JPH0797324A - 抗ウイルス剤 - Google Patents
抗ウイルス剤Info
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- JPH0797324A JPH0797324A JP11853794A JP11853794A JPH0797324A JP H0797324 A JPH0797324 A JP H0797324A JP 11853794 A JP11853794 A JP 11853794A JP 11853794 A JP11853794 A JP 11853794A JP H0797324 A JPH0797324 A JP H0797324A
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- Japan
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- antiviral agent
- dideoxyribonucleoside
- ethoxymethyl
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 逆転写酵素のアロステリック阻害剤である６
−ベンジル−１−エトキシメチル−５−置換ウラシル誘
導体と逆転写酵素の拮抗阻害剤である２′，３′−ダイ
デオキシリボヌクレオシドまたはそのリン酸エステルと
を併用する抗ウイルス剤。 【効果】 本発明の抗ウイルス剤は、抗ウイルス効果を
相乗的に発揮することにより、薬剤投与量の軽減、副作
用の回避、耐性株出現の抑制等が期待され有用である。
−ベンジル−１−エトキシメチル−５−置換ウラシル誘
導体と逆転写酵素の拮抗阻害剤である２′，３′−ダイ
デオキシリボヌクレオシドまたはそのリン酸エステルと
を併用する抗ウイルス剤。 【効果】 本発明の抗ウイルス剤は、抗ウイルス効果を
相乗的に発揮することにより、薬剤投与量の軽減、副作
用の回避、耐性株出現の抑制等が期待され有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗ウイルス剤に関し、詳
細にはそれぞれ抗ウイルス作用を有することが既知であ
る特定の２種の化合物を有効成分とする、相乗的効果の
ある抗ウイルス剤に関する。
細にはそれぞれ抗ウイルス作用を有することが既知であ
る特定の２種の化合物を有効成分とする、相乗的効果の
ある抗ウイルス剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】近
年、レトロウイルスの一種であるヒト後天性免疫不全ウ
イルス（ＨＩＶ）感染症が大きな社会問題となってい
る。現在、ＨＩＶ感染症の治療を目的として臨床に供さ
れている薬剤は、３′−アジド−３′−デオキシチミジ
ン（ＡＺＴ，一般名ジドブジン）、２′，３′−ダイデ
オキシイノシン（ｄｄＩ，一般名ダイダノシン）および
２′，３′−ダイデオキシシチジン（ｄｄＣ）のヌクレ
オシド系３剤のみである。
年、レトロウイルスの一種であるヒト後天性免疫不全ウ
イルス（ＨＩＶ）感染症が大きな社会問題となってい
る。現在、ＨＩＶ感染症の治療を目的として臨床に供さ
れている薬剤は、３′−アジド−３′−デオキシチミジ
ン（ＡＺＴ，一般名ジドブジン）、２′，３′−ダイデ
オキシイノシン（ｄｄＩ，一般名ダイダノシン）および
２′，３′−ダイデオキシシチジン（ｄｄＣ）のヌクレ
オシド系３剤のみである。
【０００３】これらの薬剤はいずれもＨＩＶ逆転写酵素
の拮抗阻害剤であり、優れた抗ウイルス作用を示すもの
の、宿主細胞に対しても強い毒性を示すことから、その
副作用が問題化している。例えばＡＺＴの場合は骨髄抑
制による高度の貧血や白血球減少症が、ｄｄＩには末梢
神経障害や急性膵炎が報告されている。また、これらの
ヌクレオチド系薬剤を長期的に連用していると耐性ウイ
ルス変異株が出現することが報告されており、臨床上の
大きな問題となっている。
の拮抗阻害剤であり、優れた抗ウイルス作用を示すもの
の、宿主細胞に対しても強い毒性を示すことから、その
副作用が問題化している。例えばＡＺＴの場合は骨髄抑
制による高度の貧血や白血球減少症が、ｄｄＩには末梢
神経障害や急性膵炎が報告されている。また、これらの
ヌクレオチド系薬剤を長期的に連用していると耐性ウイ
ルス変異株が出現することが報告されており、臨床上の
大きな問題となっている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】最近になってＨＩＶの逆
転写酵素の基質結合部位以外の部分に結合して同酵素の
働きを阻害する『アロステリック阻害剤』と呼ばれる新
しい作用機序を有する化合物がいくつか報告されている
（欧州公開特許第３８４５２２号公報、同第４２９９８
７号公報、同４６２８００号公報、同第４２０７６３号
公報等）。これらの化合物は、強いＨＩＶ阻害作用を示
すと同時に、細胞毒性も前記したヌクレオシド系薬剤に
比べ極めて低いものである。
転写酵素の基質結合部位以外の部分に結合して同酵素の
働きを阻害する『アロステリック阻害剤』と呼ばれる新
しい作用機序を有する化合物がいくつか報告されている
（欧州公開特許第３８４５２２号公報、同第４２９９８
７号公報、同４６２８００号公報、同第４２０７６３号
公報等）。これらの化合物は、強いＨＩＶ阻害作用を示
すと同時に、細胞毒性も前記したヌクレオシド系薬剤に
比べ極めて低いものである。
【０００５】そこで、前述のヌクレオシド系薬剤
（２′，３′−ダイデオキシリボヌクレオシド）とかか
るアロステリック阻害剤との併用効果に興味が持たれ
た。すなわち、作用機序が異なる両薬剤の組合せにより
効果が相乗的に作用し、ひいては投与量の軽減、副作用
の回避、耐性株出現の機会の減少等が期待された。本発
明者らは種々のアロステリック阻害剤と２′，３′−ダ
イデオキシリボヌクレオシドとの併用効果を検討したと
ころ、アロステリック阻害剤として６−ベンジル−１−
エトキシメチル−５−置換ウラシル誘導体を用いると極
めて強力な相乗効果を発揮することを初めて見出し、本
