ES2260061T3 - Composiciones farmaceuticas para trastornos relacionados con la alimentacion. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas para trastornos relacionados con la alimentacion.

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ES2260061T3 ES00970169T ES00970169T ES2260061T3 ES 2260061 T3 ES2260061 T3 ES 2260061T3 ES 00970169 T ES00970169 T ES 00970169T ES 00970169 T ES00970169 T ES 00970169T ES 2260061 T3 ES2260061 T3 ES 2260061T3
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Takuji Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd HARA
Yumiko Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. ISHIKAWA
Tetsuya Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd RYOMOTO
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Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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Abstract

Uso de un derivado de xantina representado por la fórmula (I). en la que R1, R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o un alquinilo inferior; R4 representa cicloalquilo, -(CH2)n-R5 (representando R5 arilo sustituido o sin sustituir, o un grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, y siendo n un entero de 0 a 4), o el siguiente grupos: en el que Y1 y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo inferior, y Z representa un arilo sustituido o sin sustituir, el siguiente grupo: (en el que R6 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, nitro o amino, y m es un entero de 1 a 3), o un grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir; y X1 y X2 representan independientemente O ó S, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la producción de un agente para el tratamiento o prevención de trastornos relacionados con la alimentación.

Description

Composiciones farmacéuticas para trastornos relacionados con la alimentación.
La presente invención se refiere a agentes terapéuticos para trastornos relacionados con la alimentación.
La mayoría de los compuestos representados por la fórmula (I) que se presenta más adelante y los compuestos relacionados con ellos son compuestos conocidos y se conoce su antagonismo de receptor adenosina A2, acción contra la enfermedad de Parkinson, acción antidepresiva, acción anti-asmática, acción inhibidora de la absorción ósea, acción en la excitación central y acción inhibidora sobre la neurodegeneración. [JP 47-26516 B. J. Med. Chem., 34, 1431 (1991), J. Med. Chem., 36, 1333 (1993), WO 92/06976, JP 6-211856 A, JP 6-239862 A, WO 95/23165, JP 6-16559 A, WO 94/01114 y WO 99/12546].
EP-A-0.590.919 describe agentes terapéuticos que comprenden un derivado de xantina para su utilización en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
EP-A-0.559.893 y EP-A-0.607.607 se refieren a derivados de xantina que tienen actividad antagonista de receptor adenosina A2.
US-A-4.593.095 se refiere a derivados de 8-arilxantina que tienen actividad antagonista de receptor adenosina.
US-A-2.729.642 se refiere a una sal de ácido hidrosoluble de 8-(para-aminobencil)cafeína útil como agente hipotensor.
No obstante, se sabe que dichos compuestos tienen actividad estimulante del apetito.
Uno de los objetos de la presente invención consiste en proporcionar excelentes agentes terapéuticos para trastornos relacionados con la alimentación.
La presente invención se refiere a los puntos que se describen a continuación:
(1) Uso de un derivado de xantina representado por la fórmula (I):
1
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} representan independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o un alquinilo inferior; R^{4} representa cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-R^{5} (representando R^{5} arilo sustituido o sin sustituir, o un grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, y siendo n un entero de 0 a 4), o el siguiente grupos:
2
en el que Y^{1} y R^{2} representan independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo inferior, y Z representa un arilo sustituido o sin sustituir, el siguiente grupo:
3
(en el que R^{6} representa hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, nitro o amino, y m es un entero de 1 a 3), o un grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir; y X^{1} y X^{2} representan independientemente O ó S, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la producción de un agente para el tratamiento o prevención de trastornos relacionados con la alimentación.
(2) El uso del derivado de xantina según el punto (1) anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X^{1} y X^{2} son O.
(3) El uso del derivado de xantina según los puntos anteriores (1) ó (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{4} es el siguiente grupo:
4
en el que Z tiene el mismo significado que se ha definido antes.
(4) El uso del derivado de xantina según cualquiera de los puntos (1) a (3) anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la producción de un estimulante del apetito.
(5) El uso del derivado de xantina según cualquiera de los puntos (1) a (3) anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la producción de un agente para el tratamiento o prevención de la anorexia.
En adelante, el compuesto representado por la fórmula (I) se denominará compuesto (I).
