ES2208281T3 - Combinacion farmaceutica de agentes antiviricos. - Google Patents
Combinacion farmaceutica de agentes antiviricos.Info
- Publication number
- ES2208281T3 ES2208281T3 ES00907377T ES00907377T ES2208281T3 ES 2208281 T3 ES2208281 T3 ES 2208281T3 ES 00907377 T ES00907377 T ES 00907377T ES 00907377 T ES00907377 T ES 00907377T ES 2208281 T3 ES2208281 T3 ES 2208281T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- pharmaceutical combination
- present
- therapeutic agents
- combination according
- relationship
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 74
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 43
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 claims abstract description 30
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims abstract description 30
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 82
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 23
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 13
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 3
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 44
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 42
- RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N [(2r,4r)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1CO[C@@H](CO)O1 RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 15
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 12
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 11
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 9
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 9
- HDRRAMINWIWTNU-NTSWFWBYSA-N [[(2s,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1CC[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 HDRRAMINWIWTNU-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 9
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 9
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 9
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 8
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 6
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 229920000140 heteropolymer Polymers 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 4
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- -1 oxalic Chemical class 0.000 description 4
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- 229940124821 NNRTIs Drugs 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 3
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N dGTP Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000005546 dideoxynucleotide Substances 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJDRUOGAGYHKKD-XMTJACRCSA-N (+)-Ajmaline Natural products O[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H]2[C@@H]3[C@H](O)[C@@]45[C@@H](N(C)c6c4cccc6)[C@@H](N1[C@H]3C5)C2 CJDRUOGAGYHKKD-XMTJACRCSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 2
- 101150104269 RT gene Proteins 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 2
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 2
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 2
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N dTTP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N linalool Chemical compound CC(C)=CCCC(C)(O)C=C CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 2
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 2
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- 239000001490 (3R)-3,7-dimethylocta-1,6-dien-3-ol Substances 0.000 description 1
- CDOSHBSSFJOMGT-JTQLQIEISA-N (R)-linalool Natural products CC(C)=CCC[C@@](C)(O)C=C CDOSHBSSFJOMGT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGLYUHXSJFMUDI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane;7h-purine-2,8-diamine Chemical compound C1COCO1.NC1=NC=C2NC(N)=NC2=N1 KGLYUHXSJFMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSUVZUABWIWTTF-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxolan-2-yl)-7h-purine Chemical class O1CCOC1C1=NC=C(NC=N2)C2=N1 GSUVZUABWIWTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 2-amino-9-[(1r,2r,3s)-2,3-bis(hydroxymethyl)cyclobutyl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1C[C@H](CO)[C@H]1CO GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNWUIBSEOAWSHW-HIQWKFPQSA-N 5-[(e)-2-bromoethenyl]-1-[(2s,4s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical class O1[C@@H](CO)OC[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 YNWUIBSEOAWSHW-HIQWKFPQSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007190 Chlamydia Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000724565 Chorella virus Species 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N Citral Natural products CC(C)=CCCC(C)=CC=O WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001134453 Lista Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000012181 QIAquick gel extraction kit Methods 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- OIFWQOKDSPDILA-XLPZGREQSA-N [(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 OIFWQOKDSPDILA-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- YLEQMGZZMCJKCN-NKWVEPMBSA-N [[(2r,5s)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-1,3-oxathiolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC1 YLEQMGZZMCJKCN-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- RECUKUPTGUEGMW-UHFFFAOYSA-N carvacrol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C(O)=C1 RECUKUPTGUEGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHTWOMMSBMNRKP-UHFFFAOYSA-N carvacrol Natural products CC(=C)C1=CC=C(C)C(O)=C1 HHTWOMMSBMNRKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007746 carvacrol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 238000013043 cell viability test Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 208000016350 chronic hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 1
- 229940043350 citral Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N dATP Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N dATP Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J dCTP(4-) Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)C1 RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N geranial Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=O WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- WYXXLXHHWYNKJF-UHFFFAOYSA-N isocarvacrol Natural products CC(C)C1=CC=C(O)C(C)=C1 WYXXLXHHWYNKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940120934 lamivudine and nevirapine zidovudine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229930007744 linalool Natural products 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229950005339 lobucavir Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- RUVINXPYWBROJD-ONEGZZNKSA-N trans-anethole Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C)C=C1 RUVINXPYWBROJD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Una combinación farmacéutica útil para el tratamiento de infecciones víricas que comprende al menos uno de (-)-a-D-2,6-diaminopurina-1, 3-dioxolano (a-D-DAPD) y (-)-a-D-1,3-dioxolano-guanina (a-D-DXG) y al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de zidovudina, lamivudina, nevirapina y combinaciones de los mismos.
Description
Combinación farmacéutica de agentes
antivíricos.
La presente invención se refiere a combinaciones
farmacéuticas útiles como agentes antivíricos. En particular, las
combinaciones de la invención se refieren a nucleósidos de
dioxolano que tienen al menos un agente terapéutico adicional
seleccionado de análogos de nucleósidos o NNRTIs.
En los Estados Unidos, se producen cada año más
de 12 millones de nuevos casos de enfermedades de transmisión
sexual (STDs). De las 10 enfermedades reseñables más importantes en
los Estados Unidos, 5 son STDs que incluyen infección por clamidia,
gonorrea, sífilis, el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA)
y el virus de la hepatitis B (HBV), de las cuales el SIDA y la
infección por HBV no tienen cura.
En el caso del SIDA, la Organización Mundial de
la Salud predice que para el año 2000 habrá 40 millones de personas
en todo el mundo infectadas con el virus de la inmunodeficiencia
humana (HIV), el virus que causa el SIDA. Las infecciones por
hepatitis afectan a 5 veces más personas que el HIV. Será informado
por la Organización Mundial de la Salud que 2000 millones de
personas vivas están infectadas actualmente con el virus de la HBV,
de las cuales 350 millones están infectadas crónicamente y por
consiguiente en riesgo de morir por enfermedad hepática.
Aunque las tasas de mortalidad por el SIDA están
descendiendo debido a nuevas terapias, el SIDA se mantiene como la
segunda causa principal de muerte en adultos entre las edades de 29
y 40 años. La terapia de combinación anti-HIV es
actualmente el patrón de atención médica para las personas
infectadas con HIV. Existen actualmente 11 fármacos
anti-HIV disponibles por prescripción. Estos
fármacos anti-HIV caen dentro de 3 categorías:
análogos de nucleósidos, que incluyen zidovudina, didanosina,
zalcitabina, estavudina y lamivudina; inhibidores de proteasas que
incluyen indinavir, nelfinavir, saquinavir y ritonavir, e
inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTI) que
incluyen nevirapina, delavirdina y efavirenz. En comparación con el
HIV, existen actualmente sólo dos terapias autorizadas para la
infección crónica por el virus de la hepatitis B que son interferón
y lamivudina. Otros fármacos se encuentran actualmente en pruebas
clínicas, con inclusión de lamivudina, famciclovir, lobucavir y
adefovir. Pero muchos estudios han demostrado que la mayoría de los
pacientes sufren una recaída después de la terminación de la
terapia y desarrollan resistencia a los fármacos.
El desarrollo de resistencia se ha convertido
recientemente en una preocupación principal en el tratamiento de
las infecciones por HIV y HBV. La resistencia se presenta
usualmente cuando los fármacos que se utilizan no son lo bastante
potentes para detener por completo la replicación del virus. Si el
virus puede reproducirse por poco que sea en presencia de los
fármacos, tiene la oportunidad de realizar cambios en su
estructura, denominados mutaciones, hasta que encuentra uno que
permite que el mismo se reproduzca a pesar de los fármacos. Una vez
que ocurre una mutación, la misma crece luego sin control y pronto
es la cepa dominante del virus en el individuo. El fármaco se vuelve
cada vez más débil contra la nueva cepa. Existe también una
preocupación creciente acerca de la resistencia cruzada. La
resistencia cruzada se presenta cuando las mutaciones que causan
resistencia a un fármaco causan también resistencia a otro. Varios
estudios han demostrado que la combinación de dos fármacos retarda
el desarrollo de resistencia a uno o ambos fármacos en comparación
con el caso en que se utiliza cualquiera de los dos fármacos
aisladamente. Otros estudios sugieren que las combinaciones de tres
fármacos extienden este beneficio todavía más. Como resultado,
muchas personas creen que la mejor manera de prevenir, o al menos
retardar la resistencia es el uso de terapias de combinación
multi-fármaco. Pero, a medida que aumenta el número
de fármacos, lo hace también el riesgo de interacciones entre los
fármacos y toxicidad.