発明を完成するに至った。
（２′，３′−ダイデオキシリボヌクレオシド）とかか
るアロステリック阻害剤との併用効果に興味が持たれ
た。すなわち、作用機序が異なる両薬剤の組合せにより
効果が相乗的に作用し、ひいては投与量の軽減、副作用
の回避、耐性株出現の機会の減少等が期待された。本発
明者らは種々のアロステリック阻害剤と２′，３′−ダ
イデオキシリボヌクレオシドとの併用効果を検討したと
ころ、アロステリック阻害剤として６−ベンジル−１−
エトキシメチル−５−置換ウラシル誘導体を用いると極
めて強力な相乗効果を発揮することを初めて見出し、本
発明を完成するに至った。
【０００６】すなわち本発明の要旨は、下記一般式
（Ｉ）で表される６−ベンジル−１−エトキシメチル−
５−置換ウラシル誘導体および１種以上の２′，３′−
ダイデオキシリボヌクレオシドまたはそのリン酸エステ
ルを有効成分とする抗ウイルス剤に存する。
（Ｉ）で表される６−ベンジル−１−エトキシメチル−
５−置換ウラシル誘導体および１種以上の２′，３′−
ダイデオキシリボヌクレオシドまたはそのリン酸エステ
ルを有効成分とする抗ウイルス剤に存する。
【０００７】
【化３】
【０００８】（上記式中で、Ｘは酸素原子または硫黄原
子を表し、Ｒ1 はエチル基またはイソプロピル基を表
し、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ1
〜Ｃ3 のアルキル基またはハロゲン原子を表す。）以
下、本発明につき詳細に説明する。
子を表し、Ｒ1 はエチル基またはイソプロピル基を表
し、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ1
〜Ｃ3 のアルキル基またはハロゲン原子を表す。）以
下、本発明につき詳細に説明する。
【０００９】本発明の抗ウイルス剤は、前記一般式
（Ｉ）で表される６−ベンジル−１−エトキシメチル−
５−置換ウラシル誘導体および１種以上の２′，３′−
ダイデオキシリボヌクレオシドを有効成分とする。６−
ベンジル−１−エトキシメチル−５−置換ウラシル誘導
体は欧州公開特許第４２０７６３号公報に記載の化合物
で、同文献に記載の方法、またはそれに準じて合成する
ことができる。Ｒ2 およびＲ3 で定義されるＣ1 〜Ｃ3
のアルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基
またはイソプロピル基が挙げられ、ハロゲン原子として
はフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。本
発明においてはＸが酸素原子を表し、Ｒ2 およびＲ3 が
共に水素原子を表す化合物が好ましく、中でもＲ1 がイ
ソプロピル基を表す化合物がより好ましい。２′，３′
−ダイデオキシリボヌクレオシドもしくはそのリン酸エ
ステルとしては、下記一般式（II）または（III)で表さ
れる化合物が挙げられる。
（Ｉ）で表される６−ベンジル−１−エトキシメチル−
５−置換ウラシル誘導体および１種以上の２′，３′−
ダイデオキシリボヌクレオシドを有効成分とする。６−
ベンジル−１−エトキシメチル−５−置換ウラシル誘導
体は欧州公開特許第４２０７６３号公報に記載の化合物
で、同文献に記載の方法、またはそれに準じて合成する
ことができる。Ｒ2 およびＲ3 で定義されるＣ1 〜Ｃ3
のアルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基
またはイソプロピル基が挙げられ、ハロゲン原子として
はフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。本
発明においてはＸが酸素原子を表し、Ｒ2 およびＲ3 が
共に水素原子を表す化合物が好ましく、中でもＲ1 がイ
ソプロピル基を表す化合物がより好ましい。２′，３′
−ダイデオキシリボヌクレオシドもしくはそのリン酸エ
ステルとしては、下記一般式（II）または（III)で表さ
れる化合物が挙げられる。
【００１０】
【化４】
【００１１】
【化５】
【００１２】（上記式中で、Ｂはピリミジン残基または
プリン残基を表し、Ｘは酸素原子またはメチレン基を表
す。Ｒ4 〜Ｒ7 はそれぞれ独立して水素原子、アジド基
またはハロゲン原子を表し、Ｒ8 は水素原子、−ＰＯ
（ＯＨ）2 、−ＰＯ（ＯＨ）ＯＰＯ（ＯＨ）2 または−
ＰＯ（ＯＨ）ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＰＯ（ＯＨ）2 を表
す。）Ｂで表されるピリミジン残基としては、シトシ
ン、チミン、ウラシル、５−フルオロウラシル、５−フ
ルオロシトシン、５−トリフルオロメチルウラシル、５
−クロロウラシル、５−ヨードウラシル等が挙げられ、
プリン残基としては、アデニン、グアニン、ヒポキサン
チン、キサンチン、２−フルオロアデニン、２，６−ジ
アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、６−ク
ロロプリン等が挙げられる。本発明においては、前記
２′，３′−ダイデオキシリボヌクレオシドは、３′−
アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２′，
３′−ダイデオキシイノシン（ｄｄＩ）、２′，３′−
ダイデオキシシチジン（ｄｄＣ）、２′，３′−ダイデ
ヒドロ−３′−デオキシチミジン（Ｄ４′Ｔ）、もしく
はそれらのリン酸エステルであることが好ましく、３′
−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）であるこ
とが最も好ましい。
プリン残基を表し、Ｘは酸素原子またはメチレン基を表
す。Ｒ4 〜Ｒ7 はそれぞれ独立して水素原子、アジド基
またはハロゲン原子を表し、Ｒ8 は水素原子、−ＰＯ
（ＯＨ）2 、−ＰＯ（ＯＨ）ＯＰＯ（ＯＨ）2 または−
ＰＯ（ＯＨ）ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＰＯ（ＯＨ）2 を表
す。）Ｂで表されるピリミジン残基としては、シトシ