En la definición del compuesto (I), el alquilo inferior y la fracción alquilo inferior en el alcoxi inferior significa un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo o hexilo; el alquenilo inferior significa un grupo alquenilo de C_{2}-C_{6} de cadena lineal o ramificada como vinilo, alilo, metacrilo, crotilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo o 5-hexenilo; el alquinilo inferior significa un grupo alquinilo de C_{2}-C_{6} de cadena lineal o ramificada como etinilo, propargilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 4-pentinilo, 2-hexinilo, 5-hexinilo o 4-metil-2-pentinilo; el arilo significa fenilo o naftilo; el cicloalquilo significa un grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{6} como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; entre los ejemplos de grupo heterocíclico se incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, piranilo, tiopiranilo, piridilo, tiazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, triazinilo, indolilo, quinolilo, purinilo, y benzotiazolilo; y el halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. El grupo arilo sustituido y heterocíclico sustituido tienen de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente como alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior sustituido o sin sustituir, halógeno, nitro, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, aralquilo, aralquiloxi, arilo, ariloxi, alcanoílo inferior, alcanoiloxi inferior, aroílo, aroíloxi, arilalcanoíloxi, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarbamoílo inferior, di(alquilo inferior) carbamoílo, sulfo, alcoxisulfonilo inferior, alquilsulfamoílo inferior o di(alquilo inferior)sulfamoílo. El alquilo inferior y la fracción alquilo inferior en el aloxi inferior, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, alcanoílo inferior, alcanoíloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarbamoílo inferior, di(alquilo inferior)carbamoílo, alcoxisulfonilo inferior, alquilsulfamoílo inferior y di(alquilo inferior)sulfamoílo tienen el mismo significado que el alquilo inferior que se ha definido anteriormente. El halógeno tiene el mismo significado que se ha dado antes. El arilo y la fracción arilo en el ariloxi tienen el mismo significado que el arilo que se ha definido antes. Entre los ejemplos de aralquilo y la fracción aralquilo en el aralquiloxi se incluyen bencilo y fenetilo. Entre los ejemplos de aroílo y la fracción aroílo en el aroiloxi se incluyen benzoílo y naftoílo. Entre los ejemplos de la fracción arilalquilo en el arilacanoíloxi se incluyen bencilo y fenetilo. Entre los ejemplos de sustituyentes para el alcoxi inferior sustituido se incluyen hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, amino, azido, carboxi y alcoxicarbonilo inferior. La fracción alquilo en el alcoxi inferior y el alcoxicarbonilo inferior tiene el mismo significado que el alquilo inferior que se ha definido anteriormente y el halógeno tiene el mismo significado que se ha definido para el halógeno.
Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (I) incluyen sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, sales metálicas, sales de amonio, sales de adición de amina orgánicas y sales de adición de amino ácido.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto (I) incluyen sales de adición de ácido inorgánicas como hidrocloruro, sulfato y fosfato y sales de adición de ácido orgánicas como acetato, maleato, fumarato, tartrato, citrato y metanosulfonato; las sales de metal farmacéuticamente aceptables incluyen sales de metal alcalino como sal sódica y sal potásica, sales de metal alcalinotérreo como sal de magnesio y sal de calcio, sal de aluminio y sal de zinc. Las sales de amonio farmacéuticamente aceptables incluyen amonio y tetrametilamonio. Las sales de adición de amina orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen una sal con morfolina y piperidina; y las sales de adición de amino ácido farmacéuticamente aceptables incluyen una sal con lisina, glicina o fenilalanina.
El compuesto (I) incluyendo compuestos nuevos, puede producirse a través de los métodos descritos en las publicaciones que se han mencionado y con arreglo a otros métodos. El compuesto deseado en el proceso se puede aislar y purificar a través de métodos de purificación convencionalmente utilizados en la química de síntesis orgánica, como por ejemplo filtración, extracción, lavado, secado, concentración, recristalización o diversos tipos de cromatografía.
En el caso en el que se desea una sal del compuesto (I) y se produzca en forma de una sal deseable, se puede someter a purificación como tal. En el caso en el que se produzca el compuesto (I) en la forma libre y se desee la sal, se disuelve o se suspende en un disolvente adecuado y después se puede añadir un ácido o una base para formar la
sal.
El compuesto (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden presentarse en forma de un aducto con agua o diversos disolventes, pudiéndose utilizar también como agente terapéutico según la presente invención.