Se ha comunicado que el
(-)-\beta-D-2,6-diaminopurina-dioxolano
(DAPD) y la
(-)-\beta-D-1,3-dioxolano-guanina
(DXG) son sumamente eficaces contra HIV-1 en
diversos sistemas de células, tienen resistencia cruzada mínima con
lamivudina y baja toxicidad celular. *(Kim et al. J. Med. Chem.
1993, 36, 30-37 o Siddiqui et al. Bioorg. Med. Chem.
Lett. 3; 1543-1546). Las combinaciones de DAPD y
DXG con otros agentes terapéuticos que exhiben actividad terapéutica
potente contra HIV y HBV podrían ayudar notablemente en el
desarrollo de nuevas terapias de combinación contra HIV y HBV.
La presente invención proporciona una nueva
combinación farmacéutica útil para el tratamiento de infecciones
víricas que comprende al menos uno de
(-)-\beta-D-2,6-diaminopurina-1,3-dioxolano
(\beta-D-DAPD) y
(-)-\beta,D-1,3-dioxolano-guanina
(\beta-D-DXG) y al menos un agente
terapéutico adicional seleccionado de zidovudina, lamivudina,
nevirapina y sus combinaciones.
Las combinaciones farmacéuticas de la presente
invención son útiles en terapia, en particular como
antivíricos.
En otro aspecto, se proporciona una formulación
farmacéutica que comprende la combinación reivindicada con un
vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
\newpage
Otro aspecto de la invención es el uso de la
combinación reivindicada para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de infecciones víricas.
La Figura 1 representa la curva
dosis-respuesta de inhibición de la replicación de
HIV-1. Se infectaron células MT-2
con HIV-1IIIB a una MOI de 0,005. las células
infectadas se cultivaron en presencia de diversas concentraciones de
compuesto antivírico como se muestra en esta Figura. La
susceptibilidad del virus a los compuestos se ensayó por medida de
la actividad de RT de HIV-1 en los sobrenadantes de
cultivo como se describe en Métodos. Los datos se expresan como
valores medios \pm las desviaciones estándar para al menos cinco
experimentos separados, realizados cada uno por duplicado.
La Figura 2 representa la comparación del efecto
de terminación de cadena de DXG-TP con otros
didesoxinucleótido-trifosfatos y NNRTI sobre la
transcripción inversa. Las bandas en la parte superior del gel eran
productos de cDNA de longitud total en este ensayo. Las flechas
compactas muestran ejemplos de bandas de terminación de cadena
generadas por cada uno de los inhibidores didesoxinucleotídicos.
La combinación farmacéutica de la presente
invención incluye un compuesto de fórmula (Ia) y (Ib):
X es H,
y al menos un agente terapéutico adicional
seleccionado de lamivudina, zidovudina, nevirapina y sus
combinaciones.
Será apreciado por los expertos en la técnica que
los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) contienen al menos dos
centros quirales que están marcados por un asterisco (*) en la
fórmula general (Ia). Los compuestos de la fórmula (Ia) existen por
consiguiente en la forma de dos isómeros ópticos diferentes (es
decir, los enantiómeros (+) o (-) o \beta-L y
\beta-D). La totalidad de dichos enantiómeros y
sus mezclas, con inclusión de mezclas racémicas, están incluidos
dentro del alcance de la invención. El isómero óptico o enantiómero
individual se puede obtener por métodos bien conocidos en la
técnica, tales como HPLC quiral, resolución enzimática y adyuvante
quiral.
La combinación farmacéutica de la presente
invención incluye uno de los compuestos siguientes:
y al menos un agente terapéutico adicional
seleccionado de zidovudina, lamivudina, nevirapina y sus
combinaciones.
En una realización, los compuestos de fórmula
(Ia) y (Ib) presentes en la combinación farmacéutica de la presente
invención se proporcionan en la forma de un enantiómero simple
exento al menos en un 95%, más preferiblemente al menos en un 97% y
muy preferiblemente al menos en un 99% del enantiómero
correspondiente.
En una realización, los compuestos de la fórmula
(Ia) y/o (Ib) presentes en la combinación farmacéutica de la
presente invención se encuentran en la forma del enantiómero (+)
exento al menos en un 95% del enantiómero(-) correspondiente.
En una realización, los compuestos de fórmula
(Ia) y/o (Ib) presentes en la combinación farmacéutica de la
presente invención se encuentran en la forma del enantiómero (+)
exento al menos en un 97% del enantiómero(-) correspondiente.
En una realización, los compuestos de fórmula
(Ia) y/o (Ib) presentes en la combinación farmacéutica de la
presente invención se encuentran en la forma del enantiómero (+)
exento al menos en un 99% del enantiómero(-) correspondiente.
En una realización adicional, los compuestos de
fórmula (Ia) y/o (Ib) presentes en la combinación farmacéutica de
la presente invención se encuentran en la forma del enantiómero (-)
exento al menos en un 95% del enantiómero (+) correspondiente.
En una realización, los compuestos de fórmula
(Ia) y/o (Ib) presentes en la combinación farmacéutica de la
presente invención se encuentran en la forma del enantiómero (-)
exento al menos en un 97% del enantiómero (+) correspondiente.
En una realización, los compuestos de fórmula
(Ia) y/o (Ib) presentes en la combinación farmacéutica de la
presente invención se encuentran en la forma del enantiómero (-)
exento al menos en un 99% del enantiómero (+) correspondiente.
En una realización, la combinación farmacéutica
de la presente invención es una combinación sinérgica de agentes
terapéuticos que comprenden Compuesto A o Compuesto B y al menos un
agente terapéutico adicional seleccionado de zidovudina, lamivudina
y nevirapina.
Se proporcionan también sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula (Ia) y/o (Ib) presente en
la combinación farmacéutica de la presente invención. Por la
expresión sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de
fórmula general (Ia) y (Ib) se entienden las derivadas de ácidos y
bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos
de ácidos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico,
glicólico, láctico, salicílico, succínico,
tolueno-p-sulfónico, tartárico,
acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico,
naftaleno-2-sulfónico y
bencenosulfónico. Otros ácidos tales como oxálico, si bien no son en
sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles como
compuestos intermedios en la obtención de los compuestos de la
invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables.
Sales derivadas de bases apropiadas incluyen
sales de metal alcalino (v.g. sodio), de metal
alcalino-térreo (v.g. magnesio), amonio y NR_{4}+
(donde R es C_{1-4} alquilo).
En adelante, las referencias a la combinación
farmacéutica de acuerdo con la invención incluyen compuestos de la
fórmula general (Ia) y/o (Ib) y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Se apreciará que la cantidad de combinación
farmacéutica de acuerdo con la invención requerida para uso en el
tratamiento variará no sólo con el compuesto particular
seleccionado sino también con la vía de administración, la
naturaleza de la condición para la que se requiere el tratamiento y
la edad y el estado del paciente, y estará finalmente a discreción
del médico o veterinario encargado del caso. En general, sin
embargo, una dosis adecuada estará comprendida en el intervalo que
va desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 750 mg/kg de peso
corporal por día, preferiblemente en el intervalo de 0,5 a 500
mg/kg/día, y muy preferiblemente en el intervalo de 1 a 300
mg/kg/día.
La dosis deseada puede presentarse
convenientemente en una sola dosis o en forma de dosis divididas
administradas a intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres,
cuatro o más dosis al día.
Los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) presentes
en la combinación farmacéutica de la presente invención son
sinérgicos con los agentes terapéuticos adicionales contenidos en
la combinación y/o suprimen los efectos citotóxicos de los otros
componentes.
La combinación farmacéutica de acuerdo con la
presente invención se administra convenientemente en forma de
dosificación unitaria; conteniendo por ejemplo 10 a 1500 mg,
convenientemente 20 a 1000 mg, y muy convenientemente 50 a 300 mg de
ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
Inicialmente, el ingrediente activo debería
administrarse para alcanzar concentraciones pico en plasma del
compuesto activo comprendidas entre aproximadamente 1 y
aproximadamente 75 \muM, con preferencia aproximadamente 2 a 50
\muM, y de modo muy preferible aproximadamente 3 a aproximadamente
30 \muM. Esto puede conseguirse, por ejemplo, por la inyección
intravenosa de una solución al 0,1 a 5% del ingrediente activo,
opcionalmente en solución salina, o administrado por vía oral como
un bolus que contiene aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg del
ingrediente activo. Pueden mantenerse niveles deseables en sangre
por una infusión continua a fin de proporcionar aproximadamente 0,01
a aproximadamente 5,0 mg/kg/hora o por infusiones intermitentes que
contengan aproximadamente 0,4 a aproximadamente 15 mg/kg del
ingrediente activo.