ン、チミン、ウラシル、５−フルオロウラシル、５−フ
ルオロシトシン、５−トリフルオロメチルウラシル、５
−クロロウラシル、５−ヨードウラシル等が挙げられ、
プリン残基としては、アデニン、グアニン、ヒポキサン
チン、キサンチン、２−フルオロアデニン、２，６−ジ
アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、６−ク
ロロプリン等が挙げられる。本発明においては、前記
２′，３′−ダイデオキシリボヌクレオシドは、３′−
アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２′，
３′−ダイデオキシイノシン（ｄｄＩ）、２′，３′−
ダイデオキシシチジン（ｄｄＣ）、２′，３′−ダイデ
ヒドロ−３′−デオキシチミジン（Ｄ４′Ｔ）、もしく
はそれらのリン酸エステルであることが好ましく、３′
−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）であるこ
とが最も好ましい。
【００１３】かかる２′，３′−ダイデオキシリボヌク
レオシドは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２９，２０７６
−２０７８（１９６４）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３
２，８１７−８１８（１９６７）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，８６，３５８５−３５８６（１９６
４）、有機合成化学，４８，９０７−９２０（１９９
０）、有機合成化学，５０，５３５−５４４（１９９
２）等の文献に記載の方法、あるいはそれに準じて合成
することができる。また、ｄｄＩ、ｄｄＣ等について
は、Ｐ．Ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社等から購入す
ることもできる。
レオシドは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２９，２０７６
−２０７８（１９６４）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３
２，８１７−８１８（１９６７）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，８６，３５８５−３５８６（１９６
４）、有機合成化学，４８，９０７−９２０（１９９
０）、有機合成化学，５０，５３５−５４４（１９９
２）等の文献に記載の方法、あるいはそれに準じて合成
することができる。また、ｄｄＩ、ｄｄＣ等について
は、Ｐ．Ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社等から購入す
ることもできる。
【００１４】本発明の抗ウイルス剤は、各種ウイルスの
感染に対する予防または治療のための薬剤として適用さ
れる。対象とするウイルスは、オンコウイルス、レンチ
ウイルス、スプーマウイルス等のレトロウイルスが挙げ
られ、本発明ではレンチウイルス、特にＨＩＶがターゲ
ットとして好適である。本発明の抗ウイルス剤は、ヒト
に対し経口、経腸、非経口、局所投与等の経路によって
投与することができる。投与量は患者の年齢、健康状
態、体重等に応じて適宜決定されるが、上記一般式
（Ｉ）で表される６−ベンジル−１−エトキシメチル−
５−置換ウラシル誘導体の一般的投与量は１日当たり１
〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５〜５０ｍｇ／ｋ
ｇ体重、２′，３′−ダイデオキシリボヌクレオシドも
しくはそのリン酸エステルの一般的投与量は１日当たり
１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５〜５０ｍｇ／
ｋｇ体重であり、１回あるいはそれ以上投与される。
感染に対する予防または治療のための薬剤として適用さ
れる。対象とするウイルスは、オンコウイルス、レンチ
ウイルス、スプーマウイルス等のレトロウイルスが挙げ
られ、本発明ではレンチウイルス、特にＨＩＶがターゲ
ットとして好適である。本発明の抗ウイルス剤は、ヒト
に対し経口、経腸、非経口、局所投与等の経路によって
投与することができる。投与量は患者の年齢、健康状
態、体重等に応じて適宜決定されるが、上記一般式
（Ｉ）で表される６−ベンジル−１−エトキシメチル−
５−置換ウラシル誘導体の一般的投与量は１日当たり１
〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５〜５０ｍｇ／ｋ
ｇ体重、２′，３′−ダイデオキシリボヌクレオシドも
しくはそのリン酸エステルの一般的投与量は１日当たり
１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５〜５０ｍｇ／
ｋｇ体重であり、１回あるいはそれ以上投与される。
【００１５】本発明の抗ウイルス剤は、６−ベンジル−
１−エトキシメチル−５−置換ウラシル誘導体を含有す
る薬剤および２′，３′−ダイデオキシリボヌクレオシ
ドもしくはそのリン酸エステルを含有する薬剤それぞれ
を同時に投与しても、両者を含有する製剤を調製して投
与することもできる。後者の場合、６−ベンジル−１−
エトキシメチル−５−置換ウラシル誘導体と２′，３′
−ダイデオキシリボヌクレオシドもしくはそのリン酸エ
ステルの組成比としては１００：１〜１：１００である
ことが好ましく、より好ましくは１０：１〜１：１０で
ある。
１−エトキシメチル−５−置換ウラシル誘導体を含有す
る薬剤および２′，３′−ダイデオキシリボヌクレオシ
ドもしくはそのリン酸エステルを含有する薬剤それぞれ
を同時に投与しても、両者を含有する製剤を調製して投
与することもできる。後者の場合、６−ベンジル−１−
エトキシメチル−５−置換ウラシル誘導体と２′，３′
−ダイデオキシリボヌクレオシドもしくはそのリン酸エ
