SE443716B - Sett att framstella en farmaceutisk beredning for inhibering av blodplettsaggregation innehallande prostacyklin eller dihydroprostacyklin och en fosfodiesterasinhibitor - Google Patents

Description

7805707-2 10 15 20 25 30 35 2 av postoperativ trombos, för främjande av vaskulära trans- plantats patens efter kirurgisk operation och för behand- ling av arterioskleros-komplikationer och tillstånd såsom arterioskleros, blodkoaguleringsdefekter beroende på lipe- mi och andra kliniska tillstànd där den underliggande etio- login är associerad med lipidobalans eller hyperlipidemi.

De aktiva föreningarna är särskilt användbara som tillsatsmedel till blod, blodprodukter, blodsubstitut och andra vätskor som används i artificiell extra-corporeal cirkulation och perfusion av en isolerad kroppsdel, t ex en lem eller ett organ, vare sig den eller det är fäst vid den ursprungliga kroppen, lösgjord och konserverad eller preparad för transplantation, eller fäst vid en ny kropp. Under dessa cirkulationer och perfusioner tenderar aggregerade blodplättar att blockera blodkärl och delar av cirkulationsapparaturen. Denna blockering kan undvikas genom närvaron av de aktiva föreningarna.

För detta ändamål kan föreningen tillföras gradvis eller i en enda portion eller multipla portioner till det cir- kulerande blodet, till donatordjurets blod, till den perfuserade kroppsdelen, som är lösgjord eller fastsatt, till mottagaren, eller till två eller alla av dessa vid en total stationär dos av från 0,001 till l0 mg/l av cirkulerande vätska. Det är lämpligt att använda dessa föreningar i laboratoriedjur, t ex katter, hundar, kaniner, apor och råttor, för dessa ändamål för att ut- veckla nya metoder och tekniker för organ- eller lem- transplantation.

Förutom de ovan beskrivna effekterna uppvisar de aktiva föreningarna även en vasodilatorisk verkan på blodkärl. Det förekommer ofta tillfällennär det skulle vara önskvärt att ha möjlighet att utnyttja de övriga ovan beskrivna effekterna (i synerhet de anti-aggrega- toriska effekterna) medan de aktiva föreningarnas vaso- dilatoriska effekt samtidigt undertrycks eller elimine- ras, exempelvis vid behandling eller förebyggande av myocardiala infarkter och när de användes som ett till- UT 10 15 20 25 30 35 7805707-2 3 satsmedel i extra-corporeal cirkulation. Föreliggande upp- finning rörxnitigation eller undvikande av denna vasodila- tionskcmplikation.

Man har nu överraskande upptäckt att de aktiva före- ningarnas anti-aggregatoriska effekter, men inte de vasodilatoriska effekterna, potentieras av kemiska föreningar som uppvisar en särskild farmakologisk akti- vitet. Denna upptäckt ger en möjlighet att skilja de aktiva föreningarnas anti-aggregatoriska effekter från deras vasodilatoriska effekter.

Följaktligen åstadkommer föreliggande uppfinning ett sätt att framställa en farmaceutisk beredning, vilken be- redning omfattar: (a) Prostacyklin, dihydroprostacyklin eller ett farmaceu- tiskt acceptabelt salt av nàgondera av dessa, (b) en fosfodiestererasinhibitor och eventuellt (c) en farmaceutiskt acceptabel bärare.

Beredningen främjar en anti-aggregatorísk verkan på blodplättar.

Den kombinerade användningen av en aktiv förening och en fosfodiesterasinhibitorsänker den anti-aggre- gatoriska tröskelnivån (den minsta mängd av aktiv före- ning som erfordras för att ge anti-aggregatoriska effek- ter) utan att väsentligen inverka på den vasodilatoriska tröskelnivån.

Genom administrering av en aktiv förening vid en koncentration som är under dess vasodilatoriska tröskel- nivå, men som är över den nya, lägre anti-aggregatoriska tröskelnivån, tillsammans med en fosfodiesterasinhi- bitor kan anti-aggregatoriska effekter åstadkommas medan vasodilatoriska effekter inte åstadkommas.

