HU218656B - Eljárás szubsztituált adeninszármazékokat tartalmazó, sclerosis multiplex kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents
Eljárás szubsztituált adeninszármazékokat tartalmazó, sclerosis multiplex kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU218656B HU218656B HU9402392A HU9402392A HU218656B HU 218656 B HU218656 B HU 218656B HU 9402392 A HU9402392 A HU 9402392A HU 9402392 A HU9402392 A HU 9402392A HU 218656 B HU218656 B HU 218656B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- treatment
- multiple sclerosis
- formula
- substituted adenine
- derivatives
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
A találmány multiplex szklerózis kezelésére alkalmasgyógyszerkészítmény előállítási eljárására vonatkozik. A találmányszerinti gyógyszerkészítmény (I) általános képletű adeninszármazékottartalmaz, amely képletben Y jelentése halogénatom. ŕ
Description
A találmány szubsztituált adeninszármazékok alkalmazására vonatkozik szklerózis multiplex kezelésénél.
A szklerózis multiplex (MS) az agyban és a gerincagyban (központi idegrendszer) végbemenő dezmielináció eredménye. Ezen dezmielinációból eredő szimptómák közé tartozik a gyengeség, látáscsökkenés, koordinálatlanság és a paresztézia (abnormális zsibbadás). A betegség lefutása előre nem megjósolható, de gyakran a szimptómák súlyosbodásával, majd enyhülésével kapcsolatos ciklusok alakulnak ki.
Az általánosan alkalmazott kezelési eljárásnál ACTH-t (adenokortikotrolin) vagy kortikoszteroidokat, így például prednizolont alkalmaznak. Ellenőrzött vizsgálatokkal kimutatták, hogy az ilyen kezelések az akut szimptómák és tünetek gyors javulását váltják ki, azonban a betegségre hosszú távon nem hatnak. Az ACTHval vagy a kortikoszteroidokkal hosszú időn át végzett kezelések kontraindikáltak. Bizonyítékokkal támasztották alá, hogy az immunoszuppresszáns szerek hosszú távon nem előnyösek [Cecil, Textbook of Medicine, Beesőn és munkatársai (szerk.), 15. kiadás, W. B. Saunders Company, Philadelphia, (1979), 847. oldal],
A multiplex szklerózis etiológiája nem ismert, de különböző genetikai és környezeti faktorokkal kapcsolatos. Mind a sejtközvetített, mind a humorális immunválaszok, amelyeket szerven kívüli vagy autoantigének váltanak ki, hozzájárulhatnak a multiplex szklerózis patogenéziséhez. Bizonyos immunválasz gének fokozhatják a betegségre való érzékenységet. A betegséget T-sejtek is közvetíthetik, amelyek felismernek egy még nem azonosított autoantigént. így például kísérleti úton a allergiás enkefalomielitisz (EAE), amely a dezmielinációs betegségek, így például a multiplex szklerózis állati modellje, kiváltható egerek teljes myelinnel vagy specifikus myelinkomponensekkel, így például myelin bázisproteinnel való immunizálásával.
Multiplex szklerózisban szenvedő humán betegeknél a betegség súlyosbodása összefüggésben van a vérben és az agy-gerincvelő folyadékban lévő neopterin magas szintjével. A neopterin a monocitákból és makrofágokból aktivált T-sejtek jelenlétében felszabaduló faktor, amely így ezeket a sejteket bevonja a multiplex szklerózis súlyosbodásába [Fredrickson és munkatársai (1987), Acta Neurol. Scand., 75: 352-355; Huber és munkatársai (1984), J. Exp. Med., 160: 310-316]. Mikroszkopikus szintnél a monociták, a mikroglialsejtek (a központi idegrendszer makrofágjai) és az aktivált Tsejtek az idegsejtek dezmielinációs szakaszán belül találhatók a multiplex szklerózis súlyosbodási folyamatában. [Cecil, Testbook of Medicine (1979), Beesőn és munkatársai (szerk.), W. B. Saunders Co., Philadelphia, Pa.]
Különböző kezelési eljárásokat alkalmaztak a multiplex szklerózis tüneteinek kezelésére. Ezek közül többnél csillapító hatású gyulladásgátló szereket alkalmaztak. A mai napig azonban egyik kezelés sem mutatott kifejezett pozitív hatást a betegség folyamatában.
Az utóbbi időben a szakterületen ismertették specifikus dezoxiribozidok mint gyulladásgátló szerek alkalmazását. így például az US-P 4 481 197 számú szabadalmi leírásban szubsztituálatlan 3-dezaza-2’-dezoxiadenozin-származékok alkalmazását ismertetik gyulladások kezelésére. Az US-P 4 381 344 számú szabadalmi leírás dezoxiribozidok előállítását ismerteti, amelynél bakteriális foszforilázt alkalmaznak.
Egy dezoxiribozidszármazékot, a 2-klór-2’-dezoxiadenozint (CdA) hatásos szemek találták a krónikus limfocita leukémia és néhány T-sejt rosszindulatú elváltozás kezelésére [Carson és munkatársai (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 81: 2232-2236; Piro és munkatársai, (1988), Blood 72: 1069-1073]. Ismertették és összehasonlították az orálisan és szubkután adagolt 2-klór-2’-dezoxiadenozin farmakokinetikáját a krónikus limfocita leukémia kezelésénél [Liliemark és munkatársai, (1992) Journal of Glnical Oncology, 10, (10): 1514-1518; Juliusson és munkatársai, (1992) Blood, 80 (1. kiegészítő kötet): 1427]. A krónikus limfocita leukémia a B limfociták rosszindulatú elváltozása és a Leu-1 felületi antigént tartalmazza.
A Leu-1 B sejtek egy kis részét képezik a normál B limfocitáknak, általában azok 20%-át teszik ki. A Leu-1 B sejtek felületi markereket expresszálnak, amelyek tipikusan megtalálhatók a monocitákon (Mac-I antigén) és a T-limfocitákon (Leu-1 antigén). A krónikus limfocita leukémiában szenvedő betegek körülbelül 10%-ánál mutatható ki autoimmunitás és az utóbbi időkben felismerték, hogy a Leu-1 B sejtek részei az autoimmun betegségek patogenézisének.
A krónikus limfocita leukémiában szenvedő humán betegek klinikai vizsgálatának I fázisa kimutatta, hogy a 2-klór-2’-dezoxi-adenozin növekvő dózisával végzett infúziónál (0,1-0,5 mg/kg naponta, mg/kg/nap) a hatóanyag növekvő plazmakoncentrációját nyerik [10-50 nmol (nM)]. Ezek az infúziók azt mutatták, hogy ez a hatóanyag jól tolerálható és nem indukál hányingert, hányást vagy lázt. A dózislimitáló toxicitást a csontvelő-szuppresszió jelentette, amely általában >0,2 mg/kg/nap dózisnál vagy >20 nmol plazmaszintnél következett be.
C. J. Carrera és munkatársai leírják (J. Clin. Invest.; 86, 5. szám, 1990. november, 1480-1488), hogy a CdA szövetspecifíkus citotoxicitású humán limfocitákkal és monocitákkal szemben és sugallják, hogy ezek alkalmasak lehetnek krónikus gyulladásos és autoimmun betegségek kezelésénél, amelyekre a nem megfelelő monocitaösszpontosulás jellemző. A publikáció semmiféle utalást nem tartalmaz azonban a szklerózis multiplexre, illetve arra, hogy e betegség bármiféle kapcsolatban lehet a monocitákkal.
Más vizsgálatok kimutatták, hogy a 2-fluor-adenozin relatíve nagymértékben citotoxikus [Montgomery és munkatársai (1959), J. Am. Chem. Soc., 82: 463-468]. A szerzők beszámoltak arról, hogy a C57 fekete egerek, amelyekbe Adenocarcinoma 755 (AD755) implantálását végezték el, csak körülbelül 1 mg/kg mennyiséget képesek tolerálni. A 2-fluor-adenozint ennél a mennyiségnél inaktívnak találták Ad755-tel, valamint a leukémia L1210-zel és az Erlich ascites tumorral szemben.