ステルの組成比としては１００：１〜１：１００である
ことが好ましく、より好ましくは１０：１〜１：１０で
ある。
【００１６】また本発明においては、２′，３′−ダイ
デオキシリボヌクレオシドもしくはそのリン酸エステル
として、１化合物単独でも２以上の化合物を組合せて使
用することもできる。具体的には、以下の様な使用形態
が考えられる。 ６−ベンジル‐１‐エトキシメチル‐５‐置換ウラシ
ル誘導体 ＋ＡＺＴ ６−ベンジル‐１‐エトキシメチル‐５‐置換ウラシ
ル誘導体 ＋ｄｄＩ ６−ベンジル‐１‐エトキシメチル‐５‐置換ウラシ
ル誘導体 ＋ｄｄＣ ６−ベンジル‐１‐エトキシメチル‐５‐置換ウラシ
ル誘導体＋ＡＺＴ＋ｄｄＩ ６−ベンジル‐１‐エトキシメチル‐５‐置換ウラシ
ル誘導体＋ＡＺＴ＋ｄｄＣ ６−ベンジル‐１‐エトキシメチル‐５‐置換ウラシ
ル誘導体＋ｄｄＩ＋ｄｄＣ ６−ベンジル‐１‐エトキシメチル‐５‐置換ウラシ
ル誘導体＋ＡＺＴ＋ｄｄＩ＋ｄｄＣ
デオキシリボヌクレオシドもしくはそのリン酸エステル
として、１化合物単独でも２以上の化合物を組合せて使
用することもできる。具体的には、以下の様な使用形態
が考えられる。 ６−ベンジル‐１‐エトキシメチル‐５‐置換ウラシ
ル誘導体 ＋ＡＺＴ ６−ベンジル‐１‐エトキシメチル‐５‐置換ウラシ
ル誘導体 ＋ｄｄＩ ６−ベンジル‐１‐エトキシメチル‐５‐置換ウラシ
ル誘導体 ＋ｄｄＣ ６−ベンジル‐１‐エトキシメチル‐５‐置換ウラシ
ル誘導体＋ＡＺＴ＋ｄｄＩ ６−ベンジル‐１‐エトキシメチル‐５‐置換ウラシ
ル誘導体＋ＡＺＴ＋ｄｄＣ ６−ベンジル‐１‐エトキシメチル‐５‐置換ウラシ
ル誘導体＋ｄｄＩ＋ｄｄＣ ６−ベンジル‐１‐エトキシメチル‐５‐置換ウラシ
ル誘導体＋ＡＺＴ＋ｄｄＩ＋ｄｄＣ
【００１７】製剤化に際しては、通常使用される製剤用
担体、賦形剤等の薬学的に許容される担体を含む組成物
として使用することが好ましい。かかる担体としては、
固体、液体のいずれでも構わない。固体担体としては、
例えば乳糖、白陶土（カオリン）、ショ糖、結晶セルロ
ース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、ステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化
ナトリウム等が挙げられ、液状の担体としては、例えば
グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリー
ブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレング
リコール、生理食塩水、水等が挙げられる。
担体、賦形剤等の薬学的に許容される担体を含む組成物
として使用することが好ましい。かかる担体としては、
固体、液体のいずれでも構わない。固体担体としては、
例えば乳糖、白陶土（カオリン）、ショ糖、結晶セルロ
ース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、ステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化
ナトリウム等が挙げられ、液状の担体としては、例えば
グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリー
ブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレング
リコール、生理食塩水、水等が挙げられる。
【００１８】剤型は種々の形態をとることができる。固
体担体を用いる場合は、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、坐剤、トローチ剤等が挙げられる。また液状の担体
を用いる場合は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセ
ル剤、クリーム、ゲル、ペースト、スプレー、注射液等
が挙げられる。
体担体を用いる場合は、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、坐剤、トローチ剤等が挙げられる。また液状の担体
を用いる場合は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセ
ル剤、クリーム、ゲル、ペースト、スプレー、注射液等
が挙げられる。
【００１９】
【発明の効果】本発明の抗ウイルス剤は、逆転写酵素の
アロステリック阻害剤である６−ベンジル−１−エトキ
シメチル−５−置換ウラシル誘導体と逆転写酵素の拮抗
阻害剤である２′，３′−ダイデオキシリボヌクレオシ
ドもしくはそのリン酸エステルとを併用することによ
り、両者の抗ウイルス効果が相乗的に作用し、薬剤投与
量の軽減、副作用の回避、耐性株出現の抑制等が期待さ
れる。
アロステリック阻害剤である６−ベンジル−１−エトキ
シメチル−５−置換ウラシル誘導体と逆転写酵素の拮抗
阻害剤である２′，３′−ダイデオキシリボヌクレオシ
ドもしくはそのリン酸エステルとを併用することによ
り、両者の抗ウイルス効果が相乗的に作用し、薬剤投与
量の軽減、副作用の回避、耐性株出現の抑制等が期待さ
れる。
【００２０】
【実施例】以下、本発明につき実施例を挙げて具体的に
説明するが、その要旨を越えない限り以下に限定される
ものではない。 参考例１ ６−ベンジル−１−エトキシメチル−５−イ
ソプロピルウラシル（以下、「ＭＫＣ−４４２」と略記
する）の合成 ５−イソプロピルウラシル１８ｇをジクロロメタン２３
０ｍｌに懸濁し、ビストリメチルシリルアセトアミドを
６０．７ｍｌ加え、室温で１時間撹拌した。得られた溶
液に、テトラノルマルブチルアンモニウムアイオダイド
０．４６ｇおよびクロロメチルエチルエーテル１０．７
ｍｌを室温で加え、１．５時間撹拌した。冷水５０ｍｌ
を加え、洗浄、分液操作を２回行い、有機層を減圧濃縮
し、残留物にｎ−ヘプタン１００ｍｌを加えて室温で結
晶化し、１−エトキシメチル−５−イソプロピルウラシ
ル２２．２ｇを得た。融点７８．４℃。
説明するが、その要旨を越えない限り以下に限定される
