JP2002538171A - 抗ウイルス剤の医薬的組合せ - Google Patents

抗ウイルス剤の医薬的組合せ

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Abstract

(57)【要約】 本発明により、式(Ｉ) 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 (発明の分野) 本発明は、抗ウイルス剤として有用な医薬的組合せに関するものである。特に
、本発明の組合せは、ジオキソランヌクレオシドと、ヌクレオシドアナログ；Ｎ
ＮＲＴＩ；およびプロテアーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つ
の更なる治療剤に関するものである。
【０００２】 (発明の背景) 合衆国では、毎年１２００万人を超える新たな性感染症(ＳＴＤ)患者が発生し
ている。合衆国において上位１０位までの報告すべき疾病のうち、５種は、クラ
ミジア、淋病、梅毒、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)およびＢ型肝炎ウイルス
(ＨＢＶ)感染を含む性感染症であり、そのうちＡＩＤＳおよびＨＢＶ感染には治
療法が無い。
【０００３】 ＡＩＤＳの場合、世界保健機関は、２０００年までに世界全体で４０００万人
の人々が、エイズ(ＡＩＤＳ)を誘発するウイルスである、ヒト免疫不全ウイルス
(ＨＩＶ)に感染することになると予測している。肝炎感染症はＨＩＶの５倍もの
人々を冒している。現在生存している２０億人の人々がＨＢＶウイルスに感染し
、そのうち３５０００万人が慢性的に感染しているため肝臓病で死亡する危険が
あると世界保健機関は報告している。
【０００４】 ＡＩＤＳによる死亡率は新たな治療法によって低下しているが、ＡＩＤＳは依
然として年齢２９才から４０才の間の成人における第２の主要死亡原因である。
組合せ抗ＨＩＶ療法は、現時点ではＨＩＶ感染者に対する治療の標準である。現
在規定により利用可能な抗ＨＩＶ薬剤は１１種類ある。これらの抗ＨＩＶ薬剤は
３つの範ちゅう：ヌクレオシド類似体、例えばジドブジン、ジダノシン、ザルシ
タビン、スタブジンまたはラミブジン、プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビ
ル、ネルフィナビル、サキナビルおよびリトナビルおよび非ヌクレオシド逆転写
酵素阻害剤(ＮＮＲＴＩ)、例えばネビラピン、デラビルジンおよびエファビレン
ズに分類される。ＨＩＶと比べて、現在、慢性Ｂ型肝炎ウイルス感染症には僅か
に２種の認可された治療法、すなわちインターフェロンおよびラミブジンがある
。目下、ファムシクロビル、ロブカビルおよびアデフォビルを含む他の薬剤は臨
床試験下にある。しかしながら、多くの試験は、大部分の患者が治療完了後に再
発し、薬剤耐性を生じていることを示している。
【０００５】 耐性の発現は、最近ではＨＩＶおよびＨＢＶ感染症の処置における主たる関心
事になっている。使用されている薬剤がウイルス複製を完全停止させるほどには
強力でない場合に、通常耐性が生じる。ウイルスが薬剤の存在下であっても再生
し得る場合、ウイルスは、突然変異と呼ばれる、その構造が改変される機会を有
しており、最終的には薬剤があってもウイルスの再生を可能にする突然変異が誘
発される。一旦突然変異が生じると、阻害されることなく増殖し、まもなく個体
におけるウイルスの優占株となる。薬剤の効力は新規株に対して徐々に弱まる。
また、交差耐性に関する関心も増大している。一薬剤に対する耐性を誘発する突
然変異が別の薬剤に対しても耐性を誘発するとき、交差耐性が生じる。幾つかの
試験は、２種の薬剤を組合せると、いずれかの薬剤を単独で使用したときと比べ
て、一方または両方の薬剤に対する耐性の発現が遅延されることを証明している
。他の試験は、３薬剤の組合せがこの利点をさらに拡大することを示唆している
。その結果、耐性を阻止または少なくとも遅延させる最善の方法は、多重薬剤組
合せ療法の使用であると多くの人々は信じている。しかしながら、薬剤数が増加
すると、危険性または薬剤相互作用および毒性も増加する。
【０００６】 (−)−β−Ｄ−２,６−ジアミノプリンジオキソラン(ＤＡＰＤ)および(−)−
β−Ｄ−１,３−ジオキソラングアニン(ＤＸＧ)は、様々な細胞系においてＨＩ
Ｖ−１に対する効力が高く、ラミブジンとの交差耐性が微細であり、毒性は低い
ことが報告されている。ＤＡＰＤおよびＤＸＧを、ＨＩＶおよびＨＩＢに対して
強い治療活性を有する他の治療剤と組合せることは、ＨＩＶおよびＨＢＶに対す
る新しい組合せ治療の発展に多いに寄与する。
【０００７】 (発明の要約) 一態様において、本発明は、式(Ｉ)：
【化１】 〔式中、 Ｒ１はＯおよび式−ＮＲ３Ｒ４から選択され、ここで： Ｒ３は、所望によりＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１ −６ アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ＣＯＲａ (ここでＲａはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルお
よびＣＯＯＲｂであり、ＲｂはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２− ６ アルキニルである)で置換されていてもよい飽和または不飽和Ｃ３−８炭素環
式環； Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル； Ｒ３Ｒ４はまた窒素原子と結合し、所望によりＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、Ｓ
Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキ
ニル、ハロゲン、ＣＯＲａ(ここでＲａはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニ
ル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣＯＯＲｂであり、ＲｂはＣ１−６アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ２−６アルキニルである)で置換されていてもよい、飽和
または不飽和Ｃ３−８ヘテロ環式環を形成することもできる； Ｒ２はＨ、ハロゲンおよびＮＨ２から選択される； ＸはＨ、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、Ｃ１−６アル
キル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールで置換さ
れているカルボニルおよび
【化２】 (ここでＲｃは独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６
アルキニルおよびヒドロキシ保護基から選択される) から選択される〕 の少なくとも一つの抗ウイルス活性化合物および薬学的に許容される塩(該ヌク
レオシドは(−)エナンチオマー、(＋)エナンチオマーおよびラセミ混合物を含む
それらの混合物で存在する) ならびに、ＮＮＲＴＩ(非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤)；およびプロテアーゼ
阻害剤の少なくとも一つを含む、ウイルス感染の処置に有用な新規医薬的組合せ
を提供する。
【０００８】 本発明の医薬的組合せは、治療、特に抗ウイルス剤として有用である。
【０００９】 別の態様では、処置を必要とする対象におけるウイルス感染症の処置方法であ
って、上記対象に本発明化合物または組成物の治療有効量を投与することを含む
方法が提供される。
【００１０】 別の態様では、医薬的に許容し得る担体または賦形剤と組合せて本発明化合物
を含む医薬製剤が提供される。
【００１１】 本発明の別の態様は、ウイルス感染症処置用医薬の製造を目的とする式Ｉで示
される化合物の使用に関するものである。
【００１２】 (図面の簡単な説明) 図１はＨＩＶ−１複製の阻害の用量応答曲線を示す。ＭＴ−２細胞をＨＩＶ−
１IIIBと０.００５のＭＯＩで感染させた。感染細胞を、図に示すような種々の
濃度の抗ウイルス化合物の存在下で培養した。化合物に対するウイルス感受性を
、方法に記載するような培養上清におけるＨＩＶ−１ ＲＴ活性の測定によりア
ッセイした。データは各々デュプリケートで行った少なくとも５回の別々の実験
の平均±標準偏差で示す。
【００１３】 図２はＤＸＧ−ＴＰと他のジデオキシヌクレオチドトリホスフェートおよびＮ
ＮＲＴＩの逆転写における、鎖停止効果の比較を示す。ゲルの頂上のバンドは、
本アッセイにおける完全長ｃＤＮＡ生産物をを示す。黒矢印は各ジデオキシヌク
レオチド阻害剤により産生された鎖停止の例を示す。
【００１４】 (発明の詳細な記載) 一態様において、本発明化合物は、下記具体例が独立してまたは組合せて存在
するものを包含する。
【００１５】 一態様において、本発明は、式(Ｉ)の抗ウイルス活性化合物を少なくとも１つ
含む、ウイルス感染症の処置に有用な新規な医薬的組合せを提供する： 式(Ｉ)は
【化３】 およびそれらの薬学的に許容され得る塩であって、 式中： Ｒ１は、Ｏおよび式−ＮＲ３Ｒ４から選択され、但し： Ｒ３は、飽和または不飽和Ｃ３−８炭素環であって、所望によりＣＯＯＨ、ＣＯ
ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル
、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ＣＯＲａ(但し、Ｒａは、Ｃ１−６アルキル
、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルである)、およびＣＯＯＲｂ(但し、
Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルである)
で置換されており； Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル
であって； Ｒ３Ｒ４は、共にその窒素原子と結合し、飽和または不飽和Ｃ３−８複素環であ
って、所望によりＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１− ６ アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ＣＯＲａ(
