ES2921858T3 - Régimen de cladribina en el tratamiento de la esclerosis múltiple - Google Patents

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Alain Munafo
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Abstract

La presente invención se relaciona con el uso de cladribina para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de la esclerosis múltiple, especialmente la esclerosis múltiple recurrente-remitente o la esclerosis múltiple progresiva secundaria temprana, en donde la preparación se administrará por vía oral y en donde re- los tratamientos son posibles. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Régimen de cladribina en el tratamiento de la esclerosis múltiple
Estado de la técnica
La presente invención se refiere a la cladribina para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple, especial­ mente en la esclerosis múltiple recurrente remitente y la esclerosis múltiple progresiva secundaria temprana, tal como se definen a continuación.
Antecedentes de la invención
La esclerosis múltiple (EM) es la enfermedad desmielinizante inflamatoria crónica del sistema nervioso central más conocida en los seres humanos. El inicio de la enfermedad tiene lugar, típicamente, entre los 20 y los 40 años. Las mujeres tienen el doble de posibilidades aproximadamente de padecer esta enfermedad que los hombres.
Con el paso del tiempo, la EM puede derivar en la acumulación de varios problemas neurológicos. Se presupone que los déficits clínicos de la e M son resultado de lesiones inflamatorias de repetición con la pérdida consiguiente de mielina y axones, lo que da lugar a atrofia tisular.
La EM se manifiesta con síntomas físicos (brotes y progresión de la discapacidad), inflamación del sistema nervioso central (SNC), atrofia cerebral y deterioro cognitivo. Los síntomas presentes incluyen déficits sensoriales focales, debilidad focal, problemas visuales, desequilibrio y fatiga. Pueden aparecer disfunciones sexuales y problemas con el control de los esfínteres. Aproximadamente la mitad de los pacientes con EM pueden experimentar depre­ sión o deterioro cognitivo.
Actualmente se considera que la EM es una enfermedad multifásica y que tienen lugar períodos de quiescencia clínica (remisiones) entre exacerbaciones. La duración de las remisiones es variable. Pueden durar varios años, pero es poco frecuente que sean permanentes.
Se han individualizado cuatro cursos de la enfermedad: esclerosis múltiple recurrente remitente (RR), progresiva secundaria (PS), progresiva primaria (PP) y recurrente progresiva (RP).
Más del 80 % de los pacientes con EM mostrará inicialmente un curso RR con exacerbación clínica de los síntomas neurológicos, seguido por una recuperación que puede ser o no completa (Lublin y Reingold, Neurology, 1996, 46:907-911).
Durante la EMRR, la acumulación de discapacidades es consecuencia de una recuperación incompleta de los brotes. Aproximadamente la mitad de los pacientes con EMRR cambian a un curso progresivo denominado EMPS, 10 años después del inicio de la enfermedad. Durante la fase PS, el empeoramiento de la discapacidad es resul­ tado de la acumulación de síntomas residuales después de la exacerbación, pero también de una progresión insi­ diosa entre exacerbaciones (Lublin y Reingold, referencia anterior). El 10 % de los pacientes con e M tienen EMPP, que está caracterizada por la progresión insidiosa de los síntomas desde el inicio de la enfermedad. Menos del 5 % de los pacientes tienen EMRP y, con frecuencia, se considera que tienen el mismo pronóstico que la EMPP. Se ha sugerido que es posible que estén implicados diferentes mecanismos patógenos en diversos subgrupos de pacientes y que tengan implicaciones de gran alcance para la clasificación de la enfermedad (Lassmann et al., 2001, Trends Mol Med., 7, 115-121; Lucchinetti et al., Curr. Opin. Neural., 2001, 14, 259-269).
El inicio de la EM viene definido por la aparición de los primeros síntomas neurológicos de la disfunción del SNC. Los avances en el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) y las imágenes por resonancia magnética (IRM) han simplificado el proceso diagnóstico y facilitado el diagnóstico temprano (Noseworthy et al., The New England Jour­ nal of Medicine, 2000, 343, 13, 938-952). El Panel Internacional para el Diagnóstico de Esclerosis Múltiple publicó los criterios revisados que facilitan el diagnóstico de EM e incluyó las IRM junto con métodos diagnósticos clínicos y paraclínicos (Mc Donald et al., 2001, Ann. Neural., 50:121-127).
Los medicamentos que se utilizan actualmente para la EM, que son tratamientos modificadores de la enfermedad (es decir, que modifican el curso de la EM), modulan o suprimen el sistema inmune. Hay cuatro agentes inmunomoduladores aprobados por la FDA para la EMRR: tres interferones beta (Betaseron®, Berlex; Avonex®, Biogen; Rebif®, Serono) y acetato de glatimarero (Copaxone®, Amgen). También hay un fármaco inmunosupresor apro­ bado por la FDA para la EM muy activa, la mitoxantrona (Novantrone®, Amgen). También se utilizan otros agentes inmunosupresores, aunque no están aprobados por la FDA.
Entre ellos, se ha sugerido que la cladribina, un análogo clorado de purinas 2-cloro-2' deoxiadenosina (2-CdA), resulta útil en el tratamiento de la EM (EP 626853B1 y US 5.506.214).
Varios estudios clínicos con cladribina en pacientes con esclerosis múltiple han valorado el uso de la cladribina i.v. y s.c. en la EM.
Se llevaron a cabo dos estudios de fase II, doble ciego, comparados con placebo, para el tratamiento de la EM crónica progresiva (Selby et al., 1998, Can. J. Neural. Sci., 25:295-299) y la EM recurrente remitente respectiva­ mente (Romine et al., 1999, Proceedings of the Association of American Physicians, 111, 1, 35-44).
En el primer estudio, la dosis de cladribina utilizada fue de 0,1 mg/kg/día durante 7 días mediante infusión i.v. continua. El tratamiento se repitió durante 4 meses consecutivos.
En el segundo estudio clínico, la dosis de cladribina usada fue de 0,7 mg/kg/día durante 5 días mediante inyección subcutánea. El tratamiento se repitió durante 6 meses consecutivos.
Además, se llevó a cabo un estudio de fase III comparado con placebo en pacientes con esclerosis múltiple pro­ gresiva primaria (PP) o progresiva secundaria (SP) (Rice at al., 2000, Neurology, 54, 5, 1145-1155). En este estu­ dio, ambos grupos de pacientes recibieron cladribina mediante inyección subcutánea con una dosis de 0,07 mg/kg/día. El tratamiento se repitió durante 2 meses o 6 meses.
Los estudios clínicos de fase II proporcionaron evidencias de los efectos positivos de la cladribina en pacientes con EM según las puntuaciones en la Escala de Estado de Incapacidad Ampliada de Kurtzke (EDSS) y la Escala de Valoración Neurológica de Scripps (SNRS) y los hallazgos en las Imágenes por Resonancia Magnética (IRM) (Beutler et al., 1996, Proc. Nat. Acad. Sci. UsA, 93, 1716-1720; Romine et al., 1999 referencia anterior). Los resul­ tados del estudio de fase III fueron positivos, ya que señalaron una reducción significativa de las lesiones cerebra­ les observadas en las IRM (Rice at al., 2000, referencia anterior).