ものではない。 参考例１ ６−ベンジル−１−エトキシメチル−５−イ
ソプロピルウラシル（以下、「ＭＫＣ−４４２」と略記
する）の合成 ５−イソプロピルウラシル１８ｇをジクロロメタン２３
０ｍｌに懸濁し、ビストリメチルシリルアセトアミドを
６０．７ｍｌ加え、室温で１時間撹拌した。得られた溶
液に、テトラノルマルブチルアンモニウムアイオダイド
０．４６ｇおよびクロロメチルエチルエーテル１０．７
ｍｌを室温で加え、１．５時間撹拌した。冷水５０ｍｌ
を加え、洗浄、分液操作を２回行い、有機層を減圧濃縮
し、残留物にｎ−ヘプタン１００ｍｌを加えて室温で結
晶化し、１−エトキシメチル−５−イソプロピルウラシ
ル２２．２ｇを得た。融点７８．４℃。
【００２１】１Ｎ−リチウムジイソプロピルアミドのテ
トラヒドロフラン溶液３５７ｍｌを窒素気流下−１０〜
−１５℃に冷却し、１−エトキシメチル−５−イソプロ
ピルウラシル２２．２ｇのテトラヒドロフラン溶液（１
００ｍｌ）を反応内温度が−１０〜−１５℃に保たれる
速度で滴下した。滴下後、−１０〜−１５℃で１時間撹
拌した。次に、ベンズアルデヒドを反応内温度が−１０
〜−１５℃に保たれる速度で滴下した。その後−１０〜
−１５℃で１時間撹拌した。酢酸４０．８ｍｌを加えて
反応を止め、反応液を室温まで昇温し、半飽和食塩水１
００ｍｌを加えて洗浄、分液した。有機層にヘキサン２
２０ｍｌを加え、１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液１５０ｍ
ｌで２回抽出した。水層を塩酸で中和し、トルエン２０
０ｍｌで抽出した。トルエンを減圧濃縮した残留物をピ
リジン１００ｍｌに溶かし、無水酢酸２７０ｇを加えて
室温で１６時間放置した。その後冷水１００ｍｌを加え
て、室温で１６時間放置した。ピリジン水溶液を減圧で
濃縮し、得られた結晶をろ取し、６−（α−アセトキシ
ベンジル）−１−エトキシメチル−５−イソプロピルウ
ラシル１３．３ｇを得た。融点１５８℃。
トラヒドロフラン溶液３５７ｍｌを窒素気流下−１０〜
−１５℃に冷却し、１−エトキシメチル−５−イソプロ
ピルウラシル２２．２ｇのテトラヒドロフラン溶液（１
００ｍｌ）を反応内温度が−１０〜−１５℃に保たれる
速度で滴下した。滴下後、−１０〜−１５℃で１時間撹
拌した。次に、ベンズアルデヒドを反応内温度が−１０
〜−１５℃に保たれる速度で滴下した。その後−１０〜
−１５℃で１時間撹拌した。酢酸４０．８ｍｌを加えて
反応を止め、反応液を室温まで昇温し、半飽和食塩水１
００ｍｌを加えて洗浄、分液した。有機層にヘキサン２
２０ｍｌを加え、１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液１５０ｍ
ｌで２回抽出した。水層を塩酸で中和し、トルエン２０
０ｍｌで抽出した。トルエンを減圧濃縮した残留物をピ
リジン１００ｍｌに溶かし、無水酢酸２７０ｇを加えて
室温で１６時間放置した。その後冷水１００ｍｌを加え
て、室温で１６時間放置した。ピリジン水溶液を減圧で
濃縮し、得られた結晶をろ取し、６−（α−アセトキシ
ベンジル）−１−エトキシメチル−５−イソプロピルウ
ラシル１３．３ｇを得た。融点１５８℃。
【００２２】６−（α−アセトキシベンジル）−１−エ
トキシメチル−５−イソプロピルウラシル１３．３ｇを
ジオキサン５３ｍｌに溶かし、５％パラジウムカーボン
０．６６ｇを加え、常圧の水素雰囲気下、５０℃で４時
間撹拌した。パラジウムカーボンを除去し、ジオキサン
を減圧で留去し、残留物にエタノール５０ｍｌを加えて
冷蔵庫内で結晶化して、６−ベンジル−１−エトキシメ
チル−５−イソプロピルウラシル（ＭＫＣ−４４２）１
０ｇを得た。融点１０９〜１１０℃。
トキシメチル−５−イソプロピルウラシル１３．３ｇを
ジオキサン５３ｍｌに溶かし、５％パラジウムカーボン
０．６６ｇを加え、常圧の水素雰囲気下、５０℃で４時
間撹拌した。パラジウムカーボンを除去し、ジオキサン
を減圧で留去し、残留物にエタノール５０ｍｌを加えて
冷蔵庫内で結晶化して、６−ベンジル−１−エトキシメ
チル−５−イソプロピルウラシル（ＭＫＣ−４４２）１
０ｇを得た。融点１０９〜１１０℃。
【００２３】参考例２ ２′，３′−ダイデオキシリボ
ヌクレオシドの合成 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２９，２０７６−２０７８
（１９６４）に記載の方法に従って、ＡＺＴおよびＡＺ
Ｔ３リン酸（ＡＺＴ−ＴＰ）を合成した。
ヌクレオシドの合成 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２９，２０７６−２０７８
（１９６４）に記載の方法に従って、ＡＺＴおよびＡＺ
Ｔ３リン酸（ＡＺＴ−ＴＰ）を合成した。
【００２４】参考例３ 他のアロステリック阻害剤の合
成 欧州公開特許第３８４５２２号公報に記載の方法に従っ
て化合物“Ｒ８２９１３；（＋）−（Ｓ）−９−クロロ
−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−６−
（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ〔４，５，１−
ｊｋ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオ
ン”を、同第４２９９８７号公報に記載の方法に従って
化合物“Ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ；５，１１−ジヒドロ−
１１−シクロプロピル−４−メチルジピリド〔２，３−
ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オ
ン”を、同４６２８００号公報に記載の方法に従って化
合物“Ｌ−６９６２２９；３−〔２−（ベンズオキサゾ
ール−２−イル）エチル〕−５−エチル−６−メチルピ
リジン−２（１Ｈ）−オン”を合成した。Ｒ８２９１
３、ＮｅｖｉｒａｐｉｎｅおよびＬ−６９６２２９の構
造式を、それぞれ下記式（IV）〜（VI）に示す。