Algunos compuestos (I) tienen isómeros ópticos y todos los estereoisómeros potenciales y mezclas de los mismos se pueden utilizar como agentes terapéuticos según la presente invención.
Entre los ejemplos del compuesto (I) se incluyen los que se muestran en la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
5
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Compuesto 1
(E)-8-(3,4-dimetoxiestiril)-1,3-dietil-7-metilxantina (JP 6-211856 A)
Punto de fusión: 190,4-191,3ºC
Análisis elemental: C_{20}H_{24}N_{4}O_{4}
Calculado (%) C 62,48; H 6,29; N 14,57
Encontrado (%): C 62,52; H 6,53; N 14,56
IR (KBr) \numax(cm^{-1}): 1697, 1655, 1518
RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta (ppm): 7,74 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,18 (1H, dd J = 8,3, 1,9 Hz), 7,08 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 15,5 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,09 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,06 (3H, s), 3,96 (3H, s), 3,93 (3H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,27 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Compuesto 2
(E)-8-(3,4-dimetoxiestiril)-7-metil-1,3-dipropilxantina (WO 92/06976)
Punto de fusión: 164,8-66,2ºC (recristalización en 2-propanol/agua)
Análisis elemental: C_{22}H_{28}N_{4}O_{4}
Calculado (%) C 64,06; H 6,84; N 13,58
Encontrado (%): C 64,06; H 6,82; N 13,80
IR (KBr) \numax(cm^{-1}): 1692, 1657
RMN (DMSO-d_{6}, 270 MHz) \delta (ppm): 7,60 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,18 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,02 (3H, s), 3,99 (2H, t), 3,90-3,80 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,80 (3H, s), 1,85-1,50 (4H, m), 1,00 –0,85 (6 H, m).
Compuesto 3
(E)-1,3-dietil-8-(3-metoxi-4,5-metilendioxi estiril)-7-metilxantina (JP 6-211856 A)
Punto de fusión: 201,5-202,3ºC
Análisis elemental: C_{20}H_{22}N_{4}O_{5}
Calculado (%) C 60,29; H 5,57; N 14,06
Encontrado (%): C 60,18; H 5,72; N 13,98
IR (KBr) \numax(cm^{-1}): 1694, 1650, 1543, 1512, 1433
RMN (DMSO-d_{6}, 270 MHz) \delta (ppm): 7,58 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,09 (1H, d, J = 1,0 Hz), 6,05 (2H, s), 4,09 –4,02 (2H, m), 4,02 (3H, s), 3,94-3,89 (2H, m), 3,89 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,13 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Compuesto 4
(E)-8-(3,4,5-trimetoxiestiril)cafeína (JP 47-26516 B)
IR (KBr) \numax(cm^{-1}): 1702, 1667, 1508, 1432
RMN (DMSO-d_{6}, 270 MHz) \delta (ppm): 7,61 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 16,0Hz), 7,09 (2H, s), 4,03 (3H, s), 3,85 (6H, s), 3,71 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,21 (3H, s).
EM (EI) 386 (M^{+})
A continuación, se muestra la actividad farmacológica del compuesto (I) mediante los siguiente ejemplos de ensayo.
Ejemplo de ensayo 1
Acción de aumento de la ingestión de alimento a las 4 semanas de administración oral 1. Preparación de una solución que contiene un compuesto de ensayo
Se suspendió el compuesto 1 en una solución acuosa al 0,5% de metil celulosa hasta una concentración final de 0,6 mg/mL para 6 mg/kg de dosis, 3 mg/mL para 30 mg/kg de dosis, 16 mg/mL para 160 mg/kg de dosis, 80 mg/mL para 800 mg/kg de dosis y se utilizó la solución resultante.
2. Animales empleados
Se adquirieron ratas macho y hembra Crj: CD (SD) (SPF) de 5 semanas de vida de Nippon Charles River Co., Ltd., y después se las alimentó y acondicionó durante 9 días. A lo largo de este plazo, cambió su peso corporal y se observó su estado. Los animales en los que se determinó un estado sano fueron utilizados en el ensayo. En el comienzo de su uso, los pesos corporales de los animales macho estaban dentro del intervalo de 187 a 209 g, mientras que los de los animales hembra entraron dentro del intervalo de 147 a 173 g. Durante el plazo del acondicionamiento y alimentación, así como durante el ensayo, los animales fueron alimentados con un forraje sólido para ratones y ratas (CRF-1 15 kGy, Oriental Yeast Industry, Co., Ltd.) y agua ad libitum.