Con las dosis más altas, se observaron algunos efectos adversos (EA), por ejemplo, una mayor incidencia de infecciones asociadas con sistema inmunitario comprometido o mielosupresión (Selby et al., 1998, referencia an­ terior; Beutler et al., 1994, Acta hematol., 91:10-15). Debido al estrecho margen de seguridad entre la dosis eficaz y la dosis que provoca EA, hasta la fecha, todos los estudios clínicos de la cladribina para el tratamiento de la esclerosis múltiple se han llevado a cabo mediante administración i.v. o s.c. Como resultado de ello, Beutler et al. (Beutler et al., 1996, Seminars in Hematology, 33, 1 (Si), 45-52) excluyeron la vía oral para el tratamiento de la esclerosis múltiple con cladribina.
Grieb et al. describieron un pequeño estudio con 11 pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente (Grieb et al., 1995, Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 43 (5-6), 323-327) en el que la cladribina se administró oralmente durante 6 meses en ciclos de 5 días con una dosis total de aproximadamente 4-5,7 mg/kg (pacientes de aproximadamente 52 y 75 kilos, respectivamente), es decir, una dosis efectiva total de 2-2,85 mg/kg. En algunos pacientes, solo se llevó a cabo un retratamiento de 5 días con una dosis acumulada de 0,4-0,66 mg/kg después de un período sin cladribina de 3 o 6 meses. Se señaló que los efectos secundarios observados con el régimen anterior eran menos severos que los observados en el estudio con pacientes que sufrían esclerosis múl­ tiple progresiva crónica tratados mediante infusión i.v. de cladribina (Sipe et al., 1994, Lancet, 344, 9-13), pero que seguían apareciendo. También se cuestionó la eficacia terapéutica del régimen oral en comparación con la terapia mediante infusión i.v. (Grieb et al., 1995, referencia anterior) y se identificó un grupo de pacientes «sin respuesta» (Stelmasiak et al., 1998, Laboratory Investigations, 4(1), 4- 8). Stelmasiak et al. (Med Sci Monit, 1998; 4 ( 1 ): 4-8) informe sobre un ensayo piloto con cladribina (2-clorodeoxiadenosina) para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recurrente. En el mencionado estudio, 10 pacientes con la forma remitente recurrente de la EM fueron tratados con seis ciclos de este fármaco (5 mg subcutáneos o 10 mg orales, una vez al día, durante cinco días consecutivos) administrados una vez al mes, seguidos por dos ciclos adicionales con intervalos de tres meses. Se observó a los pacientes durante los dos años posteriores al inicio de la terapia. El tratamiento dio como resultado la reducción del recuento linfocitario aproximadamente al 40 % del valor inicial a los 6 meses, con tendencia hacia la recuperación evidente solo a los 24 meses. El estado neurológico de los pacientes mostró una mejoría signifi­ cativa entre los meses 6 y 15 del estudio. El número de brotes, comparado con el período de dos años inmediata­ mente anterior al tratamiento, permaneció invariado en tres pacientes y se redujo notablemente (casi cinco veces de media) en los otros siete pacientes. Los pacientes que experimentaron una menor tasa de brotes también parecieron mostrar una mejoría más prolongada y pronunciada del estado neurológico.
WO 2004/087101 se refiere a las composiciones farmacéuticas que incluyen un complejo de cladribina-ciclodextrina formulado como dosificación oral sólida para su uso, por ejemplo, en el tratamiento de la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide y la leucemia. Para el tratamiento de la esclerosis múltiple, se prevé que se administren 10 mg de cladribina en el mencionado complejo con la mencionada forma de dosificación sólida al día durante un período de cinco a siete días durante el primer mes, repetido durante otro período de cinco a siete días en el segundo mes, seguido por diez meses sin tratamiento. Alternativamente, el paciente sería tratado con 10 mg de cladribina en el mencionado complejo con la mencionada forma de dosificación una vez al día durante un período de cinco a siete días al mes durante un total de seis meses, seguido por dieciocho meses sin tratamiento.
Por tanto, sería deseable disponer de un método para el tratamiento de la esclerosis múltiple que abarque la administración oral de la cladribina y que cause el mismo efecto o un efecto mejor en las lesiones EM al tiempo que disminuye la aparición y/o la gravedad de los eventos adversos. Además, puesto que la EM es una enfermedad crónica, sería deseable disminuir la aparición y/o la gravedad de los eventos adversos de modo que sea posible llevar a cabo retratamientos. También es deseable conseguir un beneficio sostenido del tratamiento con cladribina entre los períodos de tratamiento.
Resumen de la invención
Las reivindicaciones definen la invención. Cualquier asunto que recaiga fuera del alcance de las reivindicaciones se indica exclusivamente a título informativo. Además, las referencias a métodos de tratamiento en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la pre­ sente invención para su uso en un método de tratamiento para seres humanos (o animales) mediante terapia (o para diagnóstico). La presente invención tiene como objeto la cladribina para su uso en el tratamiento de la escle­ rosis múltiple, con la preparación administrada oralmente, tal como se define en las reivindicaciones. Especial­ mente, la invención tiene como objeto la cladribina para su uso en el tratamiento de la esclerosis recurrente remi­ tente o para la esclerosis múltiple progresiva secundaria temprana, tal como se define en las reivindicaciones y en el que son posibles los retratamientos.
Un modo de realización de la invención proporciona un mejor régimen de dosificación de la cladribina en el trata­ miento de la esclerosis múltiple, según se define en las reivindicaciones.
Un modo de realización adicional de la invención indica la cladribina para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple, según se define en las reivindicaciones, por el que se reducen los efectos adversos y permite otro uso de la cladribina según se define en las reivindicaciones.
En un aspecto no reivindicado, la divulgación inmediata indica un uso de la cladribina para la preparación de una formulación farmacéutica en la que esta se administra oralmente llevando a cabo los siguientes pasos secuenciales:
(i) Un período de inducción en el que se administra la formulación farmacéutica de la cladribina y en el que la dosis total de cladribina al término del período de inducción es de unos 1,7 mg/kg a unos 3,5 mg/kg;
(ii) Un período sin cladribina en el que no se administra cladribina;
(iii) Un período de mantenimiento en el que se administra la formulación farmacéutica de la cladribina y en el que la dosis total de cladribina administrada al finalizar el período de mantenimiento es inferior a la dosis total de cladribina administrada al finalizar el período de inducción (i);
(iv) Un período sin cladribina en el que no se administra cladribina.
En otro aspecto no reivindicado, la divulgación inmediata indica un método para el tratamiento de la esclerosis múltiple consistente en la administración oral de cladribina o de una formulación de esta en pacientes que la ne­ cesitan y llevando a cabo los siguientes pasos:
(i) Un tratamiento de inducción en el que la dosis total de cladribina administrada al término del período de inducción es de unos 1,7 mg/kg a unos 3,5 mg/kg;
(ii) Un período sin cladribina en el que no se administra cladribina;
(iii) Un tratamiento de mantenimiento en el que la dosis total de cladribina administrada al finalizar el período de mantenimiento es inferior a la dosis total de cladribina administrada al finalizar el período de inducción (i); (iv) Un período sin cladribina en el que no se administra cladribina.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
La «dosis total» o «dosis acumulada» se refiere a la dosis total de cladribina administrada durante el tratamiento, es decir, la dosis administrada al finalizar el tratamiento que se calcula sumando las dosis diarias. Por ejemplo, la dosis total de cladribina correspondiente a un tratamiento con 0,7 mg/kg de cladribina al día durante 5 días es de 3,5 mg/kg o la dosis total de cladribina correspondiente a un tratamiento con 0,35 mg/kg de cladribina al día durante 5 días es de 1,7 mg/kg.
