JP2688113B2 - 多発性硬化症の治療のための置換アデニン誘導体を含む薬学的組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、多発性硬化症（マルティプルスクローシ
ス）を治療するための薬学的組成物に関する。さらに詳
しくは、本発明は、多発性硬化症を治療するための置換
アデニン誘導体を含む薬学的組成物に関する。

発明の背景 多発性硬化症は、脳そして脊髄（中枢神経系）におけ
る脱髄（髄鞘脱落，デミエリネーション）の結果として
起こる。この脱髄から生ずる症状は、虚弱、視覚障害、
運動不能、そして感覚異常（異常な刺痛）を含む。病気
の経過は大部分、予見できないが、しばしば症状の悪
化、それに続く緩解の周期を経て進行する。

現在常法による治療法は、ACTHまたはたとえばコルチ
コステロイドであるプレドニゾンを用いる治療である。
対象試験研究によれば、このような治療法は、急性症状
そして兆候の速やかな消滅を誘起するが、しかし、病気
の長期的な結果には影響を与えずにおくことが示唆され
ている。ACTHまたはコルチコステロイドによる長期的維
持治療は、禁忌されている。免疫抑制剤は、長期にわた
る恩典がないことが証拠によって示唆されている（Ceci
l,Textbook of Medicine,Beeson et al.,eds.,15th ed,
W.B.Saunders Company,Philadelphia,（1979）page 84
7;セシル、薬学教本、ビーソン等編集、15版、ダブリュ
ー ビー サンダース社、フィラデルフィア）。

多発性硬化症の病因は知られていないが、様々の遺伝
的、そして環境的要素に結び付けられている。外生のま
たは自己抗原によって誘起された、細胞に仲介される、
そして体液性の免疫応答の両方が多発性硬化症の病原に
貢献するらしい。特定の免疫応答遺伝子が、病気に対す
る増加された感受性と拘わりがあるであろう。病気は、
未だかって同定されていない自己抗原を認識するＴ細胞
（Ｔリンパ球）によって仲介されるのであろう。たとえ
ば、実験的アレルギ性の脳脊髄炎（エンセファロミエリ
ティス,EAE）は、多発性硬化症のような脱髄病の動物モ
デルであるが、全ミエリン、またはミエリン基本蛋白質
（myelin basic protein）のような特定のミエリン成分
で、マウスを免疫化することによって誘起することがで
きる。

多発性硬化症に罹った人間では、病気の悪化は血液
中、そして脳脊髄液中の高レベルのネオプテリンと関連
がある。ネオプテリンは、活性化された単球（単核細
胞）そしマクロファージから放出される因子であり、か
くしてこれらの細胞が多発性硬化症の悪化に関与すると
いうことを意味する（Fredrickson et al.（1987）,Act
a Neurol,Scand.,75:352−355;Huber et al.（1984）,
J.Exp.Med.,160:310−316;フレデリクソン等、アクタ
ニューロロジー スカンジナビア、フーバー等、ジャー
ナル エクスペリメンタル、メディスン）。

微視的なレベルでは、多発性硬化症悪化の段階におい
て、単球そして小膠細胞（中枢神経系のマクロファー
ジ）が神経細胞の脱髄した領域内に見いだされる（Ceci
l,Textbook of Medicine（1979）,Beeson et al.（ed
s.）,W.B.Saunders Co.,Philadelphia,PA;セシル、薬学
教本、ビーソン等編集、ダブリュー ビー サンダース
社、フィラデルフィア、ペンシルバニア）。

多発性硬化症の症状を改善するために、様々な常法に
基づく治療方法が試みられてきた。これらの方法の多く
は、症状を緩和する抗炎症剤の使用である。病気の経過
に一定した、肯定的な効果を及ぼす治療方法は、今日ま
でなかった。

最近、特定のデオキシリボサイド類を抗炎症剤として
使用することが文献に報告された。たとえば、米国特許
4481197号（Rideout,ライドアウト等）は、炎症の治療
に無置換３−デアザ−２′−デオキシアデノシン誘導体
を使用することに関する。米国特許4381344号（Rideou
t,ライドアウト等）は、細菌性のホスホリラーゼを利用
するデオキシリボサイドの合成方法に関する。

デオキシリボサイド誘導体である２−クロロ−２′−
デオキシアデノシン（CdA）が、慢性リンパ球性白血病
そしてＴ細胞悪性疾患の治療に有効な薬剤であることが
発見された（Carson et al.（1984）Proc.Natl.Acad.Sc
i.U.S.A.,81:2232−2236;Piro et al.（1988）,Blood 7
2:1069−1073:カーソン等、プロシーディング ナショ
ナル アカデミー サイエンス U.S.A.、ピロ等、血
液）。

慢性リンパ球性白血病の治療において、経口そして皮
下投与された２−クロロ−２′−デオキシアデノシンの
薬物動態学は文献に記載され、そして比較されている
（Liliemark et al.（1992）Journal of Clinical Onco
logy,10，（10）:1514−1518;Juliusson et al.（199
2）Blood,80（Suppl.1）:1427;リリーマーク等、ジャー
ナル オブ クリニカル オンコロジー．、ユリーソン
等、血液、（補充１））。慢性リンパ球性白血病は、Le
u−１表面抗原を有するＢリンパ球の悪性疾患である。

Leu−1B細胞は、Ｂリンパ球の正常なプールのほんの
一部分を、通常20％以下を占める。Leu−1B細胞は、単
球（MAC−Ｉ抗原）そして、Ｔリンパ球（Leu−１抗原）
の上に典型的に見いだされる表面マーカを発現する。慢
性リンパ球性白血病に罹った患者の約10％が、随伴する
自己免疫を示し、そして、最近、Leu−1B細胞が自己免
疫疾患の病因に関係があると見られている。

慢性リンパ球性白血病の患者に対する臨床第１相試験
によると、２−クロロ−２′−デオキシアデノシンの用
量（投与量）を増量して注入すると（１日、体重1kg当
り（mg/kg/day）0.1〜0.5mg）、薬剤の増加したプラズ
マ濃度を（10〜50ナノモル（nM））与えることが指摘さ
れる。これらの注入の結果から、薬剤は充分に耐性があ
り、そして悪心、吐き気あるいは発熱を誘発しないこと
が指摘された。用量を制限する毒性は、骨髄の抑制（サ
プレション）であった。そして、それは通常約0.2mg/kg
/day以上の用量あるいは約20nM以上のプラズマレベルで
起こった。