HU 218 656 Β
Az US-P 4 751 221 és 4 918 179 számú szabadalmi leírásokban több 2-szubsztituált-2’-dezoxi-2’-fluorarabinofúranozil nukleozidok, beleértve az adeninszármazékokat is, szintézisét és alkalmazását ismertetik. Ezek a vegyületek tumorellenes és antitrypanoszomás hatásúak. A citotoxikus adatok szerint a 2-amino-6tiopurin, a guanin és tiopurinszármazékok patkány- és humán sejtvonalakkal szemben tumorellenes hatásúak.
Az US 5 034 518 számú szabadalmi leírásban a 2-szubsztituált-2’-dezoxi-2’-fluor-araadenozinok előállítását ismertetik. Ezek a vegyületek rákellenes hatásúak, és a leírásban adatokat ismertetnek arra vonatkozóan, hogy a P388 leukémiasejtekkel transzplantált egerek élettartama meghosszabbítható.
Az EP 364 559 számú szabadalmi leírás szerint a CdA citotoxikus a cirkuláló monocitákkal szemben, és alkalmazható a monociták által közvetített betegségek kezelésére. A felsorolt betegségek között azonban nem említik a szklerózis multiplexet.
A CdA biokémiai sejtekben mutatott biokémiai aktivitására vonatkozó adatokat foglalja össze Emest Beutler [The Láncét (1992), 340: 952-956],
A 2’,3’-didezoxinukleozidok az 5’-helyzetben foszforileződnek a T-sejteken belül, így képződnek az 5’-nukleotid-trifoszfát-származékok. Ezekről a származékokról ismert, hogy szubsztrátumként szolgálnak reverz transzkriptáz enzimek számára [Ono és munkatársai (1986), Biochem. Biophys. Rés. Comm., 2: 498-507)].
Az ilyen 2’,3’-didezoxinukleozid-5’-trifoszfátokat hasznosítják az emlős β és γ DNS-polimerázok is [Waquar és munkatársai (1984), J. Cell. Physiol., 121: 402-408]. Ezek azonban nem kielégítő szubsztrátumok a DNS-polimeráz-alfa számára, amely egy fontos enzim, és felelős mind a helyreállító, mind a replikatív DNS-szintézisért a humán limfocitáknál. Bizonyos mértékben ezek a tulajdonságok magyarázhatják a 2’,3’didezoxi-nukleozidok szelektív anti-HIV-aktivitását.
Chan és munkatársai [J. Cell. Physiol., 111: 28-32 (1982)] tanulmányozták a pirimidin nukleotid metabolizmus végbemenetelét patkány peritoneális makrofágok és monociták esetében, és leírták, hogy a dezoxicitidin kináz vagy timidin kináz mennyisége ezekben a sejtekben nem mutatható ki. Ugyanakkor nagy mennyiségben találtak adenozin kinázt.
Hasonló nagy mennyiségű adenozin kinázt találtak humán monocitákban és humán monocita eredetű makrofágokban (MDM). Azt találták, hogy az MDM aktivitása körülbelül egytized-egynegyede a GÉM T limfoblasztok (például ATCC CCI 119) nukleozid kináz aktivitásának uridinnal, dezoxicitidinnel és timidinnel szemben, és körülbelül kétharmada a GEM-sejtek adenozin kináz aktivitásának. Továbbá, az MDM-sejtek ezen adenozin kináz aktivitása legalább 10-szer magasabb, mint bármely más kinázaktivitás. Ezek a tanulmányok továbbá relatíve alacsony nukleozidfoszforilezési szintet mutattak ki AZT, didezoxicitidin (DDC) és 2’,3’didezoxiadenozin (DDA) alkalmazásával, intakt GÉM T limfoblasztoknál és még alacsonyabb szinteket MDM esetén.
Különböző 2-szubsztituált adenozinszármazékokról ismertették, hogy nem dezaminálhatók adenozin dezaminázzal. így például leírták, hogy a dezoxiadenozin1-N-oxid, valamint a 2-hidroxi-, 2-metil-, 2-klór-, 2acetamido- és 2-metil-tio-adenozinok sem nem szubsztrátumok, sem nem inhibitorok adenozin dezamináz számára [Coddington (1965) Biochim. Biophys. Acta, 99: 442-451]. Montgomery bemutat egy táblázatot [Nucleosides, Nucleotides, and Their Biological Applications, Rideout és munkatársai, kiadó: Academic Press, New York, 19 (1983)] összehasonlító Km és Vmax adatokkal az adenozin, 2-halogén-adenozinok, 2halogén-dezoxiadenozinok és 2-fluor-arabinoadenozinok esetén, amelyek szintén azt mutatják, hogy az ilyen 2-halogén-adenin-származékok gyenge szubsztrátumok az enzim számára magát az adenint illetően. Stoeckler és munkatársai [Biochem. Opharm., 31: 1723-1728 (1982)] leírják, hogy a 2’-dezoxi-2’-azidoribozil és 2’-dezoxi-2’azidoarabinozil-adenin-származékok szubsztrátumok a humán eritrocita-adenozindezamináz számára, míg mások munkái szerint a 2fluor-adenozin elhanyagolható aktivitású adenozin dezaminázzal szemben.
A 2-klór-2’-dezoxiadenozin nem osztódó (normál) humán perifériális vér limfocitákkal foszforileződik és 5’-trifoszfáttá alakul. Ezt az adeninszármazékot az intakt humán sejtek vagy sejtextraktumok szignifikáns mértékben nem katabolizálják, és hatásosan T-limfocitákkal foszforileződik [Carson és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77: 6865-6869 (1980)].
Mint már a fentiekben említettük, nagy mennyiségű adenozin kinázt találtak patkány peritoneális makrofágokban és humán monocitákban. Az adenozin kináz foszforilezheti a 2’-dezoxiadenozin-származékokat, de mégis kevésbé hatásos, mint a dezoxicitidin kináz [Hershfield és munkatársai, J. Bioi. Chem., 257: 6380-6386 (1982)].
A következőkben kemoterápiás szereket ismertetünk, amelyek terápiás szerként alkalmazhatók multiplex szklerózis kezelésénél.
Közelebbről a találmány tárgya eljárás szklerózis multiplex kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok mellett valamely szubsztituált adeninszármazékot tartalmaznak. A szubsztituált adeninszármazék mennyisége a farmakológiailag elfogadható hordozóanyagban olyan, hogy a kezelés folyamán a terápiásán hatásos dózist biztosítja.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben felhasználásra kerülő adeninszármazékokat az (I) általános képlettel írjuk le
HU 218 656 Β amely képletben
Y jelentése halogénatom.
Különösen előnyös (I) általános képletű vegyület a 2-klór-2 ’-dezoxiadenozin.
Ezen vegyületek előállítási eljárását például az USP 5 106 837 számú szabadalmi bejelentésben ismertetik, de a vegyületek előállíthatók, bármely más ismert, az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas eljárással is.
A találmányunk értelmében a multiplex szklerózisban szenvedő betegek állapota javítható, ha a fentiekben ismertetett készítményben a (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket terápiásán hatásos dózisban alkalmazzuk. Ez a dózis például 0,04-1 mg/kg/nap, előnyösen 0,04-0,2 mg/kg/nap. Tipikusan e menynyiség elegendő, hogy a beteg plazmájában 0,5 nmol-50 nmol, előnyösen 1 nmol-10 nmol koncentrációt biztosítson.
A találmány szerinti készítményt előnyösen szubkután injekció formájában alkalmazzuk, így adagoljuk a multiplex szklerózis kezeléséhez szükséges hatásos mennyiségű hatóanyagot.
A hatóanyag hatásos mennyiségét orálisan is adagolhatjuk.