La «dosis efectiva total» o «dosis efectiva acumulada» se refiere a la dosis biodisponible de cladribina después de un período de administración determinado, es decir, la dosis biodisponible existente al finalizar el tratamiento que se calcula sumando las dosis diarias y aplicando el porcentaje de biodisponibilidad Por ejemplo, la dosis efectiva total de cladribina correspondiente a un tratamiento con 0,7 mg/kg de cladribina al día durante 5 días en el que la biodisponibilidad de cladribina es de, aproximadamente, un 40 % es de 1,4 mg/kg o la dosis efectiva total de cladribina correspondiente a un tratamiento con 0,35 mg/kg de cladribina al día durante 5 días en el que la biodisponibilidad de la cladribina es de, aproximadamente, un 40 % es de 0,7 mg/kg.
Típicamente, la biodisponibilidad de la cladribina o de una formulación de cladribina utilizada en el contexto de esta invención es, aproximadamente, de un 30 % a un 90 %, preferiblemente de, aproximadamente, un 40 % a un 60 %, por ejemplo, un 50 %.
«Una semana» se refiere a un período de tiempo de 5, 6 o 7 días.
«Un mes» se refiere a un período de tiempo de 28, 29, 30 o 31 días.
«Tratamiento» abarca la sucesión secuencial de un «tratamiento de inducción» y, como mínimo, un «tratamiento de mantenimiento». Típicamente, un tratamiento de acuerdo con la invención abarca un «tratamiento de inducción» y uno, dos o tres tratamientos de mantenimiento. Típicamente, un tratamiento de acuerdo con la invención dura, aproximadamente, 2 años (unos 24 meses), 3 años (unos 36 meses) o 4 años (unos 48 meses).
Un «tratamiento de inducción» consiste en la sucesión secuencial de (i) un período de inducción en el que se administra oralmente la cladribina o el preparado farmacéutico de cladribina y (ii) un período sin cladribina. Según la invención inmediata, un período de inducción dura hasta 4 meses, hasta 3 meses o hasta 2 meses. Por ejemplo, un período de inducción dura de 2 a 4 meses. Típicamente, un período de inducción abarca la administración oral de cladribina o un preparado farmacéutico de cladribina durante 1 a 7 días todos los meses.
Un «período sin cladribina» es un período en el que no se administra cladribina al paciente. Durante un período sin cladribina, el paciente puede no recibir nada o recibir una dosis de un comprimido de placebo u otro fármaco. Según la divulgación inmediata, un período de inducción dura hasta 10 meses, hasta 9 meses o hasta 8 meses Según la invención, un período sin cladribina dura de 8 a 10 meses, típicamente 8 meses como mínimo.
Según la divulgación inmediata, un «tratamiento de mantenimiento» consiste, preferiblemente, en la sucesión se­ cuencial de (i) un período de mantenimiento en el que se administra oralmente la cladribina o el preparado farma­ céutico de cladribina de la invención a una dosis inferior a la dosis de cladribina administrada oralmente durante el tratamiento de inducción y (ii) un período sin cladribina. Típicamente, un período de mantenimiento dura hasta 4 meses, hasta 3 meses o hasta 2 meses aproximadamente, preferiblemente hasta unos 2 meses. Por ejemplo, un período de mantenimiento dura de 2 a 4 meses, preferiblemente 2 meses. Según la invención, el período de man­ tenimiento dura hasta 2 meses. Típicamente, un período de mantenimiento abarca la administración oral de cladri­ bina o un preparado farmacéutico de cladribina durante 1 a 7 días todos los meses.
En el contexto de esta invención, el efecto beneficioso (por ejemplo, atenuación, reducción, disminución o minora­ ción del desarrollo patológico tras el inicio de la enfermedad) puede observarse después de uno o más «tratamien­ tos», después de un «tratamiento de inducción», después de un «tratamiento de mantenimiento» o durante un período sin cladribina.
«Dosis diaria» se refiere a la dosis total de cladribina administrada por vía oral al paciente cada día de administra­ ción. La dosis diaria puede administrarse en una o varias ocasiones al día, por ejemplo, una vez al día, dos veces al día o tres veces al día. De este modo, un objeto de la invención inmediata es la cladribina para su uso en el tratamiento oral de la esclerosis múltiple de acuerdo con los pasos secuenciales indicados a continuación:
(i) Un período de inducción que dura hasta 4 meses en el que se administra oralmente la cladribina y en el que la dosis total de cladribina administrada al término del período de inducción es de unos 1,7 mg/kg a unos 3,5 mg/kg;
(ii) Un período sin cladribina que dura de 8 a 10 meses en el que no se administra cladribina;
(iii) Un período de mantenimiento que dura hasta 2 meses en el que se administra oralmente la cladribina y en el que la dosis total de cladribina administrada al término del período de mantenimiento es, aproximada­ mente, de 1,7 mg/kg;
(iv) Un período sin cladribina en el que no se administra cladribina.
La dosificación administrada a una persona, en una o varias dosis, variará dependiendo de diversos factores, incluidas las propiedades farmacocinéticas, las condiciones y las características del paciente (sexo, edad, peso, estado de salud, tamaño), la amplitud de los síntomas, los tratamientos concomitantes, la frecuencia del tratamiento y el efecto deseado.
Los pacientes que padecen EM pueden definirse, por ejemplo, como pacientes con EM diagnosticada en labora­ torio o clínicamente de acuerdo con los criterios de Schumacher o Poser (Schumacher et al., 1965, Ann. NY Acad. Sci. 1965; 122:552-568; Poser et al., 1983, Ann. Neural. 13(3): 227-31).
Los «brotes» conllevan problemas neurológicos que se producen durante un período de tiempo breve, típicamente días, pero, en ocasiones, tan breve como unas horas o incluso minutos. Lo más frecuente es que estos ataques provoquen problemas motores, sensoriales, visuales o de coordinación en una etapa temprana de la enfermedad. Posteriormente, pueden aparecer problemas cognitivos, del control de esfínteres y sexuales. En ocasiones, el inicio del ataque se produce durante varias semanas. Los brotes de EM típicos conllevan un período de empeoramiento, con desarrollo de déficits neurológicos, posteriormente, una fase de meseta o «plateau», en el que el paciente ni mejora ni empeora, seguida por un período de recuperación. La recuperación se inicia habitualmente en el plazo de unas pocas semanas.