別の研究によると、（Montgomery et al.（1959）J.A
m.Chem.Soc.,82:463−468;モンゴメリー等、ジャーナル
アメリカン ケミカル ソサエティ）２−フロロアデ
ノシンは、比較的高い頻度で細胞毒性を発揮することが
指摘された。これらの著者は、腺癌755（Ad755）を移植
したC57黒色マウスが体重1kg当りたった約1mgしか耐え
得ないということを報告した。２−フロロアデノシン
は、そのレベルでは、Ad755に対して、また同様に白血
病性L1210そしてエーリッヒ腹水腫瘍に対して不活性で
あることが知られていた。

米国特許4751221号、そしてその分割4918179号（Wata
nabe等）に、アデニン誘導体を含む幾つかの２位置換
２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノ−フラノシル
ヌクレオシドの合成と用途が記載されている。これらの
化合物は、抗腫瘍、そして抗トリパノソーマ活性を有す
ると言われていた。マウスそしてヒトセルライン（細胞
系）に対して２−アミノ−６−チオプリン、グアニンそ
してチオプリン誘導体が抗腫瘍活性を示すという細胞毒
性データが報告されていた。

米国特許5034518号（Montgomery,モンゴメリー等）
は、２位置換２′−デオキシ−２′−フルオロアラアデ
ノシンの合成を教示する。これらの化合物は、抗癌活性
があると言われていた。そして、P388白血病細胞を移植
したマウスの延命についてのデータが報告されていた。

２−CdAの細胞における生化学的活性については、ア
ーネストビュトラー（Ernest Beutler）の総説がある
（The Lancet（1992）,340:952−956;ランセット、本明
細書中、参考文献として挿入する。）。

その２′,3′−ジデオキシヌクレオシドは、Ｔ細胞
中、５′位がリン酸化され、５′−ヌクレオチドトリホ
スフェート誘導体を形成する。これらの誘導体は、逆転
写酵素の基質としてよく知られている（Ono et al.（19
86）Biochem.Biophys.Res.Comm.,２:498−507;オノ等、
バイオケミストリー バイオフィジックス リサーチ
コミュニケーション）。

これらの２′,3′−ジデオキシヌクレオシド５′トリ
ホスフェートは、哺乳類のβ，γ−DNAポリメラーゼに
よっても利用される（Waquar et al.（1984）J.Cell.Ph
ysiol.,121:402−408;ワクール等、ジャーナル セル
フィジオロジー）。しかしながら、これらの化合物は、
人間のリンパ球の修復、そして複製DNA合成の両方にた
づさわる主要な酵素であるαDNAポリメラーゼに対して
は、あまりよい基質ではない。部分的に、これらの特性
は、２′,3′−ジデオキシヌクレオシドの選択的抗HIV
活性を説明する。

Chan等（（1982）J.Cell Physiol.,111:28−32;ジャ
ーナル セル フィジオロジー）は、マウスの腹腔マク
ロファージそして、単球におけるピリミジンヌクレオチ
ド代謝経路を研究した。そして、これらの細胞中、デオ
キシシチジンカイナーゼまたはチミジンカイナーゼが検
知できるレベルで検出されなかったことを報告した。し
かしながら、高レベルのアデノシンカイナーゼが見いだ
された。

ヒト単球そしてヒト単球由来のマクロファージ（MD
M）の中に、同様に高レベルのアデノシンカイナーゼが
見つかっている。MDMは、ウリジン、デオキシシチジ
ン、そして、チミジンに対してGEM Ｔリンパ芽球（た
とえば、ATCC CCL119）のヌクレオシドカイナーゼ活性
の約1/10〜約1/4を示し、そしてGEM細胞のアデノシンカ
イナーゼ活性の約2/3を示すことが知られていた。加え
て、MDM細胞のアデノシンカイナーゼ活性は、他のカイ
ナーゼ活性のどれよりも少なくとも約10倍高かった。こ
れらの研究によってまた、健全なGEM Tリンパ芽球にお
いて、AZT、ジデオキシシチジン（ddC）そして２′,3′
−ジデオキシアデノシン（ddA）を用いるヌクレオシド
リン酸化の比較的低いレベルと、そしてMDMでは、さら
に低いレベルのリン酸化が指摘された。

幾つかの２位置換アデノシン誘導体は、アデノシンデ
アミナーゼ（脱アミノ酵素）によって脱アミノ化されな
いことが報告されている。たとえば、Coddington（Codd
ington（1965）Biochim.Biophys.Acta,99:442−451;コ
ディングトン バイオケミ バイオフィジックス アク
タ）は、デオキシアデノシン−１−Ｎ−オキシド、同様
に、２−ヒドロキシ、２−メチル、２−クロロ、２−ア
セトアミド、そして２−メチルチオアデノシンが、アデ
ノシンデアミナーゼの基質でも、阻害剤でもないことを
報告した。Montgomery（Montgomery,in Nucleosides,Nu
cleotides,and Their Biological Applications,Rideou
t et al.eds.,Academic Press,New York,page19（198
3）；モンゴメリー、ヌクレオシド、ヌクレオチドそし
て生物学的応用、ライドアウト等編集、アカデミック
プレス、ニューヨーク）には、アデノシン、２−ハロア
デノシン、２−ハロ−デオキシアデノシン、そして２−
フルオロ−アラビノアデノシンの脱アミノ化反応のKmそ
してVmax比較データの表があり、それはこれらの２−ハ
ロアデニン誘導体がアデニン自身に比べてその酵素に対
して劣る基質であることを指摘している。Stoeckler（S
toeckler et al.（1982）Biochem.Pharm.,31:1723−172
8;ストックラー等、バイオケミストリー ファーマシ
ー）等は、２′−デオキシ−２′−アジドリボシルそし
て２′−デオキシ−２′−アジドアラビノシル−アデニ
ン誘導体が、ヒト赤血球アデノシンデアミナーゼの基質
であることを報告したが、他の研究によると２−フルオ
ロアデノシンは、アデノシンデアミナーゼに対して無視
できる程度の活性しかないことが指摘された。

２−クロロ−２′−デオキシアデノシンは、分裂しな
い（正常な）ヒト抹消血液リンパ球によってリン酸化さ
れる、そして、５′−トリホスフェートへと変換され
る。このアデニン誘導体は、健全なヒト細胞または細胞
抽出物によって有意には異化代謝されない、そして、Ｔ
リンパ球によって効率的にリン酸化される（Carson et
al.（1980）Proc.Natl.Acid.Sci.USA,77:6865−6869;カ
ーソン等、プロシーディング ナショナル アカデミー
サイエンス USA）。