Det är känt att de aktiva föreningarna kan stimule- ra alstringen av cykliskt AMP i blodplättar och det har föreslagits att de aktiva föreningarnas anti-aggrega- toriska effekter kan bidra till bildningen av cykliskt AMP. Fosfodiesterasinhibitorer inhiberar nedbrytningen 7805707-2 LW 10 15 QO 25 30 35 4 av cykliskt AMF och därför kan det vara möjligt att potentieringen av de anti-aggregatoriska effekterna uppträder, ty i närvaro av en fosfodiesterasínhibitor kan en lämplig, anti-aggregatorisk, koncentration av cykliskt AMP erhållas med en mindre koncentration av aktiv förening.

Den mekanism genom vilken de aktiva föreningarna manifesterar sina vasodilatoriska effekter är inte känd, ehuru ett samband mellan koncentrationen av cykliskt AMP och vasodilatorisk aktivitet har före- slagits för andra föreningar. Vår upptäckt att de i föreliggande uppfinning använda aktiva föreningarnas vasodilatoriska effekter inte potentieras av fosfo- diesterasinhibitorer tyder på att cykliskt AMP inte är inblandat i de aktiva föreningarnas vasodilatoriska effekt.

Lämpliga fosfodiesterasinhibitorer för användning vid potentiering av de aktiva föreningarnas anti-aggre- gatoriska effekter inbegriper: Xantinderivat såsom: Teofyllin [3,7~dihydro-1,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion], och salter därav. 3-isobutyl-l-metyl-xantin, Koffein [3,7-dihydro-1,3,7-trimetyl-lH-purin-2,6-dion] och salter därav; och Aminofyllin [addukt av Teofyllin och 1,2-etandiamin (2:l)].

Andra fosfodiesterasinhibitorer, som kan användas i beredningen som framställs enligt föreliggande upp- finning, än xantinderivat inbegriper, som sådana eller som farmaceutiskt acceptabla salter: (a) Isokinolinderivat, exempelvis: Papaverin [l-I(3,4-dimetoxifenyl)metyl]-6,7-dimetoxi- isokinolin] och salter därav; och 6,7-dietoxi-l-(4,5-dietoxibensyl)isokinolin eller dess salter, t ex dess hydroklorid; 10 15 20 25 35 7805707-2 5 (b) Derivat av pyrimido[5,4-dlpyrimidin, exempelvis Dipyridamol [2,2',2“,2"'-(4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin~2,6-diyldinitrilo)tetraetanol) och dess salter; 2, 2 I , 2-32' ' ',-[[4- (bpiperiainyl)pyrimidots,4-alpyri- midin-2,6-diyl]dinitrilo]tetrakisetanol och dess salter; och 2,4,6-tri-4-morfolinylpyrimido[5,4-d]pyrimidin och dess salter. (c) Derivat av tieno[3,2-dlpyrimidin, exempelvis N- [4- (4-morfo1iny1) tieno] 3 , z-dlpyrimidin-z-yl] -1, 2- -etandiamin. (d) Derivat av pyrazo1o[3',4':2,3]pyrido[4,5-b][l,5]~ bensodiazepin-6-(3H)-on, exempelvis 3-etyl-7,12-dihydro-7,l2-dimety1pyrazo1o~[4',3':5,6]- pyridoI4,3-b]-[l,5]bensodiazepin-6-(3H)-on; 3-etyl-7,12-dihydro-9-metoxi-7,l2-dimety1-pyrazolo- [3',4':2,3]pyrido[4,5-b][l,5]bensodiazepin-6-(3H)-on; och 10-klor-3-etyl-7,12-dimetyl-7,12-dihydro-pyrazolo[4',3': 5,6]pyrido[4,3-b][l,5]bensodiazepin-6-(3H)-on; (e) Derivat av lH- eller ZH-pyrazo1o[3,4-b]pyridin, exempelvis 4-(butylamino)-1-etyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-kar- boxylsyraetylester; 4-(butylamino)-lH~pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-karboxy1syra- etylester; 4-klor-l-etyl-3-metyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5- -acetonitril; l-etyl-4-(isopropylidenhydrazino)-3-metyl~lH-pyrazolo~ [3,4-b]pyridin-5-karboxylsyraetylester eller dess salter såsom dess hydroklorid-semihydrat; och 2-metyl-6-feny1-4-(1-piperidinyl)~2H-pyrazolo[3,4-b]- pyridin eller dess salter, t ex dess hydroklorid. (f) Derivat av sH-furoísfix-e]pyrazoiols,4-blpyriain-s-on, exempelvis 4-(butylamino)-1-etyl-1,7-dihydro-7-hydroxi-5H-furo- -[3,4-e]pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-on; och 7805707-2 10 15 25 30 35 6 (g) Derivat av l(2H)-naftalenon, exempelvis 2[(dimetylamino)metyl]-3,4-dihydro-7-metoxi-l(2H)- -naftalenon eller dess salter t ex dess 1:1 hydroklorid.

