ES2260061T3 - Composiciones farmaceuticas para trastornos relacionados con la alimentacion. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas para trastornos relacionados con la alimentacion.Info
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Abstract
Uso de un derivado de xantina representado por la fórmula (I). en la que R1, R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o un alquinilo inferior; R4 representa cicloalquilo, -(CH2)n-R5 (representando R5 arilo sustituido o sin sustituir, o un grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, y siendo n un entero de 0 a 4), o el siguiente grupos: en el que Y1 y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo inferior, y Z representa un arilo sustituido o sin sustituir, el siguiente grupo: (en el que R6 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, nitro o amino, y m es un entero de 1 a 3), o un grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir; y X1 y X2 representan independientemente O ó S, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la producción de un agente para el tratamiento o prevención de trastornos relacionados con la alimentación.
Description
Composiciones farmacéuticas para trastornos
relacionados con la alimentación.
La presente invención se refiere a agentes
terapéuticos para trastornos relacionados con la alimentación.
La mayoría de los compuestos representados por
la fórmula (I) que se presenta más adelante y los compuestos
relacionados con ellos son compuestos conocidos y se conoce su
antagonismo de receptor adenosina A2, acción contra la enfermedad
de Parkinson, acción antidepresiva, acción
anti-asmática, acción inhibidora de la absorción
ósea, acción en la excitación central y acción inhibidora sobre la
neurodegeneración. [JP 47-26516 B. J. Med. Chem.,
34, 1431 (1991), J. Med. Chem., 36, 1333 (1993), WO
92/06976, JP 6-211856 A, JP 6-239862
A, WO 95/23165, JP 6-16559 A, WO 94/01114 y WO
99/12546].
EP-A-0.590.919
describe agentes terapéuticos que comprenden un derivado de xantina
para su utilización en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson.
EP-A-0.559.893 y
EP-A-0.607.607 se refieren a
derivados de xantina que tienen actividad antagonista de receptor
adenosina A2.
US-A-4.593.095
se refiere a derivados de 8-arilxantina que tienen
actividad antagonista de receptor adenosina.
US-A-2.729.642
se refiere a una sal de ácido hidrosoluble de
8-(para-aminobencil)cafeína útil como agente
hipotensor.
No obstante, se sabe que dichos compuestos
tienen actividad estimulante del apetito.
Uno de los objetos de la presente invención
consiste en proporcionar excelentes agentes terapéuticos para
trastornos relacionados con la alimentación.
La presente invención se refiere a los puntos
que se describen a continuación:
(1) Uso de un derivado de xantina representado
por la fórmula (I):
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} representan independientemente hidrógeno, alquilo inferior,
alquenilo inferior o un alquinilo inferior; R^{4} representa
cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-R^{5}
(representando R^{5} arilo sustituido o sin sustituir, o un grupo
heterocíclico sustituido o sin sustituir, y siendo n un entero de 0
a 4), o el siguiente
grupos:
en el que Y^{1} y R^{2}
representan independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo
inferior, y Z representa un arilo sustituido o sin sustituir, el
siguiente
grupo:
(en el que R^{6} representa
hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno,
nitro o amino, y m es un entero de 1 a 3), o un grupo heterocíclico
sustituido o sin sustituir; y X^{1} y X^{2} representan
independientemente O ó S, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para la producción de un agente para el tratamiento o
prevención de trastornos relacionados con la
alimentación.
(2) El uso del derivado de xantina según el
punto (1) anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en el que X^{1} y X^{2} son O.
(3) El uso del derivado de xantina según los
puntos anteriores (1) ó (2) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, en el que R^{4} es el siguiente grupo:
en el que Z tiene el mismo
significado que se ha definido
antes.
(4) El uso del derivado de xantina según
cualquiera de los puntos (1) a (3) anteriores o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para la producción de un
estimulante del apetito.
(5) El uso del derivado de xantina según
cualquiera de los puntos (1) a (3) anteriores o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para la producción de un
agente para el tratamiento o prevención de la anorexia.
En adelante, el compuesto representado por la
fórmula (I) se denominará compuesto (I).