成 欧州公開特許第３８４５２２号公報に記載の方法に従っ
て化合物“Ｒ８２９１３；（＋）−（Ｓ）−９−クロロ
−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−６−
（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ〔４，５，１−
ｊｋ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオ
ン”を、同第４２９９８７号公報に記載の方法に従って
化合物“Ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ；５，１１−ジヒドロ−
１１−シクロプロピル−４−メチルジピリド〔２，３−
ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オ
ン”を、同４６２８００号公報に記載の方法に従って化
合物“Ｌ−６９６２２９；３−〔２−（ベンズオキサゾ
ール−２−イル）エチル〕−５−エチル−６−メチルピ
リジン−２（１Ｈ）−オン”を合成した。Ｒ８２９１
３、ＮｅｖｉｒａｐｉｎｅおよびＬ−６９６２２９の構
造式を、それぞれ下記式（IV）〜（VI）に示す。
【００２５】
【化６】
【００２６】
【化７】
【００２７】
【化８】
【００２８】実施例１ ＨＩＶ−１の逆転写酵素阻害評
価 ＨＩＶ−１の逆転写酵素（ＲＴ）による酸沈降性ｃＤＮ
Ａ中へのトリチウム化リン酸チミジンの取り込みを測定
した。すなわち、５０ｍＭ トリス−塩酸（ｐＨ８．
４）、０．１％ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１０ｍＭ
塩化マグネシウム、２ｍＭ ジチオスレイトール、５０
ｍＭ 塩化カリウム、０．１ｍｇ／ｍｌ 牛血清アルブ
ミン（ヌクレアーゼを含まない；Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏ
ｎ，Ｆｒｅｅｈｏｌｄ，ＮＪ）、０．５μＣｉ〔メチル
− 3Ｈ〕ＴＴＰおよび１２μｇ／ｍｌ ｐｏｌｙ（ｒ
Ａ）・ｐ（ｄＴ）12 -18 を含む反応混合液に、薬剤の１
０％ジメチルスルフォキシド溶液および０．０５ユニッ
トをＲＴ加えて全量５０μｌの反応液とし、３７℃で３
０分間インキュベートした。２Ｍ ＥＤＴＡを１０μｌ
加えて反応を止め、５０μｌをＷａｔｍａｎ ＤＥ−８
１フィルターペーパーサークルヘスポットした。サーク
ルは５％ リン酸水素二ナトリウム溶液で３回、水で２
回、９５％ エタノールで２回洗浄し、その後シンチレ
ーションカウンターで放射線を測定した。ＨＩＶ−１の
逆転写酵素阻害剤（アロステリック阻害剤）はトリチウ
ム化リン酸チミジンの取り込みを阻害することから、薬
剤を含まない場合を基準に、阻害の割合を計算した。
価 ＨＩＶ−１の逆転写酵素（ＲＴ）による酸沈降性ｃＤＮ
Ａ中へのトリチウム化リン酸チミジンの取り込みを測定
した。すなわち、５０ｍＭ トリス−塩酸（ｐＨ８．
４）、０．１％ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１０ｍＭ
塩化マグネシウム、２ｍＭ ジチオスレイトール、５０
ｍＭ 塩化カリウム、０．１ｍｇ／ｍｌ 牛血清アルブ
ミン（ヌクレアーゼを含まない；Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏ
ｎ，Ｆｒｅｅｈｏｌｄ，ＮＪ）、０．５μＣｉ〔メチル
− 3Ｈ〕ＴＴＰおよび１２μｇ／ｍｌ ｐｏｌｙ（ｒ
Ａ）・ｐ（ｄＴ）12 -18 を含む反応混合液に、薬剤の１
０％ジメチルスルフォキシド溶液および０．０５ユニッ
トをＲＴ加えて全量５０μｌの反応液とし、３７℃で３
０分間インキュベートした。２Ｍ ＥＤＴＡを１０μｌ
加えて反応を止め、５０μｌをＷａｔｍａｎ ＤＥ−８
１フィルターペーパーサークルヘスポットした。サーク
ルは５％ リン酸水素二ナトリウム溶液で３回、水で２
回、９５％ エタノールで２回洗浄し、その後シンチレ
ーションカウンターで放射線を測定した。ＨＩＶ−１の
逆転写酵素阻害剤（アロステリック阻害剤）はトリチウ
ム化リン酸チミジンの取り込みを阻害することから、薬
剤を含まない場合を基準に、阻害の割合を計算した。
【００２９】まず、ＨＩＶ−１の各種アロステリック阻
害剤とＡＺＴ−ＴＰとの併用効果を確認するために、Ｃ
ｈｏｕらの方法（Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕ
ｌ．，２２，２７−５５（１９８４））に従ってイソボ
ログラムを作成した（図１）。その結果、ＭＫＣ−４４
２とＡＺＴ−ＴＰとを併用することにより、抗ＨＩＶ−
１作用の相乗効果が認められた。すなわち、ＭＫＣ−４
４２の濃度を単独使用時のＩＣ50値（３３．５ｎＭ）の
半分にしたとき、ＲＴを５０％阻害するのに必要なＡＺ
Ｔ−ＴＰの濃度は、ＡＺＴ−ＴＰ単独使用時のＩＣ50値
（７．５ｎＭ）のおよそ１／１０量（約０．７５ｎＭ）
であった。他のアロステリック阻害剤には、このような
顕著な相乗効果は認められなかった。
害剤とＡＺＴ−ＴＰとの併用効果を確認するために、Ｃ
ｈｏｕらの方法（Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕ
ｌ．，２２，２７−５５（１９８４））に従ってイソボ
ログラムを作成した（図１）。その結果、ＭＫＣ−４４
２とＡＺＴ−ＴＰとを併用することにより、抗ＨＩＶ−
１作用の相乗効果が認められた。すなわち、ＭＫＣ−４
４２の濃度を単独使用時のＩＣ50値（３３．５ｎＭ）の
半分にしたとき、ＲＴを５０％阻害するのに必要なＡＺ
Ｔ−ＴＰの濃度は、ＡＺＴ−ＴＰ単独使用時のＩＣ50値
（７．５ｎＭ）のおよそ１／１０量（約０．７５ｎＭ）
であった。他のアロステリック阻害剤には、このような
顕著な相乗効果は認められなかった。
【００３０】次に、Ｐｒｉｃｈａｒｄらの方法（Ａｎｔ
ｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒ．，３５，１０６０−１０６５（１９９１））に従っ
