JP2000086511A - フェニルチアゾール骨格を有するプリンまたはピリミジンヌクレオシド取り込み阻害剤 - Google Patents
フェニルチアゾール骨格を有するプリンまたはピリミジンヌクレオシド取り込み阻害剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 プリンまたはピリミジンヌクレオシドの生体
細胞内への取り込みを抑制する薬剤を提供すること。お
よび細胞増殖阻害剤の作用を増強する薬剤を提供するこ
と。 【解決手段】 下記式（１） ［式中、Ｒ1は式ＯＲまたはＮＲＲ’またはＣ1〜Ｃ8の
アルコキシ基または環状アミノ基を表し、Ｒ2はシアノ
基またはニトロ基を表し、Ｒ3は水素原子またはＣ1〜Ｃ
4のアルキル基を表す。］で表されるフェニルチアゾー
ル誘導体および／またはその塩を有効成分として含有す
る、プリンまたはピリミジンヌクレオシドの生体細胞内
への取り込み阻害剤または細胞増殖阻害剤の作用増強
剤。
細胞内への取り込みを抑制する薬剤を提供すること。お
よび細胞増殖阻害剤の作用を増強する薬剤を提供するこ
と。 【解決手段】 下記式（１） ［式中、Ｒ1は式ＯＲまたはＮＲＲ’またはＣ1〜Ｃ8の
アルコキシ基または環状アミノ基を表し、Ｒ2はシアノ
基またはニトロ基を表し、Ｒ3は水素原子またはＣ1〜Ｃ
4のアルキル基を表す。］で表されるフェニルチアゾー
ル誘導体および／またはその塩を有効成分として含有す
る、プリンまたはピリミジンヌクレオシドの生体細胞内
への取り込み阻害剤または細胞増殖阻害剤の作用増強
剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、フェニルチアゾー
ル骨格を有する、プリンまたはピリミジンヌクレオシド
の生体細胞内への取り込みを阻害する薬剤に関する。
ル骨格を有する、プリンまたはピリミジンヌクレオシド
の生体細胞内への取り込みを阻害する薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】プリンおよびピリミジン体の生合成経路
は、低分子アミノ酸、葉酸、二酸化炭素などの非核酸性
の前駆体から新たに合成するデノボ生合成経路と、食事
やプリンおよびピリミジン体の分解により供給されるプ
リンおよびピリミジン塩基やヌクレオシドを再利用する
サルベージ経路の二種からなる。
は、低分子アミノ酸、葉酸、二酸化炭素などの非核酸性
の前駆体から新たに合成するデノボ生合成経路と、食事
やプリンおよびピリミジン体の分解により供給されるプ
リンおよびピリミジン塩基やヌクレオシドを再利用する
サルベージ経路の二種からなる。
【０００３】血中にあるヌクレオシドの再利用は、細胞
膜のヌクレオシドトランスポーターを介して行われる
が、このトランスポーターは、細胞の種類や状態によっ
て発現量が著しく異なる。例えば、急性白血病やリンパ
腫などの癌において、急速に増殖をしている腫瘍細胞
は、正常な白血球の１０〜５０倍のトランスポーターを
発現しており（ネイチャー・メディスン（Nature Medic
ine）１９９７、３、ｐｐ２５−２６）、積極的にヌク
レオシドを取り込んで増殖に必要な核酸合成を行ってい
る。
膜のヌクレオシドトランスポーターを介して行われる
が、このトランスポーターは、細胞の種類や状態によっ
て発現量が著しく異なる。例えば、急性白血病やリンパ
腫などの癌において、急速に増殖をしている腫瘍細胞
は、正常な白血球の１０〜５０倍のトランスポーターを
発現しており（ネイチャー・メディスン（Nature Medic
ine）１９９７、３、ｐｐ２５−２６）、積極的にヌク
レオシドを取り込んで増殖に必要な核酸合成を行ってい
る。
【０００４】このような腫瘍細胞においては、細胞膜の
ヌクレオシドトランスポートを阻害することにより、ヌ
クレオシドの再利用が妨げられ、代謝拮抗剤の抗腫瘍活
性が高まることが明らかにされている（薬学雑誌、１９
９６、１１６、ｐｐ２１７−２２７）。
ヌクレオシドトランスポートを阻害することにより、ヌ
クレオシドの再利用が妨げられ、代謝拮抗剤の抗腫瘍活
性が高まることが明らかにされている（薬学雑誌、１９
９６、１１６、ｐｐ２１７−２２７）。
【０００５】したがって、プリンまたはピリミジンヌク
レオシドの細胞内取り込みを抑制する物質は、細胞増殖
阻害剤の作用増強、たとえば代謝拮抗剤との併用で抗腫
瘍活性を高めるのに有用と考えられる。
レオシドの細胞内取り込みを抑制する物質は、細胞増殖
阻害剤の作用増強、たとえば代謝拮抗剤との併用で抗腫
瘍活性を高めるのに有用と考えられる。
【０００６】ところで、アデノシン三リン酸やアデノシ
ンといったヌクレオチドやヌクレオシドには、核酸とし
ての役割のみならず、それぞれの受容体を介した生理活
性があることが知られている。ヌクレオシドであるアデ
ノシンは、アデノシン受容体を介して種々の作用を引き
起こす。例えば、心筋虚血においては、低酸素状態で心
筋組織中のＡＴＰが分解し、アデノシンが遊離する。ア
デノシンは近傍の冠血管平滑筋上のアデノシン受容体を
介して血管拡張作用をもたらし、心筋への血液を供給す
る働きがある（カレント・オピニオン・イン・カルディ
オロジー（Current Opinion in Cardiology）、１９９
５、１０、ｐｐ５７７−５８３）。アデノシンはまた、
心拍数低下、心筋収縮力低下、交感神経緊張低下などの
抑制性の作用を示し、さらに、好中球や単球からの細胞
傷害性物質の遊離を抑制し（バイオケミカル・ファーマ
コロジー（Biochemical Pharmacology）、１９９４、４
８、ｐｐ２０２５−２０３２；ジャーナル・オブ・イム
ノロジー（Journal of Immunology）、１９９４、１５