Mindegyik fentiekben említett adagolási módszernél a 2’-dezoxiadenozin-származékot terápiásán hatásos mennyiségben adagoljuk. A (I) általános képletnek megfelelő vegyület hatása függ az adagolás módjától, az időtől és a dózistól. Ennek megfelelően a dózis, valamint az adott vegyület adagolási intervalluma beállítható a betegségnek, valamint a kezelendő beteg állapotának megfelelően. Ahol a multiplex szklerózis előrehaladott stádiumban van vagy életveszélyes, a kezelés agresszívabb lehet, és a terápiásán hatásos mennyiség az a mennyiség, amely elegendő ahhoz, hogy legalább a jelen lévő monociták 50%-át elpusztítsa, de kevesebb annál, amely lényegesen gátolná a csontvelő működését, amelyet szokásos módszenei határozunk meg in vivő adagolás esetén. A (I) általános képletű vegyület monocitapusztító mennyisége egy másik mértéke a terápiásán hatásos dózisnak, és a monociták pusztulását az adagolás kezdetétől számított 7 nap után határozzuk meg.
Mint már említettük, az előnyös (I) általános képletű vegyület a 2-klór-9,l’-béta-D-2’-dezoxiribozil-adenin, amelyet más néven 2-klór-dezoxiadenozinként vagy CdA-ként ismerünk.
Példaképpen felsoroljuk még a következő (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket :
2-bróm-9,l’-béta-D-2’-dezoxiribozil-adenin;
2-fluor-9,1 ’ -béta-D-2 ’ -dezoxiribozil-adenin.
A fenti képletben, a purinvázon és a furanozidilgyűrűn lévő hidrogénatomok, amelyek nem szükségesek az adott kötés körüli szerkezet kialakításához, nincsenek jelölve. így például nincs jelölve az adenin 8helyzetén lévő hidrogénatom.
Nyilvánvaló az is, hogy a képlettel leírt vegyületek szóban forgó izomerjei D izomerek. Megjegyezzük továbbá, hogy a „halogénatom” kifejezés magában foglalja a fluor-, klór- és brómszármazékokat, és nem vonatkozik a jódszármazékokra, amelyek nem stabilak és bomlanak, valamint az asztatinszármazékokra, amelyek radioaktívak. Ahol egy adott halogénszármazékot kívánunk említeni, ott a vegyületet pontosan megnevezzük.
A találmány szerinti megoldásnál az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is alkalmazhatók, így a találmány ezen sók alkalmazására is vonatkozik.
A „gyógyászatilag elfogadható só” kifejezés a nemtoxikus savaddíciós sókra vonatkozik, amelyeket ismert módon állíthatunk elő az adott vegyület és egy alkalmas szerves vagy szervetlen sav reagáltatásával. Példaképpen említjük a hidroklorid-, hidrobromid-, szulfát-, foszfát-, citrát-, acetát- vagy maleátsókat.
Készítmények
Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet feloldjuk vagy diszpergáljuk egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt vagy abban, így nyerjük a találmány szerinti készítményt.
Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmasak rövid idejű vagy hosszan tartó kezelésre egyaránt, ezeket például a szubkután injekcióval, parenterálisan, orálisan vagy rektálisan kúpok formájában, hatásos mennyiségben adagoljuk.
Bár az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket, valamint gyógyászatilag elfogadható sóikat önmagukban is adagolhatjuk, előnyösen gyógyászati készítmények formájában végezzük az adagolást. Mindenképpen azonban olyan mennyiségben adagoljuk, amely a szükséges terápiásán hatásos dózist biztosítja.
Ennek megfelelően a találmány értelmében olyan gyógyszerkészítményeket alkalmazunk, amelyek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója hatásos mennyiségét tartalmazzák - ezeket a következőkben hatóanyagként vagy szerként is említjük - a gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagban vagy hígítóanyagban oldva vagy diszpergálva.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket bármely ismert módszerrel előállíthatjuk, amelyek mindegyikénél a hatóanyagot és a szükséges hordozóanyagot egymással érintkezésbe hozzuk. A találmány szerint felhasználásra kerülő vegyületeket az ismert gyógyszerkészítmények formájában adagolhatjuk. Ezek a készítmények lehetnek orális, szubkután vagy parenterális adagolásra alkalmas készítmények vagy kúpkészítmények. Ezekben a készítményekben a hatóanyagot általában a fiziológiailag elfogadható hordozóanyagban oldjuk vagy diszpergáljuk.
A találmány szerinti készítményeknél a hordozóanyag vagy hígítóanyag „farmakológiailag elfogadható” kell hogy legyen, ami azt jelenti, hogy a többi alkotóval kompatibilis, és nem káros. A továbbiakban a „fiziológiailag elfogadható” és „farmakológiailag elfogadható” kifejezéseket egyaránt alkalmazzuk, és ezek olyan molekulákra és kompozíciókra utalnak, amelyek nem váltanak ki allergiás vagy más hasonló nemkívánatos reakciót, így például gyomorbántalmat, hányingert stb., ha azokat emlősöknek adagoljuk. A fiziológiailag elfogadható hordozóanyag a legkülönbözőbb féle lehet,
HU 218 656 Β függően a kívánt adagolási formától, valamint adagolási módtól.
Előnyösek például az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó folyékony készítmények, így például steril szuszpenziók vagy oldatok, vagy izotóniás készítmények, amelyek alkalmas konzerválóanyagokat is tartalmaznak. Különösen alkalmasak a találmány szerinti célra az injekciós közegek, amelyek vizes injekciózható izotóniás és steril sóoldatból állnak, vagy glükózoldatok. További előnyös folyékony készítmények még az ízesített emulziókat vagy ehető olajokat, így például gyapotmagolajat, szezámolajat, kókuszdióolajat vagy földimogyoró-olajat, továbbá elixíreket és más hasonló gyógyszerészeti hordozóanyagot tartalmazó készítmények.
A hatóanyagot liposzómák formájában is adagolhatjuk. Mint az a szakterületen ismert, a liposzómákat foszfolipidekből vagy más lipidanyagokból származtatjuk. A liposzómák mono- vagy többrétegű hidratált folyadékkristályok, amelyeket vizes közegben diszpergálunk. Bármely nemtoxikus, fiziológiailag elfogadható és metabolizálható lipid, amely liposzómaképzésre alkalmas, felhasználható. A találmány szerinti liposzóma formájú készítmények tartalmazhatnak stabilizátorokat, konzerválóanyagokat, vivőanyagokat stb. a hatóanyag mellett. Az előnyös lipidek közé tartoznak például a foszfolipidek és a foszfatidil-kolinok (lecitinek) mind természetes, mind szintetikus formában.
A liposzómák előállítása a szakterületen ismert, így például a következő irodalmi helyen ismertetik: [Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, XIV. kötet, Academic Press, New York, N. Y., 33. oldaltól (1976)].
Az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagokat tabletták vagy pirulák formájában is előállíthatjuk, amelyek előnyösen a hatóanyag egységdózisát tartalmazzák. Erre a célra a hatóanyagot ismert tablettázókomponensekkel keverjük el, erre a célra például a következők alkalmazhatók: kukoricakeményítő, laktóz, szacharóz, szorbit, talkum, sztearinsav, magnézium-sztearát, dikalcium-foszfát, gumi vagy más hasonló, nemtoxikus, fiziológiailag elfogadható hordozóanyagok. A tablettákat vagy pirulákat bevonattal is elláthatjuk, vagy más formában is kialakíthatjuk a nyújtott hatású vagy késleltetett hatású dózisegységek előállítása érdekében.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények a fentiekben említett komponenseken kívül, ha szükséges, tartalmazhatnak még egy vagy több további hordozóanyagot, így például valamely következő anyagot: hígítóanyagok, pufferek, ízesítőszerek, kötőanyagok, felületaktív anyagok, sűrítőanyagok, csúsztatóanyagok, konzerválóanyagok (antioxidánsok is) stb., valamint tartalmazhatnak olyan anyagokat, amelyek a készítményeket a vérrel izotóniássá teszik.