3. Composición de los grupos de ensayo
En lo que se refiere al número de animales utilizado, se emplearon 15 animales hembra y 15, macho para cada grupo. Como grupo de control negativo, se preparó un grupo al que se administró solamente una solución acuosa al 0,5% de metil celulosa. En función del peso corporal al término del acondicionamiento y alimentación, se asignaron de manera aleatoria a los animales a grupos individuales, de manera que los pesos fueran uniformemente distribuidos entre los grupos individuales resultantes.
4. Método de administración y plazo de administración
Se seleccionó la administración oral como ruta de administración. Se administró el disolvente o una solución que contenía el compuesto de ensayo una vez al día por la mañana durante 4 semanas en una dosis de 1 mL por cada 100 g de peso corporal.
5. Resultados de ensayo
Se midió la ingesta de alimento de los animales de ensayo los días 7, 14, 21 y 28. Se sometieron a ensayo los valores medidos para determinar la homoscedasticidad según el ensayo de Bartlett. Cuando la desviación fue homogénea, se llevó a cabo un análisis de varianza de trazado de una dirección; en el caso de observarse significación, aquí, se sometieron el grupo de control y los grupos de dosis individuales al ensayo de Dunnett. Cuando la varianza no fue homogénea, se llevó a cabo la prueba de rangos de Kruskal-Wallis; en el caso de observarse significación entre los grupos, se llevó a cabo la prueba de Dunnett.
En la tabla 2 se muestran los resultados.
TABLA 2
Compuesto Dosis Sexo Ingesta alimento (g \pmSD)
(mg/kg, po) Día 7 Día 14
Control disolvente - macho 23,50\pm1,53 24,62\pm1,96
(grupo dosis metil celulosa 0,5%)
1 6 macho 21,45\pm1,28 23,97\pm1,21
1 30 macho 23,54\pm2,15 26,12\pm2,03
1 160 macho 23,94\pm1,58 26,20\pm1,77
1 800 macho 22,84\pm1,81 25,40\pm2,42
Control disolvente - hembra 16,66\pm1,29 18,09\pm1,54
(grupo dosis metil celulosa 0,5%)
1 6 hembra 15,93\pm1,09 18,03\pm1,37
1 30 hembra 17,24\pm1,19 19,38\pm1,74
1 160 hembra 17,73\pm1,40 19,56\pm1,68*
1 800 hembra 17,30\pm0,99 19,19\pm1,44
TABLA 2 (continuación)
Compuesto Dosis Sexo Ingesta alimento (g \pmSD)
(mg/kg, po) Día 21 Día 28
Control disolvente - macho 25,39\pm1,91 25,12\pm2,09
(grupo dosis metil celulosa 0,5%)
1 6 macho 24,96\pm1,58 25,23\pm1,80
1 30 macho 27,03\pm2,07 27,37\pm2,56*
1 160 macho 27,31\pm1,74* 27,81\pm2,47**
1 800 macho 26,67\pm2,19 27,03\pm2,37
Control disolvente - hembra 18,47\pm1,91 18,14\pm1,56
(grupo dosis metil celulosa 0,5%)
1 6 hembra 18,76\pm1,18 18,80\pm1,46
1 30 hembra 19,93\pm2,08 20,50\pm1,96**
1 160 hembra 20,56\pm1,73* 20,87\pm2,04**
1 800 hembra 20,43\pm1,69* 21,13\pm1,76**
*: P\leq 0,05 (comparado con el grupo de control)
**: P \leq 0,01 (comparado con el grupo de control)
Los resultados demuestran que la administración durante 4 semanas del compuesto 1 aumentó la ingesta de alimento tanto en machos como en hembras.
Ejemplo de ensayo 2
Acción de aumento de la ingesta de alimento y peso corporal con la administración oral durante 4 semanas 1. Preparación de solución que contiene el compuesto de ensayo
Se suspendió el compuesto 1 en una solución acuosa al 0,5% de metil celulosa hasta una concentración final de 20 mg/mL para 200 mg/kg de dosis o 40 mg/mL para 400 mg/kg de dosis y se utilizó la solución resultante.
