KR20070091662A - 다발성 경화증 치료용 클라드리빈 치료법 - Google Patents

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라보라뚜와르 세로노 에스. 에이.
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Abstract

본 발명은 다발성 경화증, 특히 재발-이장성 다발성 경화증 또는 초기 이차 진행성 다발성 경화증 치료용 약학 제제 제조를 위한 클라드리빈의 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 제제는 경구 투여되고 재치료가 가능하다.
인터페론-베타, 재조합형 IFN-β1a, 재조합형 IFN-β1b, 클라드리빈

Description

다발성 경화증 치료용 클라드리빈 치료법{CLADRIBINE REGIMEN FOR TREATING MULTIPLE SCLEROSIS}
본 발명은 다발성 경화증, 특히 재발-이장성 (relapsing-remitting) 다발성 경화증 또는 초기 이차 진행성 다발성 경화증의 치료를 위한 다중 복용량 클라드리빈의 용도에 관한 것이다.
다발성 경화증 (Multiple sclerosis: MS)은 인간 중추신경계의 가장 잘 알려진 만성 염증성 탈수초성 질환 (chronic inflammatory demyelinating disease)이다. 상기 질환은 일반적으로 스무 살 내지 마흔 살의 연령대에서 발병한다. 상기 질환은, 남성보다 여성에게 약 두 배 정도로 더 발병한다.
시간이 경과함에 따라, MS는 다양한 신경계 장애 축적병 (accumulation)을 유발할 수도 있을 것이다. MS의 임상 장애는, 반복적인 염증성 손상과 이어지는 수초 (myelin) 및 축삭 (axon) 손실의 결과일 거라고 여겨지며, 조직 위축을 유발한다.
MS는 신체적 증상 (재발 및 장애 진행), 중추신경계 (Central nervous System: CNS) 염증, 뇌 위축 및 인지 (cognitive) 장애에서 나타난다. 현재의 증상은 국소 (focal) 감각 결핍, 국소 약화 (weakness), 시력 문제, 불균형 및 피로를 포함한다. 성적 장애 및 조임근 (sphincter) 기능장애가 일어날 수도 있을 것이다. MS 환자의 약 절반 가량이 인지 장애 또는 우울증을 경험할 수도 있을 것이다.
MS는 현재 다발-상 (multi-phasic) 질환으로 여겨지고, 임상 정지 (이장: remission) 기간은 악화 (exacerbations) 사이에 일어난다. 이장 기간은 다양하며, 몇 년 동안 지속될 수도 있지만, 영구적인 것은 드물다.
상기 질환의 네 과정은 개인마다 다르다: 재발-이장성 (RR), 이차 진행성 (SP), 일차 진행성 (PP), 및 진행성 재발 (PR) 다발성 경화증.
MS 환자의 80% 이상이 처음에 신경계 증상의 임상 악화와 함께 RR 과정을 보일 것이며, 뒤이어 회복되는데, 완전히 회복될 수도 있고 아닐 수도 있다 (Lublin and Reingold, Neurology, 1996, 46: 907-911).
RRMS 동안, 장애 축적은 재발로부터의 불완전한 회복에 기인한다. RRMS 환자의 약 절반 가량이, 상기 질환 발병 10년 후, SPMS라 불리는 진행성 과정으로 전환한다. 상기 SP 단계 동안, 장애 악화는, 악화된 이후의 잔여 증상의 축적뿐만 아니라, 악화 사이의 잠행성 (insidious) 진행에서 기인한다 (Lublin and Reingold above). MS 환자의 10%가 상기 질환 발병에 따른 증상의 잠행성 진행에 의해 특징지워지는 PPMS를 갖는다. 환자의 5% 미만이 PRMS를 가지며, 종종 PPMS와 동일한 예후 (prognosis)를 갖는 것으로 여겨진다. 뚜렷한 병원성 기전 (mechanism)은 다른 환자의 하위-집단과 관계되며, 광범위한 질환 분류와 관련이 있다는 것을 의미한다 (Lassman et al., 2001, Trends Mol. Med., 7, 115-121; Lucchinetti et al., Curr. Opin. Neurol., 2001, 14, 259-269).
MS 발병은 CNS 기능장애의 첫 번째 신경계 증상의 발생에 의해 정의된다. 뇌척수액 (cerebrospinal fluid: CSF) 분석 및 자기공명영상 (magnetic resonance imaging: MRI)의 발전으로 진단 과정이 단순화되었고, 조기 진단이 용이하게 되었다 (Noseworthy et al., The New England Journal of Medicine, 2000, 343, 13, 938-952). MS의 진단에 대한 국제 패널 (the International Panel on the diagnosis of MS)은, MS의 진단을 용이하게 하고 임상 및 준-임상 진단 방법과 함께 MRI를 포함하는, 개정된 기준을 발표하였다 (McDonald et al., 2001, Ann. Neurol., 50: 121-127).