A tablettákat vagy pirulákat enterális bevonattal is elláthatjuk, amely egy olyan burkolatot biztosit, amely ellenálló a gyomorban való dezintegrálódásnak, és lehetővé teszi, hogy a hatóanyag intakt módon jusson a duodenumba, vagy pedig késleltetett hatású legyen. Enterális bevonat céljára a legkülönbözőbb anyagok alkalmazhatók, így például a következők: polimer savak vagy ilyen savak különböző anyagokkal, így például sellakkal alkotott keveréke, sellak és cetil-alkohol, cellulóz-acetát-ftalát stb. A különösen előnyös enterális bevonat sztirol-maleinsav-kopolimert tartalmaz ismert anyagokkal együtt, amely biztosítja a bevonat enterális tulajdonságait. Az enterális bevonatú tabletták előállítására alkalmas módszert ismertetnek például az US-P 4 079 125 számú szabadalmi leírásban.
Az „egységdózis” kifejezés olyan fizikailag meghatározott egységekre vonatkozik, amelyek alkalmasak a betegnek való adagolásra, és amelyek mindegyike előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amelyek a kívánt terápiás hatást biztosítják a gyógyászatilag elfogadható hígítóanyagokkal együtt. Ilyen egységdózis formák lehetnek például a következők: tabletták, kapszulák, pirulák, porcsomagok, granulátumok, ostyák, kasettek, kanalas és csöpögtetőkészítmények, ampullák, fiolák, ezek elkülönített többszörösei stb.
A vegyületek szubkután injekció formájában való alkalmazása különösen kedvező adagolási mód, ezen adagolás igen előnyös farmakokinetikai tulajdonságainak köszönhetően.
Az orális adagolás szintén egy kedvező módszer. A bioaktiv nukleozidvegyületek orális adagolásával kapcsolatos egyik hátrány azonban ezen vegyületek potenciális bomlása a gyomor savas körülményei között, azaz a glükozidkötés hajlamos savas körülmények között hidrolizálni.
Azonban, ha orális adagolásra van szükség, az adeningyűrű 2-helyzetében megfelelően megválasztott szubsztitúciójú (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, 2’-fluor-szubsztituált arabinofuranozidil-gyűrűvel együtt.
Marquez és munkatársai [Biochem. Pharm., 36: 3 2719-2722 (1987)] ismertetik a 2’-fluor-2’,3’-didezoxiribóz és 2’-fluor-2’,3’-didezoxiarabinóz-adeninszármazékok előállítását. Azt állítják, hogy mindegyik származék stabil pH 1 értéknél 37 °C hőmérsékleten, míg a didezoxiadenozin felezési ideje ezen körülmények között 35 másodperc.
Egy adeninszármazék azon képessége, hogy alkalmas-e szubsztrátumként az adenozin dezamináz számára, sokkal inkább függvénye az adeninrész 2-helyzetében lévő szubsztituensnek vagy annak hiányának, mint a kapcsolódó cukorrész szubsztituenseinek, legalábbis ami a mindkét gyűrű szubsztituenseit illeti.
Eljárások
Mint azt már korábban is említettük, a találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmasak multiplex szklerózis kezelésére. Ennél a kezelésnél a multiplex szklerózisban szenvedő beteget egy találmány szerinti készítménnyel kezeljük, amely készítmény hatóanyagként egy (I) általános képletnek megfelelő szubsztituált adeninszármazékot (szubsztituált 2’-dezoxi-adenozint) tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagban oldva vagy diszpergálva. A készítményben a szubsztituált adeninszármazék mennyisége olyan, hogy a kívánt terápiás hatást biztosítsa a kezelés időtartama alatt. A kezelést általában periodikusan, így például hetenként vagy havonként ismétlik több hónaptól körülbelül egy évig terjedő időtartam alatt.
HU 218 656 Β
A készítményben az (I) általános képletnek megfelelő vegyület mennyisége különböző változóktól függ. Egyik ilyen változó az adagolás módja. A különböző adagolási módokhoz tartozó koncentrációértékeket példaképpen a következőkben fogjuk majd megadni.
Ha in vivő történik az adagolás, az adagolt mennyiség kisebb, mint amelynél lényeges csontvelő-károsodás mutatható ki a szokásos eljárásokkal. A szükséges terápiás dózis definiálására az egyik módszer például az, hogy a szükséges dózis az a mennyiség, amely elegendő az eredetileg meglévő monociták legalább 50%ának elpusztításához, miközben lényeges csontvelő-károsodás nincs.
A fentiek szerint az (1) általános képletnek megfelelő 2’-dezoxi-adenin-származék vagy gyógyászatilag elfogadható sójának mennyisége olyan, hogy a készítmény adagolásával 0,04-1 mg/kg dózist lehessen a kezelt emlősnek adagolni naponta, ez a mennyiség előnyösen 0,04-0,20 mg/kg/nap, még előnyösebben 0,05-0,15 mg/kg/nap, és különösen előnyösen 0,1 mg/kg/nap, in vivő adagolásnál. Ez a mennyiség különösen előnyösen megfelel a terápiásán hatásos dózisnak, ha az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet infúzió útján adagoljuk.
Az (I) általános képletnek megfelelő vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának moláris koncentrációja a plazmában a kezelés alatt előnyösen 1 nM 100 nM közötti érték, különösen 5 nM és 50 nM még előnyösebben 10 nM és 20 nM közötti érték. A 2’dezoxi-adenin-származék mólkoncentrációjának meghatározása a kezelt egyén plazmájában egy további módszer a terápiásán hatásos dózismennyiség meghatározására, amelyből viszont a készítményben lévő mennyiség számolható.
Nyilvánvaló, hogy a fentiekben említett terápiásán hatásos dózisértéknél nem szükségszerűen egyetlen adagolás eredményei, hanem általában több egységdózis adagolásából adódnak. Ezek az egységdózisok viszont tartalmazhatják a napi vagy heti dózis részeit is, és így a terápiásán hatásos dózist a kezelési időtartam (érintkeztetési idő) alatt határozzuk meg.
Előnyös adagolási mód az orálisan és szubkután injekció formájában történő adagolás, mint azt már említettük. A kívánt plazmakoncentráció elérése érdekében a dózisok határát az adott adagolási módtól, az adott kezelés céljától, valamint az adott vegyülettől függően határozzuk meg.
így például orálisan adagolás esetén a napi dózis lehet például 0,04-1 mg/kg, előnyösen 0,04 és 0,2 mg/kg/nap, még előnyösebben 0,05-0,15 mg/kg/nap közötti érték, egész különösen előnyösen 0,1 mg/kg. Általában az adagolt szubsztituált adeninszármazék menynyisége relatíve széles határok között változhat a kívánt plazmakoncentráció elérése, és még előnyösebben megtartása érdekében.
Az adeninszármazékokat tartalmazó egységdózisok előnyösen 0,1-15 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az előnyös egységdózis általában 0,1-1 mg hatóanyagot tartalmaz, és ezt 2-5 alkalommal adagoljuk naponta. Megjegyezzük azonban, hogy eljárhatunk úgy is, hogy a fentiekben említett plazmakoncentrációt folyamatos infúzió formájában biztosítjuk, amelynek a sebességét a kívánt koncentrációnak megfelelően állítjuk be.
Egy adott kezelés időtartama függ a betegség komolyságától, továbbá attól, hogy a kezelést akut kezelés céljából vagy pedig profilaktikus céllal végezzük. Az adagolás általában 5-14 napon át tart, a 7 napos kezelés a szokásos. Az adagolási ciklust havi intervallumokban ismételhetjük, vagy a parenterális egységdózisokat heti intervallumokban adagoljuk. Az orális egységdózisokat 1-7 napos intervallumban adagoljuk a kívánt terápiásán hatásos dózis biztosítására. Ily módon a fentiekben említett dózisok 5-14 napon át vagy heti vagy napi intervallumokban történő in vivő adagolása biztosítja a megfelelő mennyiséget az eredetileg jelen lévő monociták legalább 50%-ának elpusztításához.