前述のとおり、高レベルのアデノシンカイナーゼがマ
ウス腹腔マクロファージそして、ヒト単球に見つかって
いる。アデノシンカイナーゼは、２′−デオキシアデノ
シン誘導体をリン酸化できるが、デオキシシチジンカイ
ナーゼほど効率よくリン酸化しない。（Hershfield et
al.（1982）J.Biol.Chem.,257:6380−6386;ハーシフィ
ールド等、ジャーナル バイオロジカル ケミストリ
ー）。

多発性硬化症の治療において、治療剤として用いるこ
とができる化学療法剤を以下に記述する。

発明の要約 本発明は、多発性硬化症を治療する方法を意図する。
この方法において、多発性硬化症の患者は、薬理学的に
許容される担体と、そして担体に溶解または分散された
置換アデニン誘導体とを含む組成物で治療される。置換
アデニン誘導体は、薬理学的に許容される担体中、治療
の期間を通じて治療的に有効な用量を与えるに充分な量
として存在する。

多発性硬化症を治療するのに役立つ好適な置換アデニ
ン誘導体は、次式に対応する構造式を有する式Ｉで表さ
れる。

（式中Ｚは、O^-または欠如;Yは水素または１〜約20の原
子を有し、生理pH値において正味のイオン電荷がなく、
可溶アデニン誘導体を提供し、そしてアデニン部分上そ
の存在がアデノシンデアミナーゼによるアデニン誘導体
の脱アミノ化を抑制する置換基であり；そして、Ｘは水
素またはフルオロであるが、ただしＹはＺが存在すると
きのみ水素である） 式Ｉの特に好適な化合物は、Ｚ基がない、すなわちＺ
が欠如し、そして、２位にハロ基を含む。最も好適な化
合物は、２−クロロ−２′−デオキシアデノシンそして
２−クロロ−２′−デオキシ−２′−アラフルオロアデ
ノシンである。

前記の全ての化合物を合成する方法は、米国特許5106
837号（Carson,カーソン等1992年４月21日，本明細書中
に参考文献として挿入する）に開示されている。

本発明によって、多発性硬化症に罹った患者の症状
が、治療的に有効な用量を与える式Ｉの化合物の充分な
量を有する前記の組成物の量を投与することによって、
改善されることが教示される。例示的な用量は、約0.04
〜約1.0mg/kg/dayの範囲にあり、より好適な用量は、約
0.04〜約0.2mg/kg/dayの範囲にある。典型的に、患者の
プラズマ中、約0.5ナノモル（nM）〜約50（nM）、さら
に好適には約1nM〜約10nMの濃度を与える量で充分であ
る。

好適には、本発明において使用を意図する薬剤は、２
−ハロ−２′−デオキシアデノシン（２−ハロ−２′−
デオキシ−9,1′−β−リボフラノシルアデニン）また
は、２−ハロ−２′−デオキシ−２′−アラフルオロア
デノシンであり、そして、最も好適には、ハロ基がクロ
ロである。

本発明で意図するさらなる面は、多発性硬化症を治療
するために本発明の活性成分（薬剤）の有効量を投与す
るのに皮下注射を使用することからなる。

本発明で意図する別の面は、病気の治療方法におい
て、本発明の活性成分（薬剤）の有効量を経口投与する
ことからなる。経口投与するのに好適な式Ｉの化合物
は、Ｘがフルオロである化合物を含む。

前記の各々の方法において、置換２′−デオキシアデ
ノシン誘導体は、治療的に有効な量を投与される。式Ｉ
の化合物の効果は、投与の経路および時間、そして用量
に依存する。その結果、特定の化合物が投与されている
病気の段階、そして治療を受けている患者の状態に応じ
て用量、そして投与期間を適合させるようにすることが
できる。多発性硬化症の段階が進行しているか、生命を
脅かす場合は、治療がより積極的であり、そして治療的
に有効な量は存在する単球の少なくとも50％を殺すのに
充分であるが、しかし生体内投与するとき通常の手法に
よって決定される骨髄機能を実質的に損なう量よりも少
ない量である。式Ｉの化合物の単球を殺す量は、治療的
に有効な用量の別の尺度であり、そして単球の死は最初
の投与から７日間経過した後に測定される。

発明の詳細な説明 Ａ化合物 本発明は、多発性硬化症の治療のために置換アデニン
誘導体すなわち、置換２′−デオキシ−アラビノフラノ
シルアデニンを使用することを意図する。好適な置換ア
デニン誘導体は、次式、すなわち式Ｉで表される構造を
有する： （式中、Ｚは、オキシドラジカル（O^-）または欠如;Yは
水素または１〜約20の原子を有し、生理pH値において正
味のイオン電荷がなく、可溶アデニン誘導体を提供し、
そしてアデニン部分上その存在がアデノシンデアミナー
ゼによるアデニン誘導体の脱アミノ化を抑制する置換基
であり；そして、Ｘは水素またはフッ素であるが、ただ
しＹはＺが存在するときのみ水素である） 好適には、Ｙはクロロである。他のＹ置換基は、低級
アルキル、低級アルカノイルアミド、低級アルキルチオ
そしてヒドロキシラジカルから成る群より選択される。
特に、好適な実施態様は、Ｙがクロロであり、Ｘはフッ
素であるときである。

式Ｉに含まれる好適な化合物は、２−クロロ−9,1′
−β−Ｄ−２′−デオキシリボシルアデニン、別に２−
クロロデオキシアデノシンまたはCdAとして知られてい
る。式Ｉの化合物中Ｘがフルオロであるものは、経口投
与に使用するのに好適な化合物である。式Ｉに含まれる
他の例示的な化合物は次のとおりである。

２−ブロモ−9,1′−β−Ｄ−２′−デオキシリボシ
ルアデニン； ２−メチル−9,1′−β−Ｄ−２′−デオキシリボシ
ルアデニン； ２−フルオロ−9,1′−β−Ｄ−２′−デオキシリボ
シルアデニン； ２−アセトアミド−9,1′−β−Ｄ−２′−デオキシ
リボシルアデニン； ２−メチルチオ−9,1′−β−Ｄ−２′−デオキシリ
ボシルアデニン； ２−クロロ−9,1′−β−２′−デオキシ−２′−フ
ルオロ−Ｄ−アラビノフラノシル−アデニン； ２−ブロモ−9,1′−β−２′−デオキシ−２′−フ
ルオロ−Ｄ−アラビノフラノシル−アデニン； ２−（Ｎ−アセトアミド）−9,1′−β−２′−デオ
キシ−２′−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノシルアデニ
ン； ２−メチルチオ−9,1′−β−２′−デオキシ−２′
−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン。