Las concentraciones a que se hace referencia
anteriormente pueden presentarse de modo conveniente para uso en
forma de una formulación farmacéutica y, por consiguiente,
formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se
ha definido anteriormente junto con un vehículo farmacéuticamente
aceptable para ellas constituyen un aspecto adicional de la
invención.
Los componentes individuales de tales
combinaciones pueden administrarse secuencial o simultáneamente en
formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Cuando el compuesto (Ia) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables se utiliza en combinación con un
segundo agente terapéutico activo contra el mismo virus, la dosis
de cada compuesto puede ser la misma o diferir de aquélla que se
emplea cuando el compuesto se utiliza solo. Dosis apropiadas serán
apreciadas fácilmente por los expertos en la técnica.
Los efectos ventajosos de la combinación de los
compuestos de fórmula (Ia) y/o (Ib) y los agentes terapéuticos
adicionales se obtienen dentro de una relación extensa. Por ejemplo
1:250 a 250:1.
En una realización, la relación de los compuestos
de fórmula (Ia) y/o (Ib) a los agentes terapéuticos adicionales en
la presente invención está comprendida entre 1:50 y 50:1.
En una realización, la relación de los compuestos
de fórmula (Ia) y/o (Ib) a los agentes terapéuticos adicionales en
la presente invención está comprendida entre 1:20 y 20:1.
En una realización adicional, puede utilizarse
desde 1:1 a 1:15 de compuestos de la invención: segundo agente
terapéutico. En una realización adicional, puede utilizarse desde
1:1 a 1:10 de compuestos de la invención: segundo agente
terapéutico. En una realización adicional, puede utilizarse desde
1:1 a 1:5 de compuestos de la invención: segundo agente
terapéutico. En una realización adicional, puede utilizarse desde
1:1 a 1:3 de compuestos de la invención: segundo agente terapéutico.
Si se añade un agente terapéutico adicional, las relaciones se
ajustarán de acuerdo con ello.
Si bien es posible que, para uso en terapia, un
compuesto de la invención pueda administrarse como el producto
químico bruto, es preferible presentar el ingrediente activo como
una formulación farmacéutica. Por ello, la invención proporciona
adicionalmente una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (Ia) y/o (Ib) o un derivado farmacéuticamente
aceptable del mismo junto con uno o más vehículos farmacéuticamente
aceptable para el mismo y, opcionalmente, otro u otros ingredientes
terapéuticos y/o profilácticos. El o los vehículos tienen que ser
"aceptables" en el sentido de ser compatibles con los
ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor
de los mismos.
Formulaciones farmacéuticas incluyen las
adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (con
inclusión de la administración bucal y sublingual) transdérmica,
vaginal o parenteral (con inclusión de las vías intramuscular,
sub-cutánea e intravenosa), o en una forma adecuada
para administración por inhalación o insuflación. Las formulaciones
pueden, en caso apropiado, presentarse convenientemente en unidades
de dosificación discretas y se pueden preparar por cualquiera de los
métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los
métodos incluyen el paso de poner en asociación el compuesto activo
con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o
ambos, y luego, en caso necesario, conformar el producto en la
formulación deseada.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para
administración oral se pueden presentar convenientemente como
unidades discretas tales como cápsulas, sellos o tabletas, cada una
de las cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente
activo; como un polvo o gránulos; como una solución, una suspensión
o una emulsión. El ingrediente activo puede presentarse también
como un bolus, electuario o pasta. Las tabletas y cápsulas para
administración oral pueden contener excipientes convencionales tales
como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes, desintegrantes, o
agentes humectantes. Las tabletas pueden recubrirse de acuerdo con
métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas
orales pueden encontrarse en la forma de, por ejemplo, suspensiones,
soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos o aceitosos, o se
pueden presentar como un producto seco para constitución con agua u
otro vehículo adecuado antes de su utilización. Tales preparaciones
líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes
de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que
pueden incluir aceites comestibles), o conservantes.
La combinación farmacéutica de acuerdo con la
invención se puede formular también para administración parenteral
(v.g. por inyección, por ejemplo inyección de tipo bolus o infusión
continua) y se puede presentar en forma de dosis unitaria en
ampollas, jeringuillas pre-llenadas, infusión de
volumen pequeño o en recipientes de dosis múltiples con un
conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales
como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o
acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como
agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes.
Alternativamente, el ingrediente activo puede encontrarse en forma
de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o
por liofilización a partir de una solución, para constitución con
un vehículo adecuado, v.g. agua estéril exenta de pirógenos, antes
de su utilización.
Para administración tópica a la epidermis, la
combinación farmacéutica de acuerdo con la invención puede
formularse como ungüentos, cremas o emulsiones, o como un parche
transdérmico. Tales parches transdérmicos pueden contener
mejoradores de la penetración tales como linalol, carvacrol, timol,
citral, mentol y t-anetol. Los ungüentos y cremas
pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa con
la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las
lociones pueden formularse con una base acuosa o aceitosa y, en
general, contendrán también uno o más agentes emulsionantes,
agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes de
suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes.
Las formulaciones adecuadas para administración
tópica en la boca incluyen rótulas que comprenden ingredientes
activos en una base a la que se ha añadido un saborizante,
usualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que
comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como
gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga; y elixires bucales
que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido
adecuado.
Formulaciones farmacéuticas adecuadas para
administración rectal en las cuales el vehículo es un sólido se
presentan muy preferiblemente como supositorios de dosis unitaria.
Vehículos adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales
utilizados comúnmente en la técnica, y los supositorios pueden
formarse convenientemente por mezcla de los compuestos activos con
el o los vehículos reblandecidos o fundidos, seguido por
enfriamiento y conformación en moldes.
Las formulaciones adecuadas para administración
vaginal pueden administrarse como pesarios, tampones, cremas,
geles, pastas, espumas o sprays que contienen, además del
ingrediente activo, vehículos tales como los que son conocidos en la
técnica como apropiados.
Para administración intranasal, la combinación
farmacéutica de acuerdo con la invención puede utilizarse como
spray líquido o polvo dispersable o en forma de gotas. Las gotas
pueden formularse con una base acuosa o no acuosa que comprende
también uno o más agentes dispersantes, agentes solubilizantes o
agentes de suspensión. Los sprays líquidos se suministran
convenientemente desde envases presurizados.
Para administración por inhalación, las
combinaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se
suministran convenientemente desde un insuflador, nebulizador o un
envase presurizado u otro medio conveniente de suministro de un
spray en aerosol. Los envases presurizados pueden comprender un
propelente adecuado tal como diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u
otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad
de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula que
suministre una cantidad medida.
Alternativamente, para administración por
inhalación o insuflación, la combinación farmacéutica de acuerdo
con la invención puede tomar la forma de una composición de polvo
seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto y una base de
polvo adecuada tal como lactosa o almidón. La composición de polvo
puede presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo,
en cápsulas o cartuchos o, v.g. en gelatina o en envases burbuja
desde los cuales puede administrarse el polvo con ayuda de un
inhalador o insuflador.
Cuando se desea, las formulaciones descritas
anteriormente pueden emplearse adaptadas para proporcionar una
liberación sostenida del ingrediente activo.
Los ejemplos siguientes se proporcionan para
ilustrar diversas realizaciones de la presente invención y no deben
considerarse como limitantes de su alcance.
Los compuestos DXG, DAPD, DXG
5'-trifosfato (DXG-TP), el
enantiómero(+) de
-D-1',3'-dioxolano-guanosina,
y lamivudina se sintetizaron en BioChem Pharma. como se ha descrito
previamente (Belleau et al., 1989, Design and activity of a novel
class of nucleoside analogs effective against HIV-1.
Internatl. Conference on AIDS, Montreal (Quebec) Canada, June
4-9; Siddiqui et al., 1993, Bioorg. Med. Chem.
Lett. 3: 1543-1546). La totalidad de los nucleósidos
de dioxolanilo eran enantioméricamente puros.