En la definición del compuesto (I), el alquilo
inferior y la fracción alquilo inferior en el alcoxi inferior
significa un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} de
cadena lineal o ramificada como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, neopentilo o hexilo; el
alquenilo inferior significa un grupo alquenilo de
C_{2}-C_{6} de cadena lineal o ramificada como
vinilo, alilo, metacrilo, crotilo, 3-butenilo,
2-pentenilo, 4-pentenilo,
2-hexenilo o 5-hexenilo; el
alquinilo inferior significa un grupo alquinilo de
C_{2}-C_{6} de cadena lineal o ramificada como
etinilo, propargilo, 2-butinilo,
3-butinilo, 2-pentinilo,
4-pentinilo, 2-hexinilo,
5-hexinilo o
4-metil-2-pentinilo;
el arilo significa fenilo o naftilo; el cicloalquilo significa un
grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{6} como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo
o ciclooctilo; entre los ejemplos de grupo heterocíclico se incluyen
furilo, tienilo, pirrolilo, piranilo, tiopiranilo, piridilo,
tiazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, triazinilo, indolilo,
quinolilo, purinilo, y benzotiazolilo; y el halógeno incluye flúor,
cloro, bromo y yodo. El grupo arilo sustituido y heterocíclico
sustituido tienen de 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente como alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior
sustituido o sin sustituir, halógeno, nitro, amino, alquilamino
inferior, di(alquilo inferior)amino, trifluorometilo,
trifluorometoxi, aralquilo, aralquiloxi, arilo, ariloxi, alcanoílo
inferior, alcanoiloxi inferior, aroílo, aroíloxi, arilalcanoíloxi,
carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarbamoílo inferior,
di(alquilo inferior) carbamoílo, sulfo, alcoxisulfonilo
inferior, alquilsulfamoílo inferior o di(alquilo
inferior)sulfamoílo. El alquilo inferior y la fracción
alquilo inferior en el aloxi inferior, alquilamino inferior,
di(alquilo inferior)amino, alcanoílo inferior,
alcanoíloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarbamoílo
inferior, di(alquilo inferior)carbamoílo,
alcoxisulfonilo inferior, alquilsulfamoílo inferior y
di(alquilo inferior)sulfamoílo tienen el mismo
significado que el alquilo inferior que se ha definido
anteriormente. El halógeno tiene el mismo significado que se ha
dado antes. El arilo y la fracción arilo en el ariloxi tienen el
mismo significado que el arilo que se ha definido antes. Entre los
ejemplos de aralquilo y la fracción aralquilo en el aralquiloxi se
incluyen bencilo y fenetilo. Entre los ejemplos de aroílo y la
fracción aroílo en el aroiloxi se incluyen benzoílo y naftoílo.
Entre los ejemplos de la fracción arilalquilo en el arilacanoíloxi
se incluyen bencilo y fenetilo. Entre los ejemplos de sustituyentes
para el alcoxi inferior sustituido se incluyen hidroxi, alcoxi
inferior, halógeno, amino, azido, carboxi y alcoxicarbonilo
inferior. La fracción alquilo en el alcoxi inferior y el
alcoxicarbonilo inferior tiene el mismo significado que el alquilo
inferior que se ha definido anteriormente y el halógeno tiene el
mismo significado que se ha definido para el halógeno.
Las sales farmacéuticamente aceptables del
compuesto (I) incluyen sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables, sales metálicas, sales de amonio, sales de adición de
amina orgánicas y sales de adición de amino ácido.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables del compuesto (I) incluyen sales de adición de ácido
inorgánicas como hidrocloruro, sulfato y fosfato y sales de adición
de ácido orgánicas como acetato, maleato, fumarato, tartrato,
citrato y metanosulfonato; las sales de metal farmacéuticamente
aceptables incluyen sales de metal alcalino como sal sódica y sal
potásica, sales de metal alcalinotérreo como sal de magnesio y sal
de calcio, sal de aluminio y sal de zinc. Las sales de amonio
farmacéuticamente aceptables incluyen amonio y tetrametilamonio.