Den mängd av aktiv förening som erfordras för tera- peutisk effekt varierar inte endast med den särskilda föreningen och administrationssättet utan även med den använda särskilda fosfodiesterasinhibitorn och dess mängd, dvs med den grad av potientering som uppträder. Mängden av aktiv förening kommer emellertid att vara under den mängd som erfordras för att åstadkomma en given terapeutisk effekt i frånvaro av potentiatorn och sålunda även under den nivå som skulle åstadkomma en signifikant vasodila- torisk effekt.

I allmänhet ligger en lämplig dos av aktiv förening i frånvaro av en potentiator i området från 0,01 till 200 pg/kg av mottagarens kroppsvikt. I föreliggande uppfinning där en fosfodiesterasinhibitor användes är en lämplig dos av aktiv förening vanligen lägre än, eller ungefär, halva dosen i frånvaro av potentiator, t ex i ett område från 0,002 till 100 pg per kg kroppsvikt.

Föreliggande uppfinning åstadkommer ett sätt att framställa en beredning, vilket omfattar sammanbland- ning av en aktiv förening och en fosfodiesterasinhibitor.

I allmänhet administreras den aktiva föreningen och fosfodiesterasinhibitorn i ett viktförhållande av en del aktiv förening till från 1 till 200 delar fosfo- diesterasínhibitor.

Ehuru det är möjligt att administrera en aktiv förening och en fosfodiesterasinhibitor som råa kemi- kalier är det föredraget att presentera dem som en eller flera farmaceutiska beredningar.

En enhetsdos av en beredning kan innehålla från 0,1 mg till 20 mg, t ex från 0,2 till 16 mg av den aktiva föreningen och från 100 till 400 mg, t ex från 250 till 350 mg av fosfodiesterasinhibitorn. När fosfo- diesterasinhibitorn införlivas i en enligt uppfinningen framställd beredning omfattar beredningen, både för 10 15 20 25 30 35 7805707-2 7 veterinärmedicinskt och humanmedicinskt bruk, en aktiv förening och en fosfodiesterasinhibitor tillsammans med en eller flera acceptabla bärare därför och even- tuellt en annan terapeutisk ingrediens eller andra terapeutiska ingredienser. Bäraren måste vara "accep- tabel" i den meningen att den måste vara kompatibel med de övriga ingredienserna i beredningen och den får inte vara skadlig för mottagaren.

Beredningarna inbegriper de som är lämpliga för oral, rektal, vaginal eller parenteral (inbegripet subkutan, intramuskulär eller intravenös injektion eller infusion) eller intrapulmonal administrering, ehuru det mest lämpliga administrationssättet i ett givet fall beror på den aktiva föreningen.

Beredningarna presenteras lämpligen i enhetsdos- form och de kan framställas genom metoder som är kända inom farmacin. Alla sådana metoder inkluderar steget avseende att bringa den aktiva föreningen och fosfodiesterasinhibitorn i förbindelse med bäraren vilken utgörs av en eller flera åtföljande bestånds- delar. I allmänhet framställs beredningarna genom att den aktiva föreningen och fosfodiesterasinhibitorn bringas i homogen och intim förbindelse, t ex genom sammanblandning, med en vätskebärare eller en finför~ delad fast bärare eller båda, och därefter, om det är nödvändigt, formas beredningen till den önskade produkten.

För oral administrering lämpliga beredningar, som framställts enligt uppfinning, kan presenteras som fristående enheter såsom en kapsel, pastiller eller tabletter, varvid var och en innehåller en förut bestämd mängd av den aktiva föreningen och fosfodiesterasinhi- bitorn i form av ett pulver eller granuler; eller såsom en lösning eller suspension i en vattenhaltig eller icke vattenhaltig vätska; eller som en olja~i-vatten- emulsion eller en vatten-i-olja-vätskeemulsion. 7805707-2 10 15 20 25 35 8 En för parenteral adminsitrering lämplig beredning, som framställts enligt uppfinningen, kan presenteras i en ampull för mottagning av en definierad mängd av vätska för uppgörande av en lösning för infusion.