Ez a kezelési eljárás csökkenti a monociták szintjét a vérben, azáltal, hogy az alkalmazott (I) általános képletnek megfelelő vegyületek toxikusak rájuk. Ezzel a módszerrel a kezelt emlősök véráramában a cirkuláló monociták száma 90%-kal csökkenthető a kezelést megelőző számhoz viszonyítva 7 napos kezelési idő alatt, és a cirkuláló monociták száma a kezelést megelőző szintre körülbelül 2 héttel azután áll vissza, ahogy a kezelést leállítottuk. Ezt a kísérleti vizsgálatot a következőkben illusztráljuk.
A kezelést végezhetjük egy kevésbé agresszív módon is. Ennél a módszernél az előzőekben említett dózist, például plazmakoncentrációt alkalmazzuk szintén, de rövidebb kontakt idővel úgy, hogy a monociták működése károsodik ugyan, de a monociták nem pusztulnak el teljesen, mint az az előzőkben említett kezelésnél bekövetkezik. A monociták működésének károsodása azt jelenti, hogy az (I) általános képletü vegyület jelenlétében 72 órás tenyésztéssel nyert monociták legalább 25%-os csökkenést váltanak ki az interleukin-6 (IL-6) spontán szekréciójában. Egy, a monociták károsodásának meghatározására alkalmas módszert a következőkben ismertetünk.
Egy példaképpeni kezelési eljárásnál az (I) általános képletü vegyületet 0,04-1, még előnyösebben 0,04-0,2, egészen különösen előnyösen 0,05-0,15 közötti, és különösen 0,1 mg/kg/nap mennyiségben adagoljuk. Az ilyen kezeléssel általában 0,5 nM és 50 μΜ közötti plazmakoncentrációt, még előnyösebben 10 nM és 10 μΜ közötti plazmakoncentrációt biztosítunk. Az egyetlen adagolást periodikusan, így például hetenként ismételjük több hónapos időtartamon át, így például 3-9 hónapon át. Általában a kezelést 5-7 napon át végezzük, és 3-4 hetes intervallumokban ismételjük több hónapon át, például 3-9 hónapon át.
Az ilyen adagolást járóbeteg-rendelésen is elvégezhetjük intravénás infúzió formájában, amely 2-4 órán át tart. Ez a kezelés messze nem jelent olyan igénybevételt, mint a több napon át végzett folyamatos infúzió, amely kórházi jelenlétet igényel a legtöbb emlős, így például a humán betegek számára. A kevésbé igénybe vevő folyamatos infúziós módszer, amely egy szivattyúval összekapcsolt katéter révén automatikusan, előre
HU 218 656 Β meghatározott dózis adagolását teszi lehetővé, biztosítja a beteg ambuláns ellátását.
Bármelyik fentiekben említett módszer elvégezhető úgy is, hogy a beteg folyamatosan kapja a korábbi gyógyszert vagy gyógyszereket, vagy elvégezhető az ilyen előzetes kezelés után is. Ha a betegnél abbahagynak egy korábban akár részlegesen hatásos kezelést, a szimptómák súlyosbodása fordulhat esetenként elő, ami tipikusan néhány hónap után mérséklődik. Továbbá esetenként, ha az előzetes kezelési módot abbahagyják, és valamely fenti módszert alkalmazzák, az előzetes kezelést a fenti módszer megszüntetése után lehet folytatni, és ez gyakran igen pozitív eredményt ad.
A 2-klór-dezoxi-adenozin adagolására és dózisaira vonatkozó kezelési előírások a multiplex szklerózistól eltérő betegségek esetében az irodalomban le vannak írva [Emest Beutler, The Láncét, 340: 952-956 (1992)]. Első közelítésben a 2-klór-dezoxi-adenozin farmakokinetikája és a monociták szintjére való hatása független a kezelt betegség körülményeitől.
Vegyületek előállítása
Az (I) általános vegyületek előállítását úgy végezzük, hogy a megfelelően szubsztituált adenint közvetlenül a megfelelően szubsztituált cukorgyűrűvel kondenzáljuk Montgomery és munkatársai módszere szerint [Montgomery és munkatársai, J. Med. Chem., 29: 2389-2392 (1986)], vagy az US-P 4 082 911 számú szabadalmi leírásban leírtak szerint, vagy Herdewijn és munkatársai módszere szerint [J. Med. Chem., 30: 2131-2137 (1987)]. A megfelelően szubsztituált adenint például a következő irodalmi helyeken ismertetett eljárásokkal, vagy azokkal analóg eljárásokkal állíthatjuk elő. Még tovább, Wright és munkatársai [J. Org. Chem., 35: 4617-4618 (1987)] az utóbbi időben előállítottak 2-klór- és 2-bróm-2’-dezoxi-adenizonokat a megfelelő 2,6-dihalogén-purin és 3’,5’-védett-alfa-1klór-ribóz közvetlen reakciójával nátrium-hidrid és acetonitril jelenlétében, ezután metanolos ammóniával 60 °C hőmérsékleten kezelik a kapott 3’,5’-hidroxilokat, és kialakítják a végső adenozintermék 6-aminocsoportját. Fukukawa és munkatársai [Chem. Pharm. Bull., 37(5): 1582-1592 (1983)] szintén eljárást ismertetnek a 2’-dezoxi-2’-arahalogén-szubsztituált adenozinszármazékok előállítására.
A találmány szerinti felhasználásra kerülő 2’dezoxi-2’-fluor-arabinoíüranozil-adenin-vegyületek előállítását a következő példákban ismertetjük. Az eljárás hasonló Marquez és munkatársai által leírt eljáráshoz [Biochem. Pharmacol., 36: 2719-2722 (1987)], amelyben 6-klór-purint kondenzálnak 3-O-acetil-5-O-benzoil2-dezoxi-2-fluor-D-arabinofüranozil-bromiddal. A fünkcionalizált halogéncukrot Reichman és munkatársai szerint állítjuk elő [J. Carbohyd. Rés., 42: 233 (1975)], és a 2’-dezoxi-2’-fluor-arabinofuranozil-adenin-vegyületet koncentrált metanolos ammóniával végzett ammonolízissel nyeljük, amely során a védőcsoportot távolítjuk el.
A találmányt közelebbről a következő példákkal illusztráljuk, amellyel semmiképpen sem kívánjuk azonban oltalmi körünket korlátozni.
1. példa
Multiplex szklerózis kezelése CdA-val
A vizsgálathoz négy, krónikus multiplex szklerózisban szenvedő beteget alkalmaztunk. Mindegyik betegnél elvégeztük a normál máj-, vese- és csontvelővizsgálatokat a kiindulási bázisértékek megállapítása érdekében. Mindegyik beteget ezután steril, konzerválóanyagtól mentes izotóniás sóoldatban oldott CdA-val kezeltünk. A CdA-t intravénásán adagoltuk 0,1 mg/kg dózisban naponként, összesen 7 napon át. Mindegyik beteg hat ilyen intravénás kezelést kapott havonta egyszer, összesen hat hónapon át. Mindegyik beteget naponként kórházi körülmények között vizsgálunk. Ez alatt az idő alatt naponta vérvizsgálatot, és hetente kétszer vérösszetételt vizsgáltunk minden betegnél. A CdA szintet vizsgáltuk a vérben és a gerincvelő-folyadékban is.
Mindegyik betegnél az idegműködést is vizsgáltuk a kiterjesztett Krutzke vizsgálattal [expanded disability status scale (EDSS)], valamint a Scripps neurológiás értékeléssel [Scripps neurologic rating sclae (SNRS)].
Nem volt kimutatható semmiféle szignifikáns toxikus mellékhatás. A négy beteg közül egyiknél sem volt hányinger, hányás, bőrpír vagy máj- vagy vesediszfunkció. Mindegyik betegnél kifejlődött a lymphopenia (a limfociták szintjének csökkenése a vérben), az abszolút limfocitaszám 0,5- 10%-kal csökkent több mint egy év időtartamra.
A monocitaszint minden egyes kezelés után csökkent. így például az egyik betegnél a monocitaszint 40%-kal csökkent az első kezelés után, és lényegében nem volt kimutatható egyik kezelés után sem a fennmaradó öt kezelés esetén. Egy másik betegnél a monocitaszint lényegében nem volt kimutatható két kezelés után, és a többi négy kezelés után 85, 50,40 és 73%-kal csökkent.