但し、Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルで
ある)およびＣＯＯＲｂ(但し、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル
、Ｃ２−６アルキニルである)で置換されている、を形成することができ； Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンおよびＮＨ２から選択され、 Ｘは、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、Ｃ１−６ア
ルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールで置換
されたカルボニル、および
【化４】 式中、各Ｒｃは、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２− ６ アルキニルおよびヒドロキシ保護基から選択される、から選択される；であっ
て、 但し、該ヌクレオシドは、(−)エナンチオマー、(＋)エナンチオマーの形態お
よびそれらの混合物として存在し、ラセミ混合物を含み； そして、さらに、ヌクレオシドアナログ；ＮＮＲＴＩ；およびプロテアーゼ阻
害剤から選択される治療剤を少なくとも１つ含む。
【００１６】 一態様において、Ｘは、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフェートおよびトリホ
スフェートから選択される。
【００１７】 一態様において、ＸはＨである。 あるいは、Ｘは、
【化５】 であって、式中、各Ｒｃは、独立して、ホスフェート、ジホスフェート、Ｈ、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、およびＳ−アシル
チオエチルエステル、アシルオキシメチルエステルおよびアルキルメチルカルボ
ナートから選択されるヒドロキシ保護基から選択される。
【００１８】 一態様において、Ｘは、
【化６】 であって、式中、各Ｒｃは、独立して、アセチル−２−チオエチルエステル、ピ
バロイルオキシメチルエステルおよびイソプロピルオキシカルボニルオキシメチ
ルエステルから選択されるヒドロキシ保護基である。
【００１９】 一態様において、Ｒ１は、ＮＨ２またはＯを表わす。
【００２０】 さらなる態様において、Ｒ３はＨまたはメチルである。 さらなる態様において、Ｒ３はＨである。
【００２１】 さらなる態様において、Ｒ４は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−６アルキ
ル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣＯＯＲｂ(但し、Ｒｂは
、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルである)から選
択される。 さらなる態様において、Ｒ４は、Ｈ、ＣＯＯＨ、またはＣ１−６アルキルであ
る。 さらなる態様において、Ｒ４は、Ｈ、ＣＯＯＨ、メチルまたはエチルである。 さらなる態様において、Ｒ４は、メチルまたはエチルである。 別の態様において、Ｒ４はＣＯＯＨである。 さらなる態様において、Ｒ４はＨである。 さらなる態様において、Ｒ３は、Ｈまたはメチルであり、そしてＲ４はＨであ
る。 さらなる態様において、Ｒ４およびＲ３はＨである。
【００２２】 一態様において、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンおよびＮＨ２から選択される。 さらなる態様において、Ｒ２は、ＣｌまたはＮＨ２である。 一態様において、Ｒ２はＮＨ２である。
【００２３】 一態様において、本発明の医薬的組合せは、３ＴＣ(ラミブジン)、ＡＺＴ(ジ
ドブジン)、ＦＴＣ(５−フルオロ−１−[２−(ヒドロキシメチル)−１,３−オキ
サチオラン−５−イル]シトシン)、ｄ４Ｔ(２',３'−ジデオキシ−２',３'−ジ
デヒドロ−チミジン、スタブジンおよびゼリット)、ネビラピン、ＤＭＰ−２２
６、ネルフィナビル、デラビルジン、９−[(２−ヒドロキシメチル)−１,３−ジ
オキソラン−４−イル]グアニン、２−アミノ−９−[(２−ヒドロキシメチル)−
１,３−ジオキソラン−４−イル]アデニン、ＭＫＣ−４４２、１５９２Ｕ８９(
アバカビル)、１４１Ｗ９４、ＭＫ−６３９、ＢＭＳ−２３４４７５、ＰＮＵ−
１４０６９０、ＡＢＴ−３７８、ＤＭＰ−４５０,インジナビル、サキナビル、
リトナビル、エファビレンズ(sustiva)、ＴＩＢＯ、ＨＥＰＴ、ＢＨＡＰ、α−
ＡＰＡ、ＴＳＡＯ、カラノリド類、Ｌ−６９７,６６１、２',３'−ジデオキシシ
チジン(ｄｄＣまたはザルシタビン)、２',３'−ジデオキシアデノシン、２',３'
−ジデオキシイノシン(ｄｄＩまたはジダノシン)、３'−デオキシチミジン、お
よび２',３'−ジデオキシ−２',３'−ジデヒドロシチジンおよびリバビリン；ア
シクロビル、ガンシクロビルなどのなどの非環式ヌクレオシド、アルファ−、ベ
ータ−およびガンマ−インターフェロンなどのインターフェロン類；プロベネシ
ドなどのグルクロン酸化インヒビター；ジピリダモールなどのヌクレオシド輸送
インヒビター；インターロイキンＩＩ(ＩＬ２)および顆粒球マクロファージコロ
ニー刺激因子(gm-csf)などの免疫調節物質類、エリスロポエチン、アンプリゲン
、チモモジェリン、チモペンチン、フォスカーネット、２−デオキシ−Ｄ−グル
コースなどの糖鎖形成インヒビター、カスタノスペルミン、１−デオキシノジリ
マイシン；および溶解性ＣＤ４、ＣＤ４フラグメント、ＣＤ４−ハイブリッド分
子などのＣＤ４レセプターに結合するＨＩＶインヒビター、およびＬ−７３５,
５２４などのＨＩＶアスパルチルプロテアーゼのインヒビター、から選択される
他の抗ウイルス剤を、少なくとも１つ含有することができる。
【００２４】 一態様において、本発明の医薬的組合せは、ジドブジン、ジダノシン、ザルシ
タビン、スタブジン、ラミブジン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンズ
、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビルおよびリトナビルから選択される
、他の抗ウイルス剤を少なくとも１つ含有することができる。
【００２５】 一態様において、本発明の医薬的組合せは、ジドブジン、ラミブジンおよびネ
ビラピンから選択される、他の抗ウイルス剤を少なくとも１つ含有することがで
きる。
【００２６】 一態様において、本発明の化合物は、ジドブジン、スタブジン、またはラミブ
ジンと一緒に用いられる。 一態様において、本発明の化合物は、ジドブジンと一緒に用いられる。 一態様において、本発明の化合物は、スタブジンと一緒に用いられる。 一態様において、本発明の化合物は、ラミブジンと一緒に用いられる。 一態様において、本発明の化合物は、ネビラピンと一緒に用いられる。 一態様において、本発明の化合物は、エファビレンズと一緒に用いられる。
【００２７】 上記の組合せは、医薬調剤の形態での使用で適切に提示されることができ、従
って医薬製剤は、薬学的に許容され得る担体と一緒に上記定義の組合せを含み、
そのため本発明の一態様となる。 このような組合せの個々の成分を、医薬調剤に続けてまたは同時に、あるいは
医薬調剤と併せて、投与することができる。
【００２８】 一態様において、本発明の医薬的組合せは、式(Ｉａ)および(ｌｂ)の化合物を
包含する：
【化７】
【化８】
【００２９】 一態様において、Ｘは、Ｈ、モノホスフェート、ジホスフェートおよびトリホ
スフェートから選択される。 Ｘは、最も好ましくはＨである。
【００３０】 あるいは、Ｘは、
【化９】 であって、式中、各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケ
ニル、Ｃ２−６アルキニ、およびＳ−アシルチオエチルエステル、アシルオキシ
メチルエステルおよびアルキルメチルカルボナートから選択されるヒドロキシ保
護基から選択される。
【００３１】 一態様において、Ｘは、
【化１０】 であって、式中、各Ｒｃは、独立して、アセチル−２−チオエチルエステル、ピ
バロイルオキシメチルエステル、およびイソプロピルオキシカルボニルオキシメ
チルエステルから選択されるヒドロキシ保護基である。
【００３２】 当業者には認識され得るであろうが、式(Ｉ)、(Ｉａ)および(ｌｂ)の化合物は
、一般式(Ｉ)および(Ｉａ)上にアスタリスク(＊)を記した、少なくとも２つのキ
ラル中心を包含する。従って、式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物は、２つの異なる光
学異性(すなわち、(＋)または(−)エナンチオマー、またはβ−Ｌおよびβ−Ｄ)
の形態で存在する。このようなエナンチオマー全ておよびラセミ混合物を含むそ
れらの混合物は、発明の範囲内に包含される。単一の光学異性体またはエナンチ
オマーを、当業者に知られている方法、例えばキラルＨＰＬＣ、酵素分割および
キラル補助物、で得ることができる。
【００３３】 一態様において、本発明の医薬的組合せは、下記化合物の何れかを包含する： 化合物 Ａ (−)−β−Ｄ−２,６−ジアミノプリン−１,３−ジオキソラン (
ＤＡＰＤ)
【化１１】 化合物Ｂ (−)−β−Ｄ−１,３−ジオキソラングアニン(ＤＸＧ)
【化１２】
【００３４】 一態様において、本発明の医薬的組合せで示される式(ｌ)、(ｌａ)および(ｌ
ｂ)の化合物は、対応するエナンチオマーがない、少なくとも９５％、さらに好
ましくは少なくとも９７％、そして最も好ましくは少なくとも９９％のエナンチ
オマーの形態で提供される。
【００３５】 一態様において、本発明の医薬的組合せで示される、式(ｌ)、(ｌａ)および(
ｌｂ)の化合物は、対応する(−)エナンチオマーがない、少なくとも９５％の(＋
)エナンチオマーの形態である。
【００３６】 一態様において、本発明の医薬的組合せで示される、式(ｌ)、(ｌａ)および(
ｌｂ)の化合物は、対応する(−)エナンチオマーがない、少なくとも９７％の(＋
)エナンチオマーの形態である。
【００３７】 一態様において、本発明の医薬的組合せで示される、式(ｌ)、(ｌａ)および(
ｌｂ)の化合物は、対応する(−)エナンチオマーがない、少なくとも９９％の(＋
)エナンチオマーの形態である。
【００３８】 さらなる態様において、本発明の医薬的組合せで示される、式(ｌ)、(ｌａ)お
よび(ｌｂ)の化合物は、対応する(＋)エナンチオマーがない、少なくとも９５％