さらに式Ｉの例示的な化合物は、次のようなアデニン
のアラビノフラノシル誘導体類をも含む。

２−メチル−9,1′−β−２′−デオキシ−２′−フ
ルオロ−Ｄ−アラビノフラノシル−アデニン； ２−イソプロピル−9,1′−β−２′−デオキシ−
２′−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノシル−アデニン； ２−ヒドロキシ−9,1′−β−２′−デオキシ−２′
−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノシル−アデニン； ２−クロロ−9,1′−β−２′−デオキシ−２′−フ
ルオロ−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン−１−Ｎ−オ
キシド； ２−フルオロ−9,1′−β−２′−デオキシ−２′−
フルオロ−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン−１−Ｎ−
オキシド； ２−ブロモ−9,1′−β−２′−デオキシ−２′−フ
ルオロ−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン−１−Ｎ−オ
キシド； ２−メチル−9,1′−β−２′−デオキシ−２′−フ
ルオロ−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン−１−Ｎ−オ
キシド； ２−（Ｎ−アセトアミド）−9,1′−β−２′−デオ
キシ−２′−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノシルアデニ
ン−１−Ｎ−オキシド； ２−ヒドロキシ−9,1′−β−２′−デオキシ−２′
−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン−１−Ｎ
−オキシド； ２−（２−メチルブチル）−9,1′−β−２′−デオ
キシ−２′−フルオロ−Ｄ −アラビノフラノシルアデ
ニン−１−Ｎ−オキシド； ２−フルオロ−9,1′−β−Ｄ−２′−デオキシアデ
ノシン−１−オキシド；そして ２−クロロ−9,1′−β−Ｄ−２′−デオキシアデノ
シン−１−オキシド。

Ｘが水素のとき、糖環は２′−デオキシリボシルまた
は２′−デオキシアラビノフラノシルラジカルと命名す
ることができることに注意すべきである。本明細書中、
両方の命名を用いる。式Ｉで包含される化合物のクラス
が議論されるとき、全ての化合物はここでアラビノース
の誘導体として考えられる。しかしながら、Ｘが水素で
あるサブクラスの特定の化合物類が議論されるとき、よ
りなじみの深いデオキシアデノシンのようなデオキシリ
ボースの命名法が用いられる。これらの化合物は、また
もっと簡単に、ここでアデニン誘導体として参照され
る。

上記の式中、そして本明細書中示される他の全ての式
において、特定の結合について配座（コンフォメーショ
ン）を示す必要がないプリンそしてフラノシジル環上の
水素原子は、示されていない。かくして、８位のアデニ
ン水素も表示されていない。

式で表される化合物のＤ異性体が、本発明で意図する
異性体であるということを理解すべきである。さらに、
本明細書中で用いる「ハロ」なる表示は、フッ素、塩
素、臭素誘導体を含むことを意味し、そして不安定で分
解するヨウ素誘導体、そして放射性であるアスタチン誘
導体を除外することに注目すべきである。特定のハロゲ
ン誘導体を意図するところでは、これらの化合物は特に
そう命名されている。ここで、用いる「正味のイオン電
荷のない置換基」とは、電荷されたそして非電荷の両方
のラジカルを含み、置換ラジカルが荷電されているとき
は、生理pH値において内部の双性イオン電荷対が存在
し、結果として、分子に対して正味のイオン電荷をなく
するというものである。Ｎオキシド化合物が、これらの
置換基の例である。

ここで用いる、「可溶性アデニン誘導体」とは、後で
議論するように、治療的に有効な用量で血液のような体
液中に溶解し、そして溶解したままでいることができる
アデニン誘導体を指す。

ここで用いる、「アデニン部分上で、その存在がアデ
ノシンデアミナーゼによるアデニン誘導体の脱アミノ化
を抑制する置換基」とは、置換アデニン誘導体の1mM溶
液の100μｌが、子牛脾臓アデノシンデアミナーゼ25単
位（酵素１単位が１分間当り１μＭのアデノシンの脱ア
ミノ化を触媒作用する）と、室温で３時間インキュベー
トするとき、反応混合物のセルロース薄層クロマトグラ
フィ上で単一の紫外線吸収スポットを呈し、そのRf値が
用いた置換アデニン誘導体のRf値と同じであるもの、こ
のような置換基を指す。

アデノシンデアミナーゼによる化合物の代謝は、次の
手法によって調べることができる。個別のヌクレオシド
を10mMリン酸ソーダ中、pH7.5で５〜200μＭの濃度にお
いて、0.01EU/ml、子牛腸アデノシンデアミナーゼと、1
8〜20℃でインキュベートする。265nmそして250nmにお
ける光学濃度の変化を分光学的に追跡する。KmそしてVm
ax値は、 Lineweaver−Burke（ラインウィバー バーク）法に
よりアデノシンとイノシン間のΔE^M ₂₆₅を利用して決定
される。

Vmax/Km比はまた、酵素による脱アミノ化反応の相対
的な効率の尺度を提供する。２′−デオキシアデノシン
を用いて得られるVmax/Km比の約１％あるいはそれ以下
の比を与える置換基は、また「アデニン部分上、その存
在がアデニン誘導体のアデノシンデアミナーゼによる脱
アミノ化反応を抑制する置換基」である。

ここで用いる、低級アルキルラジカルとは、C1〜C6直
鎖状、枝別れ、そして環式アルキル基たとえば、メチ
ル、エチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、
１−エチルブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
どを含む。低級アルカノイルアミドラジカルとは、C1〜
C6ラジカル、たとえば、フォルムアミド、アセチルアミ
ド、プロピオンアミド、ヘキサモイルアミド等を含む。
低級アルキルチオラジカルとは、C1〜C6直鎖状、枝別
れ、そして環状アルキル基（前述）がチオラジカルに結
合したものを含む。

式Ｉの化合物の薬理学的に許容される塩もまた利用さ
れる。ここで用いる「薬理学的に許容される塩」という
用語は、適当な有機酸または無機酸と、その化合物を反
応して、一般的に作られる無毒性の酸付加塩類を指す。
代表的な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩等を含む。