Bizonyos esetekben leukoménia volt kimutatható (az összfehérvérsejtszám csökkenése). Ugyancsak enyhe macrocytosis volt mindegyik betegnél, amely 6-8 hónapon át tartott a kezelés megszüntetése után. Azonban mind a négy beteg esetében a vérlemezkeszám a normál intervallumon belül maradt. Lényeges, hogy nem volt semmiféle jel a toxicitásra a négy betegnél, sem a normál csontvelő-, sem a máj- és veseműködéssel kapcsolatban. Hasonlóképpen, nem mutatott a CdA észrevehető mellékhatásokat a négy betegnél.
Az idegműködés vizsgálata az EDSS és SNRS módszerekkel kimutatta, hogy mind a négy beteg esetében javulás következett be a CdA-val való kezelés során. Az agy-gerincvelő folyadék vizsgálatai (CSF) jelentős csökkenést mutattak a limfocitaszámban, és igen említésre méltó, hogy teljesen eltűntek az IgG oligoklonális kötések mindegyik esetben. Az ossz CFS-IgG szignifikáns változást nem mutatott.
Közelebbről, az SNRS vizsgálati eredmények 5-50%-os javulást mutattak a kezelés előtti alapértékekhez viszonyítva mindegyik beteg esetében. A négy beteg közül egy ágyhoz kötött volt a kezelés kezdetén, és ez a beteg képes volt járni járókeret segítségével a kezelés befejeztével. Mindegyik beteg közérzetének javu7
HU 218 656 Β lásáról és megnövekedett energiáról és állóképességről tett említést.
2. példa
Multiplex szklerózis kezelése CdA-val
Az 1. példa szerinti, négy betegre vonatkozó vizsgálatokat kibővítettük. Kétszeres vakpróba placebovizsgálatot végeztünk 50 betegen, hogy tovább demonstráljuk a CdA hatásosságát a multiplex szklerózis kezelésénél. Az alkalmazott dózisok és a vizsgálati protokoll a második kísérlemél hasonló volt, vagy lényegében azonos, mint amit az 1. példánál alkalmaztunk. Ugyanazon két neurológiai értékelési vizsgálatot alkalmaztuk, azaz az SNRS és az EDSS értékelést. 28 beteget vizsgáltunk az SNRS előírása szerint, és 23 beteget az EDSS előírásai szerint. Az SNRS értékelés lényegében sokkal érzékenyebb, mint az EDSS vizsgálat. A feltalálók legutóbbi adatai azt mutatják, hogy igen jelentős növekedés (p=0,004) volt megfigyelhető a CdA-val kezelt betegeknél, viszonyítva a placebóval kezelt betegekhez a vizsgált 28 esetben az SNRS vizsgálat során.
1. táblázat
Változások az SNRS-nél
Abszolút | Relatív | |
CdA | 4,83±5,71 | 0,076±0,089 (N=14) |
Placebo | -4,40±5,14 p=0,0004 | -0,062 ±0,07! (N=14) p=0,0005 |
2. táblázat
Változások az EDSS-nél
Abszolút | Relatív | |
CdA | -0,018±0,222 | -0,011±0,081 (N=12) |
Placebo | 0,038±0,9233 p=0,84 | 0,039±0,240 (N=ll) p=0,50 |
SNRS | 0 | 100 |
EDSS | 10 legrosszabb | 1 legjobb |
Az előzők szerinti ismertetés, valamint a példák csak illusztráció céljára szolgálnak, és semmiképpen nem jelentenek korlátozást. Minden olyan változtatás, amely a találmány lényegében belül van, és a szakember számára nyilvánvaló, szintén a találmány oltalmi körébe tartozik.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű szubsztituált adeninszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításáraNH,OH amely képletbenY jelentése halogénatom, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot fiziológiailag elfogadható hordozóanyaggal elkeverjük, és multiplex szklerózis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szubsztituált adeninszármazékként 2-klór-2’-dezoxi-adenozint alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szubkután injekció céljára alkalmas készítményt állítunk elő.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szubsztituált adeninszármazékként a 2-klór-2’dezoxi-adenozint alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/838,546 US5310732A (en) | 1986-02-03 | 1992-02-19 | 2-halo-2'-deoxyadenosines in the treatment of rheumatoid arthritis |
PCT/US1993/001467 WO1993016706A1 (en) | 1992-02-19 | 1993-02-18 | Use of substituted adenine derivatives for treating multiple sclerosis |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9402392D0 HU9402392D0 (en) | 1994-10-28 |
HUT68030A HUT68030A (en) | 1995-05-29 |
HU218656B true HU218656B (hu) | 2000-10-28 |
Family
ID=25277387
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9402392A HU218656B (hu) | 1992-02-19 | 1993-02-18 | Eljárás szubsztituált adeninszármazékokat tartalmazó, sclerosis multiplex kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5310732A (hu) |
EP (1) | EP0626853B1 (hu) |
JP (1) | JP2688113B2 (hu) |
AT (1) | ATE192045T1 (hu) |
AU (1) | AU682818B2 (hu) |
BR (1) | BR9305907A (hu) |
CA (1) | CA2130275C (hu) |
CH (1) | CH684310A5 (hu) |
DE (1) | DE69328474T2 (hu) |
DK (1) | DK0626853T3 (hu) |
FI (1) | FI943805A (hu) |
HU (1) | HU218656B (hu) |
NO (2) | NO309025B1 (hu) |
RU (1) | RU2130308C1 (hu) |
WO (1) | WO1993016706A1 (hu) |
Families Citing this family (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5310732A (en) * | 1986-02-03 | 1994-05-10 | The Scripps Research Institute | 2-halo-2'-deoxyadenosines in the treatment of rheumatoid arthritis |
US5624913A (en) * | 1991-04-05 | 1997-04-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method reducing TNF-alpha in mammals with cerebral malaria |
AU678557B2 (en) * | 1992-05-19 | 1997-06-05 | Scripps Research Institute, The | Use of 2-halo adenine derivatives as therapeutic agents against chronic myelogenous leukemia |
US5424296A (en) * | 1993-04-15 | 1995-06-13 | The Scripps Research Institute | 2-Halo-2'-deoxyadenosines as therapeutic agents against malignant astrocytoma |
US5672622A (en) * | 1994-04-21 | 1997-09-30 | Berlex Laboratories, Inc. | Treatment of multiple sclerosis |
US7094597B1 (en) | 1994-05-20 | 2006-08-22 | The Regents Of The University Of California | Vaccine compositions and methods useful in inducing immune protection against arthritogenic peptides involved in the pathogenesis of rheumatoid arthritis |
US5773570A (en) * | 1994-05-20 | 1998-06-30 | The Regents Of The University Of California | Vaccine compositions and methods useful in inducing immune protection against arthritogenic peptides involved in the pathogenesis of rheumatoid arthritis |
AU7470794A (en) * | 1994-05-26 | 1995-12-21 | Scripps Research Institute, The | 2-halo-2'-deoxyadenosine treatement for inflammatory bowel disease |
US6060501A (en) * | 1994-06-02 | 2000-05-09 | Schering Aktiengesellschaft | Combined treatment of multiple sclerosis |
US5817641A (en) * | 1994-07-21 | 1998-10-06 | Thomas Jefferson University | Treatment of enterotoxigenic diarrhea with 2-substituted adenosine derivatives |
US5510336A (en) * | 1994-09-06 | 1996-04-23 | Saven; Alan | 2-halo-2'-deoxyadenosine treatment for histiocytosis |
US5641757A (en) * | 1994-12-21 | 1997-06-24 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Stable 2-chloro-2'-deoxyadenosine formulations |
PT801571E (pt) * | 1994-12-22 | 2002-12-31 | Ortho Pharma Corp | Formulacoes soluveis de 2-cloro-2'-desoxiadenosina |
AU762821B2 (en) * | 1994-12-22 | 2003-07-03 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 'Soluble 2-chloro-2'-deoxyadenosine formulations' |