の(−)エナンチオマーの形態である。
【００３９】 一態様において、本発明の医薬的組合せで示される、式(ｌ)、(ｌａ)および(
ｌｂ)の化合物は、対応する(＋)エナンチオマーがない、少なくとも９７％の(−
)エナンチオマーの形態である。
【００４０】 一態様において、本発明の医薬的組合せで示される、式(ｌ)、(ｌａ)および(
ｌｂ)の化合物は、対応する(＋)エナンチオマーがない、少なくとも９９％の(−
)エナンチオマーの形態である。
【００４１】 一態様において、本発明の医薬的組合せで示される、式(ｌ)、(ｌａ)および(
ｌｂ)の化合物は、化合物Ａおよび化合物Ｂから選択される。 一態様において、本発明の医薬的組合せで示される、式(ｌ)、(ｌａ)および(
ｌｂ)の化合物は、化合物Ａである。
【００４２】 一態様において、本発明の医薬的組合せは、少なくとも１つの治療剤が化合物
Ａおよび化合物Ｂから選択され、そして少なくとも１つの添加治療剤が、ジドブ
ジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、ネビラピン、デラ
ビルジン、エファビレンズ、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビルおよび
リトナビルから選択されることを含む。
【００４３】 一態様において、本発明の医薬的組合せは、化合物Ａまたは化合物Ｂ、および
ジドブジン、ラミブジンおよびネビラピンから選択される少なくとも１つの添加
治療剤を含む治療剤の、相乗作用の組合せである。
【００４４】 また、本発明の医薬的組合せに存在する式(Ｉ)、(Ｉａ)および(Ｉｂ)の化合物
の医薬的に許容し得る塩類も提供される。医薬的に許容し得る塩類という語は、
医薬的に許容し得る無機および有機酸および塩基から誘導されるものを包含する
。適当な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マ
レイン酸、燐酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、パラトルエンス
ルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロ
ン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸がある。他の酸、
例えば蓚酸は、それら自体医薬的に許容し得るものではないが、本発明化合物お
よびそれらの医薬的に許容し得る酸付加塩類を得る際の中間体として有用であり
得る。
【００４５】 適当な塩基から誘導される塩類には、アルカリ金属(例、ナトリウム)、アルカ
リ土類金属(例、マグネシウム)、アンモニウムおよびＮＲ４ ＋(ここでＲはＣ１
−４アルキルである)塩類がある。
【００４６】 以後、本発明の医薬的組合せという表示は、一般式(Ｉ)、(Ｉａ)および(Ｉｂ)
で示される化合物およびそれらの医薬的に許容し得る塩類を包含する。
【００４７】 「ヘテロ環式環」なる用語は、置換(例えば、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、
アミノまたはＮＯ２により)されている、または非置換、飽和または不飽和であ
り、少なくとも一つのヘテロ原子、例えば酸素、硫黄または窒素を挿入されてい
るＣ３−８シクロアルキルを含むことを意味する。ヘテロ環式環の例は、エポキ
シド；フラン；オキサチオラン；ジチオラン；ジオキソラン；ピロール；ピロリ
ジン；イミダゾール；ピリジン；ピリミジン；インドール；ピペリジン；ホルホ
リンおよびチオモルホリンを含むが、これらに限定されない。
【００４８】 この出願で使用されている、「アルキル」の語は、非置換または置換(ハロゲ
ン、ニトロ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ２−６アル
ケニル、Ｏ−Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシル、アミノまたはＣＯＯＱ(ここ
で、ＱはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルである)
により)直鎖、分枝鎖または環状炭化水素部分(例、イソプロピル、エチル、フル
オロヘキシルまたはシクロプロピル)を表す。アルキルの語はまた、１個または
それ以上の水素原子がハロゲンにより置換されており、さらに好ましくは、ハロ
ゲンがフルオロ(例、ＣＦ３−またはＣＦ３ＣＨ２−)である、アルキルを包含す
るものとする。
【００４９】 「アルケニル」および「アルキニル」の語は、少なくとも１個の不飽和基(例
、アリル)を含むアルキルを表す。
【００５０】 「ヒドロキシ保護基」の語は、有機化学分野では熟知されている。上記保護基
は、T. Greene, Protective Groups In Organic Synthesis, (John Wiley & Son
s, 1981)に示されている。ヒドロキシ保護基の例には、アセチル−２−チオエチ
ルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルおよびイソプロピルオキシカルボ
ニルオキシメチルエステルがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００５１】 硫黄原子が存在するとき、硫黄原子は異なる酸化レベル、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ ２ であり得る。上記酸化レベルは全て本発明の範囲内に含まれる。
【００５２】 処置で使用する場合に必要とされる本発明化合物の量は、選択された特定化合
物並びに投与経路、処置を必要とする病状の性質および患者の年齢および状態に
より変動し、最終的には主治医または獣医の判断に従うことが認められる。しか
しながら、一般に、適当な用量は、一日当たり体重の約０.１〜約７５０ｍｇ／
ｋｇの範囲、好ましくは０.５〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは
１〜３００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【００５３】 所望の用量は、好都合には単一用量または適当な間隔、例えば一日２回、３回
、４回またはそれ以上の用量で投与される分割用量として投与され得る。
【００５４】 本発明の医薬的組合せに存在する式(Ｉ)、(Ｉａ)および(Ｉｂ)の化合物は、組
合せにおける更なる治療剤と相加的または相乗的でありおよび／または他の化合
物の細胞毒性作用を除去する。
【００５５】 本発明の医薬的組合せは、好都合には、例えば一単位用量形態につき１０〜１
５００ｍｇ、好都合には２０〜１０００ｍｇ、最も好都合には５０〜３００ｍｇ
の有効成分を含有する単位用量形態で投与される。
【００５６】 理想的には、有効成分は、約１〜約７５μＭ、好ましくは約２〜５０μＭ、最
も好ましくは約３〜約３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように
投与されるべきである。これは、例えば、所望により食塩水中、有効成分の０.
１〜５％溶液の静脈内注射により達成され得るか、または約１〜約５００ｍｇの
有効成分を含むボーラスとして経口投与され得る。望ましい血液レベルは、約０
.０１〜約５.０ｍｇ／ｋｇ／時を与える連続注入により、または約０.４〜約１
５ｍｇ／ｋｇの有効成分を含む断続的注入により維持され得る。
【００５７】 上記に言及した組合せは、簡便には医薬製剤の形での使用のために提示され、
従って、上記の組合せを医薬的に許容される担体と共に含む医薬製剤は本発明の
更なる態様である。
【００５８】 このような組合せの個々の成分は、別々のまたは合わさった医薬製剤において
、連続的にまたは同時に投与し得る。
【００５９】 式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を、同じウ
イルスに対して活性な第２の治療剤と組合せて使用するとき、各化合物の量は、
化合物を単独で使用するのと同じであるか、異なり得る。適当な用量は本分野の
技術者には容易に明白となろう。
【００６０】 式(Ｉ)、(Ｉａ)および／または(Ｉｂ)と更なる治療剤との組合せの有利な効果
は、広い比率にわたり実感される。例えば、１：２５０から２５０：１。
【００６１】 一つの態様において、本発明における式(Ｉ)、(Ｉａ)および／または(Ｉｂ)の
化合物と更なる治療剤の比率は、１：５０から５０：１である。
【００６２】 一つの態様において、本発明における式(Ｉ)、(Ｉａ)および／または(Ｉｂ)の
化合物と更なる治療剤の比率は、１：２０から２０：１である。
【００６３】 更なる態様において、約１：１から約１：１５の本発明の化合物：第２の治療
剤を使用し得る。更なる態様において、約１：１から約１：１０の本発明の化合
物：第２の治療剤を使用し得る。更なる態様において、約１：１から約１：５の
本発明の化合物：第２の治療剤を使用し得る。更なる態様において、約１：１か
ら約１：３の本発明の化合物：第２の治療剤を使用し得る。更なる治療剤を添加
した場合、比率はしかるべく調節する。
【００６４】 治療で使用するため、本発明化合物が原薬として投与され得ることは可能であ
るが、医薬製剤として有効成分を与えるのが好ましい。すなわち本発明は、さら
に式(Ｉ)、(Ｉａ)および(Ｉｂ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る
塩を、１種またはそれ以上の医薬的に許容し得る担体および所望により他の治療
および／または予防的成分と一緒に含む医薬製剤を提供する。担体(複数も可)は
、製剤の他の成分と融和性であるという意味で「許容し得る」ものであり、その
レシピエントにとって有害なものであってはならない。
【００６５】 医薬製剤は、経口、直腸、経鼻、局所(頬および舌下を含む)、経皮、膣または
非経口(筋肉内、皮下および静脈内を含む)投与に適しているかまたは吸入または
ガス注入による投与に適した形態のものを包含する。製剤は、適当な場合、好都
合には個別用量単位を呈し得、製薬業界でよく知られた方法のいずれかにより製
造され得る。どの方法も、活性化合物を液体担体または微細分割固体担体または
それらの両方と結合させ、次いで必要ならば、製品を所望の製剤に成型する段階
を含む。
【００６６】 経口投与に適した医薬製剤は、好都合には各々予め定められた量の有効成分を
含有する個別単位、例えばカプセル、カシェ剤または錠剤として、散剤または顆