Ｂ組成物 薬理学的に許容される担体に溶解された、または分散
された式Ｉの化合物あるいは化合物が担体とともに、本
発明の組成物を構成する。式Ｉの化合物そしてその薬理
学的に許容される塩は、短期そして長期間の治療にとも
に有用である。たとえば、２位置換9,1′−β−２′−
デオキシ−２′−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノシルア
デニンは、患者の体内にたとえば皮下注射により、非経
口的に、経口により、または座剤として直腸を通して有
効量、投与される。式Ｉの化合物、そしてその薬理学的
に許容される塩は、純粋な物質として投与することもで
きるけれども、薬用組成物として投与するのが好まし
い。いずれにしろ、後述するように治療的に有効な用量
を与えるのに充分な量で投与される。

したがって、本発明は、治療的に有効な用量の式Ｉの
化合物またはその薬理学的に許容される塩、以下、薬理
学的に許容される担体または希釈剤に溶解または分散さ
れた「活性成分」まは「薬剤」と呼ぶが、それらを含有
してなる薬用組成物を利用する。

薬用組成物は、薬学の技術において周知のいずれの方
法によっても調製される。それらの方法は全て活性化合
物と、そのための担体とを一緒にすることを含むもので
ある。治療用の用途のために、本発明で用いられる化合
物は、通常の薬用組成物の形態で投与することができ
る。このような組成物は、経口、皮下、または非経口投
与、あるいは座剤とし適切なるように製剤化することが
できる。これらの組成物において、薬剤は典型的に、生
理学的に耐え得る担体に溶解されるか、分散される。

担体または希釈剤は、活性化合物を投与するのに有用
な物質であり、そして組成物の他の成分と適合し、そし
てその受容体に対して有害でないという意味、すなわち
「薬理学的に許容される」でなければならない。かくし
て、ここで用いる「生理学的に耐え得る」そして「薬理
学的に許容される」という用語は、お互いに交換的に用
いられ、そして哺乳動物に投与されるとき、たとえば胃
の不調、めまい等のようなアレルギ性あるいは同様な望
ましくない反応を引起こさない分子体、そして組成物を
指す。生理学的に耐え得る担体は、投与に望ましい製剤
そして投与の意図する経路に依存して、様々な形態をと
り得る。

有用な組成物の１例として、式Ｉの化合物は、適当な
保存剤を含む無菌懸濁液、または溶液または等張の調製
液のような、液状組成物の中で用いることができる。本
発明の目的に、特に適合しているのは、水性の注射可能
な、等張の無菌食塩水またはグルコース溶液から成る注
射用の媒体である。投与のためにこれらの化合物が、取
込まれることができる別の液体状の形態は、綿実油、ゴ
マ油、ココナツ油、ピーナツ油などの食用油で風味をつ
けた乳懸濁または同様にエリキシル剤、そして似た薬用
ビヒクルを含む。

薬剤は、リポゾームの形態で投与することもできる。
技術分野で周知のように、リポゾームは一般に、ホスホ
リピドまたは他の脂質物質から得られる。リポゾーム
は、水性媒体に分散した単層または多層の水和した液晶
によって形成される。無毒性の、生理学的に許容される
そして代謝され得るどのような脂質でも、リポゾームを
形成することができれば利用することができる。リポゾ
ーム形態の本発明の組成物は、薬剤に加えて、安定剤、
保存剤、賦形剤等を含むことができる。好適な脂質は、
天然そして合成両方の、ホスホリピドそしてホスファチ
ジルコリン（レシチン）である。

リポゾームを形成する方法は、技術分野においてよく
知られている。たとえば、Prescott（Prescott,Ed.,Met
hods in Cell Biology,Volume XIV,Academic Press,New
York,N.Y.（1976）,P.33 et seq.;プレスコット編集、
細胞生物学の手法 14巻 アカデミック プレス、ニュ
ーヨーク）を参照。

式Ｉの薬剤は、錠剤または丸剤のような組成物、好適
には化合物の単位用量（ユニットドース）を含むものに
用いることもできる。

この目的のために、薬剤（活性成分）は無毒性、生理
学的に耐え得る担体でもある慣用される錠剤成分と混合
される。前記の錠剤成分は、たとえばコーンスターチ、
ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸第２カル
シウム（ジカルシウム ホスフェイト）、ガムまたは同
様な物質を含む。錠剤または丸剤は、積層にされ、さも
なければ混合されて持続性または遅延性作用を呈するよ
うな単位用量形態を提供することができる。

前記の担体成分に加えて、本明細書に記載する薬用製
剤は、適当ならば、１種または２種以上の次のような付
加的な担体成分を含むことができると理解すべきであ
る。これらのものは、たとえば希釈剤、緩衝剤、風味
剤、結合剤、界面活性剤、濃縮剤、潤滑剤、保存剤（抗
酸化剤を含む）等であり、さらに製剤を、投与を意図す
る受容体の血液と、等張にするために含有される物質を
も含む。

錠剤または丸剤は、包状の腸溶性の層を備えることも
できる、そして、これは胃の中で崩壊するのを阻止し、
活性成分がそのまま十二指腸へと通過するか、または放
出を遅らせるようにする。このような腸溶性の層または
コーティングとして様々な物質を用いることができる
が、それらは、高分子性の酸またはこれらの酸とセラッ
ク、そしてセチルアルコール、酢酸フタル酸セルローズ
のような物質との混合物を含む。特に、好適な腸溶性の
コーティングは、コーティングの腸溶性に貢献する公知
の物質とともに、スチレン−マレイン酸共重合体から成
る。腸溶性被覆された錠剤の製造方法は、米国特許4079
125号（Sipos、参考文献として明細書に挿入する）に開
示されている。

ここで用いる用語「単位用量」とは、患者に投与する
ための単位当りの用量として、適当な物理的に別々の単
位のことを指す。このような各々の単位は、薬学的に許
容される希釈剤とともに、望ましい治療効果を発揮する
よう計算された薬剤の予め定めた量を含む。本発明に従
う、適当な単位用量形態の例として、錠剤、カプセル
剤、丸剤、粉末小包剤、顆粒剤、封緘剤、カシエ剤、テ
ーブルスプーン剤、点滴剤、アンプル、バイヤル、前記
のいずれかのものを別々にした複合剤などが挙げられ
る。

本化合物を皮下注射により投与することは、この投与
形態の好ましい薬物動態学から、特に魅力のある様式で
ある。

本化合物の経口投与もまた魅力のある様式である。し
かしながら、生物活性なヌクレオシド化合物の経口投与
に通常伴う欠点は、胃の中の酸性条件でそれらの化合物
が分解する恐れがあるということである。すなわち、グ
リコシド結合は、酸性条件下、加水分解する傾向にあ
る。