Las sales de adición de amina orgánicas farmacéuticamente aceptables
incluyen una sal con morfolina y piperidina; y las sales de adición
de amino ácido farmacéuticamente aceptables incluyen una sal con
lisina, glicina o fenilalanina.
El compuesto (I) incluyendo compuestos nuevos,
puede producirse a través de los métodos descritos en las
publicaciones que se han mencionado y con arreglo a otros métodos.
El compuesto deseado en el proceso se puede aislar y purificar a
través de métodos de purificación convencionalmente utilizados en la
química de síntesis orgánica, como por ejemplo filtración,
extracción, lavado, secado, concentración, recristalización o
diversos tipos de cromatografía.
En el caso en el que se desea una sal del
compuesto (I) y se produzca en forma de una sal deseable, se puede
someter a purificación como tal. En el caso en el que se produzca el
compuesto (I) en la forma libre y se desee la sal, se disuelve o se
suspende en un disolvente adecuado y después se puede añadir un
ácido o una base para formar la
sal.
sal.
El compuesto (I) y las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo pueden presentarse en forma de un aducto con
agua o diversos disolventes, pudiéndose utilizar también como agente
terapéutico según la presente invención.
Algunos compuestos (I) tienen isómeros ópticos y
todos los estereoisómeros potenciales y mezclas de los mismos se
pueden utilizar como agentes terapéuticos según la presente
invención.
Entre los ejemplos del compuesto (I) se incluyen
los que se muestran en la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Compuesto
1
Punto de fusión:
190,4-191,3ºC
Análisis elemental:
C_{20}H_{24}N_{4}O_{4}
| Calculado (%) | C 62,48; H 6,29; N 14,57 | |
| Encontrado (%): | C 62,52; H 6,53; N 14,56 |
IR (KBr) \numax(cm^{-1}): 1697, 1655,
1518
RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta (ppm): 7,74
(1H, d, J = 15,5 Hz), 7,18 (1H, dd J = 8,3, 1,9 Hz), 7,08 (1H, d, J
= 1,9 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 15,5 Hz), 4,21
(2H, q, J = 6,9 Hz), 4,09 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,06 (3H, s), 3,96
(3H, s), 3,93 (3H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,27 (3H, t, J =
6,9 Hz).
Compuesto
2
Punto de fusión: 164,8-66,2ºC
(recristalización en 2-propanol/agua)
Análisis elemental:
C_{22}H_{28}N_{4}O_{4}
| Calculado (%) | C 64,06; H 6,84; N 13,58 | |
| Encontrado (%): | C 64,06; H 6,82; N 13,80 |
IR (KBr) \numax(cm^{-1}): 1692,
1657
RMN (DMSO-d_{6}, 270 MHz)
\delta (ppm): 7,60 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,0 Hz),
7,28 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,18 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,99
(1H, d, J = 8,4 Hz), 4,02 (3H, s), 3,99 (2H, t),
3,90-3,80 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,80 (3H, s),
1,85-1,50 (4H, m), 1,00 –0,85 (6 H, m).
Compuesto
3
Punto de fusión:
201,5-202,3ºC
Análisis elemental:
C_{20}H_{22}N_{4}O_{5}
| Calculado (%) | C 60,29; H 5,57; N 14,06 | |
| Encontrado (%): | C 60,18; H 5,72; N 13,98 |
IR (KBr) \numax(cm^{-1}): 1694, 1650,
1543, 1512, 1433
RMN (DMSO-d_{6}, 270
MHz) \delta (ppm): 7,58 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,23 (1H, d, J =
15,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,09 (1H, d, J = 1,0 Hz), 6,05
(2H, s), 4,09 –4,02 (2H, m), 4,02 (3H, s), 3,94-3,89
(2H, m), 3,89 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,13 (3H, t, J =
6,9 Hz).
Compuesto
4
IR (KBr) \numax(cm^{-1}): 1702, 1667,
1508, 1432
RMN (DMSO-d_{6}, 270 MHz)
\delta (ppm): 7,61 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 16,0Hz),
7,09 (2H, s), 4,03 (3H, s), 3,85 (6H, s), 3,71 (3H, s), 3,45 (3H,
s), 3,21 (3H, s).