粒として、溶液、懸濁液または乳剤として提供され得る。有効成分はまた、ボー
ラス、舐剤またはペーストとして提供され得る。経口投与用錠剤およびカプセル
は、慣用的賦形剤、例えば結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤または湿潤剤を含み
得る。錠剤は当業界でよく知られている方法に従いコーティングされ得る。経口
液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳液、シロップまたはエリ
キシル形態であり得るか、または使用前に水または他の適当な賦形剤により構成
させる乾燥製品として提供され得る。上記液体製剤は、慣用的添加物、例えば懸
濁剤、乳化剤、非水性賦形剤(食用油を含み得る)または保存剤を含み得る。
【００６７】 本発明の医薬的組合せはまた、非経口投与(例、注射、例えばボーラス注射ま
たは連続注入による)用に製剤化され得、保存剤を加えたアンプル、予め満たし
た注射器、小容量点滴での単位用量形態または多用量容器で提供され得る。組成
物は、油性または水性賦形剤中懸濁液、溶液または乳液といった形態をとり得、
調剤用(formulatory)薬剤、例えば懸濁、安定および／または分散剤を含み得る
。別法として、有効成分は、滅菌固体の防腐処置を伴う分離または溶液からの凍
結乾燥により得られる粉末形態であり得、使用前に適当な賦形剤、例えば滅菌し
た発熱物質不含有水で構成され得る。
【００６８】 表皮への局所投与の場合、本発明化合物は、軟膏、クリームまたはローション
として、または経皮パッチとして製剤化され得る。上記経皮パッチは、浸透促進
剤、例えばリナロール、カルバクロール、タイモール、シトラール、メントール
およびｔ−アネトールを含み得る。軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘
剤および／またはゲル化剤を加えた水性または油性基剤により製剤化され得る。
ローションは、水性または油性基剤により製剤化され得、また一般に１種または
それ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤を含む。
【００６９】 口腔における局所投与に適した製剤には、風味添加基剤、通常スクロースおよ
びアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に有効成分を含むロゼンジ(舐剤)、不
活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴ
ム中に有効成分を含むトローチ剤、および適当な液体担体中に有効成分を含む口
内洗浄剤がある。
【００７０】 担体が固体である直腸投与に適した医薬製剤は、最も好ましくは単位用量坐剤
として提供される。適当な担体には、ココアバターおよび当業界で常用されてい
る他の材料があり、坐剤は、好都合には軟化または溶解状担体(複数も可)と活性
化合物を混合し、次いで冷却および鋳型成型することにより形成され得る。
【００７１】 膣投与に適した製剤は、有効成分に加えて当業界で適当であることが知られて
いる担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫または
スプレーとして提供され得る。
【００７２】 鼻腔内投与の場合、本発明化合物は、液体スプレーまたは分散性粉末としてま
たはドロップ形態で使用され得る。ドロップは、同様に複数の分散剤、可溶化剤
または懸濁剤を含む水性または非水性基剤により製剤化され得る。液体スプレー
は、好都合には圧縮パックから送達される。
【００７３】 吸入による投与の場合、本発明化合物は、好都合には吸入器、ネブライザーま
たは圧縮パックまたは他の便利なエアゾールスプレー送達手段から送達される。
圧縮パックは、適当な高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロ
フルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な
ガスを含み得る。圧縮エアゾールの場合、用量単位は、バルブを付設して計量さ
れた量を送達させることにより決定され得る。
【００７４】 別法として、吸入またはガス注入による投与の場合、本発明化合物は、乾燥粉
末組成物、例えば化合物および適当な粉末基剤、例えばラクトースまたは澱粉の
粉末混合物形態をとり得る。粉末組成物は、例えば、カプセルまたはカートリッ
ジにおける単位用量形態または例えば吸入器またはガス注入器の助けを借りて粉
末が投与され得るゼラチンまたはブリスターパックで提供され得る。
【００７５】 所望の場合、有効成分を持続放出するように適合化された上記製剤が使用され
得る。
【００７６】 下記実施例は、本発明の様々な態様を説明するために提供されているもので、
範囲を限定するものとしてみなすべきではない。
【００７７】 化合物 化合物ＤＸＧ、ＤＡＰＤ、ＤＸＧ５'−トリホスフェート(ＤＸＧ−ＴＰ)、−
Ｄ−１',３'−ジオキソラングアノシンの(＋)エナンチオマーおよびラミブジン
はBioChem Pharmaにより、先に記載のように合成された(Belleau et al., 1989.
, Design and activity of a novel lass of nucleoside analogs effective ag
ainst HIV-1. Internatl. Conference on AIDS, Montreal (Quebec) Canada, Ju
ne 4-9. ; Siddiqui et al., 1993, Bioorg. Med. Chem. Lett. 3:1543-1546)。
ジオキソラニルヌクレオシドの全ては、エナンチオマー的に純粋であった。
【００７８】 細胞およびウイルス ヒト臍帯血単核細胞(ＣＭＢＣ)および末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)をＨＩＶ−１
ネガティブおよびＢ型肝炎ネガティブのドナーから得(Department of Obstetric
s, Jewish General Hospital, Montreal)、Ficoll-Hypaque (Pharmacia)密度勾配
遠心を使用して単離した。ＣＢＭＣを次いで０.１％(ｖ／ｖ)(５ｍｇ／ｍｌ)フ
ィトヘマグルチニン((ＰＨＡ；Boehringer Mannheim, Montreal Canada)下、１
ｍｌあたり１０％ウシ胎児血清(Flow Laboratories, Toronto, Canada)、２ｍＭ
グルタミン、１００Ｕのペニシリン、１００ｍｇのストレプトマイシンおよび１
５Ｕインターロイキン２(ＩＬ−２、Boehringer Mannheim)を含むＲＰＭＩ−１
６４０培地(Gibco BRL Laboratories, Mississauga, Canada)中、３７℃および
５％ＣＯ２で、抗ウイルスアッセイに使用する前に３−４日間培養した(Rooke e
t al, 1990, Virol. 176:205-215)。
【００７９】 Ｔ細胞系、即ちＭＴ−２、ＭＴ−４、Ｈ９およびＪｕｒｋａｔ、および単核細
胞系、即ちＵ９３７を、NIH AIDS Research and Reference Reagents (MD)また
はＡＴＣＣのいずれかから得た。これらの細胞を抗ウイルスおよび細胞毒性試験
に使用し、１ｍｌあたり１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕのペ
ニシリンおよび１００ｍｇのストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地
中の懸濁培養として維持した。ＡＴＣＣから得たＭｏｌｔ−４、ＨＴ−１０８０
、ＤＵ１４５およびＨｅｐＧ２を含む他の腫瘍細胞系、M. Chrevette博氏(McGil
l University, Montreal, Canada)から得た正常細胞系(ヒト皮膚繊維芽細胞、Ｈ
ＳＦ)もＲＰＭＩ−１６４０培地中の細胞毒性アッセイおよび培養に使用した。
【００８０】 ＨＩＶ−１のＨＩＶ−１IIIB研究質株およびＨＳＢ２−Ｄ組換え体は、R. C.
Gallo (Institute of Human Virology, Baltimore, MD)により提供された。組換
え変異ＨＩＶ−１変異体は、先に述べたような部位特異的変異により調製した(G
u et al., 1992. J. Virol. 66:12-19. and Gu, et al 1994,. Antimicrob. Age
nts Chemother. 38:275-281.)。組換えウイルスをプロウイルスＤＮＡのＭＴ−
４細胞への、製造者(Gibco BRL, Montreal, Canada)により推奨されるプロトコ
ールを使用したリポフェクタミンでのトランスフェクションにより産生した。Ｈ
ＩＶ−１臨床分離株は、Salomon et al. (1994, J. Clin. Microbiol. 32:2000-
2002)が記載のように、ＨＩＶ−１感染個体からの末梢血リンパ球の培養により
得、続いて医薬の非存在下でＣＢＭＣ上で増殖させることにより得た。ストック
ウイルスを遠心により透明培養上清から調製し、−７０℃で貯蔵した。ウイルス
を４倍連続希釈の限定希釈により力価測定した。
【００８１】 抗ウイルスアッセイ ＤＸＧおよびそのプロドラッグＤＡＰＤの抗ＨＩＶ−１活性を、異なるＨＩＶ
−１変異体および細胞のタイプを用いることにより評価した。ほとんどの実験は
、研究室株ＨＩＶ−１IIIBで行った。多くの組換え医薬耐性変異体、および長期
抗ＨＩＶ治療を受けている個体からの低通過臨床分離株もこれらの二つの化合物
の効果を評価するために使用した。化合物の抗ウイルス効果を評価するために使
用した方法は、先に記載されている(Gu et al., 1992, J. Virol. 66:12-19. an
d Gu, et al 1994,. Antimicrob. Agents Chemother. 38:275-281,. Rando et a
l., 1995; J. Biol. Chem. 270:1754-1760, Salomon et al, 1994, J. Clin. Mi
crobiol. 32:2000-2002)。細胞を、２−３時間、指示された感染多重度(ＭＯＩ)
を使用してウイルスとインキュベートした。各実験で使用するＭＯＩは、使用す
る細胞系およびウイルスに依存し、一般に、０.００５から０.５の範囲であった
。例えば、確立された細胞系ＭＴ−２を使用して行ったアッセイにおいて、０.