Ett exempel på en sådan parenteral beredning är en frystorkad återstod av en lösning av den aktiva före- ningen, fosfodiesterasinhibitorn och en glycinbuffert av pH 10,5.

En tablett kan framställas genom sammanpressning eller formning, valfritt med en eller flera åtföljande ingredienser. Pressade tabletter kan framställas genom pressning i en lämplig maskin av den aktiva föreningen och fosfodiesterasinhibitorn i en fririnnande form, såsom ett pulver eller granuler, valfritt blandade med ett bindemedel, smörjmedel, farmaceutiskt inert späd- medel, ytaktivt medel eller dispergermedel. Formade tabletter kan framställas genom formning i en lämplig maskin av en blandning av den pulvriserade aktiva föreningen och en fosfodiesterasinhibitor, tillsam- mans med en lämplig bärare som fuktats med ett farma- ceutiskt inert vätskespädmedel.

Beredningar för rektal administrering kan presen- teras som ett suppositorium med en konventionell bärare, såsom kakakosmör.

Beredningar lämpliga för vaginal amdinistrering kan presenteras som ett pessar, en kräm, en pasta eller en sprayberedning som innehåller, förutom den aktiva föreningen och fosfodiesterasinhibitorn, sådana bärare som inom tekniken är kända som lämpliga.

Beredningar lämpliga för parenteral administrering omfattar lämpligen ett sterilt, vattenhaltigt preparat av den aktiva föreningen och fosfodiesterasinhibitorn, vilket företrädesvis är isotoniskt med mottagarens blod.

Eftersom den aktiva föreningen kan absorberas genom huden in i mottagarens blod, kan den administre- ras topiskt i en topisk beredning tillsammans med fosfodiesterasinhibitorn om denna kan absorberas genom LW 10 15 20 25 30 35 7805707-2 9 huden i blodet. För behandling av skador i eller nära huden är den topiska administreringen av beredningen särskilt lämplig.

Det bör förstås att beredningarna som framställts enligt uppfinningen kan inbegripa förutom de ovannämnda ingredienserna en eller flera ytterligare ingredienser, såsom ett spädmedel, en buffert, ett smörjmedel eller ett konserveringsmedel (inbegripet ett antioxidations- medel).

I enlighet med föreliggande uppfinning åstadkommes sålunda: Sätt att framställa en farmaceutisk beredning för inhibering av blodplättsaggregation, k ä n n e - t e c k n a t därav, att man sammanblandar (a) prosta- cyklin, dihydroprostacyklin eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt av nàgondera av dessa, (b) en fosfo- diesterasinhibitor och eventuellt (c) en farmaceutiskt acceptabel bärare, varvid komponenterna (a) och (b) användes i ett viktförhàllande av 1:1 till l:200.

Följande exempel illustrerar uppfinningen.

EXEMPEL l Tromber inducerades i kaniners karotis artär genom den metod som beskrivits av R.G. Herrman och W.B. Halefield, Effects of antithrombotic drugs in in vivo experimental trombosis i S. Sherry och A. Scriabine (eds), Platelets and ïhnmfixsis, University Park Press, London, l974.

Efter trombbildningen infunderadeaintravenöst (i.v.) antingen en aktiv förening, fosfodiesterasinhibitor en- bart eller en sammansättning av en aktiv förening och fosfodiesterasinhibitor under en viss tidsperiod (30 min ifråga om administrering av en enda förening eller 30 min från det att infusionen av den aktiva föreningen påbörjats om en sammansättning användes) och karotis artären skars samt öppnades och trombens storlek värderas på en beämnhmßäfifla (+ till +++). Frånvaron av en tromb värde- rades som ett -. I det fallet när en sammansättning av 78Ü57Û7-2 10 aktiv förening och fosfodiesterasinhibitor användes påbörjades i.v. infusionen av fosfodiesterasinhibitorn 5 min före infusionen av den aktiva föreningen. Den aktiva föreningen infunderades viden sub-tröskelkoncentration 5 (dvs vid en koncentration som var otillräcklig, när den användes ensam, att uppvisa anti-aggregatoriska effekter).