2. Animales empleados
Se adquirieron ratas macho y hembra Crj:CD (SD) (SPD) de 5 semanas de vida de Nippon Charles River Co., Ltd. y se las alimentó y acondicionó durante 7 días. Durante este plazo, cambió su peso corporal y fue observado su estado y los animales cuyo estado fue determinado como sano fueron utilizados para la prueba. Al comienzo de su empleo, los pesos corporales de los animales de ensayo macho estaban dentro del intervalo de 177,4 a 193,6 g, mientras que los de los animales hembra estaban dentro del intervalo de 141,1 a 160,3 g. Tanto durante el acondicionamiento y la alimentación como durante el plazo del ensayo, se alimentó a los animales con un forraje sólido para ratones y ratas [FR-2, Funabashi Agricultural Farm Co., Ltd.) y con agua ad libitum.
3. Composición de los grupos de ensayo
En lo que se refiere al número de animales utilizado, se utilizaron 5 animales hembra y cinco macho para cada grupo. Como grupo de control negativo, se empleó un grupo al que se le administró solución acuosa al 0,5% de metil celulosa solamente. En función del peso corporal al término del acondicionamiento y del plazo de alimentación, se repartieron de manera aleatoria los animales en grupos individuales, de manera que los pesos estuvieran uniformemente distribuidos entre los grupos individuales resultantes.
4. Método de administración y plazo de alimentación
Se seleccionó la administración oral como ruta de administración. Se administró el disolvente o el compuesto de ensayo una vez al día por la mañana durante 4 semanas en una dosis de 1 mL por cada 100 g de peso corporal.
5. Resultados de ensayo
Se Midieron los pesos corporales y la ingesta de alimentó de los animales de ensayo los días 0, 7, 14, 21 y 28. Se sometieron a ensayo los valores medidos individuales, en función de las mismas normas que en el ejemplo de
\hbox{ensayo
1.}
\newpage
En la tabla 3 se muestran los resultados (cambio de peso corporal) y tabla 4 (cambio de ingesta de alimento).
TABLA 3
Compuesto Dosis Sexo Peso corporal (g \pmSD)
(mg/kg, po) día 0 día 7 Día 14
Control disolvente - macho 188,0\pm4,0 240,9\pm6,7 301,5\pm16,2
(grupo dosis metil celulosa 0,5%)
1 200 macho 191,2\pm2,4 147,3\pm4,8 313,5\pm12,1
1 400 macho 189,5\pm4,4 242,5\pm10,7 304,8\pm15,7
Control disolvente - hembra 149,7\pm4,1 174,1\pm4,6 199,5\pm6,3
(grupo dosis metil celulosa 0,5%)
1 200 hembra 151,0\pm5,7 178,6\pm7,6 206,0\pm7,1
1 400 hembra 152,9\pm4,5 178,1\pm3,3 207,8\pm11,5
Compuesto Dosis Sexo Peso corporal (g \pmSD)
(mg/kg, po) día 21 día 28
Control disolvente - macho 353,2\pm19,3 396,4\pm23,8
(grupo dosis metil celulosa 0,5%)
1 200 macho 371,5\pm23,9 419,2\pm28,0
1 400 macho 361,9\pm23,8 415,6\pm29,2
Control disolvente - hembra 219,7\pm8,1 237,2\pm10,3
(grupo dosis metil celulosa 0,5%)
1 200 hembra 232,5\pm13,4 255,7\pm17,3
1 400 hembra 236,5\pm16,3 259,3\pm14,3
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4
Compuesto Dosis Sexo Ingesta alimento (g \pmSD)
(mg/kg, po) día 0 día 7 día 14
Control disolvente - macho 20,3\pm0,8 27,8\pm1,5 28,3\pm3,2
(grupo dosis metil celulosa 0,5%)
1 200 macho 20,1\pm1,0 28,4\pm1,5 29,9\pm1,6
1 400 macho 20,7\pm1,2 27,9\pm2,5 30,2\pm3,8
Control disolvente - hembra 13,5\pm1,9 19,0\pm1,0 19,0\pm1,1
(grupo dosis metil celulosa 0,5%)
1 200 hembra 13,4\pm1,7 20,2\pm1,7 21,8\pm1,7
1 400 hembra 14,6\pm1,7 19,5\pm2,2 21,1\pm2,9
Compuesto Dosis Sexo Ingesta alimento (g \pmSD)
(mg/kg, po) día 21 día 28
Control disolvente - macho 26,9\pm2,2 29,2\pm1,5
(grupo dosis metil celulosa 0,5%)
1 200 macho 30,2\pm3,5 31,0\pm1,1
1 400 macho 30,3\pm3,9 34,8\pm4,4*
Control disolvente - hembra 16,5\pm1,9 17,5\pm2,1
(grupo dosis metil celulosa 0,5%)
1 200 hembra 20,9\pm2,6* 23,8\pm3,0**
1 400 hembra 22,0\pm2,6** 24,5\pm2,5**
*: P \leq 0,05 (comparado con el grupo de control)
** : P \leq 0,01 (comparado con el grupo de control)
Los resultados del ensayo indican que la administración del compuesto 1 durante 4 semanas aumentó la ingesta de alimento y el peso corporal tanto en machos como en hembras.