００５のＭＯＩのＨＩＶ−１IIIBを感染細胞として使用した。非結合ウイルスを
、次いで、細胞を洗浄することにより除去し、続いて細胞を９６ウェルプレート
に播いた。感染細胞を試験化合物の連続濃度の存在下、５−７日培養した。抗Ｈ
ＩＶ−１効果は、細胞培養上清におけるＨＩＶ−１ ＲＴ活性の試験により測定
した。全てのアッセイはデュプリケートで行い少なくとも二つの独立した実験を
行った。ＤＸＧおよびＤＡＰＤの抗ＨＩＶ−１効果は、認可された抗ＨＩＶ−１
医薬ＡＺＴおよび／またはラミブジンコントロールと、各個々の実験において比
較した。ＨＩＶ−１変異体の抗ウイルス剤に対する感受性を、ＥＣ５０測定の平
均として示す。
【００８２】 ＤＸＧと認可された抗ＨＩＶ−１剤の間の組合せ効果を、ＣＢＭＣにおいて、
ＨＩＶ−１IIIBを使用して評価した。阻害剤の組合せは、チェッカー盤クロスパ
ターンの薬剤濃度を用いて遂行された。抗ウイルス効果は、７日目の培養上清に
おけるＲＴ活性をモニターすることにより測定された。ChouおよびTalalay(Chou
and Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55)により報告された方法に従
いデータを分析した。CalcuSynソフトウェア(Biosoft, Cambridge, UK)を用いて
ＤＸＧと他の抗ＨＩＶ−１薬剤との組合せ指数(ＣＩ)を計算した。理論的には、
１のＣＩ値は付加効果を示し、＞１のＣＩ値は拮抗作用を示し、＜１のＣＩ値は
相乗作用を示す。
【００８３】 細胞毒性分析 [３Ｈ]チミジン取り込み(de Muysら、1999)によりＢＣＨ化合物の細胞傷害性を
評価した。Ｍｏｌｔ−４、ＨＴ１０８０、ＤＵ−１４５、ＨｅｐＧ２およびＨＳ
Ｆを含む種々の細胞を１ウェル当たり(９６ウェルプレート)１−２×１０３細胞
の濃度で平板培養した。しかし、ＰＨＡ刺激ＰＢＭＣは１ウェル当たり４×１０ ４ 細胞の濃度で培養した。２４時間プレインキュベーション期間後、１０倍連続
希釈の試験化合物(１０−４〜１０−１０モル)を培養培地に加え、細胞をさらに
７２時間インキュベーションした。最後の１８時間インキュベーション期間中[
３Ｈ]チミジンを加えた。[３Ｈ]チミジンとのインキュベーション後、細胞をＰ
ＢＳで１回洗浄し、細胞が接着性の場合トリプシンで処理し、水に再懸濁した(
細胞の低張性溶解)。細胞抽出物をトムテック・ハーベスター９６に直接適用し
た。この装置を使用し、抽出ＤＮＡをフィルターに吸着させ、次いで取りこまれ
た[３Ｈ]チミジンを計数した。５０％細胞傷害濃度(ＣＣ５０)は、化合物の存在
下の試料から得られた１分当たりの放射能数をコントロールから得られた数と比
較することにより測定された。
【００８４】 本化合物の細胞毒性はまたＷＳＴ−１染色を使用して、ＭＴ−２、Ｈ９、Ｊｕ
ｒｋａｔ、Ｕ９３７およびＣＢＭＣの増殖の評価を介して試験した。確立された
細胞系を９６ウェルプレートで、ＲＰＭＩ培地中５×１０４細胞／ウェルの密度
で培養し、ＣＢＭＣは０.５×１０６細胞／ウェルで平板培養した。１０倍連続
希釈化合物(１０−４〜１０−１０モル)を０日目に添加した。４日目に、適当に
希釈された化合物を含む半分の培地を変えることにより細胞を継代した。細胞活
性を７日目に、ＷＳＴ−１試薬(Boehringer Mannheim)を使用し、提供者により
提供されたプロトコールに従って評価した。
【００８５】 逆転写酵素活性 組換えＨＩＶ−１ ＲＴの野生型(ｗｔ)バージョンは、E. coliタンパク質発
現系においてヒスチジンタグと共に発現された。酵素を９５％均一性まで、Gu e
t al.( 1994,. J. Biol. Chem. 269:28118-28122., and 1995, Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA 92:2760-2764.)の方法にしたがって精製した。
【００８６】 ＲＴ阻害アッセイ。ＤＸＧ−ＴＰのＨＩＶ−１ ＲＴ ＲＮＡ依存的ＤＮＡポリ
メラーゼ活性の阻害を、定常酵素動力学下、ホモ重合体ＲＮＡ鋳型／ＤＮＡプラ
イマー(Ｔ／Ｐ)およびヘテロ重合体ＲＮＡ鋳型／ＤＮＡプライマーを用いて評価
した。ヘテロ重合体ＲＮＡ鋳型は配列、Ｕ５およびＲ領域に結合したＨＩＶ−１
プライマーを含む(ＨＩＶ−ＰＢＳと命名)。ＨＩＶ−ＰＢＳ ＲＮＡは、インビ
トロで先に記載のようにＤＮＡから転写された(Gu et al., 1994,. J. Biol. Ch
em. 269:28118-28122.)。オリゴヌクレオチドプライマー(ｄＰＲ)は１８量体(５
'−ＧＴＣＣＣＴＧＴＴＣＧＧＧＣＧＣＣＡ−３')であり、これはＨＩＶ−１プ
ライマー結合配列と相補的である。ＨＩＶ−ＰＢＳとｄＰＲ Ｔ／Ｐの複合体は
、１：２の比率で、６０ｍＭ ＫＣｌ含有５０ｍＭトリス−ＨＣｌ(ｐＨ７.８)
で混合し、９５℃で２分加熱し、次いでゆっくり室温に冷却することにより調製
した(Gu et al., 1994,. J. Biol. Chem. 269:28118-28122)。逆転写酵素反応物
は、１００ｍｌ中、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７.８、６０ｍＭ ＫＣｌ、
１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.１Ｕ／ｍｌホモ重合体Ｔ／Ｐおよび５μＭ [３Ｈ]
ｄＮＴＰ基質または２５ｎＭ ＨＩＶ−ＰＢＳ／ｄＰＲおよびｄＴＴＰ、ｄＣＴ
Ｐ、ｄＧＴＰおよび[−３２Ｐ]ｄＡＴＰ各々５μＭを含む最終濃度であった。反
応物を、３０分、３７℃でジデオキシヌクレオシドチオホスフェート阻害剤の存
在下または非存在下、Gu et al.,(1994,. J. Biol. Chem. 269:28118-28122.)に
記載のようにインキュベートした。
【００８７】 ｄＮＴＰ取込みの阻害／鎖停止。ＲＴにおけるＤＸＧ−ＴＰの効果をまた、先に
記載のように、発生期のＤＮＡ合成の阻害(鎖停止)をｃＤＮＡ合成を基にしてモ
ニターする、鎖停止／ｄＮＴＰ取込みアッセイを使用して評価した(Arts et al.
, 1993; J. Biol. Hem. 269:14672-14680 and Gu et al.,1995, Proc. Natl. Ac
ad. Sci. USA 92:2760-2764)。ＨＩＶ−ＰＢＳ ＲＮＡ鋳型およびｄＰＲ ＤＮ
Ａプライマーを本システムで使用した。ＲＴ反応を、５０ｍＭトリス(ｐＨ７.８
)、７５ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００μＭのｄＮＴＰｓを含む
２０ｍｌ容量中で行った。ＨＩＶ−ＰＢＳ ＲＮＡ鋳型(５０ｎＭ)および[−３
２Ｐ]−ＡＴＰ標識オリゴデオキシヌクレオチドプライマー(１２５ｎＭ)を本反
応に包含させた。混合物を最初に８５℃で２分変性させ、次いで５５℃で８分冷
却し、最後に３７℃に冷却して、その時に組換えＨＩＶ ＲＴを添加した(４２.
５ｎＭ)。反応を３７℃で６０分、阻害剤の存在下または非存在下で進行させた
。転写ＤＮＡ産物を５％変性ポリアクリルアミドゲル上で分離し、Ｘ線フィルム
に曝露することにより可視化した。
【００８８】 ＨＩＶ−１遺伝子型の測定 ＨＩＶ−１臨床分離株のＲＴ遺伝子型を測定するために、各分離株のプロウイ
ルスＤＮＡを先に記載のように感染ＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＢＭＣから抽出した
(Gu et al., 1992)。完全ＲＴコード領域をＰＣＲにより、上流プライマーＲＴ
０１(５'−ＧＴＡＧＡＡＴＴＣＴＧＴＴＧＡＣＴＣＡＧＡＴＴＧＧ−３')および
下流プライマーＲＴ０２(５'−ＧＡＴＡＡＧＣＴＴＧＧＧＣＣＴＴＡＴＣＴＡＴ
ＴＣＣＡＴ−３')からなるプライマー対を用いて、先に記載のように増幅させた
(Gu et al, 1992, J. Virol. 66:12-19.)。増幅フラグメントは１.７ｋｂであり
、完全ＲＴコード配列を含む。ＰＣＲ増幅フラグメントをアガロースゲル電気泳
動で分離し、Qiaquick Gel Extraction kit (Qiagen, Mississauga, Ontario, C
anada)で精製した。精製ＰＣＲ産物を直接、ＲＴ領域の５'部分(ＨＸＢ２−Ｄの