La «eficacia» de un tratamiento según la invención puede medirse basándose en los cambios en el curso de la enfermedad en respuesta a un uso conforme a la invención. Por ejemplo, la eficacia del tratamiento en la EM puede medirse con la frecuencia de brotes en la EMRR y la presencia o ausencia de lesiones nuevas en el SNC según lo detectado utilizando métodos tales como la técnica de IRM (Miller et al., 1996, Neurology, 47(Suppl 4): S217; Evans et al., 1997, Ann. Neurology, 41:125-132).
La observación de la reducción y/o supresión de lesiones captantes de gadolinio en T1 en las IRM (que se piensa representan áreas de información activa) proporciona una variable primaria de la eficacia.
Las variables secundarias de la eficacia incluyen el volumen de la lesiones cerebrales captantes de gadolinio en T1 en las IRM, el número de lesiones captantes en T1 en las IRM , el volumen de las lesiones en T2 en las IRM (se piensa que representa la carga total de la enfermedad, es decir, desmielinización, gliosis, inflamación y pérdida axonal), el volumen de lesiones hipotensivas en T1 en las IRM (se piensa que representa básicamente la pérdida axonal y la desmielinización), el tiempo hasta la progresión de la EM, la frecuencia y la gravedad de las exacerba­ ciones y el tiempo hasta la exacerbación, la puntuación en la Escala del Estado de Incapacidad Ampliada y la puntuación en la Escala de Valoración Neurológica de Scripps (SNRS) (Sipe et al., 1984, Neurology, 34, 1368­ 1372). Los métodos de diagnóstico temprano y preciso de la esclerosis múltiple y del seguimiento de la progresión de la enfermedad aparecen descritos en Mattson, 2002, Expert Rev. Neurotherapeutics, 319-328.
El grado de discapacidad de los pacientes con EM puede medirse, por ejemplo, con la puntuación en la Escala del Estado de Incapacidad Ampliada de Kurtzke (EDSS) (Kurtzke, 1983, Neurology, 33, 1444-1452). Típicamente, una disminución en la puntuación EDSS corresponde con una mejoría de la enfermedad y, viceversa, un incremento en la puntuación EDSS corresponde con un empeoramiento de la enfermedad.
Cladribina (2-CdA)
La 2-CdA y sus sales farmacológicamente aceptables pueden usarse en la práctica de esta invención.
La cladribina puede formularse en cualquier preparado farmacéutico adecuado para su administración oral. For­ mulaciones orales representativas de 2-CdA aparecen descritas en (WO 96/19230; WO 96/19229; US 6.194.395; US 5.506.214; WO 2004/087100; WO 2004/087101). A continuación, se indican algunos ejemplos de componentes para las formulaciones orales.
Los procedimientos para la preparación de 2-CdA son muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, la preparación de 2-CdA aparece descrita en (EP 173.059; WO 04/028462; WO 04/028462; US 5.208.327; WO 00/64918) y Robins et al., J. Am. Chem. Soc., 1984, 106: 6379. Alternativamente, Bedford Laboratories, Bedford, Ohio, comercia­ liza preparados farmacéuticos de 2-CdA.
La administración oral de cladribina puede realizarse en forma de comprimidos, pastillas, suspensión oral o jarabe. Las pastillas o cápsulas pueden contener aproximadamente de 3 a 500 mg de cladribina. Preferiblemente, pueden contener aproximadamente de 3 a 10 mg de cladribina, más preferiblemente unos 3, unos 5 o unos 10 mg de cladribina. Las cápsulas pueden ser cápsulas de gelatina y pueden contener, además de la cladribina en la cantidad previamente indicada, una pequeña cantidad, por ejemplo, menos del 5 % del peso, de esterato de magnesio u otro excipiente. Las pastillas pueden contener el siguiente volumen del compuesto y un aglutinante, que puede ser una solución de gelatina, una pasta de almidón en agua, alcohol polivinílico en agua, etc. con un recubrimiento típicamente de azúcar.
Com posiciones
Las composiciones para el uso de acuerdo con esta invención pueden abarcar también uno o más componentes adicionales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, alumbre, estabilizadores, agentes antimicrobianos, búferes, colorantes, aromatizantes, adyuvantes y similares.
Las composiciones para el uso de acuerdo con esta invención pueden ser en forma de pastillas o comprimidos formulados de forma convencional. Por ejemplo, las pastillas y las cápsulas para administración oral pueden con­ tener excipientes convencionales, por ejemplo, aglutinantes, diluyentes, lubricantes, desintegrantes y humectantes.
Entre los aglutinantes se incluyen, por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucilago de almidón y polivinilpirrolidona. Entre los diluyentes se incluyen, por ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa microcristalina, almi­ dón de maíz, fosfato cálcico y sorbitol. Entre los lubricantes se incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, glicol de polietileno y sílice. Entre los desintegrantes se incluyen, por ejemplo, almidón de patata y glicolato de almidón de sodio. Entre los humectantes se incluyen, por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Las pastillas pueden recubrirse de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
Las composiciones para el uso de acuerdo con esta invención también pueden ser formulaciones líquidas, por ejemplo, elixires, jarabes, emulsiones, soluciones o suspensiones en agua o aceite. Las composiciones también pueden formularse como producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Este tipo de preparados líquidos puede contener aditivos, por ejemplo, agentes para suspensión, emulsionan­ tes, vehículos no acuosos y conservantes. Entre los agentes para suspensión se incluyen, por ejemplo, jarabe de sorbitol, cetilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, gel de estearato de aluminio y grasas comestibles hidrogenadas. Los emulsionantes incluyen, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitano y acacia. Los vehículos no acuosos incluyen, por ejemplo, aceites comestibles, aceite de coco fraccionado, ésteres de aceite, glicol de propileno y alcohol etílico. Los conservantes incluyen, por ejemplo, metil o propil p-hidroxi benzoato y ácido sórbico.
Combinación
Según la invención, la cladribina puede administrarse sola o en combinación con IFN-beta, de forma profiláctica o terapéutica, a un individuo antes de, a la vez que o de forma secuencial con otros agentes o regímenes terapéuticos (por ejemplo, regímenes de varios fármacos), en una cantidad terapéuticamente efectiva, especialmente agentes terapéuticos para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Los agentes activos que se administran simultáneamente con otros agentes terapéuticos pueden administrarse con la misma composición o con diferentes composiciones y por la misma vía de administración o por vías de administración diferentes.
En un modo de realización, cuando se administra cladribina en combinación con IFN-beta, el IFN- beta se admi­ nistra durante el período sin cladribina.
En otro modo de realización, cuando se administra cladribina en combinación con IFN-beta, el IFN- beta se admi­ nistra después del «tratamiento» de acuerdo con la invención.
El término «interferón-beta (IFN-p)», tal como se utiliza en el presente documento, incluye interferón por fibroblas­ tos, en especial, de origen humano, obtenido mediante aislamiento de fluidos biológicos u obtenido mediante téc­ nicas de recombinación de ADN de células anfitrionas procariotas o eucariotas, así como sus sales y fragmentos activos. El IFN-p adecuado de acuerdo con la presente invención está disponible comercialmente, por ejemplo, Rebif® (Serono), Avonex® (Biogen) o Betaferon® (Schering). También se prefiere el uso de interferones de origen humano de acuerdo con la presente invención. El término interferón, tal como se utiliza en este documento, incluye las sales y los fragmentos activos asociados.