EM (EI) 386 (M^{+})
A continuación, se muestra la actividad
farmacológica del compuesto (I) mediante los siguiente ejemplos de
ensayo.
Ejemplo de ensayo
1
Se suspendió el compuesto 1 en una solución
acuosa al 0,5% de metil celulosa hasta una concentración final de
0,6 mg/mL para 6 mg/kg de dosis, 3 mg/mL para 30 mg/kg de dosis, 16
mg/mL para 160 mg/kg de dosis, 80 mg/mL para 800 mg/kg de dosis y
se utilizó la solución resultante.
Se adquirieron ratas macho y hembra Crj: CD (SD)
(SPF) de 5 semanas de vida de Nippon Charles River Co., Ltd., y
después se las alimentó y acondicionó durante 9 días. A lo largo de
este plazo, cambió su peso corporal y se observó su estado. Los
animales en los que se determinó un estado sano fueron utilizados en
el ensayo. En el comienzo de su uso, los pesos corporales de los
animales macho estaban dentro del intervalo de 187 a 209 g,
mientras que los de los animales hembra entraron dentro del
intervalo de 147 a 173 g. Durante el plazo del acondicionamiento y
alimentación, así como durante el ensayo, los animales fueron
alimentados con un forraje sólido para ratones y ratas
(CRF-1 15 kGy, Oriental Yeast Industry, Co., Ltd.) y
agua ad libitum.
En lo que se refiere al número de animales
utilizado, se emplearon 15 animales hembra y 15, macho para cada
grupo. Como grupo de control negativo, se preparó un grupo al que se
administró solamente una solución acuosa al 0,5% de metil celulosa.
En función del peso corporal al término del acondicionamiento y
alimentación, se asignaron de manera aleatoria a los animales a
grupos individuales, de manera que los pesos fueran uniformemente
distribuidos entre los grupos individuales resultantes.
Se seleccionó la administración oral como ruta
de administración. Se administró el disolvente o una solución que
contenía el compuesto de ensayo una vez al día por la mañana durante
4 semanas en una dosis de 1 mL por cada 100 g de peso corporal.
Se midió la ingesta de alimento de los animales
de ensayo los días 7, 14, 21 y 28. Se sometieron a ensayo los
valores medidos para determinar la homoscedasticidad según el ensayo
de Bartlett. Cuando la desviación fue homogénea, se llevó a cabo un
análisis de varianza de trazado de una dirección; en el caso de
observarse significación, aquí, se sometieron el grupo de control y
los grupos de dosis individuales al ensayo de Dunnett. Cuando la
varianza no fue homogénea, se llevó a cabo la prueba de rangos de
Kruskal-Wallis; en el caso de observarse
significación entre los grupos, se llevó a cabo la prueba de
Dunnett.
En la tabla 2 se muestran los resultados.