３、ｐｐ４１５９−４１６８）、抗炎症性サイトカイン
の遊離を促進することが知られている（ジャーナル・オ
ブ・イムノロジー（Journal of Immunology）、１９９
６、１５６、ｐｐ４４０８−４４１４）。しかし、アデ
ノシンはトランスポーターを介して急速に細胞内に取り
込まれるため、その作用は一過性のものである。ヌクレ
オシドトランスポーターの阻害剤は、アデノシンの急速
な消失を防ぎ、受容体近傍での濃度を高め、その作用を
増強することが知られる（カレント・オピニオン・イン
・カルディオロジー（CurrentOpinion in Cardiolog
y）、１９９５、１０、ｐｐ５７７−５８３）。
ンといったヌクレオチドやヌクレオシドには、核酸とし
ての役割のみならず、それぞれの受容体を介した生理活
性があることが知られている。ヌクレオシドであるアデ
ノシンは、アデノシン受容体を介して種々の作用を引き
起こす。例えば、心筋虚血においては、低酸素状態で心
筋組織中のＡＴＰが分解し、アデノシンが遊離する。ア
デノシンは近傍の冠血管平滑筋上のアデノシン受容体を
介して血管拡張作用をもたらし、心筋への血液を供給す
る働きがある（カレント・オピニオン・イン・カルディ
オロジー（Current Opinion in Cardiology）、１９９
５、１０、ｐｐ５７７−５８３）。アデノシンはまた、
心拍数低下、心筋収縮力低下、交感神経緊張低下などの
抑制性の作用を示し、さらに、好中球や単球からの細胞
傷害性物質の遊離を抑制し（バイオケミカル・ファーマ
コロジー（Biochemical Pharmacology）、１９９４、４
８、ｐｐ２０２５−２０３２；ジャーナル・オブ・イム
ノロジー（Journal of Immunology）、１９９４、１５
３、ｐｐ４１５９−４１６８）、抗炎症性サイトカイン
の遊離を促進することが知られている（ジャーナル・オ
ブ・イムノロジー（Journal of Immunology）、１９９
６、１５６、ｐｐ４４０８−４４１４）。しかし、アデ
ノシンはトランスポーターを介して急速に細胞内に取り
込まれるため、その作用は一過性のものである。ヌクレ
オシドトランスポーターの阻害剤は、アデノシンの急速
な消失を防ぎ、受容体近傍での濃度を高め、その作用を
増強することが知られる（カレント・オピニオン・イン
・カルディオロジー（CurrentOpinion in Cardiolog
y）、１９９５、１０、ｐｐ５７７−５８３）。
【０００７】したがって、プリンまたはピリミジンヌク
レオシドの細胞内取り込みを抑制する物質は、たとえば
低酸素下における組織または臓器傷害や、好中球や単球
の関与する炎症性障害の予防や治療にも有用といえる。
なお、下記式（１）
レオシドの細胞内取り込みを抑制する物質は、たとえば
低酸素下における組織または臓器傷害や、好中球や単球
の関与する炎症性障害の予防や治療にも有用といえる。
なお、下記式（１）
【０００８】
【化２】
【０００９】［式中、Ｒ1は式ＯＲまたはＮＲＲ’（こ
こでＲおよびＲ’は無置換もしくは置換されたＣ1-8の
アルキル基を表すか、またはＲとＲ’がそれらの結合す
る窒素原子と一緒になって無置換もしくは置換された５
−７員の異項環を形成する基である）またはＣ1〜Ｃ8の
アルコキシ基または環状アミノ基を表し、Ｒ2はシアノ
基またはニトロ基を表し、Ｒ3は水素原子またはＣ1〜Ｃ
4のアルキル基を表す。］で表されるフェニルチアゾー
ル誘導体は、強力なキサンチンオキシダーゼ阻害活性を
示す化合物群であり、高尿酸血症および痛風の治療薬と
して用いられる（国際公開ＷＯ９２／０９２７９号パン
フレット）。しかし、上記式（１）で表される化合物
が、プリンまたはピリミジンヌクレオシドの取り込みに
対してどのような影響を及ぼすかについては知られてい
ない。
こでＲおよびＲ’は無置換もしくは置換されたＣ1-8の
アルキル基を表すか、またはＲとＲ’がそれらの結合す
る窒素原子と一緒になって無置換もしくは置換された５
−７員の異項環を形成する基である）またはＣ1〜Ｃ8の
アルコキシ基または環状アミノ基を表し、Ｒ2はシアノ
基またはニトロ基を表し、Ｒ3は水素原子またはＣ1〜Ｃ
4のアルキル基を表す。］で表されるフェニルチアゾー
ル誘導体は、強力なキサンチンオキシダーゼ阻害活性を
示す化合物群であり、高尿酸血症および痛風の治療薬と
して用いられる（国際公開ＷＯ９２／０９２７９号パン
フレット）。しかし、上記式（１）で表される化合物
が、プリンまたはピリミジンヌクレオシドの取り込みに
対してどのような影響を及ぼすかについては知られてい
ない。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明が
解決しようとする課題は、プリンまたはピリミジンヌク
レオシドの生体細胞内への取り込みを抑制する薬剤を提
供することである。本発明が解決しようとする課題は、
また、細胞増殖阻害剤の作用を増強する薬剤を提供する
ことである。
解決しようとする課題は、プリンまたはピリミジンヌク
レオシドの生体細胞内への取り込みを抑制する薬剤を提
供することである。本発明が解決しようとする課題は、
また、細胞増殖阻害剤の作用を増強する薬剤を提供する
ことである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者らはかかる目的
の下、上記式（１）で表される化合物が、プリンおよび
ピリミジンヌクレオシドの取り込みに対していかなる影
響を及ぼすかについて研究を行ったところ、所期の作用
を有することを見出し、さらに研究を進めた結果、本発
明に到達した。すなわち、本発明は下記式（１）
の下、上記式（１）で表される化合物が、プリンおよび
ピリミジンヌクレオシドの取り込みに対していかなる影