De erhållna resultaten visas i tabell 1. Djurens blodtryck övervakades hela tiden som experimenten fort- gick. Ingen verkan på blodtrycket observerades. 10 78057Û7*2 ll TABELL l Aktiv förening och koncentra~ Posfodiesterasinhibitorer Tromb- _ tion och koncentration sterleK_ Artär Prostacyklin Ingen +++ L.C. vid 3-isobutyl~l-metyl-xantin + R,C_ 50 ng/min.kg vid 10 pg/min.kg Prostacyklin Ingen ++ L.C. vid 3-isobutyl-1-metyl-xantin - R.C. 25 ng/min.kg vid 50 pg/min.kg Prostacyklin Ingen +++ L,C, vid Teofyllin vid 25 ng/min.kg 125 pg/min.kg - R.C.

Prostacyklin Ingen +x R.C. vid Teofyllin vid 10 ng/min.kg 125 pg/min.kg - L.C.

Prostacyklin Ingen ++ L.C. vid Teofyllin vid 25 ng/min.kg 125 pg/min.kg + R.C.

Prostacyklin Ingen ++ L,C. vid Teofyllin vid + R.C. 10 ng/min.kg 200 pg/min.kg Ingen ' Ingen +++ L.C.

Prostacyklin Teofyllin + R.C. vid vid lO ng/min.kg 200 pg/min.kg Ingen Ingen +++ R.C.

Teofyllin vid +++ L.C.

X l h 15 min förflöt innan infusion av aktiv förening påbörjades. 200 pg/min.kg 7805707-2 Aktiv förening 12 TABELL 1 (forts.) och koncentra- Fosofodiesterasinhibitorer Tromb- tion och koncentration storlek Artär Dihydroprosta- Ingen +++ cyklin vid 50 ng/min.kg Dihydroprosta- Ingen + (2 ex- cyklin vid peri- lOO ng/min.kg ment) Dihydroprosta- Ingen - cyklin vid 250 ng/min.kg Dihydroprosta- Ingen ++ L.C. cyklin vid Teofyllin vid 50 ng/min.kg 200 pg/min.kg ++ R.C.

Dihydroprosta- Ingen +++ L.C. cyklin vid Teofyllin vid 50 ng/min.kg 200 Pg/min.kg + R.C.

Dihydroprosta- Ingen +++ L.C cyklin vid Teofyllin vid - R.C. 50 ng/mín.kg 200 pg/min.kg lO 15 20 25 30 35 7805707-2 13 EXEMPEL 2 Kaniner bedövades med pentobartiton (30 mg/kg i.v.) och heparin (2500 IE/kg i.v.) injicerades omedel- bart före uttagning av blod. Arteriellt blod från en karotisk artär hos kaninerna uttogs kontinuerligt vid 3 ml/min medelst en rullpump och användes för över- häflning av kollagenremsor, vilka utskurits från en annan kanins akillessena.

Senorna suspenderades fritt från auxotoniska om- vandlare (se Paton W.D.M. J. Physiol., 1957, lål, 35P), vilkas utsignaler berodde på senans vikt och visades på en flerkanalsskrivare. Blodplättar, och möjligen andra celler, fastnade under överhällningen av sen- Iemsorna,varigenom deras vikt ökades. Förändringar av vikten beroende pâ blodplättsaggregation och/eller adhesion registrerades som avvikelser av skrivarpennor- na, vilka tidigare kallibrerats i milligram. Efter överhällning av senorna återfördes blodet intravenöst till kaninen genom tyngdkraften.

När blodhällningen över senorna hade påbörjats senresmorna cellaggregat samt ökade i ackumulerade vikt under en tidsperiod av från 35 till 40 min. Där- efter förekom ingen ytterligare ökning av vikten; genomsnittsökningen av vikten var l93ïl5 mg; n = 19 (n är antalet experiment).

I följande experiment fick de överhällda senremsor- na, såsom ovan, uppnå en stabil ökning av vikten beroende på cellavsättning. Varje efterföljande viktminskning indikerade sedan disaggregation av celler. Prostacyklin- -natriumsalt, (Se Johnson, R.A., Lincoln, F.H., Thompson, J.L. Nidy, E.G., Mizsak, S.A., Axen, U. J. Am. Chem.