| Compuesto | Dosis | Sexo | Ingesta alimento (g \pmSD) | |
| (mg/kg, po) | Día 7 | Día 14 | ||
| Control disolvente | - | macho | 23,50\pm1,53 | 24,62\pm1,96 |
| (grupo dosis metil celulosa 0,5%) | ||||
| 1 | 6 | macho | 21,45\pm1,28 | 23,97\pm1,21 |
| 1 | 30 | macho | 23,54\pm2,15 | 26,12\pm2,03 |
| 1 | 160 | macho | 23,94\pm1,58 | 26,20\pm1,77 |
| 1 | 800 | macho | 22,84\pm1,81 | 25,40\pm2,42 |
| Control disolvente | - | hembra | 16,66\pm1,29 | 18,09\pm1,54 |
| (grupo dosis metil celulosa 0,5%) | ||||
| 1 | 6 | hembra | 15,93\pm1,09 | 18,03\pm1,37 |
| 1 | 30 | hembra | 17,24\pm1,19 | 19,38\pm1,74 |
| 1 | 160 | hembra | 17,73\pm1,40 | 19,56\pm1,68* |
| 1 | 800 | hembra | 17,30\pm0,99 | 19,19\pm1,44 |
| Compuesto | Dosis | Sexo | Ingesta alimento (g \pmSD) | |
| (mg/kg, po) | Día 21 | Día 28 | ||
| Control disolvente | - | macho | 25,39\pm1,91 | 25,12\pm2,09 |
| (grupo dosis metil celulosa 0,5%) | ||||
| 1 | 6 | macho | 24,96\pm1,58 | 25,23\pm1,80 |
| 1 | 30 | macho | 27,03\pm2,07 | 27,37\pm2,56* |
| 1 | 160 | macho | 27,31\pm1,74* | 27,81\pm2,47** |
| 1 | 800 | macho | 26,67\pm2,19 | 27,03\pm2,37 |
| Control disolvente | - | hembra | 18,47\pm1,91 | 18,14\pm1,56 |
| (grupo dosis metil celulosa 0,5%) | ||||
| 1 | 6 | hembra | 18,76\pm1,18 | 18,80\pm1,46 |
| 1 | 30 | hembra | 19,93\pm2,08 | 20,50\pm1,96** |
| 1 | 160 | hembra | 20,56\pm1,73* | 20,87\pm2,04** |
| 1 | 800 | hembra | 20,43\pm1,69* | 21,13\pm1,76** |
| *: P\leq 0,05 (comparado con el grupo de control) | ||||
| **: P \leq 0,01 (comparado con el grupo de control) |
Los resultados demuestran que la administración
durante 4 semanas del compuesto 1 aumentó la ingesta de alimento
tanto en machos como en hembras.
Ejemplo de ensayo
2
Se suspendió el compuesto 1 en una solución
acuosa al 0,5% de metil celulosa hasta una concentración final de
20 mg/mL para 200 mg/kg de dosis o 40 mg/mL para 400 mg/kg de dosis
y se utilizó la solución resultante.
Se adquirieron ratas macho y hembra Crj:CD (SD)
(SPD) de 5 semanas de vida de Nippon Charles River Co., Ltd. y se
las alimentó y acondicionó durante 7 días. Durante este plazo,
cambió su peso corporal y fue observado su estado y los animales
cuyo estado fue determinado como sano fueron utilizados para la
prueba. Al comienzo de su empleo, los pesos corporales de los
animales de ensayo macho estaban dentro del intervalo de 177,4 a
193,6 g, mientras que los de los animales hembra estaban dentro del
intervalo de 141,1 a 160,3 g. Tanto durante el acondicionamiento y
la alimentación como durante el plazo del ensayo, se alimentó a los
animales con un forraje sólido para ratones y ratas
[FR-2, Funabashi Agricultural Farm Co., Ltd.) y con
agua ad libitum.
En lo que se refiere al número de animales
utilizado, se utilizaron 5 animales hembra y cinco macho para cada
grupo. Como grupo de control negativo, se empleó un grupo al que se
le administró solución acuosa al 0,5% de metil celulosa solamente.
En función del peso corporal al término del acondicionamiento y del
plazo de alimentación, se repartieron de manera aleatoria los
animales en grupos individuales, de manera que los pesos estuvieran
uniformemente distribuidos entre los grupos individuales
resultantes.
Se seleccionó la administración oral como ruta
de administración. Se administró el disolvente o el compuesto de
ensayo una vez al día por la mañana durante 4 semanas en una dosis
de 1 mL por cada 100 g de peso corporal.
Se Midieron los pesos corporales y la ingesta de
alimentó de los animales de ensayo los días 0, 7, 14, 21 y 28. Se
sometieron a ensayo los valores medidos individuales, en función de
las mismas normas que en el ejemplo de
\hbox{ensayo
1.}
\newpage
En la tabla 3 se muestran los resultados (cambio
de peso corporal) y tabla 4 (cambio de ingesta de alimento).