響を及ぼすかについて研究を行ったところ、所期の作用
を有することを見出し、さらに研究を進めた結果、本発
明に到達した。すなわち、本発明は下記式（１）
【００１２】
【化３】
【００１３】［式中、Ｒ1は式ＯＲまたはＮＲＲ’（こ
こでＲおよびＲ’は無置換もしくは置換されたＣ1-8の
アルキル基を表すか、またはＲとＲ’がそれらの結合す
る窒素原子と一緒になって無置換もしくは置換された５
−７員の異項環を形成する基である）またはＣ1〜Ｃ8の
アルコキシ基または環状アミノ基を表し、Ｒ2はシアノ
基またはニトロ基を表し、Ｒ3は水素原子またはＣ1〜Ｃ
4のアルキル基を表す。］で表されるフェニルチアゾー
ル誘導体および／またはその塩を有効成分として含有す
る、プリンまたはピリミジンヌクレオシドの生体細胞内
への取り込みを阻害する薬剤である。
こでＲおよびＲ’は無置換もしくは置換されたＣ1-8の
アルキル基を表すか、またはＲとＲ’がそれらの結合す
る窒素原子と一緒になって無置換もしくは置換された５
−７員の異項環を形成する基である）またはＣ1〜Ｃ8の
アルコキシ基または環状アミノ基を表し、Ｒ2はシアノ
基またはニトロ基を表し、Ｒ3は水素原子またはＣ1〜Ｃ
4のアルキル基を表す。］で表されるフェニルチアゾー
ル誘導体および／またはその塩を有効成分として含有す
る、プリンまたはピリミジンヌクレオシドの生体細胞内
への取り込みを阻害する薬剤である。
【００１４】本発明はまた、上記フェニルチアゾール誘
導体および／またはその塩を有効成分として含有する、
細胞増殖阻害剤の作用増強剤である。
導体および／またはその塩を有効成分として含有する、
細胞増殖阻害剤の作用増強剤である。
【００１５】
【発明の実施の形態】上記式（１）において、Ｒ1は式
ＯＲまたはＮＲＲ’（ここでＲおよびＲ’は無置換もし
くは置換されたＣ1-8のアルキル基を表すか、またはＲ
とＲ’がそれらの結合する窒素原子と一緒になって無置
換もしくは置換された５−７員の異項環を形成する基で
ある）またはＣ1〜Ｃ8のアルコキシ基または環状アミノ
基を表す。かかるＣ1〜Ｃ8の式ＯＲの例としては、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオ
キシ基等が挙げられる。また、かかる式ＮＲＲ’の例と
しては、ピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ、ピペ
ラジニル基等が挙げられる。なかでもＲ1としては、Ｃ2
〜Ｃ6のアルコキシ基が好ましく、特にイソブトキシ基
が好ましい。
ＯＲまたはＮＲＲ’（ここでＲおよびＲ’は無置換もし
くは置換されたＣ1-8のアルキル基を表すか、またはＲ
とＲ’がそれらの結合する窒素原子と一緒になって無置
換もしくは置換された５−７員の異項環を形成する基で
ある）またはＣ1〜Ｃ8のアルコキシ基または環状アミノ
基を表す。かかるＣ1〜Ｃ8の式ＯＲの例としては、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオ
キシ基等が挙げられる。また、かかる式ＮＲＲ’の例と
しては、ピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ、ピペ
ラジニル基等が挙げられる。なかでもＲ1としては、Ｃ2
〜Ｃ6のアルコキシ基が好ましく、特にイソブトキシ基
が好ましい。
【００１６】また、Ｒ2はシアノ基またはニトロ基を表
すが、特にシアノ基が好ましい。
すが、特にシアノ基が好ましい。
【００１７】さらに、Ｒ3は水素原子またはＣ1〜Ｃ4の
アルキル基を表す。かかるＣ1〜Ｃ4のアルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル基等が挙げられるが、特に水素原子
が好ましい。
アルキル基を表す。かかるＣ1〜Ｃ4のアルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル基等が挙げられるが、特に水素原子
が好ましい。
【００１８】これらの有効成分は、公知の方法で適当な
賦形剤等を用いて、軟カプセル剤、硬カプセル剤、錠
剤、シロップ剤などの経口剤、注射剤、または外用剤と
することにより使用できる。
賦形剤等を用いて、軟カプセル剤、硬カプセル剤、錠
剤、シロップ剤などの経口剤、注射剤、または外用剤と
することにより使用できる。
【００１９】かかる賦形剤としては、植物油（例えばト
ウモロコシ油、綿実油、ココナッツ油、アーモンド油、
落花生油など）、中鎖脂肪酸グリセリドなどの油状エス
テル、鉱物油、ワセリン、動物油脂、セルロース誘導体
（結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロー
ス）、ポリビニルピロリドン、デキストリン、乳糖、マ
ンニトール、ソルビトール、デンプンなどが挙げられ
る。
ウモロコシ油、綿実油、ココナッツ油、アーモンド油、
落花生油など）、中鎖脂肪酸グリセリドなどの油状エス
テル、鉱物油、ワセリン、動物油脂、セルロース誘導体
（結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロー
ス）、ポリビニルピロリドン、デキストリン、乳糖、マ
ンニトール、ソルビトール、デンプンなどが挙げられ
る。
【００２０】有効成分の投与量は、通常０．０１−３０
０ｍｇ／ｋｇ／日 程度で、好ましくは０．０５−５０
ｍｇ／ｋｇ／日 程度であり、投与回数は通常１−３回
／日であるので、このような条件を満たすように製剤を
調整するのが好ましい。
０ｍｇ／ｋｇ／日 程度で、好ましくは０．０５−５０
ｍｇ／ｋｇ／日 程度であり、投与回数は通常１−３回
／日であるので、このような条件を満たすように製剤を