Se obtuvieron células mononucleares de sangre de
cordón umbilical humano (CBMCs) y células mononucleares de sangre
periférica (PBMC) de donantes negativos para HIV-1
y negativos para el virus de la hepatitis B (Department of
Obstetrics, Jewish General Hospital, Montreal) y se aislaron
utilizando centrifugación en gradiente de densidad
Ficoll-Hypaque (Pharmacia). Las CBMCs se cultivaron
luego bajo estimulación con 0,1% (v/v) (5 mg/ml) de
Fitohemaglutinina (PHA); Boehringer Mannheim, Montreal, Canadá) en
medio RPMI-1640 (Gibco BRL Laboratories,
Mississauga, Canadá) que contenía 10% de suero de ternero fetal
(Flow Laboratories, Toronto, Canadá), glutamina 2 mM, 100 U de
penicilina, 100 mg de estreptomicina y 15 U de
interleuquina-2 (IL-2, Boehringer
Mannheim) por ml a 37ºC y 5% de CO_{2} durante 3-4
días antes de ser utilizadas para ensayos antivíricos (Rooke et
al., 1990, Virol. 176: 205-215).
Líneas de células T, a saber
MT-2, MT-4, H-9 y
Jurkat, y una línea de células monocíticas, a saber U937, se
obtuvieron de NIH AIDS Research and Reference Reagents (ND) o de
ATCC. Estas células se utilizaron para estudios antivíricos y de
citotoxicidad y se mantuvieron como cultivos de suspensión en medio
RPMI-1640 que contenía 10% de suero de ternero
fetal, glutamina 2 mM, 100 U de penicilina, y 100 mg de
estreptomicina por ml. Otras líneas de células tumorales, con
inclusión de Molt-4, HT-1080, DU145
y HepG2 se obtuvieron de ATCC, y una línea de células normales
(fibroblastos de piel humana, HSF) obtenida del Dr. M Chrevette,
(McGill University, Montreal, Canadá), se utilizaron también para
ensayos de citotoxicidad y se cultivaron en medio
RPMI-1640.
La cepa de laboratorio
HIV-1_{IIIB} y el recombinante
HXB2-D de HIV-1 fueron suministrados
amablemente por R.C. Gallo (Institute of Human Virology, Baltimore,
ND). Se prepararon variantes de HIV-1 recombinantes
mutadas por mutagénesis orientada como se ha descrito previamente
(Gu et al., 1992, J. Virol. 66: 12-19, y Gu,
et al., 1994, Antimicrob. Agents Chemother. 38:
275-281). Los virus recombinantes se generaron por
transfección de DNA provírico en células MT-4 con
lipofectamina utilizando el protocolo recomendado por el fabricante
(Gibco BRL, Montreal, Canadá). Se obtuvieron aislados clínicos de
HIV-1 por cocultivo de linfocitos de sangre
periférica procedente de individuos infectados por
HIV-1 con las células CBMCs, y se propagaron luego
en CBMCs en ausencia de fármacos como ha sido descrito por Salomon
et al., (1994, J. Clin. Microbiol. 32:
2000-2002). Se prepararon virus stock a partir de
sobrenadantes de cultivo clarificados por centrifugación y se
guardaron a -70ºC. Los virus se titularon por dilución límite con
una dilución en serie hasta volumen cuádruple.
Las actividades
anti-HIV-1 de DXG y su profármaco
DAPD se evaluaron empleando diferentes variantes de
HIV-1 y tipos de células. La mayoría de los
experimentos se realizaron con una cepa
HIV-1_{IIIB} de laboratorio. Cierto número de
variantes recombinantes de resistencia a los fármacos, y aislados
clínicos de bajo número de pasadas procedentes de individuos que
habían recibido terapia anti-HIV a largo plazo se
utilizaron también para evaluar los efectos de estos dos compuestos.
Los métodos utilizados para evaluar el efecto antivírico de los
compuestos han sido descritos previamente (Gu, et al., 1992,
J. Virol. 66: 12-19, y Gu, et al., 1994,
Antimicrob. Agents Chemother. 38: 275-281. Rando
et al., 1995; J. Biol. Chem. 270: 1754-1760,
Salomon et al., 1994, J. Clin. Microbiol. 32:
2000-2002). Las células se incubaron con virus
utilizando la multiplicidad de infección (MOI) indicada durante
2-3 horas. La MOI utilizada para cada experimento
era dependiente de la línea de células y de la cepa de virus
utilizada, y generalmente estaba comprendida en el intervalo de
0,005 a 0,5. Por ejemplo, en los ensayos realizados utilizando la
línea de células establecida MT-2, se utilizó
HIV-1_{IIIB} a una MOI de 0,005 para infectar
células. El virus sin combinar se separó luego por lavado de las
células, seguido por cultivo de las células en una placa de 96
pocillos. Las células infectadas se cultivaron en presencia de
concentraciones en serie del compuesto de ensayo durante
5-7 días. La eficacia
anti-HIV-1 se determinó por ensayo
respecto a actividad de RT de HIV-1 en sobrenadantes
de cultivo de células. Todos los ensayos se realizaron por
duplicado y se efectuaron al menos dos experimentos independientes.
La eficacia anti-HIV-1 de DXG y DAPD
se comparó con los controles de fármacos
anti-HIV-1 aprobados AZT y/o
lamivudina en cada experimento individual. Las sensibilidades de las
variantes de HIV-1 a los agentes antirretrovíricos
se expresan como el valor medio de las determinaciones
CE_{50}.
Los efectos de combinación entre DXG y los
agentes anti-HIV-1 aprobados se
evaluaron en CBMCs utilizando HIV-1_{IIIB}. Las
combinaciones de los inhibidores se realizaron con cruzamiento de
tipo tablero de ajedrez. Los efectos antivíricos se observaron por
ensayo de la actividad de RT en los sobrenadantes de cultivo el día
7. Los datos se realizaron de acuerdo con el método descrito por
Chou y Talalay (Chou y Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22:
27-55). Los índices de combinación (CIs) de DXG con
otros agentes anti-HIV-1 se
calcularon utilizando el programa CalcuSyn (Biosoft Cambridge, Reino
Unido). Teóricamente, un índice CI de 1 indica efecto aditivo;
valores CI de >1 y <1 significan antagonismo y sinergismo
entre los fármacos combinados, respectivamente.
La toxicidad celular de los compuestos BCH se
evaluó en diversas células utilizando la incorporación de
[^{3}H]-timidina. Las diversas células, con
inclusión de Molt-4, HT1080,
DU-145, HepG 2 y HFS, se cultivaron en una
concentración de 1-2 x 10^{3} células por pocillo
(placas de 96 pocillos). En cambio, las PBMCs estimuladas por PHA
se cultivaron a una concentración de 4 x 10^{4}. Después de un
período de incubación de 24 horas, se añadieron compuestos diluidos
al décuplo en serie (10^{-4} M a 10^{-10} M) al medio de
cultivo y las células se incubaron ulteriormente durante 72 horas.
Se añadió [^{3}H]-timidina durante el período
final de incubación de 18 horas. Después de incubación con la
[^{3}H]-timidina, las células se lavaron una sola
vez con PBS, se trataron con tripsina en caso de que las células
fuesen adherentes, y se resuspendieron luego en agua (lisis
hipotónica de las células). El extracto celular se aplicó
directamente a un Cosechador Tomtec 96. Utilizando este
instrumento, el DNA extraído se adsorbe sobre los filtros, se lava
y se somete luego a recuento la [^{3}H]-timidina
incorporada. Se determinó la concentración citotóxica al 50%
(CC_{50}) por comparación de los recuentos radiactivos por minuto
de las muestras en presencia de los compuestos contra el
control.
La toxicidad celular de los compuestos se ensayó
también por tinción con WST-1 por evaluación de la
proliferación de MT-2, H9, Jurkat, U937, y CBMCs.
Las líneas de células establecidas se cultivaron en medio RPMI en
placas de 96 pocillos a una densidad de 5 x 10^{4}
células/pocillo mientras que las CBMCs se cultivaron a una
concentración de 0,5 x 10^{6}/pocillo. Se añadió un compuesto
diluido al décuplo en serie (10^{-4}-10^{-7} M)
el día cero. El día 4, las células se sometieron a pasadas por
cambio de la mitad del medio que contenía compuesto diluido
adecuadamente. Las actividades celulares se evaluaron el día 7
utilizando el reactivo WST-1 (Boehringer Mannheim)
siguiendo el protocolo proporcionado por el suministrador.
La versión de tipo salvaje (wt) de RT de
HIV-1 recombinante se expresaron con un marcador de
histidina en un sistema de expresión de proteínas de E. coli.
La enzima se purificó hasta 95% de homogeneidad como ha sido
descrito por Gu et al., (1994, J. Biol. Chem. 269:
28118-28122, y 1925, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:
2760-2764).