| Compuesto | Dosis | Sexo | Peso corporal (g \pmSD) | ||
| (mg/kg, po) | día 0 | día 7 | Día 14 | ||
| Control disolvente | - | macho | 188,0\pm4,0 | 240,9\pm6,7 | 301,5\pm16,2 |
| (grupo dosis metil celulosa 0,5%) | |||||
| 1 | 200 | macho | 191,2\pm2,4 | 147,3\pm4,8 | 313,5\pm12,1 |
| 1 | 400 | macho | 189,5\pm4,4 | 242,5\pm10,7 | 304,8\pm15,7 |
| Control disolvente | - | hembra | 149,7\pm4,1 | 174,1\pm4,6 | 199,5\pm6,3 |
| (grupo dosis metil celulosa 0,5%) | |||||
| 1 | 200 | hembra | 151,0\pm5,7 | 178,6\pm7,6 | 206,0\pm7,1 |
| 1 | 400 | hembra | 152,9\pm4,5 | 178,1\pm3,3 | 207,8\pm11,5 |
| Compuesto | Dosis | Sexo | Peso corporal (g \pmSD) | |
| (mg/kg, po) | día 21 | día 28 | ||
| Control disolvente | - | macho | 353,2\pm19,3 | 396,4\pm23,8 |
| (grupo dosis metil celulosa 0,5%) | ||||
| 1 | 200 | macho | 371,5\pm23,9 | 419,2\pm28,0 |
| 1 | 400 | macho | 361,9\pm23,8 | 415,6\pm29,2 |
| Control disolvente | - | hembra | 219,7\pm8,1 | 237,2\pm10,3 |
| (grupo dosis metil celulosa 0,5%) | ||||
| 1 | 200 | hembra | 232,5\pm13,4 | 255,7\pm17,3 |
| 1 | 400 | hembra | 236,5\pm16,3 | 259,3\pm14,3 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto | Dosis | Sexo | Ingesta alimento (g \pmSD) | ||
| (mg/kg, po) | día 0 | día 7 | día 14 | ||
| Control disolvente | - | macho | 20,3\pm0,8 | 27,8\pm1,5 | 28,3\pm3,2 |
| (grupo dosis metil celulosa 0,5%) | |||||
| 1 | 200 | macho | 20,1\pm1,0 | 28,4\pm1,5 | 29,9\pm1,6 |
| 1 | 400 | macho | 20,7\pm1,2 | 27,9\pm2,5 | 30,2\pm3,8 |
| Control disolvente | - | hembra | 13,5\pm1,9 | 19,0\pm1,0 | 19,0\pm1,1 |
| (grupo dosis metil celulosa 0,5%) | |||||
| 1 | 200 | hembra | 13,4\pm1,7 | 20,2\pm1,7 | 21,8\pm1,7 |
| 1 | 400 | hembra | 14,6\pm1,7 | 19,5\pm2,2 | 21,1\pm2,9 |
| Compuesto | Dosis | Sexo | Ingesta alimento (g \pmSD) | |
| (mg/kg, po) | día 21 | día 28 | ||
| Control disolvente | - | macho | 26,9\pm2,2 | 29,2\pm1,5 |
| (grupo dosis metil celulosa 0,5%) | ||||
| 1 | 200 | macho | 30,2\pm3,5 | 31,0\pm1,1 |
| 1 | 400 | macho | 30,3\pm3,9 | 34,8\pm4,4* |
| Control disolvente | - | hembra | 16,5\pm1,9 | 17,5\pm2,1 |
| (grupo dosis metil celulosa 0,5%) | ||||
| 1 | 200 | hembra | 20,9\pm2,6* | 23,8\pm3,0** |
| 1 | 400 | hembra | 22,0\pm2,6** | 24,5\pm2,5** |
| *: P \leq 0,05 (comparado con el grupo de control) | ||||
| ** : P \leq 0,01 (comparado con el grupo de control) |
Los resultados del ensayo indican que la
administración del compuesto 1 durante 4 semanas aumentó la ingesta
de alimento y el peso corporal tanto en machos como en hembras.
Ejemplo de ensayo
3
Se administraron por vía oral los compuestos de
ensayos a grupos de ratones macho de cepa dd que pesaban 20 \pm 1
g, consistiendo cada grupo en tres ratones. Siete días después de la
administración, se observó la mortalidad para determinar la dosis
letal mínima (MLD) de cada compuesto.