Soc., 1977, 22, 4182, löstes i Tris-buffert (50 mM pH 7,4) och infunderades (0,1-1 ng/ml av blod i 3 min) i blodet där senorna badade. Detta inducerade disaggrega- tion av celler, som var dosberoende och reversibel; 0,1 ng/ml av prostacyklin i det arteriella blodet indu- cerade 26: 3 mg (n=lO) disaggregation i arteriellt blod, och 1 ng/ml inducerade 86É6 mg (n=6) disaggregation. 7805707-2 V1 10 15 20 s. 14 Dípyridamol infunderades i blodet sonl överhälldes senorna och inducerade även en dosberoende och rever- sihel disaggregation.

Dipyridamol och prostacyklin infunderades tillsam- mans i blodet som överhälldessenorna och åstadkom en tydlig synergism av deras individuella disaggregations- effekter.

Koncentrationerna av prostacyklin-natrium och av dipyridamol som användes i jämförelsen visas i tabell 2, tillsammans med de erhållna disaggregationerna, uttryckta som procent av maximal disaggregation som teoretiskt kunde erhållas. (Skillnaden i vikt mellan senan med maximal aggregation och senans intiala vikt).

EXEMPEL 3 En frystorkad beredning framställdes genom upplösning av dihydroprostacyklin-natriumsalt (1 mg) och dipyridamol (300 mg) i lösning i vatten för injektioner (European Pharmacopoeia), vilket innehöll en glyoinbuffert av glycin (0,025M) och natriumklorid (0,025M). Den erhållna lösningen justerades till pH 10,5 med natriumhydroxid, som bildade en del av bufferten, och frystorkades edan.

Strax innan användning rekonstituerades det frys- torkade materialet i Vatten för injektioner och admini- strerades sedan genom infundering eller kanske genom injektion.

EXEMPEL 4 Detta exempel utfördes såsom exempel 3 med undantag för att l mg av dihydroprostacyklin-natrium ersattes med 8 mg av dihydroprostacyklin-natrium.

EXEMPEL 5 och 6 Dessa utfördes som exemplen 3 respektive 4, med undantag för att dihydroprostacyklin-natrium ersattes med en ekvivalent viktmängd av prostacyklín-natrium. 10 15 20 7805707-2 15 TABELL 2 Prostacyklin- % Disagqre- -Natrium- qation av infusion, Fosíodieste- bl0dpl¿tLs~ koncentra~ ras-inhibitor aggregat i Antal tion ng/ml av och koncen- arteriellt Experi- blod tration blod i s.e.m. ment Iflgen nipyridamoi 1oï1 14 l Pg/ml en enda dos 0,05 Ingen 2 Dipyridamol 28i2 l pg/ml en enda dos o, 1 Ingen 1sï1 io Dipyridamol 38:5 6 l pg/ml en enda dos o, s Ingen 22252 1o Dipyridamol 45i3 6 1 pg/ml en enda dos Beredningarna,som föreliggande uppfinning, tiva hudsjukdomar, såsom psoriasis, varvid av prolifera såsom krämer beredningarna presenteras i lämplig form, eller lotioner, lämpliga för topisk administrering till det affekterade omrâdet och till närlig områden. framställts på sättet enligt kan användas vid behandling gande

Claims (14)

7805707-2 10 15 20 25 30 16 PÄT EN TK RAV

1. l. Sätt att framställa en farmaceutisk beredning för inhibering av blodplättsaggregation, t e c k n a t därav, att man sammanblandar (a) prosta- k ä n n e - cyklin, dihydroprostacyklin eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt av nâgondera av dessa, (b) en fosfo- diesterasinhibitor och eventuellt (c) en farmaceutiskt acceptabel bärare, varvid komponenterna (a) och (b) användes i ett viktförhàllande av 1:1 till l:200.

2. Sätt enligt kravet l, k ä n n e t e cgk n a t därav, att det farmaceutiskt acceptabla saltet är prosta- cyklin-natrium eller dihydroprostacyklin-natrium.

3. Sätt enligt kravet l eller 2, k ä n n e t e c k - n a t därav, att fosfodiesterasinhibitorn är ett xantin- derivat.

4. Sätt enligt kravet 3, därav, att xantinderivatet är 3-isobutyl-l-metylxantin k ä n n e t e c k n a t eller koffein, eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt av nägondera av dessa.