て、ＲＴの５０％、７０％、９０％阻害時におけるコン
ビネーション インデックス（ＣＩ）を、一定の濃度比
で行った最低２回の実験結果より算出した（表１）。こ
こでＣＩが１以下の場合は相乗効果有り、１の場合は相
加効果、１以上の場合は相殺効果を表す。その結果、Ｍ
ＫＣ−４４２とＡＺＴ−ＴＰとを併用した場合、他のア
ロステリック阻害剤に比べてＣＩ50、ＣＩ70、ＣＩ90の
いずれにおいても相乗効果が認められた。
ｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒ．，３５，１０６０−１０６５（１９９１））に従っ
て、ＲＴの５０％、７０％、９０％阻害時におけるコン
ビネーション インデックス（ＣＩ）を、一定の濃度比
で行った最低２回の実験結果より算出した（表１）。こ
こでＣＩが１以下の場合は相乗効果有り、１の場合は相
加効果、１以上の場合は相殺効果を表す。その結果、Ｍ
ＫＣ−４４２とＡＺＴ−ＴＰとを併用した場合、他のア
ロステリック阻害剤に比べてＣＩ50、ＣＩ70、ＣＩ90の
いずれにおいても相乗効果が認められた。
【００３１】
【表１】 表１ ──────────────────────────────────── コンビネーション インデックス ─────────────────────────── 化 合 物 AZT-TP／化合物* ＣＩ50 ＣＩ70 ＣＩ90 ──────────────────────────────────── ＭＫＣ−４４２ １／２０ ０．８２ ０．６３ ０．４３ Ｒ８２９１３ １／２５０ １．１５ １．３３ １．７０ Ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ １／２５０ １．０４ ０．９１ ０．６９ Ｌ−６９６２２９ １／４０ ０．９７ ０．９９ １．０６ ──────────────────────────────────── ＊併用時の濃度比。おのおのの薬剤単独使用時のＩＣ50
値がほぼ同じとなるように設定した。
値がほぼ同じとなるように設定した。
【００３２】実施例２ ＨＩＶ−１感染の阻害効果 ＭＴ−４細胞（ＨＩＶの感染を受けると死滅するヒトＴ
細胞クローン）に対するＨＩＶ−１の感染阻害作用を測
定した。２０ｍＭのＨｅｐｅｓ緩衝液、１０％ 牛胎児
血清および２０μｇ／ｍｌ ゲンタマイシンを含むＲＰ
ＭＩ１６４０ ＤＭ培地中でＭＴ−４細胞１×１０4 個
に、感染多重度０．０２の量のＨＩＶ−１を感染させ、
直ちにジメチルスルフォキシドで調製した薬物を所定量
添加し、３７℃で培養した。培養４日後に生存細胞数を
ＭＭＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イ
ル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド）
法にて測定した。
細胞クローン）に対するＨＩＶ−１の感染阻害作用を測
定した。２０ｍＭのＨｅｐｅｓ緩衝液、１０％ 牛胎児
血清および２０μｇ／ｍｌ ゲンタマイシンを含むＲＰ
ＭＩ１６４０ ＤＭ培地中でＭＴ−４細胞１×１０4 個
に、感染多重度０．０２の量のＨＩＶ−１を感染させ、
直ちにジメチルスルフォキシドで調製した薬物を所定量
添加し、３７℃で培養した。培養４日後に生存細胞数を
ＭＭＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イ
ル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド）
法にて測定した。
【００３３】上記実施例１と同様、Ｐｒｉｃｈａｒｄら
の方法（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒ．，３５，１０６０−１０６５（１９９
１））に従って、ＭＴ−４細胞の細胞死を５０％、７０
％、９０％阻害するコンビネーション インデックス
（ＣＩ）を、一定の濃度比で行った３回の実験結果より
算出した（表２）。ここでＣＩが１以下の場合は相乗効
果有り、１の場合は相加効果、１以上の場合は相殺効果
を表す。その結果、ＭＫＣ−４４２とＡＺＴとを併用に
より、顕著な相乗効果が確認された。
の方法（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒ．，３５，１０６０−１０６５（１９９
１））に従って、ＭＴ−４細胞の細胞死を５０％、７０
％、９０％阻害するコンビネーション インデックス
（ＣＩ）を、一定の濃度比で行った３回の実験結果より
算出した（表２）。ここでＣＩが１以下の場合は相乗効
果有り、１の場合は相加効果、１以上の場合は相殺効果
を表す。その結果、ＭＫＣ−４４２とＡＺＴとを併用に
より、顕著な相乗効果が確認された。
【００３４】
【表２】 表２ ───────────────────────────────── コンビネーション インデックス*2 ───────────────────────────────── AZT／MKC-442*1 ＣＩ50 ＣＩ70 ＣＩ90 ───────────────────────────────── １／８ ０．６０ ０．４０ ０．２１ ２／８ ０．５３ ０．３６ ０．２０ ４／８ ０．６０ ０．３９ ０．２１ ───────────────────────────────── ＊１ 併用時の濃度比。 ＊２ ３回の試験の平均値。
【図１】アロステリック阻害剤とＡＺＴ−ＴＰとの併用
によるＨＩＶ−１逆転写酵素の阻害効果をイソボログラ
ムで表した図面である。図中、●はＭＫＣ−４４２を、
□はＲ８２９１３を、○はＮｅｖｉｒａｐｉｎｅを、△
はＬ−６９６２２９をそれぞれ表し、データは一定のＡ
ＺＴ−ＴＰを加えた場合に得られた各アロステリック阻
害剤のＩＣ50値をＡＺＴ−ＴＰを加えていない場合のＩ
Ｃ50値で割って算出した。図中の曲線は相加効果の場合
を示す。
によるＨＩＶ−１逆転写酵素の阻害効果をイソボログラ
ムで表した図面である。図中、●はＭＫＣ−４４２を、