El valor MLD del compuesto 1 fue superior a 1000
mg/kg. El compuesto (I) o las sales farmacéuticas del mismo
tuvieron la acción de aumentar la ingesta de alimento y el peso
corporal. Por consiguiente, el compuesto (I) o las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo son útiles como agente
terapéutico para trastornos relacionados con la alimentación, como
anorexia nerviosa (cibofobia, anorexia nerviosa absoluta).
El compuesto (I) o las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo se pueden utilizar como tales o en forma de
distintas composiciones farmacéuticas. Las composiciones
farmacéuticas utilizadas en la presente invención se pueden
preparar mezclando uniformemente una cantidad efectiva del compuesto
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como
ingrediente activo con vehículos farmacéuticamente aceptables. Las
composiciones farmacéuticas se presentan preferiblemente en una
forma de dosis unitaria adecuada para administración rectal, oral o
parenteral (incluyendo administración subcutánea, intravenosa e
intramuscular), etc.
Para preparar una composición farmacéutica para
administración oral, se puede emplear cualquier vehículo
farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, se pueden obtener
preparaciones líquidas para administración oral como suspensiones y
siropes empleando agua; azúcares como sacarosa, sorbitol o fructosa;
glicoles como polietilen glicol o propilen glicol; aceites como
aceite de sésamo, aceite de oliva o aceite de soja; conservantes
como p-hidroxibenzoato; aromas como aroma de fresa
o pipermín, etc. Se pueden preparar polvos, píldoras, cápsulas y
pastillas utilizando excipientes como lactosa, glucosa, sacarosa o
manitol; disgregantes como almidón o alginato sódico; lubricantes
como estearato de magnesio o talco; aglutinantes como alcohol
polivinílico, hidroxipropil celulosa o gelatina; agentes
tensioactivos como ésteres de ácido graso; plastificantes como
glicerina, etc. Las pastillas y las cápsulas son la forma de dosis
unitaria oral más útil por la facilidad de administración. Para
preparar pastillas y cápsulas, se utilizan vehículos farmacéuticos
sólidos.
Se pueden preparar inyecciones empleando
vehículos como agua destilada, solución salina, solución de glucosa
o una mezcla de una solución salina y una solución de glucosa. La
preparación se puede obtener en forma de solución, suspensión o
dispersión empleando un auxiliar adecuado con arreglo a un método
convencional.
El compuesto (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo se puede administrar por vía oral en la
composición farmacéutica descrita o por vía parenteral como
inyección o similar. La dosis eficaz y el plan de administración
variarán dependiendo del modo de administración, la edad, el peso
del paciente, los síntomas de la enfermedad, etc. No obstante,
generalmente, se administra el compuesto (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en una dosis de 1 a 900 mg/60
kg/día, preferiblemente en una dosis de 1 a 200 mg/60 kg/día de una
vez o dividida en varias veces.
En los ejemplos que se exponen a continuación,
se ofrecen determinados modos de realización de la presente
invención.
Se prepararon tabletas que tenían la siguiente
composición según el modo convencional.
Se mezcla el compuesto 1 (40 g) con 286,8 g de
lactosa y 60 g de almidón de patata, seguido de la adición de 120 g
de una solución acuosa al 10% de hidroxipropil celulosa. Se amasa la
mezcla resultante, se granula y después se seca según un método
convencional. Se refina el granulado para dar un granulado que se
utiliza para obtener pastillas. Tras el mezclado del granulado con
1,2 g de estearato de magnesio, se configura la mezcla en pastillas
que contienen cada una de ellas 20 mg de ingrediente activo
utilizando un troquelador (modelo RT-15, Kikusui)
que tiene mazas de 8 mm de diámetro.
\newpage
| Composición | |
| Compuesto 1 | 20,0 mg |
| Lactosa | 143,4 mg |
| Almidón de patata | 30,0 mg |
| Hidroxipropil celulosa | 6,0 mg |
| Estearato de magnesio | 0,6 mg |
| 200,0 mg |
Se preparan cápsulas que presentan la siguiente
composición según el modo convencional.