La inhibición de la actividad de
DNA-polimerasa dependiente de RNA de RT de
HIV-1 de DXG-TP se evaluó en
condiciones de cinética enzimática en estado estacionario empleando
modelos de RNA homopolímeros/iniciadores de DNA (T/P) y un modelo de
RNA heteropolímero/iniciador de DNA. El modelo de RNA
heteropolímero contiene la secuencia de fijación del iniciador de
HIV-1, regiones U5 y R (designadas como
HIV-PBS). El RNA de HIV-PBS se
transcribió in vitro a partir de un DNA plasmídico como se ha
descrito previamente (Gu et al., 1994, J. Biol. Chem. 269:
28118-28122). El iniciador de
oligodesoxinucleótidos (dPR) es un 18-mero
(5'-GTCCCTGTTCGGGCGCCA-3') que es
complementario a la secuencia de fijación del iniciador de
HIV-1. El complejo de HIV-PBS y dPR
T/P se preparó por mezcla de una relación 1:2 en
Tris-HCl 50 mM (pH 7,8) que contenía KCl 60 mM,
calentamiento a 95ºC durante 2 min, y enfriamiento lento posterior
hasta la temperatura ambiente (Gu et al., 1994, J. Biol.
Chem. 269: 28118-28122). La reacción de
transcripción inversa contenía concentraciones finales de
Tris-HCl 50 mM, pH 7,8, KCL 60 mM, MgCl_{2} 10 mM,
0,1 U/ml T/P homopolímero y sustrato de [^{3}H]dNTP 5
\muM o HIV-PBS/dPR 25 nM y concentraciones 5
\muM de cada uno de dTTP, dCTP, dGTP y [-^{32}P]dATP en
100 ml. Las reacciones se incubaron durante 30 min a 37ºC en
presencia o ausencia de inhibidores de
didesoxinucleosido-trifosfatos como ha sido descrito
por Gu et al., (1994, J. Biol. Chem. 269:
28118-28122).
El efecto de DXG-TP sobre la
actividad de RT se evaluó también utilizando el ensayo de
terminación de cadenas/incorporación de dNTP en el cual se observó
la inhibición de la síntesis de DNA naciente (terminación de
cadenas) basándose en la síntesis de cDNA como ha sido descrito
previamente (Arts et al., 1993; J. Biol. Hem. 269:
14672-14680 y Gu et al., 1995, Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 92: 2760-2764). En este sistema se
utilizaron molde de RNA de HIV-PBS e iniciador de
DNA de dPR. Las reacciones de RT se realizaron en volúmenes de 20 ml
que contenían Tris 50 mM (pH 7,8), KCl 75 mM, MgCl_{2} 10 mM, 100
\muM de dNTPs. El molde de RNA de HIV-PBS (50 nM)
y el iniciador oligodesoxinucleotídico marcado con
[-^{32}P]ATP (125 nM) se incluyeron en la reacción. La
mezcla se desnaturalizó primeramente a 85ºC durante 2 minutos, se
enfrió luego a 55ºC durante 8 min, y por último se enfrió a 37ºC,
en cuyo momento se añadió RT de HIV recombinante (42,5 nM). Se dejó
que las reacciones transcurrieran a 37ºC durante 60 min en presencia
o ausencia de inhibidores. Los productos de DNA transcritos se
separaron sobre un gel de poliacrilamida desnaturalizante al 5% y se
visualizaron por exposición a película de rayos X.
Para emplear el genotipo RT de los aislados
clínicos de HIV-1, se extrajo DNA provírico de cada
aislado a partir de células T CD4^{+} infectadas o CBMCs como ha
sido comunicado previamente (Gu et al., 1992). Las regiones
codificantes de RT completas se multiplicaron por PCR empleando un
par de iniciadores constituido por el iniciador de aguas arriba
RT01
(5'-GTAGAATTCTGTTGACTCAGATTGG-3'), y
el iniciador de aguas abajo RT02
(5'-GATAAGCTTGGGCCTTATCTATTCCAT-3')
como ha sido descrito previamente (Gu et al., 1992, J. Virol.
66: 12-19). Los fragmentos multiplicados tenían una
longitud de 1,7 kb y contenían la secuencia codificante de RT
completa. Los fragmentos multiplicados por PCR se separaron por
electroforesis en gel de agarosa y se purificaron por medio de un
estuche de Extracción con Gel Qiaquick (Qiagen, Mississauga,
Ontario, Canadá). El producto de PCR purificado se secuenció
directamente utilizando el iniciador RTS
(5'-CCAAAAGTTAAACAATGGC-3') que está
localizado en la porción 5' de la región codificante de RT
(nucleótido 2603-2621 de coordenadas
HXB2-D). La secuencia de ácido nucleico de RT se
secuenció y se comparó con las secuencias publicadas de las cepas
HIV-1 de tipo salvaje.
Ejemplo 1 (no forma parte de la
invención)
Dado que la eficiencia anabólica de los análogos
nucleosídicos, es decir la fosforilación y la conversión en
profármaco, está mediada por las enzimas celulares afines, cuyas
actividades dependen del tipo de células, los autores de la
invención evaluaron la eficacia
anti-HIV-1 de los compuestos de
dioxolanilo, DXG y DAPD, en CBMCs humanos y una diversidad de líneas
de células T y monocitos humanas. Todos los datos en estos ensayos
se obtuvieron utilizando HIV-1_{IIIB}. En cada uno
de los experimentos se utilizaron como controles agentes
anti-HIV aprobados, AZT y lamivudina. La Tabla 1
resume los datos de la eficacia antivírica de los compuestos,
mientras que la Figura 1 muestra una curva
dosis-respuesta para la inhibición de
HIV-1 en células MT-2. Generalmente,
los compuestos de dioxolanilo tenían la misma eficacia en CBMCs y en
líneas de células T. Por ejemplo, los valores CE_{50} eran 0,046
\muM y 0,085 \muM para DXG ensayada en CBMCs y en células
MT-2, respectivamente. Los valores CE_{50} para
DAPD eran usualmente 5-20 veces mayores que los
correspondientes para DXG en diversas células, v.g. valores
CE_{50} de 0,97 \muM y 0,54 \muM para este profármaco en CBMCs
y en células MT-2, respectivamente. Adicionalmente,
comparando con la eficacia
anti-HIV-1 de los agentes aprobados,
DXG eran generalmente equivalentes a la eficacia de lamivudina en
las diversas células, pero aproximadamente 5-10
veces menor que la de AZT (Tabla 1).
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Se comparó también la eficacia antivírica entre
los enantiómeros (-) y (+) de
-D-1',3'-dioxolano-guanosina.
Los resultados obtenidos por los autores de la invención demostraron
que el enantiómero (+), con 0,7 \muM de CE_{50}, tenía menos
actividad antirretrovírica que su socio enantiomérico (-) ensayado
en células MT-2.
Ejemplo 2 (no forma parte de la
invención)
Se emplearon variantes de HIV-1
recombinantes portadoras de una o más mutaciones resistentes a los
fármacos para ensayar el fenotipo de resistencia cruzada de DXG y
DAPD en células CBMCs y MT-2. La Tabla 2 resume los
antecedentes de las variantes y sus sensibilidades a los compuestos
de dioxolanilpurina así como los NRTIs aprobados en CMBCs. Estos
mutantes consisten en los observados para las variantes de
HIV-1 más comunes de resistencia al inhibidor de RT
generadas por selección in vitro o de pacientes que estaban
sometidos a terapia anti-retrovírica con NRTIs,
tales como AZT, lamivudina,
2'-3'-didesoxiinosina (ddI) y ddC.
La totalidad de los recombinantes se derivan de
HXB2-D. Los datos de la Tabla 2 indicaban que las
variantes de HIV-1 portadoras de mutaciones de
resistencia a ddI, ddC o lamivudina, a saber sustituciones de 65 K,
74V y 184V en el gen RT, tenían una sensibilidad disminuida
mínimamente (de 2 a 5 veces) a DXG y DAPD referida a
HXB2-D de tipo salvaje. Adicionalmente, las
mutaciones que llevaban variantes de 41L y 215Y combinadas con 184V,
que tiene una resistencia de alto nivel a lamivudina pero
sensibilidad inversa a AZT, tenían una sensibilidad reducida
aproximadamente 2 veces a DXG, que era similar al recombinante que
llevaba la mutación simple 184V.