Ejemplo de ensayo 3
Ensayo de toxicidad aguda
Se administraron por vía oral los compuestos de ensayos a grupos de ratones macho de cepa dd que pesaban 20 \pm 1 g, consistiendo cada grupo en tres ratones. Siete días después de la administración, se observó la mortalidad para determinar la dosis letal mínima (MLD) de cada compuesto.
El valor MLD del compuesto 1 fue superior a 1000 mg/kg. El compuesto (I) o las sales farmacéuticas del mismo tuvieron la acción de aumentar la ingesta de alimento y el peso corporal. Por consiguiente, el compuesto (I) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo son útiles como agente terapéutico para trastornos relacionados con la alimentación, como anorexia nerviosa (cibofobia, anorexia nerviosa absoluta).
El compuesto (I) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se pueden utilizar como tales o en forma de distintas composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas utilizadas en la presente invención se pueden preparar mezclando uniformemente una cantidad efectiva del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo con vehículos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas se presentan preferiblemente en una forma de dosis unitaria adecuada para administración rectal, oral o parenteral (incluyendo administración subcutánea, intravenosa e intramuscular), etc.
Para preparar una composición farmacéutica para administración oral, se puede emplear cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, se pueden obtener preparaciones líquidas para administración oral como suspensiones y siropes empleando agua; azúcares como sacarosa, sorbitol o fructosa; glicoles como polietilen glicol o propilen glicol; aceites como aceite de sésamo, aceite de oliva o aceite de soja; conservantes como p-hidroxibenzoato; aromas como aroma de fresa o pipermín, etc. Se pueden preparar polvos, píldoras, cápsulas y pastillas utilizando excipientes como lactosa, glucosa, sacarosa o manitol; disgregantes como almidón o alginato sódico; lubricantes como estearato de magnesio o talco; aglutinantes como alcohol polivinílico, hidroxipropil celulosa o gelatina; agentes tensioactivos como ésteres de ácido graso; plastificantes como glicerina, etc. Las pastillas y las cápsulas son la forma de dosis unitaria oral más útil por la facilidad de administración. Para preparar pastillas y cápsulas, se utilizan vehículos farmacéuticos sólidos.
Se pueden preparar inyecciones empleando vehículos como agua destilada, solución salina, solución de glucosa o una mezcla de una solución salina y una solución de glucosa. La preparación se puede obtener en forma de solución, suspensión o dispersión empleando un auxiliar adecuado con arreglo a un método convencional.
El compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar por vía oral en la composición farmacéutica descrita o por vía parenteral como inyección o similar. La dosis eficaz y el plan de administración variarán dependiendo del modo de administración, la edad, el peso del paciente, los síntomas de la enfermedad, etc. No obstante, generalmente, se administra el compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una dosis de 1 a 900 mg/60 kg/día, preferiblemente en una dosis de 1 a 200 mg/60 kg/día de una vez o dividida en varias veces.
En los ejemplos que se exponen a continuación, se ofrecen determinados modos de realización de la presente invención.
Ejemplo 1 Tabletas
Se prepararon tabletas que tenían la siguiente composición según el modo convencional.
Se mezcla el compuesto 1 (40 g) con 286,8 g de lactosa y 60 g de almidón de patata, seguido de la adición de 120 g de una solución acuosa al 10% de hidroxipropil celulosa. Se amasa la mezcla resultante, se granula y después se seca según un método convencional. Se refina el granulado para dar un granulado que se utiliza para obtener pastillas. Tras el mezclado del granulado con 1,2 g de estearato de magnesio, se configura la mezcla en pastillas que contienen cada una de ellas 20 mg de ingrediente activo utilizando un troquelador (modelo RT-15, Kikusui) que tiene mazas de 8 mm de diámetro.