WO1996024350A1 (de) * | 1995-02-10 | 1996-08-15 | Schering Aktiengesellschaft | Pharmazeutische präparate zur tnf-inhibition |
US5811073A (en) * | 1995-06-19 | 1998-09-22 | President And Fellows Of Harvard College | Method for radioisotopic detection and localization of inflammation in a host |
US6096310A (en) * | 1997-04-15 | 2000-08-01 | Bier; Milan | Oral immunotherapy of bacterial overgrowth |
US6617171B2 (en) | 1998-02-27 | 2003-09-09 | The General Hospital Corporation | Methods for diagnosing and treating autoimmune disease |
US6174873B1 (en) | 1998-11-04 | 2001-01-16 | Supergen, Inc. | Oral administration of adenosine analogs |
AU6234000A (en) * | 1999-07-22 | 2001-02-13 | Supergen, Inc. | Methods for treating autoimmune diseases |
US6358939B1 (en) | 1999-12-21 | 2002-03-19 | Northern Lights Pharmaceuticals, Llc | Use of biologically active vitamin D compounds for the prevention and treatment of inflammatory bowel disease |
US6989377B2 (en) | 1999-12-21 | 2006-01-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treating vitamin D responsive diseases |
ATE332910T1 (de) * | 2000-02-18 | 2006-08-15 | Southern Res Inst | Verfahren zur herstellung von 2-chloro-9-(2-deoxy-2-fluoro-beta-d-arabinofura osyl)-9h-purin-6-amin |
US7608683B2 (en) * | 2000-08-09 | 2009-10-27 | The Regents Of The University Of California | Stress proteins and peptides and methods of use thereof |
US6989146B2 (en) * | 2000-08-09 | 2006-01-24 | The Regents Of The University Of California | Stress proteins and peptides and methods of use thereof |
CA2427572A1 (en) | 2000-11-01 | 2002-05-10 | The Regents Of The University Of California | Immunomodulatory peptides derived from heat shock proteins and uses thereof |
WO2002078446A1 (en) * | 2001-03-29 | 2002-10-10 | Bioenergy Inc. | Composition to reduce exercise-induced swelling of joints |
US7528247B2 (en) * | 2001-08-02 | 2009-05-05 | Genzyme Corporation | Process for preparing purine nucleosides |
US7368423B1 (en) * | 2001-12-05 | 2008-05-06 | The Scripps Research Institute | Composition and method for treating chronic allograft rejection |
EP1551386A4 (en) * | 2002-09-27 | 2009-03-25 | Bioenvision Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING LUPUS WITH CLOFARABIN |
AU2003276988B2 (en) * | 2002-09-27 | 2009-11-05 | Bioenvision, Inc. | Methods and compositions for the treatment of autoimmune disorders using clofarabine |
US20040087527A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-06 | Day Brian J. | Methods for treatment of thiol-containing compound deficient conditions |
US20080221029A1 (en) * | 2002-10-31 | 2008-09-11 | Regents Of The University Of Colorado | Methods for treatment of thiol-containing compound deficient conditions |
US7790762B2 (en) * | 2002-10-31 | 2010-09-07 | National Jewish Health | Compounds and methods for thiol-containing compound efflux and cancer treatment |
GB0228723D0 (en) * | 2002-12-09 | 2003-01-15 | Cambridge Biotechnology Ltd | Treatment of pain |
GB0305153D0 (en) * | 2003-03-07 | 2003-04-09 | Cambridge Biotechnology Ltd | Identification of therapeutic compounds |
ATE476177T1 (de) * | 2003-03-28 | 2010-08-15 | Ares Trading Sa | Orale zubereitungen enthaltend cladribin |
CN101912615B (zh) * | 2003-03-28 | 2013-03-27 | 阿莱斯贸易有限公司 | 用于改善的经口和透粘膜输送的克拉屈滨制剂 |
EP2272503B1 (en) | 2003-03-28 | 2013-03-20 | Ares Trading S.A. | Oral formulations of cladribine |
WO2005009971A1 (ja) * | 2003-07-24 | 2005-02-03 | Astellas Pharma Inc. | キノロン誘導体又はその塩 |
US20070167353A1 (en) * | 2003-10-24 | 2007-07-19 | John Hilfinger | Prodrug composition |
US7465715B2 (en) * | 2003-12-29 | 2008-12-16 | Can-Fite Biopharma, Ltd. | Method for treatment of multiple sclerosis |
DK1706424T3 (da) | 2004-01-12 | 2009-11-02 | Applied Molecular Evolution | FC-region varianter |
US20050277615A1 (en) * | 2004-05-17 | 2005-12-15 | Can-Fite Biopharma Ltd. | Pharmaceutical compositions having anti-inflammatory activity |
ATE431740T1 (de) * | 2004-12-22 | 2009-06-15 | Merck Serono Sa | Kombinationstherapie gegen multiple sklerose |
ES2921858T3 (es) * | 2004-12-22 | 2022-09-01 | Merck Serono Sa | Régimen de cladribina en el tratamiento de la esclerosis múltiple |
CA2595126A1 (en) | 2005-01-14 | 2006-07-20 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for preventing and treating a disease related to glycan dysregulation |
US9925151B2 (en) | 2006-05-24 | 2018-03-27 | Merck Serono Sa | Cladribine regimen for treating multiple sclerosis |
US8126690B2 (en) * | 2007-05-18 | 2012-02-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Algorithms to predict clinical response, adherence, and shunting with thiopurines |
EP2030615A3 (en) * | 2007-08-13 | 2009-12-02 | ELFORD, Howard L. | Ribonucleotide reductase inhibitors for use in the treatment or prevention of neuroinflammatory or autoimmune diseases |
US8845627B2 (en) | 2008-08-22 | 2014-09-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Regulating pressure to lower temperature in a cryotherapy balloon catheter |
WO2010042933A2 (en) | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Northwestern University | Inhibition and treatment of prostate cancer metastasis |
EP2343074A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-07-13 | Merck Serono S.A. | Use of purine analogues for treating airway diseases |
WO2012022740A1 (en) | 2010-08-18 | 2012-02-23 | Merck Serono S.A. | Combination treatment of multiple sclerosis |
US20150064153A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-05 | The Trustees Of Princeton University | High efficiency microfluidic purification of stem cells to improve transplants |
WO2014145075A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Trustees Of Princeton University | Methods and devices for high throughpout purification |
CN105264127B (zh) | 2013-03-15 | 2019-04-09 | Gpb科学有限责任公司 | 颗粒的片上微流体处理 |
GB201401465D0 (en) | 2014-01-29 | 2014-03-12 | Roach Arthur H | Use of cladribine for treating autoimmune inflammatory disease |
EP3215149A4 (en) | 2014-11-06 | 2018-06-27 | Northwestern University | Inhibition of cancer cell motility |
US10976232B2 (en) | 2015-08-24 | 2021-04-13 | Gpb Scientific, Inc. | Methods and devices for multi-step cell purification and concentration |
AU2016311278B2 (en) * | 2015-08-24 | 2021-03-25 | Gpb Scientific, Inc. | Methods and devices for multi-step cell purification and concentration |
GB2564717A (en) | 2017-07-21 | 2019-01-23 | Chord Therapeutics S A R L | Use of cladribine for treating autoimmune neuromuscular disease |
SG11202004772RA (en) | 2017-11-24 | 2020-06-29 | Merck Patent Gmbh | Cladribine regimen for use intreating progressive forms of multiple sclerosis |
EP4210710A1 (en) | 2020-09-10 | 2023-07-19 | Merck Patent GmbH | Novel treatment regimen for the treatment of autoimmune disorders |
GB2601786A (en) | 2020-12-10 | 2022-06-15 | Chord Therapeutics S A R L | Use of cladribine for treating immune brain disease |