Rebif® (interferón-p humano recombinante) es el último desarrollo en la terapia con interferón para la esclerosis múltiple (EM) y representa un avance significativo en el tratamiento. Rebif® es interferón (IFN)-beta 1a producido a partir de líneas de células de mamífero. Se determinó que el interferón beta-1a administrado subcutáneamente tres veces por semana resulta eficaz en el tratamiento de la esclerosis múltiple recurrente remitente (EMRR). El interferón beta-1a puede tener un efecto positivo en el desarrollo a largo plazo de la EM reduciendo el número y la severidad de los brotes y disminuyendo la carga y la actividad de la enfermedad según mediciones de IRM.
La dosificación de IFN-p en el tratamiento de la EM recurrente remitente de acuerdo con la invención depende del tipo de IFN-p utilizado.
De acuerdo con la presente divulgación, cuando el IFN es IFN-p1 b recombinante producido en E. coli, disponible comercialmente con la marca registrada Betaseron®, puede resultar preferible administrarlo subcutáneamente a una dosis de aproximadamente 250 a 300 |jg u 8 MUI a 9,6 MUI por persona.
De acuerdo con la presente divulgación, cuando el IFN es IFN-p 1a recombinante, producido en células de ovario de hámster chino (células CHO), disponible comercialmente con la marca registrada Avonex®, puede resultar preferible administrarlo intramuscularmente una vez a la semana con una dosis de aproximadamente 30 jg a 33 jg o 6 MUI a 6,6 MUI por persona.
De acuerdo con la presente divulgación, cuando el IFN es IFN-p 1a recombinante, producido en células de ovario de hámster chino (células CHO), disponible comercialmente con la marca registrada Rebif®, puede resultar prefe­ rible administrarlo subcutáneamente tres veces a la semana (TVS) con una dosis de 22 a 44 jg o 6 MUI a l2 MUI por persona.
Pacientes
Los pacientes de acuerdo con la invención son pacientes que padecen esclerosis múltiple, preferiblemente EMRR o EMPS temprana.
En un modo de realización de la invención, los pacientes son seleccionados en grupos de hombres o mujeres entre 18 y 55 años.
En otro modo de realización de la invención, los pacientes presentaban, como mínimo, un brote en los 12 meses previos del tratamiento.
Uso de acuerdo con la divulgación inmediata
En un aspecto no reivindicado, la divulgación inmediata indica un uso de la cladribina para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de la esclerosis múltiple en la que la formulación se administra oral­ mente llevando a cabo los siguientes pasos secuenciales:
(i) Un período de inducción en el que se administra la formulación farmacéutica de la cladribina y en el que la dosis total de cladribina al término del período de inducción es de unos 1,7 mg/kg a unos 3,5 mg/kg;
(ii) Un período sin cladribina en el que no se administra cladribina;
(iii) Un período de mantenimiento en el que se administra la formulación farmacéutica de la cladribina y en el que la dosis total de cladribina administrada al finalizar el período de mantenimiento es inferior a la dosis total de cladribina administrada al finalizar el período de inducción (i);
(iv) Un período sin cladribina en el que no se administra cladribina.
En otro aspecto, la divulgación inmediata indica un uso según lo descrito en este documento en el que el período de inducción dura hasta 4 meses o hasta 3 meses o hasta 2 meses. En el régimen definido en las reivindicaciones, el período de inducción (i) dura hasta 4 meses.
En otro aspecto, la divulgación inmediata indica un uso según lo descrito en este documento en el que el período de inducción dura hasta 2 meses.
En otro aspecto, la divulgación inmediata indica un uso según lo descrito en este documento en el que el período de inducción dura hasta 4 meses.
En otro aspecto, la divulgación inmediata indica un uso según lo descrito en este documento en el que la dosis total de cladribina administrada al finalizar el período de inducción es, aproximadamente, de 1,7 mg/kg.
En otro aspecto, la divulgación inmediata indica un uso según lo descrito en este documento en el que la dosis total de cladribina administrada al finalizar el período de inducción es, aproximadamente, de 3,5 mg/kg.
En otro aspecto, la divulgación inmediata indica un uso según lo descrito en este documento en el que el período sin cladribina dura hasta 10 meses o hasta 9 meses o hasta 8 meses. En el régimen según lo definido en las reivindicaciones, el período sin cladribina (ii) dura de 8 a 10 meses.
En otro aspecto, la divulgación inmediata indica un uso según lo descrito en este documento en el que el período sin cladribina (ii) dura hasta 8 meses.
En otro aspecto, la divulgación inmediata indica un uso según lo descrito en este documento en el que el período sin cladribina (ii) dura, como mínimo, 8 meses.
En otro aspecto, la divulgación inmediata indica un uso según lo descrito en este documento en el que el período sin cladribina (ii) dura hasta 10 meses.
En otro aspecto, la divulgación inmediata indica un uso según lo descrito en este documento en el que el período sin cladribina (iv) dura hasta 10 meses.
En otro aspecto, la divulgación inmediata indica un uso según lo descrito en este documento en el que el período sin cladribina (iv) dura, como mínimo, 8 meses.
En otro aspecto, la divulgación inmediata indica un uso según lo descrito en este documento en el que el período sin cladribina (ii) y/o (iv) dura entre 8 y 10 meses.
En otro aspecto, la divulgación inmediata indica un uso según lo descrito en este documento en el que se administra un comprimido de placebo durante el período sin cladribina.
En otro aspecto, la divulgación inmediata indica un uso según lo descrito en este documento en el que no se administra nada durante el período sin cladribina.
En otro aspecto, la divulgación inmediata indica un uso según lo descrito en este documento en el que el período de mantenimiento dura hasta 4 meses o hasta 3 meses o hasta 2 meses, preferiblemente hasta 2 meses. En el régimen según lo definido en las reivindicaciones, el período de mantenimiento (iii) dura hasta 2 meses.
En otro aspecto, la divulgación inmediata indica un uso según lo descrito en este documento en el que la dosis total de cladribina administrada al finalizar el período de mantenimiento es, aproximadamente, de 1,7 mg/kg.
En otro aspecto, la divulgación inmediata indica un uso según lo descrito en este documento en el que los pasos (iii) a (iv) se repiten, como mínimo, una o dos veces.
En un aspecto no reivindicado preferido, la divulgación inmediata indica un uso de la cladribina para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de la esclerosis múltiple en la que la formulación se administra oralmente llevando a cabo los siguientes pasos secuenciales:
(i) Un período de inducción en el que se administra la formulación farmacéutica de la cladribina y en el que la dosis total de cladribina al término del período de inducción es de unos 1,7 mg/kg a unos 3,5 mg/kg;
(ii) Un período sin cladribina en el que no se administra cladribina;
(iii) Un período de mantenimiento en el que se administra la formulación farmacéutica de la cladribina y en el que la dosis total de cladribina administrada al finalizar el período de mantenimiento es inferior a la dosis total de cladribina administrada al finalizar el período de inducción (i)
(iv) Un período sin cladribina en el que no se administra cladribina;
en el que el período de inducción dura hasta 4 meses o hasta 3 meses o hasta 2 meses; el período sin cladribina (ii) dura hasta 10 meses o hasta 9 meses o hasta 8 meses; el período de mantenimiento (iii) dura hasta 2 meses: el período sin cladribina (iv) dura hasta 10 meses; la dosis total de cladribina administrada al finalizar el período de mantenimiento es de aproximadamente 1,7 mg/kg y los pasos (iii) a (iv) se repiten una, dos o tres veces.