調整するのが好ましい。
【００２１】また、本発明薬剤の安全性については、有
効成分として２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシ
フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸に
ついてのラットを用いた急性毒性試験を行ったところ、
３００ｍｇ／ｋｇまで単回で経口投与しても死亡は全く
認められなかった。
効成分として２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシ
フェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸に
ついてのラットを用いた急性毒性試験を行ったところ、
３００ｍｇ／ｋｇまで単回で経口投与しても死亡は全く
認められなかった。
【００２２】本発明薬剤の有効成分である前記式（１）
で表される化合物は、例えば国際公開ＷＯ９２／０９２
７９号パンフレット記載の方法により合成することがで
きる。
で表される化合物は、例えば国際公開ＷＯ９２／０９２
７９号パンフレット記載の方法により合成することがで
きる。
【００２３】
【実施例】［実施例１］以下の組成の錠剤を調製した。 ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾ ールカルボン酸 ５０ ｍｇ ラクトース ２３０ ｍｇ ポテトスターチ ８０ ｍｇ ポリビニルピロリドン １１ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ ｍｇ 全量 ３７６ ｍｇ 上記のフェニルチアゾール誘導体、ラクトース、および
ポテトスターチをよく混合し、それにポリビニルピロリ
ドンの２０％エタノール溶液を一様に浸透させた。その
後、２０のメッシュでろ過し、４５℃で乾燥させ、さら
に１５のメッシュでろ過した。このようにしてできた顆
粒を、ステアリン酸マグネシウムと混合し、これを打錠
して錠剤化した。
ポテトスターチをよく混合し、それにポリビニルピロリ
ドンの２０％エタノール溶液を一様に浸透させた。その
後、２０のメッシュでろ過し、４５℃で乾燥させ、さら
に１５のメッシュでろ過した。このようにしてできた顆
粒を、ステアリン酸マグネシウムと混合し、これを打錠
して錠剤化した。
【００２４】［実施例２］プリンまたはピリミジンヌク
レオシドの細胞内取り込みに対する作用を検討するため
に、肺癌由来細胞株を用いて以下のように、本発明薬剤
の有効成分の効果を検討した。
レオシドの細胞内取り込みに対する作用を検討するため
に、肺癌由来細胞株を用いて以下のように、本発明薬剤
の有効成分の効果を検討した。
【００２５】ヒト肺癌由来細胞株、Ａ５４９（ジャーナ
ル・オブ・ナショナル・キャンサー・インスティテュー
ト（The Journal of National Cancer Institute）、１
９７３、５１， ｐｐ１４１７−１４２３）を１０％の
ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリ
ンおよび１００μｇ／ｍＬのカナマイシンを含むミニマ
ム・エッセンシャル・メディウム（Minimum Essential
Medium （ＭＥＭ））にて、５×１０5cells／ｍＬ の
密度で２４穴のマイクロプレートに１ｍＬを播種し、５
％ＣＯ2存在下で一晩培養した。その後上清を除去し、
１４５ｍＭ ＫＣｌ、４．２ｍＭ ＫＨＣＯ3、０．３
６ｍＭ Ｋ2ＨＣＯ4、 １．３ｍＭ ＣａＣｌ2、０．
４４ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ2、およ
び１０ｍＭＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ'
−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）を含むメディウ
ムで洗浄し、実験に用いた。
ル・オブ・ナショナル・キャンサー・インスティテュー
ト（The Journal of National Cancer Institute）、１
９７３、５１， ｐｐ１４１７−１４２３）を１０％の
ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリ
ンおよび１００μｇ／ｍＬのカナマイシンを含むミニマ
ム・エッセンシャル・メディウム（Minimum Essential
Medium （ＭＥＭ））にて、５×１０5cells／ｍＬ の
密度で２４穴のマイクロプレートに１ｍＬを播種し、５
％ＣＯ2存在下で一晩培養した。その後上清を除去し、
１４５ｍＭ ＫＣｌ、４．２ｍＭ ＫＨＣＯ3、０．３
６ｍＭ Ｋ2ＨＣＯ4、 １．３ｍＭ ＣａＣｌ2、０．
４４ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ2、およ
び１０ｍＭＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ'
−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）を含むメディウ
ムで洗浄し、実験に用いた。
【００２６】一晩培養した後、メディウムを吸引し、細
胞を血清不含メディウムにて２回洗浄した。その後、プ
リンヌクレオシドのイノシン（８０μＭ）またはピリミ
ジンヌクレオシドのウリジン（８０μＭ）を含むメディ
ウム１ｍＬを加え、有効成分の２−（３−シアノ−４−
イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾ
ールカルボン酸（１６μＭ）または、他のキサンチンオ
キシダーゼ阻害剤であり、高尿酸血症および痛風の治療
薬であるアロプリノール（１５０μＭ）の存在下、非存
在下にて培養し、１．５、５、および８時間後に５０μ
Ｌの上清を得、イノシンを添加した場合は、上清中のヒ
ポキサンチンおよびイノシン濃度を、ウリジンを添加し
た場合は、上清中のウラシルおよびウリジン濃度を、そ
れぞれＨＰＬＣにて測定した。
胞を血清不含メディウムにて２回洗浄した。その後、プ
リンヌクレオシドのイノシン（８０μＭ）またはピリミ
ジンヌクレオシドのウリジン（８０μＭ）を含むメディ
ウム１ｍＬを加え、有効成分の２−（３−シアノ−４−
イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾ
ールカルボン酸（１６μＭ）または、他のキサンチンオ
キシダーゼ阻害剤であり、高尿酸血症および痛風の治療
薬であるアロプリノール（１５０μＭ）の存在下、非存
在下にて培養し、１．５、５、および８時間後に５０μ
Ｌの上清を得、イノシンを添加した場合は、上清中のヒ
ポキサンチンおよびイノシン濃度を、ウリジンを添加し
た場合は、上清中のウラシルおよびウリジン濃度を、そ
れぞれＨＰＬＣにて測定した。
【００２７】ウリジンの取り込みについては、さらにＫ
ｉ値を求めるため、以下の検討をした。試験は室温（２
４〜２６℃）にて行った。ウリジンの取り込みは、上記
メディウムの、１４５ｍＭ ＫＣｌ、４．２ｍＭ ＫＨ
ＣＯ3を１４０ｍＭ Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（Ｈ
Ｃｌ）および５ｍＭ ＫＣｌに変更し、［3Ｈ］ウリジ
ン（１０μＣｉ／ｍＬ）を最終濃度１５、２０、または
２５μＭとなるよう加えたものそれぞれ０．２ｍＬを、
有効成分の２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフ
ェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を最
終濃度２、４、６、８、または１０μＭを添加した培養
液中に加えて開始した。１．５、５、８時間後にメディ
ウムを吸引し、氷冷した１ｍＬのＮａ不含メディウムに
て細胞を３回洗浄し、取り込みを終了させた。その後、
０．２ ｍＬの０．５Ｍ ＮａＯＨを添加して細胞を融
解し、放射活性を測定した。
ｉ値を求めるため、以下の検討をした。試験は室温（２
４〜２６℃）にて行った。ウリジンの取り込みは、上記
メディウムの、１４５ｍＭ ＫＣｌ、４．２ｍＭ ＫＨ
ＣＯ3を１４０ｍＭ Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（Ｈ
Ｃｌ）および５ｍＭ ＫＣｌに変更し、［3Ｈ］ウリジ
ン（１０μＣｉ／ｍＬ）を最終濃度１５、２０、または
２５μＭとなるよう加えたものそれぞれ０．２ｍＬを、
有効成分の２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフ
ェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を最
終濃度２、４、６、８、または１０μＭを添加した培養
液中に加えて開始した。１．５、５、８時間後にメディ
ウムを吸引し、氷冷した１ｍＬのＮａ不含メディウムに
て細胞を３回洗浄し、取り込みを終了させた。その後、
０．２ ｍＬの０．５Ｍ ＮａＯＨを添加して細胞を融
解し、放射活性を測定した。
【００２８】図１に、イノシンを加えた場合の上清中イ
ノシン濃度の測定結果を示した。これによると、培養液
中にイノシンのみを加えた場合、上清中のイノシン濃度
は経時的に低下した。これは、ヌクレオシドトランスポ
ーターを介してＡ５４９細胞にイノシンが取り込まれた
ことを示す。これに対して、本発明薬剤の有効成分を添
加したものは、上清中のイノシン濃度の低下は抑制され
た。このことは、本発明薬剤の有効成分によって、プリ
ンヌクレオシドであるイノシンの細胞内取り込みが阻害
されたことを示す。ウリジンを加えた場合にも同様であ
り、ピリミジンヌクレオシドであるウリジンによって、
競合的にイノシンの取り込みが阻害されたことが示され
た。しかし、アロプリノールは、イノシン濃度の低下に
影響を与えず、プリンヌクレオシドの取り込みに影響の
ないことが示された。
ノシン濃度の測定結果を示した。これによると、培養液
中にイノシンのみを加えた場合、上清中のイノシン濃度
は経時的に低下した。これは、ヌクレオシドトランスポ
ーターを介してＡ５４９細胞にイノシンが取り込まれた
ことを示す。これに対して、本発明薬剤の有効成分を添
加したものは、上清中のイノシン濃度の低下は抑制され
た。このことは、本発明薬剤の有効成分によって、プリ
ンヌクレオシドであるイノシンの細胞内取り込みが阻害
されたことを示す。ウリジンを加えた場合にも同様であ
り、ピリミジンヌクレオシドであるウリジンによって、
競合的にイノシンの取り込みが阻害されたことが示され
た。しかし、アロプリノールは、イノシン濃度の低下に
影響を与えず、プリンヌクレオシドの取り込みに影響の
ないことが示された。
【００２９】図２に、イノシンを加えた場合の上清中ヒ
ポキサンチン濃度の測定結果を示した。これによると、
培養液中にイノシンのみを加えた場合、上清中のヒポキ
サンチン濃度は経時的に増加した。これは、ヌクレオシ
ドトランスポーターを介してＡ５４９細胞に取り込まれ
たイノシンが、細胞内でプリンヌクレオシドホスホリラ
ーゼによってヒポキサンチンに変換し、それが細胞外培
養液中に漏出したことを示す。これに対して、本発明薬
剤の有効成分を添加したものは、上清中のヒポキサンチ
ン濃度の増加は抑制された。ウリジンを加えた場合に