しかしながら、経口投与が望ましい場合、式Ｉの化合
物のアデニン環の２位の位置を置換することが、２′−
フルオロ置換のアラビノフラノシジル環とともに利用さ
れる。

Marquezら（Marquez et al.（1987）Biochem.Pharm.,
36:2719−2722;マキーズ等、バイオケミストリ ファー
マシー）は、アデニンの２′−フルオロ−２′,3′−ジ
デオキシリボースそして２′−フルオロ−２′,3′−ジ
デオキシアラビノース誘導体の合成を報告した。彼らの
発見は、両方の誘導体とも37℃の温度でpH値が１のとき
安定であるが、ジデオキシアデノシンが、これらの条件
下、35秒の半減期しか持たなかったことを述べている。

あるアデニン誘導体が、アデノシンデアミナーゼの基
質となりうるかどうかは、結合された糖環部分上の置換
基の作用というよりは、むしろ分子のアデニン部分上の
２位置換基の作用、またはそれがないことによるもので
ある。少なくとも、ここで言う両環上の置換基に関する
限りは、そうである。

Ｃ方法 前記の如く、ここでは多発性硬化症の治療方法が意図
されている。その方法において広義には、多発性硬化症
に罹った患者を、以前議論した式Ｉに対応する構造を有
する置換アデニン誘導体（置換された２′−デオキシア
デノシン）を活性成分とし、それが薬理学的に許容され
る担体に溶解されるか、または分散されたものを含む組
成物で治療することである。置換アデニン誘導体は、組
成物中、接触期間を通して、治療的に有効な用量を提供
するのに充分な量で存在する。前記の治療が、典型的に
は、数カ月から約１年の期間にわたって、たとえば毎週
あるいは毎月のように定期的に繰返される。

前記の組成物中に存在する、そして前記の方法に用い
られる式Ｉの化合物の量は、幾つかの因子によって左右
される。これらの因子の中の１つは、投与の方法であ
る。様々な投与様式のための例示的な濃度は、以下に示
される。

投与が生体内であるとき、投与される量は、通常の方
法により決定される実質的に骨髄機能を損なう量よりも
少ない。薬剤の投与の経過を通じて、最初に存在する単
球の少なくとも50％を殺すのに充分であるが、実質的に
骨髄機能を損なわない量というのが治療用量を決定する
１つの方法である。

組成物中に存在する式Ｉの２′−デオキシアデニン誘
導体、またはその薬理学的に許容される塩の前記量は、
また、生体に投与するとき、治療を受ける受容体哺乳動
物の体重1kg当たり、１日当り約0.04〜約1.0mg、より好
適には、約0.04〜約0.20mg/kg/day、さらに好適には、
約0.05〜約0.015mg/kg/day、そして最も好適には、約0.
1mg/kg/dayを与えるのに充分な量でもある。この量は、
式Ｉの化合物が注入によって投与されるとき、特に有用
である治療的に有効な用量を決定する別の方法である。

治療の期間中、式Ｉの化合物または、その薬理学的に
許容される塩のプラズマモル濃度は、好適には、約１ナ
ノモル（nM）〜約100mM、特に約5nM〜約50nM、そしてよ
り好適には約10nM〜約20nMの範囲である。治療を受ける
（投与される）患者のプラズマ中の２′−デオキシアデ
ニン誘導体のモル数は、このように、それから組成物中
の量が計算できる治療的に有効な用量のさらに別の尺度
を提供する。

前記の治療的に有効な用量は、単一投与の結果である
必要はなく、そして通常、複数個の単位用量を投与した
結果であるということを理解すべきである。これらの単
位用量は、１日毎のまたは１週間毎の用量の部分を構成
することができる。そしてこのようにして、治療的に有
効な投与量が治療（接触）の全期間にわたって決定され
る。

既に述べたように、経口投与と、そして皮下注射が投
与の好適な様式である。薬剤の望ましいプラズマ濃度を
達成するために、投与の特定の様式、特定の治療の目
的、用いられる特定の化合物、そして同様の考慮に依存
して、幅のある用量を用いることができる。

たとえば、経口投与のためには、１日の用量は約0.04
〜約1.0mg/kg（体重）、好適には約0.04〜約0.02mg/kg/
day、さらに好適には、約0.05〜約0.15mg/kg/day、そし
て最も好適には約0.1mg/kg（体重）でありうる。一般
に、投与される活性な置換アデニン誘導体の量は、望ま
しいプラズマ濃度を達成し、そして好ましくは維持する
ために比較的幅広い範囲にわたって変わり得る。

アデニン誘導体の単位用量体は、アデニン誘導体の約
0.1mg〜約15mgを含むことができる。好適な単位用量体
は、約0.1〜約1mgの薬剤を含み、そして１日２〜５回投
与することができる。しかしながら、前記のプラズマ濃
度を維持するように設定された割合で、連続的に注入す
ることも意図されるということを記憶するべきである。

特定の治療の期間もまた、病気の重さ、治療が急性症
状のためのものであるか、または予防的な目的のためも
のであるか、そして同様の考慮に依存して変わり得る。
典型的な投与は、約５日〜約14日の期間続き、そして７
日間が通常である。投与のコース（サイクル）もまた、
月毎の間隔で繰り返すことができる。または、非経口単
位用量は、１週間毎の間隔で投与することができる。経
口単位用量は、１日〜数日の間隔で望ましい治療的に有
効な用量を与えるように投与することができる。以前議
論した用量の生体内投与は、約５日〜約14日の期間にわ
たると、または毎週または毎日毎の間隔で続くと、最初
存在する単球の少なくとも約50％を殺すのに充分な量を
提供する。

この治療方法は、利用された式Ｉの化合物の単球に対
する毒性によって血液中の単球のレベルの減少をもたら
す。この方法は、治療を受ける哺乳動物の血流中を循環
する単球の数を減少させるのに用いることができるが、
７日間の治療期間で、治療以前に存在する単球数が約90
％減少し、そして治療を止めた後、約２週間で循環する
単球のレベルが治療以前に戻る。この例示的な研究を以
下に示す。

より積極的でない治療方法もまた意図される。ここ
で、前記の用量、たとえばプラズマ濃度が再び用いられ
るが、単球の機能が損なわれないで、単球は、以前議論
したような治療方法による結果として実質的に殺されて
しまわないように、より短い接触時間のコースにおいて
である。単球機能が損なわれるということは、ここで
は、式Ｉの化合物の存在下において、72時間の間にわた
って単球を培養することによって、インタロイキン−６
（IL−６）の自発的な分泌を少なくとも約25％減少させ
ることをもって定義する。単球の減損のための有用なア
ッセイを以下に記述する。