等価のヌクレオチド２６０３−２６２１)に位置するプライマーＲＴＳ(５'−Ｃ
ＣＡＡＡＡＧＴＴＡＡＡＣＡＡＴＧＧＣ−３')を使用して直接配列決定した。Ｒ
Ｔの核酸配列を配列決定し、野生型ＨＩＶ−１の公開された配列と比較した。
【００８９】 実施例１ 種々の細胞におけるジオキソラニルアナログの抗ＨＩＶ−１効果 ヌクレオシドアナログの同化作用効果、即ち、リン酸化およびプロドラッグ変
換が関連する細胞酵素に関連し、その活性が細胞タイプに依存するため、我々は
ジオキソラニル化合物、ＤＸＧおよびＤＡＰＤの抗ＨＩＶ−１効果を、ヒトＣＢ
ＭＣおよび種々のヒトＴおよびヒト単球細胞系において評価した。これらのアッ
セイの全てのデータは、ＨＩＶ−１IIIBを使用して得た。認可された抗ＨＩＶ剤
、ＡＺＴおよびラミブジンを、コントロールとして各実験で使用した。表１は化
合物の抗ウイルス活性のデータを要約し、図１はＭＴ−２細胞におけるＨＩＶ−
１の阻害の用量応答曲線を示す。一般に、ジオキソラニル化合物は、ＣＢＭＣお
よびＴ細胞系で同じ効果を有した。例えば、ＥＣ５０はＣＢＭＣおよびＭＴ−２
細胞で試験したＤＸＧで各々０.０４６μＭおよび０.０８５μＭであった。ＤＡ
ＰＤのＥＣ５０は通常種々の細胞においてＤＸＧよりも５−２０倍高い、例えば
、このプロドラッグで、ＣＢＭＣおよびＭＴ−２細胞において各々０.９７μＭ
および０.５４μＭであった。加えて、認可された薬剤との抗ＨＩＶ−１効果の
比較において、ＤＸＧは種々の細胞においてラミブジンの効果と一般に同等であ
るが、ＡＺＴよりも約５−１０倍低かった(表１)。
【００９０】
【表１】 ａ 全てのアッセイは、研究室株ＨＩＶ−１IIIBを使用して行ったｂ ＮＤ、測定せずｃ デュプリケートでの１回実験
【００９１】 我々はまた−Ｄ−１',３'−ジオキソラングアノシンの(−)と(＋)エナンチオ
マーの間の抗ウイルス効果も比較した。我々の結果は、ＭＴ−２細胞で試験して
、(＋)エナンチオマーが０.７μＭのＥＣ５０で、その(−)エナンチオマーより
も低い抗レトロウイルス活性を有した。
【００９２】 実施例２ 組換え医薬耐性ＨＩＶ−１変異体のＤＸＧおよびＤＡＰＤに対する感受性 医薬耐性変異を担持する組換えＨＩＶ−１変異体を、ＣＢＭＣおよびＭＴ−２
細胞におけるＤＸＧとＤＡＰＤとの交差耐性表現型の試験に用いた。表２は変異
体のバックグラウンドおよび、それらのジオキソラニルプリン化合物へのおよび
ＣＭＢＣにおける認可されたＮＲＴＩＳへの感受性を要約する。これらの変異体
は、インビトロ選択で産生されたまたは、ＡＺＴ、ラミブジン、２',３'−ジデ
オキシイノシン(ｄｄＩ)およびｄｄＣのようなＮＲＴＩで抗レトロウイルス治療
を受けている患者由来の、最も一般的なＲＴ阻害剤耐性ＨＩＶ変異体に対して見
られるものを含む。全ての組換え体はＨＸＢ２−Ｄ由来である。表２のデータは
、ｄｄＩ−、ｄｄＣ−またはラ壬生ジン耐性変異を、即ち、ＲＴ遺伝子における
６５Ｋ、７４Ｖおよび１８４Ｖ置換を担持するＨＩＶ−１の変異体は、ＤＸＧお
よびＤＡＰＤに対して、ｗｔ ＨＸＢ２−Ｄに対して最小に(２から５倍)減少し
た感受性有することを示した。加えて、ラミブジンに高レベルの耐性であるが、
ＡＺＴには回復した感受性を有する４１Ｌおよび２１５Ｙに、１８４Ｖと組合わ
さった変異を担持する変異体は、ＤＸＧに約２倍減少した感受性を有し、これは
１８４Ｖ単一変異変異体と類似であった。
【００９３】 対照的に、ＡＺＴ耐性ウイルス、即ち、ＲＴにおける４１Ｌ、７０Ｒ、２１５
Ｙおよび２１９Ｑに複数置換を担持する変異体は、ＣＢＭＣにおいてＤＸＧおよ
びＤＡＰＤ両方に完全な感受性を残しており(表２)、これはまたＭＴ−２細胞で
も観察された。加えて、抗ウイルスアッセイはまたこれらのジオキソラニルヌク
レオシドアナログがＮＮＲＴＩ耐性およびプロテアーゼ阻害剤耐性変異体に対し
て感受性であることを証明した(表２)。
【００９４】
【表２】 ａ 組換えウイルスは野生型(ｗｔ)およびＲＴに示したように置換を有する変異
体である。ｂ これらのアッセイで使用したラミブジンの最高濃度は５０μＭであった。ｃ ネビラピンのＥＣ５０は＞１０μＭであった。ｄ ＮＤ、測定せずｅ プロテアーゼ遺伝子型；サキナビルのＥＣ５０は０.０７５±０.０１１μＭ
であった
【００９５】 実施例３ ＨＩＶ−１臨床分離株のＤＸＧおよびＤＡＰＤに対する感受性 感染個体からのＨＩＶ−１の集団は、準種であり、臨床分離株の抗ウイルス化
学療法に対して見られる、種々のウイルスの感受性は、非常に多様である。加え
て、長期抗レトロウイルス治療を受けている患者から得たＨＩＶ−１分離株は、
ＲＴ遺伝子に遺伝的に操作した変異を含むクローン化ウイルスと違う行動をする
はずである。これらの理由のため、抗ウイルス未投薬および医薬処理患者からＨ
ＩＶ−１の臨床分離株を、ＰＨＡ刺激ＣＢＭＣにおいてそれらのＤＸＧおよびＤ
ＡＰＤに対する感受性を認可された薬剤と共にアッセイした。ＨＩＶ−１臨床分
離株の遺伝子型は上記のように決定した。
【００９６】 表３はＨＩＶ−１分離株を得た患者の最近の治療歴、分離株のＲＴ遺伝子型お
よび示した抗ＨＩＶ剤に対するそれらの感受性の要約を示す。４つの分離株、即
ち、３８８７、４２４６、４８７７および４５２６番はＡＺＴおよび／またはラ
ミブジンに組換え変異体で得たＥＣ５０に比して感受性であるか、またはこれら
の二つの医薬の一つに僅かに減少した感受性を示した(表２)。これらの分離株は
、抗ＨＩＶ治療未経験またはＲＴ阻害剤で処置されているいずれかのＨＩＶ−１
感染個体から得た。分離株３８８７はｗｔ１８４Ｍと混合した１８４Ｖ置換を担
持し、分離株４８７７はＲＴにおいて４１Ｌ変異を有した。表３に示すように、
これらの４つの分離株を使用して得たＤＸＧおよびプロドラッグＤＡＰＤの両方
に関するＥＣ５０は、ＣＢＭＳで評価したｗｔ株、即ちＨＩＶ−１IIIBおよびＨ
ＸＢ２−Ｄで観察されたものと同等である(表１および２参照)。
【００９７】 ラミブジン治療を受けた患者由来の分離株３３５０および４２０５は、ＲＴに
１８４Ｖ変異を担持し、ラミブジンに対して高い程度で耐性であるが、ＡＺＴに
は感受性を残していた。組換え変異体を使用して得た結果と一致して(表２)、こ
れらの１８４Ｖ変異分離株は、ラミブジンおよびＡＺＴ感受性分離株と比較した
とき、ＤＸＧおよびＤＡＰＤに対して約５倍減少した感受性を有した(表３)。
【００９８】
【表３】 ａ 野生型(ｗｔ)およびＲＴに示したように置換を有する変異体である。ｂ ＮＤ、測定せずｃ ＲＴおよびプロテアーゼ遺伝子型の両方測定しなかった。サキノビルのＥＣ ５０ は分離株４５２６に対して０.００６３±０.００３９μＭおよび分離株４８
３３に対して０.１１±０.０２８μＭであった。ｄ ネビラピンのＥＣ５０は分離株４８７７に対して０.０６５±０.００１μＭ
および分離株４９２４に対して＞１０μＭであった。
【００９９】 しかし、ＡＺＴで処置した患者から得、ＡＺＴ耐性変異、即ち、ＲＴに４１Ｌ
／７０Ｒ／２１５Ｙを担持する分離株４２４２は、予期した通りＡＺＴに対して
減少した感受性を有するが、ＤＸＧ、ＤＡＰＤおよびラミブジンに対しては感受
性のままであった。ＡＺＴとネビラピンの組合せ治療を受けている患者から単離
した、ＲＴに４１Ｌ／１０３Ｎを担持し、ネビラピンに対して＞１０μＭ ＥＣ ５０ を有するＮＮＲＴＩ耐性株４９２４は、ジオキソランヌクレオシドアナログ
に感受性であった(表３)。加えて、ジオキソラン化合物はまた、４８週サキナビ
ル治療を受け、プロテーゼ阻害剤に対して、基底分離株４５２６と比較して約２
０倍減少した感受性を有したプロテアーゼ阻害剤耐性分離株４８３３に対する完
全な感受性が観察された。
【０１００】 実施例４ ＤＸＧと認可された抗ＨＩＶ−１剤の組合せ効果 ＤＸＧ、そのプロドラッグの活性形を、認可された抗ＨＩＶ−１剤、即ちＮＲ
ＴＩ(ＡＺＴおよびラミブジン)およびＮＮＲＴＩ(ネビラピン)との組合せを通し
て、研究室株ＨＩＶ−１IIIBに対するＣＢＭＣにおけるＨＩＶ−１複製の阻害を
評価した。ＤＸＧの認可された抗ＨＩＶ−１剤との組合せ指数(ＣＩｓ)を表４に
要約する。ＣＩｓは、数個の有効な濃度レベル、即ち、ＥＣ５０、ＥＣ７５、Ｅ
Ｃ９０およびＥＣ９５を、組合せ医薬の異なるモル比において計算した。殆どの
ＣＩｓは、ラミブジンまたはネビラピンのいずれかと組合せたＤＸＧの場合０.