En contraste, el virus resistente a AZT, es decir
el recombinante que llevaba sustituciones múltiples 41L, 70R, 215Y y
210Q múltiples en RT, se mantenía totalmente sensible a DXG y DAPD,
ambos en CBMCs (Tabla 2), lo que se observó también en las células
MT-2. Adicionalmente, los ensayos antivíricos
demostraron también que estos análogos de nucleósidos de dioxolanilo
eran sensibles contra las variantes resistentes a NNRTI y
resistentes a los inhibidores de proteasas (Tabla 2).
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplo 3 (no forma parte de la
invención)
La población de HIV-1 en los
individuos infectados es cuasiespecífica, y la sensibilidad de estos
diferentes virus encontrados en aislados clínicos para quimioterapia
antivírica podría ser bastante variable. Adicionalmente, los
aislados de HIV-1 obtenidos de pacientes que
recibieron terapia antirretrovírica a largo plazo podrían
comportarse de modo diferente del virus clonado que contuviera
mutaciones elaboradas por ingeniería genética en el gen RT. Por
estas razones, los aislados clínicos de HIV procedentes de pacientes
sin experiencia con antivíricos y tratados con fármacos se ensayaron
en CBMCs estimuladas con PHA en cuanto a su sensibilidad a DXG y
DAPD acompañada con agentes antirretrovíricos aprobados. El genotipo
de los aislados clínicos de HIV-1 se determinó como
se ha descrito anteriormente.
La Tabla 3 muestra el sumario de la historia de
terapia reciente para los pacientes de los que se obtuvieron los
aislados de HIV-1, el genotipo de RT de los
aislados, y su sensibilidad a los agentes anti-HIV
que se indican. Cuatro aislados, a saber los números 3887, 4246,
4877 y 4526, eran sensibles a AZT y/o lamivudina, o presentaban
sensibilidad marginal reducida a uno de estos dos fármacos, referida
a los valores CE_{50} obtenidos con variantes recombinantes (Tabla
2). Estos aislados se obtuvieron de individuos infectados por
HIV-1 que, o bien carecían de experiencia frente a
la terapia anti-HIV o habían sido tratados con los
inhibidores de RT. Los aislados 3877 eran portadores de la
sustitución 184V mezclada con 184M de tipo salvaje, y el aislado
4877 tenía la mutación 41L en las RTs. Como se muestra en la Tabla
3, los valores CE_{50} obtenidos utilizando estos cuatro aislados
tanto para DXG como para el profármaco de DAPD son comparables a los
observados con las cepas de tipo salvaje, a saber
HIV-1_{IIIB} y HXB2-D evaluadas en
CBMCs (véanse las Tablas 1 y 2).
Los aislados 3350 y 4205, procedentes de
pacientes que habían recibido terapia con lamivudina, eran
portadores de la mutación 184V en sus RTs y presentaban alto grado
de resistencia a la lamivudina, pero seguían siendo sensibles a AZT.
Coherentemente con los resultados obtenidos utilizando las variantes
recombinantes (Tabla 2), estos aislados 184V mutados tenían una
susceptibilidad reducida aproximadamente 5 veces a DXG y DAPD cuando
se compararon con los aislados sensibles a lamivudina y AZT (Tabla
3).
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Sin embargo, el aislado 4242 que se obtuvo del
paciente tratado con AZT y que llevaba mutaciones de resistencia a
AZT, a saber 41L/70R/215Y en RT, tenía una sensibilidad reducida a
AZT como era de esperar, pero seguía siendo sensible a DXG, DAPD y
lamivudina. El ensayo utilizó una cepa de 4924 resistente a NNRTI
aislada de un individuo que recibió terapia de combinación con AZT y
nevirapina, que llevaba mutaciones 41L/103N en la RT y tenía un
valor CE_{50} >10 \muM para nevirapina, era sensible a los
análogos de dioxolano-nucleósidos (Tabla 3).
Adicionalmente, se observó también que los compuestos de dioxolano
eran completamente sensibles al aislado 4833 de resistencia a los
inhibidores de proteasas que se obtuvo de un individuo que recibió
terapia de saquinavir durante 48 semanas y tenía una sensibilidad
reducida aproximadamente 20 veces a este inhibidor de las proteasas
comparado con el aislado 4526 de línea base (Tabla 3).
Se evaluó DXG, la forma activa de sus
profármacos, por medio de combinaciones con los agentes
anti-HIV-1 aprobados, a saber NRTIs
(AZT y lamivudina) y NNRTI (nevirapina) para inhibir la replicación
de HIV-1 en CBMCs contra la cepa de laboratorio
HIV-1_{IIIB}. Los índices de combinación (CIs) de
DXG combinada con los agentes
anti-HIV-1 aprobados se resumen en
la Tabla 4. Los CIs se calcularon para varios niveles de
concentración eficaz, a saber CE_{50}, CE_{75}, CE_{90} y
CE_{95}, en relaciones molares diferentes de los fármacos
combinados. La mayoría de los CIs estaban comprendidos entre 0,4 y
0,8 en el caso de DXG combinada con lamivudina o nevirapina, lo que
sugiere que DXG tenía una sinergia moderada con estos dos agentes
anti-HIV-1. Sin embargo, este
compuesto presentaba mayor sinergia con el análogo de timidina AZT,
con CIs comprendidos entre 0,3 y 0,8 para CE_{50} y menores que
0,3 para niveles CE mayores, lo cual indica una fuerte sinergia.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Ejemplo 5 (no forma parte de la
invención)
DXG y DAPD, junto con lamivudina y AZT, se
ensayaron en cuanto a su efecto sobre la proliferación celular
utilizando a la vez ensayos de incorporación de
[^{3}H]-timidina y proliferación celular
(WST-1). En el estudio de incorporación de
[^{3}H]-timidina se utilizaron PBMC humanas y
cierto número de líneas de células de cáncer sólido y leucémico
establecidas (Molt-4, HT-1080,
DU-145, HepG2) y una línea de células normales
(fibroblastos de piel humana, HSF). Los resultados de estos estudios
demostraron que DXG y DAPD carecían de toxicidad frente a la
proliferación celular hasta una concentración de 500 \muM en el
experimento de incorporación de [^{3}H]-timidina
(Tabla 5). En los mismos experimentos, los valores CC_{50} para
AZT y ddC eran menores que 10 \muM en las células ensayadas.
Adicionalmente, DXG no presentaba toxicidad para los CBMCs humanos y
varias líneas de células, a saber MT-2, H9, Jurkat y
U937, hasta 100 \muM, las concentraciones máximas utilizadas en el
ensayo de viabilidad celular de
\hbox{WST-1} comparadas con los valores
74 \muM y 29 \muM de CC_{50} tanto para AZT como para ddC,
respectivamente. Así pues, DXG y DAPD eran menos citotóxicas que AZT
y ddC en estos sistemas de ensayo.
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplo 6 (no forma parte de la
invención)
La DXG-TP podría ser muy
probablemente la forma antivírica activa para el
diaminopurina-dioxolano DAPD in vivo. El
efecto inhibidor de DXG-TP sobre la actividad de RT
de HIV-1 se evaluó utilizando varios
moldes/iniciadores homopolímeros (T/P) y un T/P heteropolímero, a
saber HIV-PBS/dPR. Los resultados de estos
experimentos demostraron que el DXG-TP era un
inhibidor potente de RT de HIV-1 con un valor
CI_{50} 0,012 \muM, obtenido utilizando RT de
HIV-1 cuando se utilizaron
poli(rC).oligo(dG) T/P complementario y sustrato dGTP
en las reacciones enzimáticas (Tabla 6). Este valor tenía
aproximadamente la misma eficiencia inhibidora que el
didesoxiguanosina-trifosfato (ddGTP) originario.
Análogamente, se observó que DXG-TP y ddGTP
presentaban la misma inhibición de RT cuando el
poli(rC).oligo(dG) se reemplazó por el molde/iniciador
HIV-PBS/dPR heteropolímero (Tabla 6).
Adicionalmente, se observó que la inhibición de RT de
DXG-TP competía con el sustrato natural, es decir
que cuanto mayor era la concentración de dGTP, tanto menor era el
efecto inhibidor de DXG-TP. Sin embargo, como era de
esperar, DXG-TP no exhibía inhibición alguna de la
actividad de RT de HIV-1 hasta 10 \muM, cuando se
utilizó el T/P poli(rA).oligo(dT) no complementario
junto con dTTP como sustrato. (Tabla 6).