US20240077481A1 (en) | 2021-03-03 | 2024-03-07 | Ares Trading S.A. | Improved treatment methods using dmds for the treatment of autoimmune diseases, and biomarker for predicting and/or optimising said treatment methods |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1572070C3 (de) * | 1966-03-12 | 1979-03-22 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Lichtempfindliches Kopiermaterial |
US3472838A (en) * | 1967-12-01 | 1969-10-14 | Parke Davis & Co | 9 - (beta - d - arabinofuranosyl) - 6 - (amidino) purine compounds and methods for their production |
US4826823A (en) * | 1985-02-05 | 1989-05-02 | Warner-Lambert Company | Methods of using 2-chloro-2'-deoxyadenosine-5'-phosphate and its salts |
US4751221A (en) * | 1985-10-18 | 1988-06-14 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | 2-fluoro-arabinofuranosyl purine nucleosides |
US5310732A (en) * | 1986-02-03 | 1994-05-10 | The Scripps Research Institute | 2-halo-2'-deoxyadenosines in the treatment of rheumatoid arthritis |
US5106837A (en) * | 1988-03-16 | 1992-04-21 | The Scripps Research Institute | Adenosine derivatives with therapeutic activity |
GB8708050D0 (en) * | 1987-04-03 | 1987-05-07 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
GB8725466D0 (en) | 1987-10-30 | 1987-12-02 | Hoffmann La Roche | Purine derivatives |
NZ226672A (en) * | 1987-10-30 | 1991-07-26 | Hoffmann La Roche | 6-amino-9-(2,3-dideoxy-2-fluoro-b-d-threopentofuranosyl)-9h-purine derivatives and pharmaceutical compositions |
US4968702A (en) * | 1989-01-17 | 1990-11-06 | American Cyanamid Company | Substituted quinolinecarboxylic acids |
-
1992
- 1992-02-19 US US07/838,546 patent/US5310732A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-02-18 WO PCT/US1993/001467 patent/WO1993016706A1/en active IP Right Grant
- 1993-02-18 DK DK93906071T patent/DK0626853T3/da active
- 1993-02-18 CH CH3143/93A patent/CH684310A5/de not_active IP Right Cessation
- 1993-02-18 AU AU37249/93A patent/AU682818B2/en not_active Expired
- 1993-02-18 BR BR9305907A patent/BR9305907A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-02-18 AT AT93906071T patent/ATE192045T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-02-18 RU RU94038043A patent/RU2130308C1/ru active
- 1993-02-18 CA CA002130275A patent/CA2130275C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-18 DE DE69328474T patent/DE69328474T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-18 US US08/256,931 patent/US5506214A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-18 EP EP93906071A patent/EP0626853B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-18 HU HU9402392A patent/HU218656B/hu unknown
- 1993-02-18 JP JP5514960A patent/JP2688113B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-04-26 US US08/233,056 patent/US5541164A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-19 US US08/246,328 patent/US5506213A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-25 NO NO942765A patent/NO309025B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-08-18 FI FI943805A patent/FI943805A/fi not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-02-16 NO NO20000762A patent/NO322328B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI943805A0 (fi) | 1994-08-18 |
JPH07507540A (ja) | 1995-08-24 |
HUT68030A (en) | 1995-05-29 |
JP2688113B2 (ja) | 1997-12-08 |
RU94038043A (ru) | 1996-11-20 |
NO942765L (no) | 1994-09-13 |
NO20000762L (no) | 1994-09-13 |
US5506213A (en) | 1996-04-09 |
CH684310A5 (de) | 1994-08-31 |
BR9305907A (pt) | 1997-10-21 |
AU3724993A (en) | 1993-09-13 |
NO322328B1 (no) | 2006-09-18 |
EP0626853A1 (en) | 1994-12-07 |
EP0626853B1 (en) | 2000-04-26 |
DE69328474D1 (de) | 2000-05-31 |
CA2130275A1 (en) | 1993-09-02 |
AU682818B2 (en) | 1997-10-23 |
HU9402392D0 (en) | 1994-10-28 |
DE69328474T2 (de) | 2000-09-28 |
US5541164A (en) | 1996-07-30 |
US5506214A (en) | 1996-04-09 |
WO1993016706A1 (en) | 1993-09-02 |
NO309025B1 (no) | 2000-12-04 |
NO942765D0 (no) | 1994-07-25 |
NO20000762D0 (no) | 2000-02-16 |
DK0626853T3 (da) | 2000-08-07 |
ATE192045T1 (de) | 2000-05-15 |
US5310732A (en) | 1994-05-10 |
RU2130308C1 (ru) | 1999-05-20 |
CA2130275C (en) | 1999-06-29 |
FI943805A (fi) | 1994-10-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU218656B (hu) | Eljárás szubsztituált adeninszármazékokat tartalmazó, sclerosis multiplex kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására | |
Carson et al. | Oral antilymphocyte activity and induction of apoptosis by 2-chloro-2'-arabino-fluoro-2'-deoxyadenosine. | |
US5106837A (en) | Adenosine derivatives with therapeutic activity | |
JP3802057B2 (ja) | ヌクレオシド一リン酸の新規の脂質エステル及び免疫抑制薬としてのその利用 | |
Hutton et al. | Phase I clinical investigation of 9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine 5′-monophosphate (NSC 312887), a new purine antimetabolite | |
KR19990022804A (ko) | 아실화된 피리미딘 누클레오시드를 이용한 화학요법제 및 항바이러스제의 독성 감소 방법 | |
US20060287320A1 (en) | Preparation of thioarabinofuranosyl compounds and use thereof | |
IE860677L (en) | Antiviral formulation | |
AU626296B2 (en) | Substituted adenine derivatives useful as therapeutic agents | |
EP2416781B1 (en) | Combination of cytidine-based antineoplastic drugs with cytidine deaminase inhibitor and use thereof in the treatment of cancer | |
Broder | Pharmacodynamics of 2′, 3′-dideoxycytidine: an inhibitor of human immunodeficiency virus | |
Lynch et al. | Therapy of mouse leukemia L1210 with combinations of nebularine and nitrobenzylthioinosine 5′-monophosphate | |
EP2417146B1 (en) | (2'-deoxy-ribofuranosyl)-1,3,4,7-tetrahydro-(1,3)diazepin-2-one derivatives for treating cancer | |
US5424296A (en) | 2-Halo-2'-deoxyadenosines as therapeutic agents against malignant astrocytoma | |
US5153180A (en) | Fluorinated nucleosides and process for treating retrovirus infections therewith | |
Balzarini et al. | Metabolism and pharmacokinetics of the anti-HIV-1-specific inhibitor [1-[2′, 5′-Bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-β-d-ribofuranosyl]-3-N-methyl-thymine]-3′-spiro-5 ″-(4 ″-amino-1 ″, 2 ″-oxathiole | |
CA2191230C (en) | 2-halo-2'-deoxyadenosine treatment for inflammatory bowel disease | |
AU735319B2 (en) | 2-halo-2'-deoxyadenosine treatment for inflammatory bowel disease | |
Kurtzberg et al. | A LYMPHOHEMATOPOIETIC STEM CELL MODEL FOR ADENOSINEDEAMINASE (ADA) DEFICIENCY: 105 | |
Labeeuw et al. | RENAL HANDLING OF URIC ACID UNDER METHYCLOTHIAZIDE ALONE OR ASSOCIATED WITH TRIAMTERNE: 106 | |
Koszalka et al. | 5′-METHYLTHIOADENOSINE (MTA) PHOSPHORYLASE FROM LEISHMANIA DONOVANI: 103 | |
Lafon et al. | 6-THIOPURINE RIBOSIDE ANALOGS: THEIR TOXICITY AND METABOLISM IN LEISHMANIA DONOVANI AND MAMMALIAN CELLS: 107 | |
Laikind et al. | STUDIES OF PURINE BIOSYNTHESIS IN CHINESEHAMSTER CELL MDTANTS DEFICIENT IN ADENYLOSUCCINASE: 108 | |
Kovach et al. | HEMATOLOGIC TOXICITY PRODUCED BY PARENTERAL 6-THIOGUANINE IN MAN IS DOSE AND SCHEDULE DEPENDENT AND HIGHLY VARIABLE IN SEVERITY: 104 |