Se mezcla el compuesto 1 (200 g) con 995 g de
Avicel y 5 g de estearato de magnesio. Se coloca la mezcla en
cápsulas duras del Nº4, con una capacidad cada una de ellas de 120
mg utilizando un rellenador de cápsulas (modelo
LZ-64, Zanashi) para dar cápsulas que contienen cada
una de ellas 20 mg de ingrediente activo.
| Composición | |
| Compuesto 1 | 20,0 mg |
| Avicel | 99,5 mg |
| Estearato de magnesio | 0,5 mg |
| 120,0 mg |
Se prepararon inyecciones que tenían la
siguiente composición según el modo convencional.
Se disuelve el compuesto 1 (1 g) en 100 g de
aceite de soja purificado, seguido de la adición de 12 g de lecitina
de yema de huevo purificada y 25 g de glicerina para inyección. Se
completa la mezcla resultante hasta 1.000 ml con agua destilada
para inyección, se mezcla a fondo, y se emulsiona siguiendo el
método convencional. Se somete la dispersión resultante a
filtración aséptica utilizando 0,2 \mum de filtros de membrana
desechables, y después se coloca asépticamente en viales de vidrio
en porciones de 2 ml para dar inyecciones que contienen 2 mg de
ingrediente activo por vial.
| Composición | |
| Compuesto 1 | 2,00 mg |
| Aceite de soja purificado | 200,00 mg |
| Lecitina de yema de huevo purificada | 24,00 mg |
| Glicerina para inyección | 50 mg |
| Agua destilada para inyección | 1,72 ml |
| 2,00 ml |
Se prepararon formulaciones para administración
rectal que tenían la siguiente composición según el modo
convencional.
Se funden Witepsol® H15 (678,8 g, fabricado por
Dynamit Nobel, Ltd.) y Witepsol® E75 (290,9 g fabricado por Dynamit
Nobel, Ltd.) a 40-50ºC. Se mezcla uniformemente y se
dispersa en la mezcla fundida resultante el compuesto 1 (2,5 g),
dihidrogen fosfato potásico (13,6 g) e hidrogen fosfato disódico
(14,2 g). Se vierte la dispersión resultante en moldes de
supositorio plásticos y se enfría gradualmente para dar supositorios
anales que contienen 2,5 mg de ingrediente activo por
formulación.
\newpage
| Composición | |
| Compuesto 1 | 2,5 mg |
| Witepsol H15 | 678,8 mg |
| Witepsol E75 | 290,9 mg |
| Dihidrogen fosfato potásico | 13,6 mg |
| Hidrogen fosfato disódico | 14,2 mg |
| 1000,0 mg |
La presente invención proporciona agentes
terapéuticos para trastornos relacionados con la alimentación, que
comprenden un derivado de xantina o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo como ingrediente activo.
Claims (5)
1. Uso de un derivado de xantina representado
por la fórmula (I).
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} representan independientemente hidrógeno, alquilo inferior,
alquenilo inferior o un alquinilo inferior; R^{4} representa
cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-R^{5}
(representando R^{5} arilo sustituido o sin sustituir, o un grupo
heterocíclico sustituido o sin sustituir, y siendo n un entero de 0
a 4), o el siguiente
grupos:
en el que Y^{1} y R^{2}
representan independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo
inferior, y Z representa un arilo sustituido o sin sustituir, el
siguiente
grupo:
(en el que R^{6} representa
hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno,
nitro o amino, y m es un entero de 1 a 3), o un grupo heterocíclico
sustituido o sin sustituir; y X^{1} y X^{2} representan
independientemente O ó S, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para la producción de un agente para el tratamiento o
prevención de trastornos relacionados con la
alimentación.
2. El uso del derivado de xantina según la
reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que X^{1} y X^{2} son 0.
3. El uso del derivado de xantina según las
reivindicaciones 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en el que R^{4} es el siguiente grupo:
en el que Z tiene el mismo
significado que se ha definido
antes.
4. Uso del derivado de xantina según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para la producción de un agente aperitivo.
5. Uso del derivado de xantina según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo para la producción de un agente para el tratamiento o
prevención de la anorexia.
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