４−０.８の間であり、ＤＸＧがこれらの二つの抗ＨＩＶ−１剤と中程度の相乗
性を有することを示した。しかし、これらの化合物はチミジンＡＺＴと、ＥＣ５ ０ で０.３−０.８の、およびより高いＥＣレベルで強い相乗性を示す０.３より
小さいＣＩｓで、より大きな相乗性を有した。
【０１０１】
【表４】
【０１０２】 実施例５ 細胞毒性 ＤＸＧおよびＤＡＰＤアナログとラミブジンおよびＡＺＴを、細胞増殖におけ
るそれらの効果を、[３Ｈ]チミジン取込みおよび細胞増殖(ＷＳＴ−１)アッセイ
の両方で試験した。ヒトＰＢＭＣおよび多くの確立された固体および白血病性癌
細胞系(Ｍｏｌｔ−４、ＨＴ−１０８０、ＤＵ−１４５、ＨｅｐＧ２)および一つ
の正常細胞系(ヒト皮膚線維芽細胞、ＨＳＦ)を[３Ｈ]チミジン取込み試験に使用
した。これらの試験の結果は、ＤＸＧおよびＤＡＰＤは、[３Ｈ]チミジン取込み
実験において５００μＭの濃度まで細胞増殖に非毒性であった(表５)。同じ実験
において、ＡＺＴとｄｄＣのＣＣ５０は試験した細胞で１０μＭ以下であった。
加えて、ＡＺＴおよびｄｄｃの各々の７４μＭおよび２９μＭであるＣＣ５０と
比べて、ＤＸＧはヒトＣＢＭＣおよび数種の細胞系、即ち、ＭＴ−２、Ｈ９、Ｊ
ｕｒｋａｔおよびＵ９３７に対して、ＷＳＴ−１細胞生存能アッセイにおいて試
験した最高濃度である１００μＭまで毒性ではなかった。したがって、これらの
アッセイ系においてＤＸＧおよびＤＡＰＤはＡＺＴおよびｄｄＣより細胞毒性が
すくなかった。
【０１０３】
【表５】 ａ これらの試験で使用したＤＸＧおよびＤＡＰＤの最高濃度は５００μＭであ
った。ｂ ＮＤ， 測定せず。
【０１０４】 実施例６ ＤＸＧトリホスフェートによるＨＩＶ−１ ＲＴポリメラーゼ活性の阻害 ＤＸＧ−ＴＰはインビボでジアミノプリンＤＡＰＤの抗ウイルス活性形である
ように見える。ＤＸＧ−ＴＰのＨＩＶ−１ ＲＴ活性における阻害作用は、種々
のホモ重合体鋳型／プライマー(Ｔ／Ｐ)およびヘテロ接合体Ｔ／Ｐ、即ちＨＩＶ
−ＰＢＳ／ｄＰＲを使用して評価した。これらの実験の結果は、相補的ポリ(ｒ
Ｃ)−オリゴ(ｄＧ)Ｔ／ＰおよびｄＧＴＰ基質を酵素反応において使用したとき
、ＤＸＧ−ＴＰが、ｗｔ ＨＩＶ−１ ＲＴを使用して得た０.１２μＭ ＩＣ
５０で有効なＨＩＶ−１ ＲＴ阻害剤あることを証明した(表６)。この値は、親
ジデオキシグアノシンチオホスフェート(ｄｄＧＴＰ)と同じ阻害効果をである。
同様に、ＤＸＧ−ＴＰおよびｄｄＧＴＰは、ポリ(ｒＣ).オリゴ(ｄＧ)をヘテロ
重合体鋳型／プライマーＨＩＶ−ＰＢＳ／ｄＰＲで置き換えたとき、ＲＴの同じ
阻害を有することが観察された(表６)。加えて、ＤＸＧ−ＴＰのＲＴ阻害は、天
然基質と競合し、即ち、ｄＧＴＰの濃度が高いほど、ＤＸＧ−ＴＰの阻害効果が
小さいことが観察された。しかし、予期されるように、ＤＸＧ−ＴＰは、非相補
的Ｔ／Ｐポリ(ｒＡ).オリゴ(ｄＴ)を基質としてｄＴＴＰと共に使用したとき、
１０μＭまでＨＩＶ−１ ＲＴ活性の阻害を示さなかった(表６)。
【０１０５】 ａ ＮＤ、測定せず。ｂ 阻害試験で使用した阻害剤の最高濃度は１０μＭであった。ｃ ｄＡＴＰ、ｄＣＴＰ、ｄＧＴＰおよびｄＴＴＰの各々は５μＭであった。
【０１０６】 鎖伸張／停止アッセイは、ジデオキシヌクレオチドモノホスフェートの発生期
ＤＮＡへの生産物の取り込みを、ポリアクリルアミドゲル電気泳動を介して反応
生産物をモニタリングすることにより直接可視化する方法を提供する。実験を、
ＨＩＶ−１ ＲＴ、およびＨＩＶ−ＰＢＳヘテロ重合体鋳型、および[３２Ｐ]Ａ
ＴＰ標識ｄＰＲプライマーを種々の濃度のＲＴ阻害剤の存在下で使用することに
より行った。使用した阻害剤の濃度は、ＤＸＧ−ＴＰ、ｄｄＧＴＰおよびＡＺＴ
−ＴＰでは０、０.７、２.２、６.６、２０および６０μＭ；３ＴＣ−ＴＰでは
０、１、３、１０、３３および１００μＭ；ＮＮＲＴＩネビラピンでは０、０.
００５、０.０２、０.０８、０.３２および１.５μＭであった。図２は、ＨＩＶ
−１ ＲＴ阻害剤として用いたＤＸＧ−ＴＰを、他のＮＲＴＩトリホスフェート
、即ち、ｄｄＧＴＰ、ＡＺＴ−ＴＰおよびラミブジン−ＴＰ、およびＮＮＲＴＩ
ネビラピンと比較した鎖伸張／停止アッセイの結果を示す。ゲルの頂上のバンド
はＲＴ反応の完全長ＤＮＡ生産物であった。反応がＲＴ阻害剤の非存在下である
レーンにおいて、完全長生産物より短い残りのバンドはＨＩＶ−１ ＲＴが前進
的酵素であるという事実のための中止産物である。ジデオキシヌクレオチドトリ
ホスフェート阻害剤の存在するレーンでのみ観察される残りのバンド(例として
矢印で示す)は、鎖停止産物である。ＤＸＧ−ＴＰは、他の試験したヌクレオチ
ド、即ち、ｄｄＧＴＰ、ＡＺＴ−ＴＰおよびラミブジン−ＴＰと共に、鎖停止の
増加をもたらすが、上昇した阻害剤濃度で完全長生産物を減少させる。比較とし
て、ＮＮＲＴＩネビラピンも本アッセイに使用した。この場合、予期された通り
、ネビラピンはまた完全長ＤＮＡの減少を示したが、余分の鎖停止バンドは産生
されなかった。これらの結果は、ＲＴとＮＲＴＩおよびＮＮＲＴＩの間の阻害の
異なる機構を反映する。
【０１０７】 更に、ＤＸＧ−ＭＰの伸張ＤＮＡ鎖への取り込みにより産生された鎖停止バン
ドのパターンは、その親ジデオキシグアニジン(ｄｄＧＭＰ)と全く同一であった
が、チミジンおよびシチジンアナログ、即ちＡＺＴ−ＭＰおよびラミブジン−Ｍ
Ｏ取り込みと異なった(図２参照)。一般に、鎖停止および産生された完全長バン
ドの強度により測定されたこの無細胞アッセイにおけるＤＸＧ−ＴＰのＲＴ活性
における阻害効果は、ｄｄＧＴＰおよびＡＺＴ−ＴＰと同じ濃度で同じであった
が、ラミブジン−ＴＰよりも高かった。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ＨＩＶ−１複製の阻害の用量応答曲線を示す。ＭＴ−２細胞をＨ
ＩＶ−１IIIBと０.００５のＭＯＩで感染させた。感染細胞を、図に示すような
種々の濃度の抗ウイルス化合物の存在下で培養した。化合物に対するウイルス感
受性を、方法に記載するような培養上清におけるＨＩＶ−１ ＲＴ活性の測定に
よりアッセイした。データは各々デュプリケートで行った少なくとも５回の別々
の実験の平均±標準偏差で示す。
【図２】 ＤＸＧ−ＴＰと他のジデオキシヌクレオチドトリホスフェートお
よびＮＮＲＴＩの逆転写における、鎖停止効果の比較を示す。ゲルの頂上のバン
ドは、本アッセイにおける完全長ｃＤＮＡ生産物をを示す。黒矢印は各ジデオキ
シヌクレオチド阻害剤により産生された鎖停止の例を示す。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１０月１０日（２００１．１０．１０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/506 31/506 31/522 31/522 31/551 31/551 31/708 31/708 Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 31/18 31/18 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジェンシャン・グ カナダ、エイチ４ビー・２エックス５、ケ ベック、モントリオール、グラン・ブール バール4040番 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC30 BC42 BC50 BC82 CB07 CB11 EA17 EA18 MA02 MA03 MA04 NA05 ZB33 ZC55

Claims (80)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 (−)−β−Ｄ−２,６−ジアミノプリン−１,３−ジオキソラ
    ン(β−Ｄ−ＤＡＰＤ)および(−)−β−Ｄ−１,３−ジオキソラングアニン(β−
    Ｄ−ＤＸＧ)の少なくとも一つと、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ス
    タブジン、ラミブジン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンズ、インジナ
    ビル、ネルフィナビル、サキナビルまたはリトナビルから選択される少なくとも
    一つの更なる治療剤を含む、ウイルス感染の治療に有用な医薬的組合せ。
  2. 【請求項２】 β−Ｄ−ジオキソランが対応する(＋)エナンチオマーを少な
    くとも９７％含まない、請求項１記載の医薬的組合せ。
  3. 【請求項３】 少なくとも一つの更なる治療剤がジドブジン、ラミブジン、
    ネビラピンおよびそれらの組合せから選択される、請求項１記載の医薬的組合せ
    。
  4. 【請求項４】 少なくとも一つの更なる治療剤がジドブジン、ラミブジン、
    ネビラピンおよびそれらの組合せから選択される、請求項２記載の医薬的組合せ
    。
  5. 【請求項５】 医学的治療に使用するための請求項１から４のいずれかに記
    載の医薬的組合せ。
  6. 【請求項６】 ＨＩＶ感染の処置に使用するための請求項１から４のいずれ
    かに記載の医薬的組合せ。
  7. 【請求項７】 請求項１から４のいずれかに記載の医薬的組合せを、少なく
    とも一つの薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含む、医薬製剤。
  8. 【請求項８】 請求項５に記載の医薬的組合せを、少なくとも一つの薬学的
    に許容される担体または賦形剤と共に含む、医薬製剤。
  9. 【請求項９】 請求項６に記載の医薬的組合せを、少なくとも一つの薬学的
    に許容される担体または賦形剤と共に含む、医薬製剤。
  10. 【請求項１０】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が相乗的比率で存在する、
    請求項１から４のいずれかに記載の医薬的組合せ。
  11. 【請求項１１】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が相乗的比率で存在する、
    請求項５に記載の医薬的組合せ。
  12. 【請求項１２】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が相乗的比率で存在する、
    請求項６に記載の医薬的組合せ。
  13. 【請求項１３】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が相乗的比率で存在する、
    請求項８に記載の医薬的組合せ。
  14. 【請求項１４】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が相乗的比率で存在する、
    請求項９に記載の医薬的組合せ。
  15. 【請求項１５】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：２５０から約２５
    ０：１の間の比率で存在する、請求項１から４のいずれかに記載の医薬的組合せ
    。
  16. 【請求項１６】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：５０から約５０：
    １の間の比率で存在する、請求項１から４のいずれかに記載の医薬的組合せ。
  17. 【請求項１７】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：２０から約２０：
    １の間の比率で存在する、請求項１から４のいずれかに記載の医薬的組合せ。
  18. 【請求項１８】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：２５０から約２５
    ０：１の間の比率で存在する、請求項５に記載の医薬的組合せ。
  19. 【請求項１９】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：５０から約５０：
    １の間の比率で存在する、請求項５に記載の医薬的組合せ。
  20. 【請求項２０】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：２０から約２０：
    １の間の比率で存在する、請求項５に記載の医薬的組合せ。
  21. 【請求項２１】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：２５０から約２５
    ０：１の間の比率で存在する、請求項６に記載の医薬的組合せ。
  22. 【請求項２２】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：５０から約５０：
    １の間の比率で存在する、請求項６に記載の医薬的組合せ。
  23. 【請求項２３】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：２０から約２０：