も、同様にヒポキサンチン濃度の増加の抑制が見られ
た。しかし、アロプリノールは、ヒポキサンチン濃度の
増加に影響を与えなかった。
ポキサンチン濃度の測定結果を示した。これによると、
培養液中にイノシンのみを加えた場合、上清中のヒポキ
サンチン濃度は経時的に増加した。これは、ヌクレオシ
ドトランスポーターを介してＡ５４９細胞に取り込まれ
たイノシンが、細胞内でプリンヌクレオシドホスホリラ
ーゼによってヒポキサンチンに変換し、それが細胞外培
養液中に漏出したことを示す。これに対して、本発明薬
剤の有効成分を添加したものは、上清中のヒポキサンチ
ン濃度の増加は抑制された。ウリジンを加えた場合に
も、同様にヒポキサンチン濃度の増加の抑制が見られ
た。しかし、アロプリノールは、ヒポキサンチン濃度の
増加に影響を与えなかった。
【００３０】図３に、ウリジンを加えた場合の上清中ウ
リジン濃度の測定結果を示した。これによると、培養液
中にウリジンのみを加えた場合、上清中のウリジン濃度
は経時的に低下した。これは、ヌクレオシドトランスポ
ーターを介してＡ５４９細胞にウリジンが取り込まれた
ことを示す。これに対して、本発明薬剤の有効成分を添
加したものは、上清中のウリジン濃度の低下は抑制され
た。このことは、本発明薬剤の有効成分によって、ピリ
ミジンヌクレオシドであるウリジンの細胞内取り込みが
阻害されたことを示す。イノシンを加えた場合にも同様
であり、プリンヌクレオシドであるイノシンによって、
競合的にウリジンの取り込みが阻害されたことが示され
た。しかし、アロプリノールは、ウリジン濃度の低下に
影響を与えず、ピリミジンヌクレオシドの取り込みに影
響のないことが示された。
リジン濃度の測定結果を示した。これによると、培養液
中にウリジンのみを加えた場合、上清中のウリジン濃度
は経時的に低下した。これは、ヌクレオシドトランスポ
ーターを介してＡ５４９細胞にウリジンが取り込まれた
ことを示す。これに対して、本発明薬剤の有効成分を添
加したものは、上清中のウリジン濃度の低下は抑制され
た。このことは、本発明薬剤の有効成分によって、ピリ
ミジンヌクレオシドであるウリジンの細胞内取り込みが
阻害されたことを示す。イノシンを加えた場合にも同様
であり、プリンヌクレオシドであるイノシンによって、
競合的にウリジンの取り込みが阻害されたことが示され
た。しかし、アロプリノールは、ウリジン濃度の低下に
影響を与えず、ピリミジンヌクレオシドの取り込みに影
響のないことが示された。
【００３１】図４に、ウリジンを加えた場合の上清中ウ
ラシル濃度の測定結果を示した。培養液中にウリジンの
みを加えた場合、上清中のウラシル濃度は経時的に増加
した。これは、ヌクレオシドトランスポーターを介して
Ａ５４９細胞に取り込まれたウリジンが、細胞内でウリ
ジンホスホリラーゼによってウラシルに変換し、それが
細胞外培養液中に漏出したことを示す。これに対して、
本発明薬剤の有効成分を添加したものは、上清中のウラ
シル濃度の増加は抑制された。イノシンを加えた場合に
も、同様にウラシル濃度の増加の抑制が見られた。しか
し、アロプリノールは、ウラシル濃度の増加に影響を与
えなかった。
ラシル濃度の測定結果を示した。培養液中にウリジンの
みを加えた場合、上清中のウラシル濃度は経時的に増加
した。これは、ヌクレオシドトランスポーターを介して
Ａ５４９細胞に取り込まれたウリジンが、細胞内でウリ
ジンホスホリラーゼによってウラシルに変換し、それが
細胞外培養液中に漏出したことを示す。これに対して、
本発明薬剤の有効成分を添加したものは、上清中のウラ
シル濃度の増加は抑制された。イノシンを加えた場合に
も、同様にウラシル濃度の増加の抑制が見られた。しか
し、アロプリノールは、ウラシル濃度の増加に影響を与
えなかった。
【００３２】図５にウリジンの取り込み阻害に関してデ
ィクソンプロットを行った結果を示す。本発明薬剤は、
非拮抗型の阻害を示し、Ｋｉ値は４．１μＭであった。
ィクソンプロットを行った結果を示す。本発明薬剤は、
非拮抗型の阻害を示し、Ｋｉ値は４．１μＭであった。
【００３３】［実施例３］プリンヌクレオシドであるア
デノシンは、アデノシン受容体を介して単球からの炎症
性物質の遊離を抑制し（ジャーナル・オブ・イムノロジ
ー（Journal of Immunology）、１９９４、１５３、ｐ
ｐ４１５９−４１６８）、抗炎症性サイトカインの遊離
を促進することが知られ（ジャーナル・オブ・イムノロ
ジー（Journal of Immunology）、１９９６、１５６、
ｐｐ４４０８−４４１４）、ヌクレオシドトランスポー
ターの阻害剤は、アデノシンの急速な消失を防ぎ、受容
体近傍での濃度を高め、それらの作用を増強することが
期待される。
デノシンは、アデノシン受容体を介して単球からの炎症
性物質の遊離を抑制し（ジャーナル・オブ・イムノロジ
ー（Journal of Immunology）、１９９４、１５３、ｐ
ｐ４１５９−４１６８）、抗炎症性サイトカインの遊離
を促進することが知られ（ジャーナル・オブ・イムノロ
ジー（Journal of Immunology）、１９９６、１５６、
ｐｐ４４０８−４４１４）、ヌクレオシドトランスポー
ターの阻害剤は、アデノシンの急速な消失を防ぎ、受容
体近傍での濃度を高め、それらの作用を増強することが
期待される。
【００３４】そこで、炎症性サイトカインである腫瘍壊
死因子（ＴＮＦ−α）と、抗炎症性サイトカインである
インターロイキン１０（ＩＬ−１０）の産生に対する作
用を検討するために、ラットを用いて以下のようにサイ
トカイン産生モデルを作製し、本発明薬剤の有効成分の
効果を検討した。
死因子（ＴＮＦ−α）と、抗炎症性サイトカインである
インターロイキン１０（ＩＬ−１０）の産生に対する作