□はＲ８２９１３を、○はＮｅｖｉｒａｐｉｎｅを、△
はＬ−６９６２２９をそれぞれ表し、データは一定のＡ
ＺＴ−ＴＰを加えた場合に得られた各アロステリック阻
害剤のＩＣ50値をＡＺＴ−ＴＰを加えていない場合のＩ
Ｃ50値で割って算出した。図中の曲線は相加効果の場合
を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/44 9454−4Ｃ 31/55 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 239/47 Ｚ 239/54 473/18 473/34 ３２１ (Ａ６１Ｋ 31/505 31:70）
Claims (11)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で表される６−ベンジ
ル−１−エトキシメチル−５−置換ウラシル誘導体およ
び１種以上の２′，３′−ダイデオキシリボヌクレオシ
ドまたはそのリン酸エステルを有効成分とする抗ウイル
ス剤。 【化１】 （上記式中で、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ
1 はエチル基またはイソプロピル基を表し、Ｒ2 および
Ｒ3 はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキ
ル基またはハロゲン原子を表す。） - 【請求項２】 ２′，３′−ダイデオキシリボヌクレオ
シドもしくはそのリン酸エステルが下記一般式（II）ま
たは（III ） 【化２】 （上記式中、Ｂはピリミジン残基またはプリン残基を表
し、Ｘは酸素原子またはメチレン基を表し、Ｒ4 〜Ｒ7
はそれぞれ独立して水素原子、アジト基またはハロゲン
原子を表し、Ｒ8 は水素原子、−ＰＯ（ＯＨ2 ）、−Ｐ
Ｏ（ＯＨ）ＯＰＯ（ＯＨ）2 または−ＰＯ（ＯＨ）ＯＰ
Ｏ（ＯＨ）ＯＰＯ（ＯＨ）2 を表す。）で表される化合
物であることを特徴とする請求項１記載の抗ウイルス
剤。 - 【請求項３】 ２′，３′−ダイデオキシリボヌクレオ
シドが、３′−アジド−３′−デオキシチミジン、
２′，３′−ダイデオキシイノシン、、２′，３′−ダ
イデオキシシチジン、２′，３′−ダイデヒドロ−３′
−デオキシチミジンから選ばれることを特徴とする請求
項１記載の抗ウイルス剤。 - 【請求項４】 ２′，３′−ダイデオキシリボヌクレオ
シドが３′−アジド−３′−デオキシチミジンを含むこ
とを特徴とする請求項１記載の抗ウイルス剤。 - 【請求項５】 ２′，３′−ダイデオキシリボヌクレオ
シドが２′，３′−ダイデオキシイノシンを含むことを
特徴とする請求項１記載の抗ウイルス剤。 - 【請求項６】 ２′，３′−ダイデオキシリボヌクレオ
シドが２′，３′−ダイデオキシシチジンを含むことを
特徴とする請求項１記載の抗ウイルス剤。 - 【請求項７】 ６−ベンジル−１−エトキシメチル−５
−置換ウラシル誘導体が６−ベンジル−１−エトキシメ
チル−５−イソプロピルウラシルを含むことを特徴とす
る請求項１記載の抗ウイルス剤。 - 【請求項８】 抗レトロウイルス剤である請求項１記載
の抗ウイルス剤。 - 【請求項９】 抗レンチウイルス剤である請求項１記載
の抗ウイルス剤。 - 【請求項１０】 抗ヒト免疫不全ウイルス剤である請求
項８記載の抗ウイルス剤。 - 【請求項１１】 請求項１記載の６−ベンジル−１−エ
トキシメチル−５−置換ウラシル誘導体、１種以上の
２′，３′−ダイデオキシリボヌクレオシドまたはその
リン酸エステルおよび薬理学的に許容される担体を含有
してなることを特徴とする抗ウイルス剤組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11853794A JPH0797324A (ja) | 1993-06-03 | 1994-05-31 | 抗ウイルス剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13336893 | 1993-06-03 | ||
| JP5-133368 | 1993-06-03 | ||
| JP11853794A JPH0797324A (ja) | 1993-06-03 | 1994-05-31 | 抗ウイルス剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0797324A true JPH0797324A (ja) | 1995-04-11 |
Family
ID=26456455
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11853794A Pending JPH0797324A (ja) | 1993-06-03 | 1994-05-31 | 抗ウイルス剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0797324A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010280724A (ja) * | 1998-06-24 | 2010-12-16 | Emory Univ | Ｈｉｖの治療薬物の製造のための他の抗ｈｉｖ薬と組み合わせた３’−アジド−２’，３’−ジデオキシウリジンの使用 |
-
1994
- 1994-05-31 JP JP11853794A patent/JPH0797324A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010280724A (ja) * | 1998-06-24 | 2010-12-16 | Emory Univ | Ｈｉｖの治療薬物の製造のための他の抗ｈｉｖ薬と組み合わせた３’−アジド−２’，３’−ジデオキシウリジンの使用 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20041118 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20050513 |