En otro aspecto no reivindicado, la divulgación inmediata indica un uso de la cladribina para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de la esclerosis múltiple en la que la formulación se administra oral­ mente llevando a cabo los siguientes pasos secuenciales:
(i) Un período de inducción en el que se administra la formulación farmacéutica de la cladribina y en el que la dosis efectiva total de cladribina administrada al término del período de inducción es de unos 0,7 mg/kg a unos 1,4 mg/kg;
(ii) Un período sin cladribina en el que no se administra cladribina;
(iii) Un período de mantenimiento en el que se administra la formulación farmacéutica de la cladribina y en el que la dosis efectiva total de cladribina administrada al finalizar el período de mantenimiento (iii) es inferior a la dosis efectiva total de cladribina administrada al finalizar el período de inducción (i);
(iv) Un período sin cladribina en el que no se administra cladribina.
En otro aspecto no reivindicado, la divulgación inmediata indica un uso de la cladribina para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de la esclerosis múltiple en la que la formulación se administra oral­ mente llevando a cabo los siguientes pasos secuenciales:
(i) Un período de inducción en el que se administra la formulación farmacéutica de la cladribina y en el que la dosis efectiva total de cladribina administrada al término del período de inducción es de unos 0,7 mg/kg a unos 1,4 mg/kg;
(ii) Un período sin cladribina en el que no se administra cladribina;
(iii) Un período de mantenimiento en el que se administra la formulación farmacéutica de la cladribina y en el que la dosis efectiva total de cladribina administrada al finalizar el período de mantenimiento (iii) es inferior a la dosis efectiva total de cladribina administrada al finalizar el período de inducción (i);
(iv) Un período sin cladribina en el que no se administra cladribina;
en el que el período de inducción dura hasta 4 meses o hasta 3 meses o hasta 2 meses; el período sin cladribina (ii) dura hasta 10 meses o hasta 9 meses o hasta 8 meses; el período de mantenimiento (iii) dura hasta 2 meses: el período sin cladribina (ii) dura hasta 10 meses; la dosis efectiva total de Cladribina administrada al finalizar el período de mantenimiento es de unos 0,7 mg/kg y los pasos (iii) a (iv) se repiten una, dos o tres veces.
En un aspecto no reivindicado preferido, la divulgación inmediata indica la cladribina para su uso como medica­ mento para el tratamiento de la esclerosis múltiple en el que el medicamento se administra oralmente llevando a cabo los siguientes pasos secuenciales:
(i) Un período de inducción en el que se administra la formulación farmacéutica de la cladribina y en el que la dosis total de cladribina al término del período de inducción es de unos 1,7 mg/kg a unos 3,5 mg/kg;
(ii) Un período sin cladribina en el que no se administra cladribina;
(iii) Un período de mantenimiento en el que se administra la formulación farmacéutica de la cladribina y en el que la dosis total de cladribina administrada al finalizar el período de mantenimiento es inferior a la dosis total de cladribina administrada al finalizar el período de inducción (i);
(iv) Un período sin cladribina en el que no se administra cladribina;
en el que el período de inducción dura hasta 4 meses o hasta 3 meses o hasta 2 meses; el período sin cladribina (ii) dura hasta 10 meses o hasta 9 meses o hasta 8 meses; el período de mantenimiento (iii) dura hasta 2 meses: el período sin cladribina (iv) dura hasta 10 meses; la dosis total de cladribina administrada al finalizar el período de mantenimiento es de unos 1,7 mg/kg y los pasos (iii) a (iv) se repiten una, dos o tres veces.
En otro modo de realización, la invención indica la cladribina para su uso de acuerdo con la invención en el que la formulación farmacéutica debe administrase oralmente con una dosis diaria de cladribina de 3 a 30 mg, preferible­ mente de 5 a 20 mg de cladribina, más preferiblemente de 10 mg de cladribina.
En otro aspecto, la divulgación inmediata indica un uso según lo descrito en este documento en el que la dosis total de cladribina administrada al finalizar el período de inducción es, aproximadamente, de 3,5 mg/kg y la dosis total de cladribina administrada al finalizar el período de mantenimiento es de aproximadamente 1,7 mg/kg.
En otro aspecto no reivindicado, la divulgación indica un uso de acuerdo con la divulgación en el que la dosis efectiva total de la cladribina administrada al finalizar el período de inducción es aproximadamente de 1,4 mg/kg y la dosis efectiva total de cladribina administrada al finalizar el período de mantenimiento es aproximadamente de 0,7 mg/kg.
En otro modo de realización, la invención indica la cladribina para su uso de acuerdo con la invención en el que la formulación farmacéutica se administra oralmente una vez al día durante el período de inducción.
En otro modo de realización, la invención indica la cladribina para su uso de acuerdo con la invención en el que la formulación farmacéutica se administra oralmente varias veces al día se administra una vez al día durante el pe­ ríodo de inducción, preferiblemente dos o tres veces al día, más preferiblemente dos veces al día.
En otro modo de realización, la invención indica la cladribina para su uso de acuerdo con la invención en el que la formulación farmacéutica se administra oralmente de 1 a 7 días al mes, preferiblemente de 5 a 7 días al mes durante el período de inducción.
En otro aspecto no revindicado, la divulgación indica el uso de la cladribina de acuerdo con la divulgación por el que la formulación farmacéutica se administra oralmente aproximadamente 0,02 días/kg a aproximadamente 0,08 días/kg al mes durante el período de inducción.
En otro aspecto no revindicado, la divulgación indica el uso de la cladribina de acuerdo con la divulgación por el que la formulación farmacéutica se administra oralmente aproximadamente 0,02 días/kg a aproximadamente 0,08 días/kg al mes durante el período de mantenimiento.
En otro modo de realización, la invención indica la cladribina para su uso de acuerdo con la invención en el que la formulación farmacéutica se administra oralmente con una dosis diaria de 10 mg de cladribina del día 1 al día 2 todos los meses durante el período de inducción.
En otro modo de realización, la invención indica la cladribina para su uso de acuerdo con la invención en el que la formulación farmacéutica se administra oralmente con una dosis diaria de 10 mg de cladribina del día 1 al día 3 todos los meses durante el período de inducción.
En otro modo de realización, la invención indica la cladribina para su uso de acuerdo con la invención en el que la formulación farmacéutica se administra oralmente con una dosis diaria de 10 mg de cladribina del día 1 al día 4 todos los meses durante el período de inducción.
En otro modo de realización, la invención indica la cladribina para su uso de acuerdo con la invención en el que la formulación farmacéutica se administra oralmente con una dosis diaria de 10 mg de cladribina del día 1 al día 5 todos los meses durante el período de inducción.
En otro modo de realización, la invención indica la cladribina para su uso de acuerdo con la invención en el que la formulación farmacéutica se administra oralmente con una dosis diaria de 10 mg de cladribina del día 1 al día 6 todos los meses durante el período de inducción.