用を検討するために、ラットを用いて以下のようにサイ
トカイン産生モデルを作製し、本発明薬剤の有効成分の
効果を検討した。
【００３５】ウィスター系ラット（オス、８週齢）にリ
ポポリサッカライド（ＬＰＳ、１０ｍｇ／ｋｇ）を尾静
脈より投与し、その１時間後、エーテル麻酔下にて眼窩
静脈叢より採血を行った。
ポポリサッカライド（ＬＰＳ、１０ｍｇ／ｋｇ）を尾静
脈より投与し、その１時間後、エーテル麻酔下にて眼窩
静脈叢より採血を行った。
【００３６】採取した血液から血清を遠心分離した後、
血清中のＴＮＦ−αおよびＩＬ−１０を酵素免疫測定法
にて測定した。
血清中のＴＮＦ−αおよびＩＬ−１０を酵素免疫測定法
にて測定した。
【００３７】有効成分の２−（３−シアノ−４−イソブ
チルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカ
ルボン酸を０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁し、
ＬＰＳ投与の１時間前に、１、１０、および１００ｍｇ
／ｋｇ／５ｍｌの用量で経口投与した。対照群には溶媒
である０．５％メチルセルロース水溶液を５ｍｌ／ｋｇ
の容量で経口投与した。また、陽性対照群として既知の
ヌクレオシド取り込み阻害剤であるジピリダモールを
０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁し、３００ｍｇ
／ｋｇの用量で経口投与した。
チルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカ
ルボン酸を０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁し、
ＬＰＳ投与の１時間前に、１、１０、および１００ｍｇ
／ｋｇ／５ｍｌの用量で経口投与した。対照群には溶媒
である０．５％メチルセルロース水溶液を５ｍｌ／ｋｇ
の容量で経口投与した。また、陽性対照群として既知の
ヌクレオシド取り込み阻害剤であるジピリダモールを
０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁し、３００ｍｇ
／ｋｇの用量で経口投与した。
【００３８】各群の例数は、対照群が７、薬物投与群が
８、また正常動物である無処置群は４であった。得られ
た結果を各群につき平均値±標準偏差で表した。ここ
で、対照群との有意差検定は、Dunnettの多重比較検定
またはStudentのｔ−検定により行った。
８、また正常動物である無処置群は４であった。得られ
た結果を各群につき平均値±標準偏差で表した。ここ
で、対照群との有意差検定は、Dunnettの多重比較検定
またはStudentのｔ−検定により行った。
【００３９】図６に血清ＴＮＦ−αの測定結果を示し
た。これによると、対照群のラットの血清ＴＮＦ−αは
１６．７±４．３ｎｇ／ｍｌと、無処置群（６．４±１
２．７ｐｇ／ｍｌ）と比較して明らかに高値を示した。
これに対して、本発明薬剤の有効成分を投与したもの
は、血清ＴＮＦ−αの増加が有意に抑制されていた（１
０ｍｇ／ｋｇ：７．５±４．０ｎｇ／ｍｌ；１００ｍｇ
／ｋｇ：６．６±３．４ｎｇ／ｍｌ）。また、陽性対照
のジピリダモール群も、血清ＴＮＦ−αの増加が有意に
抑制された（６．４±４．７ｎｇ／ｍｌ）。
た。これによると、対照群のラットの血清ＴＮＦ−αは
１６．７±４．３ｎｇ／ｍｌと、無処置群（６．４±１
２．７ｐｇ／ｍｌ）と比較して明らかに高値を示した。
これに対して、本発明薬剤の有効成分を投与したもの
は、血清ＴＮＦ−αの増加が有意に抑制されていた（１
０ｍｇ／ｋｇ：７．５±４．０ｎｇ／ｍｌ；１００ｍｇ
／ｋｇ：６．６±３．４ｎｇ／ｍｌ）。また、陽性対照
のジピリダモール群も、血清ＴＮＦ−αの増加が有意に
抑制された（６．４±４．７ｎｇ／ｍｌ）。
【００４０】図７に血清ＩＬ−１０の測定結果を示し
た。これによると、対照群のラットの血清ＩＬ−１０は
２．６±０．４ｎｇ／ｍｌと、無処置群（検出されず）
と比較して明らかに高値を示した。これに対して、本発
明薬剤の有効成分を投与したものの血清ＩＬ−１０は、
更に有意に増加していた（１００ｍｇ／ｋｇ：３．２±
０．２ｎｇ／ｍｌ）。また、陽性対照のジピリダモール
群も、血清ＩＬ−１０の増加が有意に増強された（３．
６±０．４ｎｇ／ｍｌ）。
た。これによると、対照群のラットの血清ＩＬ−１０は
２．６±０．４ｎｇ／ｍｌと、無処置群（検出されず）
と比較して明らかに高値を示した。これに対して、本発
明薬剤の有効成分を投与したものの血清ＩＬ−１０は、
更に有意に増加していた（１００ｍｇ／ｋｇ：３．２±
０．２ｎｇ／ｍｌ）。また、陽性対照のジピリダモール
群も、血清ＩＬ−１０の増加が有意に増強された（３．
６±０．４ｎｇ／ｍｌ）。
【００４１】
【発明の効果】本発明によれば、プリンまたはピリミジ
ンヌクレオシドの生体細胞内への取り込みを抑制する薬
剤が提供される。また、本発明によれば、細胞増殖阻害
剤の作用を増強する薬剤が提供される。さらに本発明に
よれば、血清ＴＮＦ−α産生を抑制し、血清ＩＬ−１０
産生を増強する薬剤が提供される。
ンヌクレオシドの生体細胞内への取り込みを抑制する薬
剤が提供される。また、本発明によれば、細胞増殖阻害
剤の作用を増強する薬剤が提供される。さらに本発明に
よれば、血清ＴＮＦ−α産生を抑制し、血清ＩＬ−１０
産生を増強する薬剤が提供される。
【図１】イノシンを加えた場合の上清中イノシン濃度の
測定結果。
測定結果。
【図２】イノシンを加えた場合の上清中ヒポキサンチン
濃度の測定結果。
濃度の測定結果。
【図３】ウリジンを加えた場合の上清中ウリジン濃度の
測定結果
測定結果
【図４】ウリジンを加えた場合の上清中ウラシル濃度の