(Tabla pasa a página
siguiente)
El ensayo de alargamiento/terminación de cadenas
proporciona un método para visualizar directamente los productos de
la incorporación de didesoxinucleótido-monofosfatos
en DNA naciente por observación de los productos de reacción
utilizando electroforesis en gel de poliacrilamida. El experimento
se realizó utilizando RT de HIV-1 de tipo salvaje, y
molde heteropolímero de HIV-PBS, así como el
iniciador de RT marcado con [^{32}P]ATP en presencia de
diversas concentraciones de inhibidor de RT. Las concentraciones de
los inhibidores utilizados fueron 0, 0,7, 2,2, 6,6, 20, y 60 \muM
para DXG-TP, ddGTP y AZT-TP; 0, 1,
3, 10, 33 y 100 \muM para 3TC-TP; 0, 0,005, 0,02,
0,08, 0,32 y
\hbox{1,5 \mu M} para NNRTI nevirapina. La
Fig. 2 muestra los resultados de un ensayo de
alargamiento/terminación de cadenas en el cual se empleó
DXG-TP como inhibidor de RT de HIV en comparación
con otros NRTI-trifosfatos, a saber ddGTP,
AZT-TP y lamivudina-TP, y una
NNRTI-nevirapina. Las bandas en el extremo superior
del gel eran productos de DNA de longitud total de la reacción de
RT. En las listas cuyas reacciones se llevaron a cabo en ausencia
de inhibidores de RT, las bandas restantes que eran más cortas que
los productos de longitud total son productos de pausa debido al
hecho de que la RT de HIV-1 es una enzima
progresiva. Las bandas adicionales (indicadas por flechas como
ejemplos) que se observan meramente en las pistas en presencia de
inhibidores de didesoxinucleótido-trifosfatos, son
productos de terminación de cadenas. DXG-TP junto
con otros nucleótidos ensayados, a saber ddGTP,
AZT-TP y lamivudina-TP, causaba
terminación de cadenas creciente, pero daba lugar a productos de
longitud total decreciente a medida que aumentaba la concentración
de inhibidor. En comparación, se utilizó también en el ensayo NNRTI
nevirapina. En este caso, la nevirapina mostró también la
disminución de los productos de DNA de longitud total, pero no se
generó banda alguna adicional de terminación de cadenas, como era
de esperar. Estos resultados reflejan los diferentes mecanismos de
inhibición de la RT entre los NRTIs y los NNRTIs.
Adicionalmente, el patrón de las bandas de
terminación de cadena generadas por incorporación de
DXG-MP en las cadenas de DNA en alargamiento era
exactamente el mismo que el patrón de su didesoxiguanidina (ddGMP)
originaria, pero diferente de los análogos de timidina y citidina,
a saber la incorporación de AZT-MP y
lamivudina-MP (véase Figura 2). Generalmente, el
efecto inhibidor de DXG-TP sobre la actividad de RT
en este ensayo exento de células, determinado por la intensidad de
las bandas de terminación de cadena y de longitud total generadas,
era el mismo que ddGTP y AZT-TP para las mismas
concentraciones, pero mayor que el de
lamivudina-TP.
Claims (45)
1. Una combinación farmacéutica útil para el
tratamiento de infecciones víricas que comprende al menos uno de
(-)-\beta-D-2,6-diaminopurina-1,3-dioxolano
(\beta-D-DAPD) y
(-)-\beta-D-1,3-dioxolano-guanina
(\beta-D-DXG) y al menos un agente
terapéutico adicional seleccionado de zidovudina, lamivudina,
nevirapina y combinaciones de los mismos.
2. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, en la cual el
\beta-D-dioxolano está exento al
menos en un 97% del enantiómero (+) correspondiente.
3. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 2, en la cual al menos un agente terapéutico
adicional se selecciona de zidovudina, lamivudina, nevirapina y sus
combinaciones.
4. Una combinación farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, para uso en terapia
médica.
5. La combinación farmacéutica de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para el uso en el
tratamiento de la infección por HIV.
6. Una formulación farmacéutica que comprende una
combinación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 con al menos un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
7. Una formulación farmacéutica que comprende una
combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4 con al
menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Una formulación farmacéutica que comprende una
combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 con al
menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. Una combinación farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la cual los
compuestos antivíricamente activos y los agentes terapéuticos están
presentes en una relación sinérgica.
10. Una combinación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 4, en la cual los compuestos antivíricos activos y
los agentes terapéuticos están presentes en una relación
sinérgica.
11. Una combinación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 5, en la cual los compuestos antivíricos activos y
los agentes terapéuticos están presentes en una relación
sinérgica.
12. Una combinación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 7, en la cual los compuestos antivíricos activos y
los agentes terapéuticos están presentes en una relación
sinérgica.
13. Una combinación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 8, en la cual los compuestos antivíricos activos y
los agentes terapéuticos están presentes en una relación
sinérgica.
14. Una combinación farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la cual los
compuestos antivíricos activos y los agentes terapéuticos están
presentes en una relación comprendida entre 1:250 y 250:1.
15. Una combinación farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la cual los
compuestos antivíricos activos y los agentes terapéuticos están
presentes en una relación comprendida entre 1:50 y 50:1.
16. Una combinación farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la cual los
compuestos antivíricos activos y los agentes terapéuticos están
presentes en una relación comprendida entre 1:20 y 20:1.
17. Una combinación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 4, en la cual los compuestos antivíricos activos y
los agentes terapéuticos están presentes en una relación
comprendida entre 1:250 y 250:1.
18. Una combinación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 4, en la cual los compuestos antivíricos activos y
los agentes terapéuticos están presentes en una relación
comprendida entre 1:50 y 50:1.
19. Una combinación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 4, en la cual los compuestos antivíricos activos y
los agentes terapéuticos están presentes en una relación
comprendida entre 1:20 y 20:1.
20. Una combinación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 5, en la cual los compuestos antivíricos activos y
los agentes terapéuticos están presentes en una relación
comprendida entre 1:250 y 250:1.
\newpage
21. Una combinación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 5, en la cual los compuestos antivíricos activos y
los agentes terapéuticos están presentes en una relación
comprendida entre 1:50 y 50:1.
22. Una combinación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 5, en la cual los compuestos antivíricos activos y
los agentes terapéuticos están presentes en una relación
comprendida entre 1:20 y 20:1.
23. Una combinación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 7, en la cual los compuestos antivíricos activos y
los agentes terapéuticos están presentes en una relación
comprendida entre 1:250 y 250:1.
24. Una combinación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 7, en la cual los compuestos antivíricos activos y
los agentes terapéuticos están presentes en una relación
comprendida entre 1:50 y 50:1.
25. Una combinación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 7, en la cual los compuestos antivíricos activos y
los agentes terapéuticos están presentes en una relación
comprendida entre 1:20 y 20:1.
26. Una combinación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 8, en la cual los compuestos antivíricos activos y
los agentes terapéuticos están presentes en una relación
comprendida entre 1:250 y 250:1.
27. Una combinación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 8, en la cual los compuestos antivíricos activos y
los agentes terapéuticos están presentes en una relación
comprendida entre 1:50 y 50:1.
28. Una combinación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 8, en la cual los compuestos antivíricos activos y
los agentes terapéuticos están presentes en una relación
comprendida entre 1:20 y 20:1.
29. El uso de al menos uno de
(-)-\beta-D-2,6-diaminopurina-1,3-dioxolano
(\beta-D-DAPD) y
(-)-\beta-D-1,3-dioxolano-guanina
(\beta-D-DXG) y al menos un agente
terapéutico adicional seleccionado de zidovudina, lamivudina,
nevirapina y sus combinaciones, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de infecciones víricas.
30. El uso de la reivindicación 29 en el cual el
\beta-D-dioxolano está exento al
menos en un 97% del enantiómero (+) correspondiente.
31. El uso de la reivindicación 30, en el cual al
menos un agente terapéutico adicional se selecciona de zidovudina,
lamivudina, nevirapina y sus combinaciones.
32. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 29 a 31, en el cual la infección vírica es una
infección por HIV.
33. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 29 a 31, en el cual los compuestos y los otros
agentes terapéuticos se utilizan secuencialmente.
34. El uso de acuerdo con la reivindicación 32,
en el cual los compuestos y los otros agentes terapéuticos se
utilizan secuencialmente.
35. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 29 a 31, en el cual los compuestos y los otros
agentes terapéuticos se utilizan simultáneamente.
36. El uso de acuerdo con la reivindicación 32,
en el cual los compuestos y los otros agentes terapéuticos se
utilizan simultáneamente.
37. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 29 a 31, en el cual los compuestos y los otros
agentes terapéuticos están presentes en una relación sinérgica.
38. El uso de acuerdo con la reivindicación 32,
en el cual los agentes antivíricos activos y los agentes
terapéuticos están presentes en una relación sinérgica.
39. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 29 a 31, en el cual los compuestos antivíricos
activos y los agentes terapéuticos están presentes en una relación
comprendida entre 1:250 y 250:1.
40. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 29 a 31, en el cual los compuestos antivíricos
activos y los agentes terapéuticos están presentes en una relación
comprendida entre 1:50 y 50:1.
41. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 29 a 31, en el cual los compuestos antivíricos
activos y los agentes terapéuticos están presentes en una relación
comprendida entre 1:20 y 20:1.
42. El uso de acuerdo con la reivindicación 32,
en el cual los compuestos antivíricos activos y los agentes
terapéuticos están presentes en una relación comprendida entre 1:250
y 250:1.
\newpage
43. El uso de acuerdo con la reivindicación 32,
en el cual los compuestos antivíricos activos y los agentes
terapéuticos están presentes en una relación comprendida entre 1:50
y 50:1.
44. El uso de acuerdo con la reivindicación 32,
en el cual los compuestos antivíricos activos y los agentes
terapéuticos están presentes en una relación comprendida entre 1:20
y 20:1.
45. El uso de una combinación farmacéutica de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 para la
fabricación de un medicamento.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12248099P | 1999-03-01 | 1999-03-01 | |
| US122480P | 1999-03-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2208281T3 true ES2208281T3 (es) | 2004-06-16 |
Family
ID=22402949
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00907377T Expired - Lifetime ES2208281T3 (es) | 1999-03-01 | 2000-03-01 | Combinacion farmaceutica de agentes antiviricos. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6511983B1 (es) |
| EP (1) | EP1159005B1 (es) |
| JP (1) | JP2002538171A (es) |
| AT (1) | ATE253938T1 (es) |
| AU (1) | AU771196B2 (es) |
| CA (1) | CA2363982A1 (es) |
| DE (1) | DE60006495T2 (es) |
| ES (1) | ES2208281T3 (es) |
| WO (1) | WO2000051641A1 (es) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1501828A (zh) * | 2000-12-15 | 2004-06-02 | ������˹ҩƷ��˾ | 用肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂进行的dapd联合治疗 |
| CA2383259A1 (en) | 2002-04-23 | 2003-10-23 | Celator Technologies Inc. | Synergistic compositions |
| US7850990B2 (en) | 2001-10-03 | 2010-12-14 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivery of drug combinations |
| JP4445262B2 (ja) | 2001-10-09 | 2010-04-07 | アムジェン インコーポレイテッド | 抗炎症剤としてのイミダゾール誘導体 |
| EP1448170A4 (en) * | 2001-11-27 | 2010-05-12 | Bristol Myers Squibb Co | EFAVIRENZ STAMP PREPARATIONS HAVING UNIQUE BIOPHARMACEUTICAL CHARACTERISTICS |
| WO2004087139A1 (en) * | 2003-03-27 | 2004-10-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antiviral combination of tipranavir and a further antiretroviral compound |
| FR2878747B1 (fr) * | 2004-12-03 | 2007-03-30 | Pierre Fabre Medicament Sa | Utilisation d'acide(s) gras omega-3 pour le traitement de l'hypercholesterolemie causee par un traitement anti-retroviral chez les patients infectes par le vih |
| MX2010003542A (es) * | 2007-10-02 | 2010-06-02 | Univ Emory | Potentes combinaciones de zidovudina y fármacos que se seleccionan para la mutacion k65r en la polimerasa de vih. |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4724232A (en) * | 1985-03-16 | 1988-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of human viral infections |
| US5041449A (en) | 1988-04-11 | 1991-08-20 | Iaf Biochem International, Inc. | 4-(nucleoside base)-substituted-1,3-dioxolanes useful for treatment of retroviral infections |
| US5270315A (en) * | 1988-04-11 | 1993-12-14 | Biochem Pharma Inc. | 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes |
| US5366972A (en) * | 1989-04-20 | 1994-11-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection |
| US5276151A (en) | 1990-02-01 | 1994-01-04 | Emory University | Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides |
| US5179104A (en) | 1990-12-05 | 1993-01-12 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides |
| US5925643A (en) | 1990-12-05 | 1999-07-20 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides |
| US5444063A (en) * | 1990-12-05 | 1995-08-22 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity |
| GB9200150D0 (en) * | 1992-01-06 | 1992-02-26 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| US5792773A (en) | 1996-11-15 | 1998-08-11 | Yale University | L-β-dioxolane uridine analog administration for treating Epstein-Barr virus infection |
-
2000
- 2000-02-29 US US09/515,328 patent/US6511983B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-01 EP EP00907377A patent/EP1159005B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-01 AU AU28990/00A patent/AU771196B2/en not_active Ceased
- 2000-03-01 JP JP2000602307A patent/JP2002538171A/ja active Pending
- 2000-03-01 DE DE60006495T patent/DE60006495T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-01 AT AT00907377T patent/ATE253938T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 ES ES00907377T patent/ES2208281T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-01 CA CA002363982A patent/CA2363982A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-01 WO PCT/CA2000/000212 patent/WO2000051641A1/en active IP Right Grant
-
2002
- 2002-05-16 US US10/146,027 patent/US6887879B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2899000A (en) | 2000-09-21 |
| DE60006495D1 (de) | 2003-12-18 |
| US6887879B2 (en) | 2005-05-03 |
| EP1159005A1 (en) | 2001-12-05 |
| US6511983B1 (en) | 2003-01-28 |
| EP1159005B1 (en) | 2003-11-12 |
| ATE253938T1 (de) | 2003-11-15 |
| JP2002538171A (ja) | 2002-11-12 |
| DE60006495T2 (de) | 2004-04-15 |
| US20030045534A1 (en) | 2003-03-06 |
| AU771196B2 (en) | 2004-03-18 |
| WO2000051641A1 (en) | 2000-09-08 |
| CA2363982A1 (en) | 2000-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Baba et al. | Potent and selective inhibition of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) by 5-ethyl-6-phenylthiouracil derivatives through their interaction with the HIV-1 reverse transcriptase. | |
| US7635690B2 (en) | HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine | |
| ES2208281T3 (es) | Combinacion farmaceutica de agentes antiviricos. | |
| Tanaka et al. | In vitro induction of human immunodeficiency virus type 1 variants resistant to 2'-beta-Fluoro-2', 3'-dideoxyadenosine | |
| JP2006527185A (ja) | 重症急性呼吸器症候群（ｓａｒｓ）の治療または予防するためのグリチルリチンまたはその誘導体 | |
| ES2209532T3 (es) | Analogos de nucleosidos antivirales. | |
| JP3655636B2 (ja) | Ｈｉｖ−１感染症を予防及び治療するための組成物と方法 | |
| MXPA97004024A (es) | Composicion y metodo para la prevencion y el tratamiento de infeccion con vih-1 | |
| US7115584B2 (en) | HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine | |
| KR100745408B1 (ko) | β-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘에 의해 선택된 ＨＩＶ-1 돌연변이 | |
| KR20010075202A (ko) | 라미부딘 및 아바카비르를 포함하는 항바이러스 약학 제제 | |
| CA2213621A1 (en) | Antiviral combinations of bch-189 and ritonavir | |
| ES2542017T5 (es) | Combinaciones de una pirimidina que contiene NNRTI con inhibidores de la RT | |
| AU672022B2 (en) | Antiviral combinations | |
| Pagare et al. | REMDESIVIR AFFECT ON COVID-19 | |
| WO2022238816A1 (en) | Bicyclic heterocyclic compounds for prophylaxis and treatment of viral infections | |
| ES2349479T3 (es) | Combinación farmacéutica que comprende inhibidores nucleotídicos y nucleosídicos de la transcriptasa inversa (tales como tenofovir y lamivudina) en diferentes partes de la unidad de dosificación. | |
| EP1731155A2 (en) | Beta-D-2', 3' -Didehydro-2',3' -Dideoxy-5-Fluorocydine for use in the treatment of HIV infections | |
| US7550442B2 (en) | Nucleoside analog inhibitors of reverse transcriptase | |
| US20030207843A1 (en) | Treatment of drug-resistant human immunodeficiency virus infection | |
| Hammond | Investigation of the structural features of human immunodeficiency virus reverse transcriptase inhibitors that influence the selection of resistance mutations |