En otro aspecto no reivindicado, la divulgación indica el uso de la cladribina de acuerdo con la divulgación en el que la formulación farmacéutica se administra oralmente con una dosis diaria de aproximadamente 10 mg de cladribina del día 1 a aproximadamente el día 4 todos los meses durante el período de inducción y en el que la formulación farmacéutica es una formulación farmacéutica descrita en WO 2004/087101 o en WO 2004/087100.
En otro modo de realización, la invención indica la cladribina para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivin­ dicaciones precedentes en el que la formulación farmacéutica se administra en combinación con interferón-beta.
En un aspecto no reivindicado preferido, la divulgación inmediata indica un método para el tratamiento de la escle­ rosis múltiple consistente en la administración oral de cladribina o de una formulación farmacéutica de esta en pacientes que la necesitan y llevando a cabo los siguientes pasos:
(i) Un período de inducción en el que se administra cladribina o una formulación farmacéutica de la cladribina y en el que la dosis total de cladribina al término del período de inducción es de unos 1,5 mg/kg a unos 3,5 mg/kg;
(ii) Un período sin cladribina en el que no se administra cladribina;
(iii) Un período de mantenimiento en el que se administra la cladribina o una formulación farmacéutica de la cladribina y en el que la dosis total de cladribina administrada al finalizar el período de mantenimiento es inferior a la dosis total de cladribina administrada al finalizar el período de inducción (i);
(iv) Un período sin cladribina en el que no se administra cladribina.
En un aspecto no reivindicado preferido, la divulgación inmediata indica un método para el tratamiento de la escle­ rosis múltiple consistente en la administración oral de cladribina o de una formulación farmacéutica de esta en pacientes que la necesitan y llevando a cabo los siguientes pasos:
(i) Un período de inducción en el que se administra cladribina o una formulación farmacéutica de la cladribina y en el que la dosis efectiva total de cladribina administrada al término del período de inducción es de unos 0,7 mg/kg a unos 1,4 mg/kg;
(ii) Un período sin cladribina en el que no se administra cladribina;
(iii) Un período de mantenimiento en el que se administra la formulación farmacéutica de la cladribina y en el que la dosis efectiva total de cladribina administrada al finalizar el período de mantenimiento es inferior a la dosis efectiva total de cladribina administrada al finalizar el período de inducción (i);
(iv) Un período sin cladribina en el que no se administra cladribina.
En otro aspecto no reivindicado, la divulgación inmediata indica un uso según lo descrito en este documento en el que los pasos (iii) a (iv) se repiten, como mínimo, una o dos veces.
En un aspecto no reivindicado preferido, la divulgación inmediata indica un método para el tratamiento de la escle­ rosis múltiple con cladribina, en el que la cladribina se administra oralmente siguiendo los pasos secuenciales indicados a continuación:
(i) Administración de cladribina, de modo que la dosis total de cladribina administrada al término del período de inducción es de unos 1,7 mg/kg a unos 3,5 mg/kg;
(ii) Administración de cladribina durante un período sin cladribina;
(iii) Administración de cladribina de modo que la dosis total de cladribina administrada al finalizar el período de mantenimiento es inferior a la dosis total de cladribina administrada al finalizar el período de inducción (i); (iv) Y, opcionalmente, un período sin cladribina en el que no se administra cladribina.
En otro aspecto preferido, la divulgación inmediata indica un método en el que el período de inducción dura hasta 4 meses o hasta 3 meses o hasta 2 meses. En otro aspecto preferido, la divulgación inmediata indica un método en el que la dosis total de cladribina administrada al finalizar el período de inducción es, aproximadamente, de 1,7 mg/kg.
En otro aspecto preferido, la divulgación inmediata indica un método en el que la dosis total de cladribina adminis­ trada al finalizar el período de inducción es, aproximadamente, de 3,5 mg/kg.
En otro aspecto preferido, la invención indica un método en el que la dosis efectiva total de cladribina administrada al finalizar el período de inducción es, aproximadamente, de 1,4 mg/kg.
En otro aspecto preferido, la divulgación inmediata indica un método en el que el período sin cladribina dura hasta 10 meses o hasta 9 meses o hasta 8 meses.
En otro aspecto preferido, la divulgación inmediata indica un método en el que el período de mantenimiento dura hasta 4 meses o hasta 3 meses o hasta 2 meses.
En otro aspecto preferido, la divulgación inmediata indica un método en el que la dosis total de cladribina adminis­ trada al finalizar el período de mantenimiento es, aproximadamente, de 1,7 mg/kg.
En otro aspecto preferido, la divulgación inmediata indica un método en el que la dosis efectiva total de cladribina administrada al finalizar el período de mantenimiento es, aproximadamente, de 0,7 mg/kg.
En otro aspecto preferido, la divulgación inmediata indica un método en el que el período de mantenimiento es seguido por un período sin cladribina.
En otro aspecto, la divulgación inmediata indica un método según lo descrito en este documento en el que la dosis total de la cladribina administrada al finalizar el período de inducción es aproximadamente de 3,5 mg/kg y la dosis total de cladribina administrada al finalizar el período de mantenimiento es aproximadamente de 1,7 mg/kg. En otro aspecto, la divulgación inmediata indica un método según lo descrito en este documento en el que la dosis efectiva total de la cladribina administrada al finalizar el período de inducción es aproximadamente de 1,4 mg/kg y la dosis efectiva total de cladribina administrada al finalizar el período de mantenimiento es aproximadamente de 0,7 mg/kg.
En otro aspecto, la divulgación inmediata indica un método según lo descrito en este documento en el que la cladribina se administra oralmente con una dosis diaria de 3 a 30 mg. En otro aspecto, la divulgación inmediata indica un método según lo descrito en este documento en el que la cladribina se administra oralmente con una dosis diaria de 10 mg.
En otro aspecto, la divulgación inmediata indica un método según lo descrito en este documento en el que la cladribina se administra oralmente de 1 a 7 días al mes durante el período de inducción.
En otro aspecto, la divulgación inmediata indica un método según lo descrito en este documento en el que los pasos (iii) se repiten, como mínimo, una o dos veces.
En otro aspecto, la divulgación inmediata indica un método según lo descrito en este documento en el que la cladribina se administra en combinación con interferón-beta.
Ejemplos
Las siguientes abreviaciones se refieren, respectivamente, a las siguientes definiciones:
kg (kilogramo), ^g (microgramo), mg (miligramo), EA (efecto adverso), SNC (sistema nervioso central), LCR (lí­ quido cefalorraquídeo), EDSS (Escala de Estado de Incapacidad Expandida, SNRS (Escala de Valoración Neurológica de Scripps), IFN (interferón), i.v. (intravenosa), MUI (millón de unidades internacionales), EM (esclerosis múltiple), IRM (imagen por resonancia magnética), p.o. (vía oral), EMPP (esclerosis múltiple progresiva primaria), MSRP (esclerosis múltiple recurrente progresiva), EMRR (esclerosis múltiple recurrente-remitente), EMSP (escle­ rosis múltiple progresiva secundaria), s.c. (subcutánea), TVS (tres veces a la semana), 2-CdA (2-cloro-2' deoxiadenosina o cladribina), UI (unidad internacional).