測定結果
測定結果
【図５】ウリジンの取り込み阻害に関してディクソンプ
ロットを行った結果
ロットを行った結果
【図６】ラット血清中ＴＮＦ−α濃度の測定結果
【図７】ラット血清中ＩＬ−１０濃度の測定結果
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 東 由明 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 太田 知裕 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 山本 徹也 兵庫県西宮市武庫川町１番１号 兵庫医科 大学内 (72)発明者 東野 一彌 兵庫県西宮市武庫川町１番１号 兵庫医科 大学内 Ｆターム(参考） 4C033 AD09 AD20 4C086 AA01 BC82 MA01 MA04 NA14 ZB21 ZB26 ZC20 ZC31
Claims (2)
- 【請求項１】 下記式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ1は式ＯＲまたはＮＲＲ’（ここでＲおよび
Ｒ’は無置換もしくは置換されたＣ1-8のアルキル基を
表すか、またはＲとＲ’がそれらの結合する窒素原子と
一緒になって無置換もしくは置換された５−７員の異項
環を形成する基である）またはＣ1〜Ｃ8のアルコキシ基
または環状アミノ基を表し、Ｒ2はシアノ基またはニト
ロ基を表し、Ｒ3は水素原子またはＣ1〜Ｃ4のアルキル
基を表す。］で表されるフェニルチアゾール誘導体およ
び／またはその塩を有効成分として含有する、プリンま
たはピリミジンヌクレオシドの生体細胞内への取り込み
を阻害する薬剤。 - 【請求項２】 上記式（１）で表されるフェニルチアゾ
ール誘導体および／またはその塩を有効成分として含有
する、細胞増殖阻害剤の作用増強剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26169098A JP4194690B2 (ja) | 1998-09-16 | 1998-09-16 | フェニルチアゾール骨格を有するプリンまたはピリミジンヌクレオシド取り込み阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26169098A JP4194690B2 (ja) | 1998-09-16 | 1998-09-16 | フェニルチアゾール骨格を有するプリンまたはピリミジンヌクレオシド取り込み阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000086511A true JP2000086511A (ja) | 2000-03-28 |
| JP4194690B2 JP4194690B2 (ja) | 2008-12-10 |
Family
ID=17365370
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26169098A Expired - Fee Related JP4194690B2 (ja) | 1998-09-16 | 1998-09-16 | フェニルチアゾール骨格を有するプリンまたはピリミジンヌクレオシド取り込み阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4194690B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007148835A1 (ja) * | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | 抗ガン剤耐性克服剤 |
-
1998
- 1998-09-16 JP JP26169098A patent/JP4194690B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007148835A1 (ja) * | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | 抗ガン剤耐性克服剤 |
| JPWO2007148835A1 (ja) * | 2006-06-22 | 2009-11-19 | 日本ケミファ株式会社 | 抗ガン剤耐性克服剤 |
| CN102429907A (zh) * | 2006-06-22 | 2012-05-02 | 日本化学医药株式会社 | 抗癌药耐性克服剂 |
| JP5259398B2 (ja) * | 2006-06-22 | 2013-08-07 | 日本ケミファ株式会社 | 抗ガン剤耐性克服剤 |
| AU2007261923B2 (en) * | 2006-06-22 | 2013-10-31 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Agent for overcoming resistance to anti-cancer agent |
| EP3219319A1 (en) * | 2006-06-22 | 2017-09-20 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Agent for overcoming resistance to anti-cancer agent |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4194690B2 (ja) | 2008-12-10 |
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