    １の間の比率で存在する、請求項６に記載の医薬的組合せ。
  24. 【請求項２４】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：２５０から約２５
    ０：１の間の比率で存在する、請求項８に記載の医薬的組合せ。
  25. 【請求項２５】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：５０から約５０：
    １の間の比率で存在する、請求項８に記載の医薬的組合せ。
  26. 【請求項２６】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：２０から約２０：
    １の間の比率で存在する、請求項８に記載の医薬的組合せ。
  27. 【請求項２７】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：２５０から約２５
    ０：１の間の比率で存在する、請求項９に記載の医薬的組合せ。
  28. 【請求項２８】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：５０から約５０：
    １の間の比率で存在する、請求項９に記載の医薬的組合せ。
  29. 【請求項２９】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：２０から約２０：
    １の間の比率で存在する、請求項９に記載の医薬的組合せ。
  30. 【請求項３０】 (−)−β−Ｄ−２,６−ジアミノプリン−１,３−ジオキソ
    ラン(β−Ｄ−ＤＡＰＤ)および(−)−β−Ｄ−１,３−ジオキソラングアニン(β
    −Ｄ−ＤＸＧ)の少なくとも一つの治療的有効量と、ジドブジン、ジダノシン、
    ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、ネビラピン、デラビルジン、エファビ
    レンズ、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビルまたはリトナビルから選択
    される更なる少なくとも一つの治療剤を、処置を必要とする対象に投与すること
    を含む、ウイルス感染の処置法。
  31. 【請求項３１】 β−Ｄ−ジオキソランが対応する(＋)エナンチオマーを少
    なくとも９７％含まない、請求項３０記載の方法。
  32. 【請求項３２】 少なくとも一つの更なる治療剤がジドブジン、ラミブジン
    、ネビラピンおよびそれらの組合せから選択される、請求項３０記載の方法。
  33. 【請求項３３】 少なくとも一つの更なる治療剤がジドブジン、ラミブジン
    、ネビラピンおよびそれらの組合せから選択される、請求項３１記載の方法。
  34. 【請求項３４】 ウイルス感染がＨＩＶ感染である、請求項３０から３３の
    いずれかに記載の方法。
  35. 【請求項３５】 化合物と他の治療剤を連続して投与する、請求項３０から
    ３３のいずれかに記載の方法。
  36. 【請求項３６】 化合物と他の治療剤を連続して投与する、請求項３４に記
    載の方法。
  37. 【請求項３７】 化合物と他の治療剤を同時に投与する、請求項３０から３
    ３のいずれかに記載の方法。
  38. 【請求項３８】 化合物と他の治療剤を同時に投与する、請求項３４に記載
    の方法。
  39. 【請求項３９】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が相乗的比率で存在する、
    請求項３０から３３のいずれかに記載の方法。
  40. 【請求項４０】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が相乗的比率で存在する、
    請求項３４に記載の方法。
  41. 【請求項４１】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が相乗的比率で存在する、
    請求項３５に記載の方法。
  42. 【請求項４２】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が相乗的比率で存在する、
    請求項３６に記載の方法。
  43. 【請求項４３】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が相乗的比率で存在する、
    請求項３７に記載の方法。
  44. 【請求項４４】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が相乗的比率で存在する、
    請求項３８に記載の方法。
  45. 【請求項４５】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：２５０から約２５
    ０：１の間の比率で存在する、請求項３０から３３のいずれかに記載の方法。
  46. 【請求項４６】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：５０から約５０：
    １の間の比率で存在する、請求項３０から３３のいずれかに記載の方法。
  47. 【請求項４７】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：２０から約２０：
    １の間の比率で存在する、請求項３０から３３いずれかに記載の方法。
  48. 【請求項４８】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：２５０から約２５
    ０：１の間の比率で存在する、請求項３４に記載の方法。
  49. 【請求項４９】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：５０から約５０：
    １の間の比率で存在する、請求項３４に記載の方法。
  50. 【請求項５０】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：２０から約２０：
    １の間の比率で存在する、請求項３４に記載の方法。
  51. 【請求項５１】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：２５０から約２５
    ０：１の間の比率で存在する、請求項３５に記載の方法。
  52. 【請求項５２】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：５０から約５０：
    １の間の比率で存在する、請求項３５に記載の方法。
  53. 【請求項５３】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：２０から約２０：
    １の間の比率で存在する、請求項３５に記載の方法。
  54. 【請求項５４】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：２５０から約２５
    ０：１の間の比率で存在する、請求項３６に記載の方法。
  55. 【請求項５５】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：５０から約５０：
    １の間の比率で存在する、請求項３６に記載の方法。
  56. 【請求項５６】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：２０から約２０：
    １の間の比率で存在する、請求項３６に記載の方法。
  57. 【請求項５７】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：２５０から約２５
    ０：１の間の比率で存在する、請求項３７に記載の方法。
  58. 【請求項５８】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：５０から約５０：
    １の間の比率で存在する、請求項３７に記載の方法。
  59. 【請求項５９】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：２０から約２０：
    １の間の比率で存在する、請求項３７に記載の方法。
  60. 【請求項６０】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：２５０から約２５
    ０：１の間の比率で存在する、請求項３８に記載の方法。
  61. 【請求項６１】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：５０から約５０：
    １の間の比率で存在する、請求項３８に記載の方法。
  62. 【請求項６２】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：２０から約２０：
    １の間の比率で存在する、請求項３８に記載の方法。
  63. 【請求項６３】 (−)−β−Ｄ−２,６−ジアミノプリン−１,３−ジオキソ
    ラン(β−Ｄ−ＤＡＰＤ)および(−)−β−Ｄ−１,３−ジオキソラングアニン(β
    −Ｄ−ＤＸＧ)の少なくとも一つと、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、
    スタブジン、ラミブジン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンズ、インジ
    ナビル、ネルフィナビル、サキナビルまたはリトナビルから選択される少なくと
    も一つの更なる治療剤のウイルス感染の処置のための使用。
  64. 【請求項６４】 β−Ｄ−ジオキソランが対応する(＋)エナンチオマーを少
    なくとも９７％含まない、請求項６３記載の使用。
  65. 【請求項６５】 少なくとも一つの更なる治療剤がジドブジン、ラミブジン
    、ネビラピンおよびそれらの組合せから選択される、請求項６３記載の使用。
  66. 【請求項６６】 少なくとも一つの更なる治療剤がジドブジン、ラミブジン
    、ネビラピンおよびそれらの組合せから選択される、請求項６４記載の使用。
  67. 【請求項６７】 ウイルス感染がＨＩＶ感染である、請求項６３から６６の
    いずれかに記載の使用。
  68. 【請求項６８】 化合物と他の治療剤を連続して投与する、請求項６３から
    ６６のいずれかに記載の使用。
  69. 【請求項６９】 化合物と他の治療剤を連続して投与する、請求項６７に記
    載の使用。
  70. 【請求項７０】 化合物と他の治療剤を同時に投与する、請求項６３から６
    ６のいずれかに記載の使用。
  71. 【請求項７１】 化合物と他の治療剤を同時に投与する、請求項６７に記載
    の使用。
  72. 【請求項７２】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が相乗的比率で存在する、
    請求項６３から６６のいずれかに記載の使用。
  73. 【請求項７３】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が相乗的比率で存在する、
    請求項６７に記載の使用。
  74. 【請求項７４】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：２５０から約２５
    ０：１の間の比率で存在する、請求項６３から６６のいずれかに記載の使用。
  75. 【請求項７５】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：５０から約５０：
    １の間の比率で存在する、請求項６３から６６のいずれかに記載の使用。
  76. 【請求項７６】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：２０から約２０：
    １の間の比率で存在する、請求項６３から６６いずれかに記載の使用。
  77. 【請求項７７】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：２５０から約２５
    ０：１の間の比率で存在する、請求項６７に記載の使用。
  78. 【請求項７８】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：５０から約５０：
    １の間の比率で存在する、請求項６７に記載の使用。
  79. 【請求項７９】 抗ウイルス活性化合物と治療剤が約１：２０から約２０：
    １の間の比率で存在する、請求項６７に記載の使用。
  80. 【請求項８０】 医薬の製造のための請求項１から２９のいずれかに記載の
    医薬的組合せの使用。
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