5. Sätt enligt kravet 3, k ä n n e t e c k n a t därav, att xantinderivatet är teofyllin eller aminofyllin eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt av någondera av dessa.

6. Sätt enligt kravet l eller 2, t e c k n a t därav, att fosfodiesterasinhibitorn är k ä n n c - ett derivat av isokinolin, pyrimido[5,4-dlpyrimidin, tieno[3,2-dlpyrimidin, pyrazolo[3',4':2,3]pyrido[4,5-b]- [l,5]bensodiazepin-6-(3H)-on, lH- eller 2H-pyrazolo- [3,4-blpyridin, SH-furo[3,4-e]pyrazo1o[3,4-b]pyridin-5-on, eller 1-(ZH)-naftalenon.

7. Sätt enligt kravet 6, n a t därav, att derivatet är Papaverin 1l~1(3,4- k ä n n e t e c k - -dimetoxifenyl)metyl]-6,7-dimetoxiisokinolin]; 6,7-di- -etoxi-l-(4,5-dietoxibensyl)isokinolin eller dess hydro- klorid} Dipyridamol[2,2',2",2"'-(4,8-ÖipipGriÖinO' 10 15 20 25 30 35 7805707-2 l7 pyrimido[5,4-dšpyrimidin-2,6-díyldinitrilo)tetraetanol]; 2',2',2",2"'-[[4-(1-piperidinyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin- -2,6-diylIdinitriloltetrakisetanol; 2,4,6-tri-4-morfoli~ nylpyrimido[S,4-dlpyrimidin; N-[4-(4~morfolinyl)tieno- [3,2-dlpyrimidin-2-yl]-l,2-etandiamin; 3-etyl-7,l2-di- hydro-7,12-dimetylpyrazolo[4',3':5,6]pyrido[4,3-b]-[l,5]- bensodiazepin-6-(3H)-on; 3-etyl-7,l2-dihydro-9-metoxi- -7,l2~dimetyl-pyrazolo[3',4':2,3]pyrido[4,5-b][l,5]benso- diazepin-6-(3H)-on; lO-klor-3-etyl-7,l2-dimetyl-7,l2- dihydropyrazolo[4',3':5,6]pyrido[4,3-b][l,5]bensodia- zepin-6-(3H)~on; 4-(butylamino)-l-etyl-lH-pyrazolo- I3,4-b]pyridin-5-karboxylsyraetylester; 4-klor-l-etyl-3- -metyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-acetonitril; 1-etyl~ -4-(isopropylidenhydrazino)-3-metyl-lH-pyrazolo[3,4-b]- pyridin-5-karboxylsyraetylester; zolo[3,4-b]pyridin-6-karboxylsyraetylester; 2-metyl-6- -fenyl-4-(1-piperidinyl)~2H-pyrazolof3,4-blpyridin; 4-butylamino-lH-pyra~ 4-(butylamino)-l-etyl-1,7-dihydro-7-hydroxi-5H-furo- -[3,4-e]pyrazo1o[3,4-blpyridin-5-on; eller 2[(dimety1- amino)metyl]-3,4-dihydro-7-metoxi-1-(2H)-naftalenon eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt av ett sådant derivat.

8. Sätt enligt kravet 2, därav, att fosfodiesterasinhibitorn är dipyridamol. k ä n n e t e c k n a t k ä n n e t e c k n a t

9. Sätt enligt kravet l, därav, att bäraren är ett fastämne.

10. Sätt enligt kravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att bäraren är en vätska.

11. Sätt enligt kravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att beredningen göres i en form som är lämplig för oral, parenteral, rektal, vaginal eller intrapul- monal administrering.

12. Sätt enligt kravet ll, därav, att beredningen göres i en frystorkad form för parenteral administrering i en ampull för mottagning av en bestämd mängd av vätska för uppgöring av en lösning k ä n n e t e c k n a t 78057Û7-2 18 för infusion.

13. Sätt enligt kravet 9, k ä n n e t e c k n a t därav, att beredningen göres i tablettform.

14. Sätt enligt något av kraven 9-13, k ä n n e - t e c k n a t därav, att beredningen göres i enhets- Lfl dosform.