\newpage
Composición
Compuesto 1 20,0 mg
Lactosa 143,4 mg
Almidón de patata 30,0 mg
Hidroxipropil celulosa 6,0 mg
Estearato de magnesio 0,6 mg
200,0 mg
Ejemplo 2 Cápsulas
Se preparan cápsulas que presentan la siguiente composición según el modo convencional.
Se mezcla el compuesto 1 (200 g) con 995 g de Avicel y 5 g de estearato de magnesio. Se coloca la mezcla en cápsulas duras del Nº4, con una capacidad cada una de ellas de 120 mg utilizando un rellenador de cápsulas (modelo LZ-64, Zanashi) para dar cápsulas que contienen cada una de ellas 20 mg de ingrediente activo.
Composición
Compuesto 1 20,0 mg
Avicel 99,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
120,0 mg
Ejemplo 3 Inyecciones
Se prepararon inyecciones que tenían la siguiente composición según el modo convencional.
Se disuelve el compuesto 1 (1 g) en 100 g de aceite de soja purificado, seguido de la adición de 12 g de lecitina de yema de huevo purificada y 25 g de glicerina para inyección. Se completa la mezcla resultante hasta 1.000 ml con agua destilada para inyección, se mezcla a fondo, y se emulsiona siguiendo el método convencional. Se somete la dispersión resultante a filtración aséptica utilizando 0,2 \mum de filtros de membrana desechables, y después se coloca asépticamente en viales de vidrio en porciones de 2 ml para dar inyecciones que contienen 2 mg de ingrediente activo por vial.
Composición
Compuesto 1 2,00 mg
Aceite de soja purificado 200,00 mg
Lecitina de yema de huevo purificada 24,00 mg
Glicerina para inyección 50 mg
Agua destilada para inyección 1,72 ml
2,00 ml
Ejemplo 4 Supositorio anal
Se prepararon formulaciones para administración rectal que tenían la siguiente composición según el modo convencional.
Se funden Witepsol® H15 (678,8 g, fabricado por Dynamit Nobel, Ltd.) y Witepsol® E75 (290,9 g fabricado por Dynamit Nobel, Ltd.) a 40-50ºC. Se mezcla uniformemente y se dispersa en la mezcla fundida resultante el compuesto 1 (2,5 g), dihidrogen fosfato potásico (13,6 g) e hidrogen fosfato disódico (14,2 g). Se vierte la dispersión resultante en moldes de supositorio plásticos y se enfría gradualmente para dar supositorios anales que contienen 2,5 mg de ingrediente activo por formulación.
\newpage
Composición
Compuesto 1 2,5 mg
Witepsol H15 678,8 mg
Witepsol E75 290,9 mg
Dihidrogen fosfato potásico 13,6 mg
Hidrogen fosfato disódico 14,2 mg
1000,0 mg
La presente invención proporciona agentes terapéuticos para trastornos relacionados con la alimentación, que comprenden un derivado de xantina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.

Claims (5)

1. Uso de un derivado de xantina representado por la fórmula (I).
6
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} representan independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o un alquinilo inferior; R^{4} representa cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-R^{5} (representando R^{5} arilo sustituido o sin sustituir, o un grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, y siendo n un entero de 0 a 4), o el siguiente grupos:
7
en el que Y^{1} y R^{2} representan independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo inferior, y Z representa un arilo sustituido o sin sustituir, el siguiente grupo:
8
(en el que R^{6} representa hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, nitro o amino, y m es un entero de 1 a 3), o un grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir; y X^{1} y X^{2} representan independientemente O ó S, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la producción de un agente para el tratamiento o prevención de trastornos relacionados con la alimentación.
2. El uso del derivado de xantina según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X^{1} y X^{2} son 0.
3. El uso del derivado de xantina según las reivindicaciones 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{4} es el siguiente grupo:
9
en el que Z tiene el mismo significado que se ha definido antes.
4. Uso del derivado de xantina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la producción de un agente aperitivo.
5. Uso del derivado de xantina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la producción de un agente para el tratamiento o prevención de la anorexia.
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