１つの例示的な治療法として、式Ｉの化合物が約0.04
〜約0.1mg/kg/day、より好適には約0.04〜0.20mg/kg/da
y、さらに好適には約0.05〜約0.15mg/kg/day、そして最
も好適には約0.1mg/kg/dayの量で投与される。このよう
な治療は、典型的に、約0.5nM〜約50μＭ、そしてさら
に好適には約10nM〜約10μＭのプラズマ濃度を与える。
この単一の投与が数カ月間の期間にわたって、たとえば
約３カ月〜約９カ月の間、毎週とか定期的に繰返され
る。通常、治療は、約５〜７日にわたって行われ、そし
て約３〜４週間の間隔で数カ月にわたって、たとえば約
３カ月〜約９カ月の間繰返される。このような投与は、
患者に対して医院で約２〜約４時間継続する静脈内注入
を用いて、通院を基礎として実施することができる。こ
のようであるから、治療は通常、受容体である哺乳動
物、すなわち患者に、病院に止まることを要求する数日
間にわたっての継続的な注入に比べて遥かに健康的であ
る。自動的に予め定めた用量を注入するカテーテルに連
結されたポンプを用いるより拘束の少ない連続注入方法
は、患者が注入の期間中、歩行したりすることを許す。

前述の方法のいずれも、患者が、以前の薬または薬類
で治療を継続しているとき、あるいはこのような以前の
治療を停止した後も、実施することができる。患者が以
前の、部分的に有効でさえある治療を取り除かれたと
き、症状の再発（悪化）がしばしば起こるが、典型的に
は数カ月の後、軽減する。さらに加えて、上記の方法が
実施されている間、以前の治療方法が停止された場合、
その以前の治療方法は、上記の方法を停止した後に継続
することができるが、これらはしばしばかなり肯定的な
結果を与える。

多発性硬化症以外の病気の症状を有する患者を治療す
るために、２−クロロデオキシアデノシンを投与する、
投与のスケジュール、そしてプロトコールは文献の中で
論評されている（Ernest Beutler（1992）,The Lancet,
340:952−956;アーネスト ビュトラー，ランセッ
ト）。一時的な近似として、２−クロロデオキシアデノ
シンの薬物動態学、そして単球のレベルに対する効果
は、治療を受ける病気の状態に無関係である。

Ｄ化合物合成 ここで有用なＺが欠如している化合物は、適当に置換
されたアデニンを直接、適当に置換された糖環と縮合す
ることによって合成することができるが、これらの手法
についてはMontgomeryら（Montgomery et al.,（1986）
J.Med.Chem.,29:2389−2392;モンゴメリー等、ジャーナ
ル メディシナル ケミストリー）、米国特許4082911
号の方法あるいはまたHerdewijnら（Herdewijn et al.
（1978）J.Med.Chem.,30:2131−2137;ハーディウィジン
等、ジャーナル メディシナル ケミストリー）の引例
に記載されている。これらの開示は、本明細書中参考文
献として挿入される。適当に置換されたアデニンは、報
告された文献の合成法あるいは、同様な合成方法に従っ
て作ることができる。さらにまた、Wrlghtら（Wright e
t al.（1987）J.Org.Chem.,35:4617−4618;ライト等、
ジャーナル オーガニック ケミストリー）は、最近、
適当な2,6−ジハロプリンと、３′,5′位が保護された
α−１−クロロリボースをアセトニトリル中水素化ナト
リウムを用いて直接反応させて、続いてその結果生じた
３′,5′位水酸基を脱保護化し、そして最終的に得られ
るアデノシンの６位アミノ基を形成するために60℃の温
度でメタノール性アンモニアと処理することによって、
２−クロロそして２−ブロモ−２′−デオキシアデノシ
ンを合成することを報告した。Fukukawaら（Fukukawa e
t al.（1983）Chem.Pharm.Bull.,31（５）:1582−1592;
フクカワ等、ケミカル ファーマショーティカル ブレ
タン）もまた２′−デオキシ−２′−アラハロ置換アデ
ノシン誘導体の合成を報告している。

本発明の２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノフ
ラノシルアデニン化合物は、後に実施例に記載するよう
に合成される。その合成は、Marquezら（Marquez et a
l.（1987）Biochem.Pharmacol.,36:2719−2722;マーク
ェーズ等、バイオケミストリ ファーマコロジー）に教
示されたものに類似している。ここで文献は参考文献と
して本明細書中挿入されるが、６−クロロプリンを３−
Ｏ−アセチル−５−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２
−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノシル ブロマイドと縮
合することを開示する。機能化されたハロ糖は、Reichm
anら（Reichman et al.（1975）J.Carbohyd.Res.,42:23
3;ライヒマン等、ジャーナル カーボハイドレート リ
サーチ）によって報告されている方法にしたがって合成
される。そして、２′−デオキシ−２′−フルオロ−ア
ラビノフラノシルアデニン化合物は、保護基を除去する
濃メタノール性アンモニアで、アンモノリシスすること
によって得られる。２位置換２′−デオキシ−２′−ア
ラフルオロアデノシンの合成もまた、米国特許4918179
号そして5034518号に記載されているが、これらの開示
も参考文献として挿入される。

アデノシン−１−Ｎ−オキシド類の化合物、すなわち
Ｚが存在する化合物は特に興味深い。何故なら、これら
の物質は、それ自身、Ｎオキシド基の存在が多分この合
成の間、水素結合と干渉するため、成長するポリヌクレ
オチドの鎖に取り込まれることはないであろうという理
由である。むしろ、Ｎ−オキシド化合物は、それらの取
り込みそして成長鎖の終止より以前に内因性の還元酵素
によって還元されると信じられている。

それにも拘わらず、正味イオン電荷がないが、内部の
双性イオン電荷対を有するので、Ｎ−オキシド化合物
は、細胞膜を貫通することができる。これらの化合物は
また、対応する酸化されていない化合物よりもいくらか
より水溶性である。