Es posible valorar la eficacia y la seguridad de la administración oral de cladribina, en ocasiones la administración en varias dosis, de acuerdo con la invención, por ejemplo, siguiendo el protocolo indicado a continuación:
Ejemplo 1: Cladribina oral en el tratamiento de formas recurrentes de EM
Se está llevando a cabo un estudio de sesenta pacientes con forma recurrente de esclerosis múltiple diagnosticada clínicamente. En primer lugar, se valora la normalidad de la función hepática, renal y de la médula ósea de los pacientes con el fin de determinar los valores basales.
Se seleccionan pacientes hombres o mujeres, entre 18 y 55 años, que han sufrido uno o más brotes en los 12 meses previos. Las pacientes no están embarazadas.
Los pacientes son asignados aleatoriamente a uno de los grupos de tratamiento que aparecen listados en la si­ guiente Tabla 1:
Tabla 1:
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0003
Cada uno de los pacientes de los Grupos 2 y 3 recibe 3 mg o 10 mg de 2-CdA (1, 2 o 3 administraciones al día, dependiendo del peso del paciente) en combinación con una formulación de ciclodextrina según lo descrito en WO 2004/087101, Ejemplo 3. Las composiciones de las formulaciones de cladribina en pastillas de 2-CdA de 3 mg o 10 mg que contienen hidroxipropil-beta-ciclodextrina aparecen listadas en la siguiente Tabla 2:
Tabla 2:
Figure imgf000013_0001
A continuación, las Tablas 3 y 4 muestran ejemplos de programas de administración para el período de inducción dependiendo del peso del paciente para las dosis establecida como objetivo de 1,75 mg/kg y 3,5 mg/kg respecti­ vamente. Para el período de mantenimiento, es aplicable el ejemplo de programa de administración de la Tabla 3.
Tabla 3:
Figure imgf000013_0002
Tabla 4:
Figure imgf000014_0001
En el Grupo 1 (no según la invención reivindicada), los pacientes reciben un placebo (solución salina) durante 4 meses seguido por 8 meses sin tratamiento.
En el Grupo 2 (según la invención reivindicada), los pacientes reciben una dosis diaria oral de cladribina durante unos 5 días al mes durante 2 meses (período de inducción) de la formulación de ciclodextrina 2-CdA, de modo que la dosis efectiva total administrada al finalizar los primeros 2 meses se aproxima a unos 0,7 mg/kg (dosis total de aproximadamente 1,75 mg/kg para una biodisponibilidad de aproximadamente un 40 %); seguido por la adminis­ tración de placebo durante 2 meses; seguido por 8 meses sin tratamiento.
En el Grupo 3 (según la invención reivindicada), los pacientes reciben una dosis diaria oral de cladribina durante unos 5 días al mes durante 4 meses (período de inducción) de la formulación de ciclodextrina 2-CdA, de modo que la dosis efectiva total administrada al finalizar los primeros 4 meses se aproxima a unos 1,4 mg/kg (dosis total de aproximadamente 3,5 mg/kg para una biodisponibilidad de aproximadamente un 40 %); seguido por 8 meses sin tratamiento.
Comenzando en el mes 13, los 3 grupos de pacientes reciben retratamiento con la formulación de ciclodextrina cladribina durante aproximadamente 5 días al mes durante 2 meses (período de mantenimiento) con la dosis infe­ rior (de modo que la dosis efectiva total administrada al finalizar los 2 primeros meses se aproxima a unos 0,7 mg/kg) seguido por 10 meses sin tratamiento.
Finalmente, comenzando en el mes 25, todos los grupos de pacientes reciben retratamiento con la formulación de ciclodextrina cladribina durante aproximadamente 5 días al mes durante 2 meses (período de mantenimiento) con la dosis inferior (de modo que la dosis efectiva total administrada al finalizar los 2 primeros meses se aproxima a unos 0,7 mg/kg) seguido por otros 10 meses sin tratamiento.
Se monitoriza a los pacientes para determinar si existe alguna progresión o mejora de las lesiones cerebrales asociadas con la progresión de la EM mediante imágenes IRM y un examen neurológico según lo descrito en Miller et al., 1996, referencia anterior; Evans et al., 1997, referencia anterior; Sipe et al., 1984, referencia anterior; y Mattson, 2002, referencia anterior. En el mes 12 se realiza a todos los pacientes un estudio basal y con IRM (cerebro o médula espinal, de acuerdo con la localización de las lesiones).
También se monitorizan la progresión de la incapacidad del paciente y el plazo de tiempo transcurrido hasta el primer brote, así como la proporción de pacientes sin brotes a los 24 meses.
Los marcadores linfocíticos y los recuentos de monocitos se monitorizan en todos los pacientes.
Los pacientes de los Grupos 2 y 3 presentan una disminución de las lesiones cerebrales.
Los datos muestran que el régimen de 2-CdA consistente en la sucesión de un tratamiento de inducción y trata­ mientos de mantenimiento resulta eficaz para disminuir las lesiones cerebrales y no se observan efectos adversos graves.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Cladribina para su uso en el tratamiento oral de la esclerosis múltiple de acuerdo con los pasos secuenciales indicados a continuación:
(i) Un período de inducción que dura hasta 4 meses en el que se administra oralmente la cladribina y en el que la dosis total de cladribina administrada al término del período de inducción es de unos 1,7 mg/kg a unos 3,5 mg/kg;
(ii) Un período sin cladribina que dura de 8 a 10 meses en el que no se administra cladribina;
(iii) Un período de mantenimiento que dura hasta 2 meses en el que se administra oralmente la cladribina y en el que la dosis total de cladribina administrada al término del período de mantenimiento es, aproxi­ madamente, de 1,7 mg/kg;
(iv) Un período sin cladribina en el que no se administra cladribina.
2. Cladribina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la mencionada cladribina se administra oralmente en forma de cápsula o pastilla.
3. Cladribina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que la dosis total de cladribina administrada al finalizar el período de inducción es de aproximadamente 3,5 mg/kg y la dosis total de cladribina administrada al finalizar el período de mantenimiento es de aproximadamente 1,7 mg/kg.
4. Cladribina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que la dosis total de cladribina administrada al finalizar el período de inducción es de aproximadamente 1,7 mg/kg y la dosis total de cladribina administrada al finalizar el período de mantenimiento es de aproximadamente 1,7 mg/kg.
5. Cladribina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que la men­ cionada cladribina se administra oralmente con una dosis diaria de 3 a 30 mg de cladribina o con una dosis diaria de 5 a 20 mg.
6. Cladribina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que la men­ cionada cladribina se administra oralmente con una dosis diaria de 10 mg de cladribina.
7. Cladribina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que la formu­ lación farmacéutica se administra oralmente de 1 a 7 días al mes durante el período de inducción.
8. Cladribina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que los pasos (iii) a (iv) se repiten, como mínimo, una o dos veces.
9. Cladribina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que la men­ cionada cladribina se administra en combinación con interferón-beta.
10. Cladribina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el período de inducción dura hasta 3 meses o hasta 2 meses.
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