理論によって束縛されることは望まないが、にも拘わ
らず、Ｎ−オキシド化合物は、細胞に入り、そしてリン
酸化されるということが信じられているが、これはLind
bergら（Lindberg et al.（1967）J.Biol.Chem.,242:35
0−356;リンドバーグ等、ジャーナル バイオロジカル
ケミストリー）によるこのようなリン酸化反応の報告
とも一致する。このような誘導体のプールは、Ｎオキシ
ド基が還元され、そしてヌクレオチドが適当な成長する
ポリヌクレオチド鎖を停止するために、取り込まれるよ
うなときまで、細胞内において維持される。

１−Ｎ−オキシド化合物は、Klenowら（Klenow et a
l.（1961）Biochem.Biophys.Acta,52:386−389;クレノ
ー等、バイオケミ バイオフィジックス アクタ）の方
法を若干修正して、これは後で述べるが、容易に合成さ
れる。

本発明は、以下の実施例によってさらに詳しく例示さ
れるが、これらは本発明の範囲をいかようにも限定する
ものと見做すべきではない。

実施例１ 多発性硬化症のCdAによる治療 慢性多発性硬化症に罹った４人の患者の治験を行っ
た。各々の患者は、先ず最初にベースライン値を設定す
るために、正常な肝臓、腎臓そして骨髄機能について調
べた。患者の各々は、それから無菌の、保存剤なしの等
張食塩水に溶解したCdAで治療を受けた。CdAは、合計７
日間の間、１日0.1mg/kgの用量で静脈内に投与された。
各々の患者は、静脈内投与療法の６コースを毎月１回、
合計６カ月の間受けた。入院している間患者は、毎日検
査を受けた。その間、毎日血球数、そして週２回血液の
化学的検査が各患者について行われた。血液中、そして
脊髄液中のCdAレベルもまた測定された。

各患者の神経学的機能は、拡張されたKrutzke廃疾状
スケール（EDSS）そしてスクリップス神経学的順位スケ
ール（SNRS）を用いて測定された。

顕著な毒性副作用の証拠は何もなかった。４人の患者
の誰も悪心、吐き気、皮膚発疹、または肝機能、腎機能
不全を示さなかった。患者の各々は、リンパ球減少症
（血液中のリンパ球のレベルが減少する）にかかった。
そして、絶対的なリンパ球の数は、１年以上もの間0.5
〜約10％抑制された。

単球のレベルは、治療毎に落ちた。たとえば、１人の
患者で、最初の治療の後、単球は40％減少し、そして残
り５回の治療の各々の後、実質的に存在しなくなった。
別の患者では、単球は２回の治療の後、実質的になくな
り、そしてその他の４回の治療の後は、約85、50、40そ
して73％取り除かれた。

幾つかの場合には、白血球減少症（総白血球のレベル
の減少）が見られた。全ての患者で治療を停止した後、
６〜８カ月継続する程々の大赤血球症が見られた。しか
しながら、４人の患者全てについて、血小板の総数は正
常な範囲に滞まった。要約すれば、正常な骨髄、肝、腎
機能を持つ４人の患者について、毒性の証拠は何もなか
った。同様に、CdAの副作用はこれら４人の患者につい
て検知できなかった。EDSSそしてSNRSスケールを用い得
る神経学的機能の測定は、４人全ての患者についてCdA
による治療中、改善の証拠が見られた。脳脊髄液（CS
F）の研究は、リンパ球数の顕著な低下と、そして全く
驚くべきことであるが、全てのケースでIgGオリゴクロ
ナール結合の完全な消滅を示した。全CFS IgGの有意な
変化はなかった。

特に、SNRSの結果は、全ての患者について治療前のベ
ースライン基準値から５〜50％の改善を示している。４
人の患者のうち１人は、治療の開始時には、全くベッド
に寝たきりであったが、この患者は治療の終わりまでに
は、歩行器の助けによって歩けるようにまでなった。全
ての患者は、エネルギとスタミナが改善されたという主
観的な感情を報告した。

実施例２ CdAによる多発性硬化症の治療 ４人の患者を含む実施例１の治験が拡大された。50人
の患者を含む二重盲検試験が、多発性硬化症を治療する
ための２−CdAの有効性を実証するために、さらに行わ
れた。この第２試験のための用量スケジュールとプロト
コールは、実施例１で用いられた用量スケジュールと、
プロトコールと実質的に同一のものであった。同じ２つ
の神経学的な評価スケールが用いられた。すなわち、こ
れらはSNRSスケールそしてEDSSスケールであった。28人
の患者がSNRSスケールで試験され、そして23人の患者が
EDSSスケールで試験された。SNRSスケールは、実質的に
EDSSスケールよりもより感受性が高い。本発明者らの最
も最近のデータによると、SNRSスケールの変化を見た28
人の患者において、２−CdAで治療した患者に、プラシ
ボと比較して極めて顕著な改善率（Ｐ＝0.0004）が観察
された。

前述の記載そして実施例は、例示のために意図された
ものであり、そして本発明を限定するものと解釈されて
はならない。本発明の精神そして範囲内でさらに別の変
形が可能であり、そしてそれらは当業者にとって容易に
類推することができる。

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】多発性硬化症を治療するための薬学的組成
   物であって、治療上有効な用量の置換アデニン誘導体を
   活性成分として、生理学的に耐え得る担体とともに含ん
   でなり、該置換アデニン誘導体は、生理学的に耐え得る
   担体に溶解されているか、分散されており、そして下記
   の構造式で表される構造を有することを特徴とする薬学
   的組成物。 （式中Ｚは、O^-または欠如;Yは水素または１〜20の原子
   を有し、生理pH値において正味のイオン電荷がなく、可
   溶アデニン誘導体を提供し、そしてアデニン部分上その
   存在がアデノシンデアミナーゼによるアデニン誘導体の
   脱アミノ化を抑制する置換基であり；そして、Ｘは水
   素、またはフルオロであるが、ただしＹはＺが存在する
   ときのみ水素である。）
2. 【請求項２】前記置換アデニン誘導体は、２−クロロ−
   ２′−デオキシアデノシンであることを特徴とする請求
   項１記載の薬学的組成物。
3. 【請求項３】前記治療上有効な用量の置換アデニン誘導
   体は、治療の期間を通じて患者の血液中の単球のレベル
   を少なくとも50％減少させるのに充分な量の該アデニン
   誘導体であることを特徴とする請求項１記載の薬学的組
   成物。
4. 【請求項４】前記治療上有効な用量は、単位用量また
   は、その倍数量として、１日、患者の体重Kgあたり0.04
   〜0.20mgの間にあることを特徴とする請求項１記載の薬
   学的組成物。
5. 【請求項５】皮下注射用の組成物であることを特徴とす
   る請求項１記載の薬学的組成物。