질환 변경 치료, 즉 MS 과정을 변경하는 MS에 대한 현재의 약제들로 인해, 상기 면역 체계가 조정되거나 억제된다. 현재, FDA가 승인한 RRMS에 대한 면역조절 약물은 네 개가 있다: 세 개의 베타 인터페론 (interferons)[베타세론(Betaseron)®, 베르렉스 (Berlex)사; 아보넥스(Avonex®), 비오젠 (Biogen)사; 레비프(Rebif)®, 세로노(Serono)사] 및 글라티마레르 아세테이트 (Glatimarer Acetate)[코팍손(Copaxone)®, 암겐(Amgen)사]. 또한, FDA가 승인한 MS를 악화시키는 면역억제 약물, 미톡산트론 (Mitoxantrone)[노반트론(Novantrone)®, 암겐사]이 있다. FDA가 승인하지 않았지만, 사용되는 몇몇 다른 면역억제 약물이 있다.
그것들 가운데, 염소화 퓨린 유사체 (chlorinated purine analogue) 2-클로로(chloro)-2'데옥시아데노신(deoxyadenosine) (2-CdA)인, 클라드리빈 (Cladribine)이 MS 치료에 유용한 것으로 제안돼 왔다 (유럽 특허 제 626853B1호 및 미국 특허 제5,506,214호).
클라드리빈을 사용하는, 다발성 경화증 환자에 대한 몇몇 임상 실험은, MS에 대해 정맥 및 피하로 투여하는 클라드리빈의 사용을 실험하였다.
두 개의 이중맹검 (double-blind), 플라시보 (placebo) 제어 2단계 실험 각각을, 만성 진행성 MS 치료 (Selby et al., 1998, Can. J. Neurol. Sci, 25: 295-299) 및 재발-이장성 MS 치료 (Romine et al., 1999, Proceedings of the Association of American Physicians, 111, 1, 35-44)에서 수행하였다.
첫 번째 실험에서, 상기 클라드리빈을, 7일 동안 계속해서 투여량0.1mg/kg/day로 정맥내 주입하였다. 상기 치료를 4개월 동안 연속해서 반복하였다.
두 번째 임상 실험에서, 상기 클라드리빈을, 5일 동안 투여량 0.07mg/kg/day로 피하주사하였다. 상기 치료를 6개월 동안 연속해서 반복하였다.
이에 더불어, 플라시보 제어 3단계 실험을 일차 진행성 (PP) 또는 이차 진행성 (SP) 다발성 경화증 환자에 대해 수행하였다 (Rice et al., 2000, Neurology, 54, 5, 1145-1155). 이 실험에서, 두 환자 그룹에 클라드리빈을 투여량 0.07 mg/g/day로 피하주사하였다. 상기 치료를 2개월 또는 6개월 동안 반복하였다.
2단계 임상 실험을 통해, 쿠르츠케 확장 장애 상태 척도 (Kurtzke Expanded Disability Status Scale: EDSS), 스크립 신경 평가 척도 (Scripps Neurologic rating Scale: SNRS) 점수 및 자기공명영상 (MRI) 결과 측면에서, MS 환자에게 클라드리빈이 긍정적인 효과를 보인다는 것이 밝혀졌다 (Beutler et al., 1996, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 93, 1716-1720; Romine et al., 1999 above). 3단계 실험 결과, MRI-측정 뇌 병변 (lesions)의 상당한 감소에 대해 양성 반응을 보였다 (Rice at al., 2000, above).
손상된 (compromised) 면역 기능 또는 골수억압 (myelosuppression)과 관련된 감염 발생 증가와 같은 일부 부작용 (adverse effects: AEs)가, 가장 높은 투여량을 투여했을 때 관찰되었다 (Selby et al., 1998, above; Beutler et al., 1994, Acta hematol., 91:10-15). AEs를 일으키는 투여량과 효능 투여량 사이의 안전성 지대가 좁아서, 그로 인해, 오늘날까지 다발성 경화증에 대한 모든 클라드리빈 임상 실험은 정맥 또는 피하 투여를 이용해 수행되었다. 결과적으로, 보이틀러 외 (Beutler et al., 1996, Seminars in Hematology, 33, 1(S1), 45-52)는 다발성 경화증 치료에 있어 클라드리빈 경구 투여를 배제하였다.
그리엡 외 (Grieb et al.)는 11명의 재발-이장성 다발성 경화증 환자에 대한 소규모 실험을 보고하였는데 (Grieb et al., 1995, Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 43 (5-6), 323-327), 여기서 클라드리빈을, 총 투여량 약 4-5.7mg/kg (체중 약 52kg 및 75kg인 환자, 각각), 즉 총 유효량 2-2.85mg/kg으로 5일간의 6개월 과정 (monthly course) 동안 경구로 투여하였다. 일부 환자에게, 3개월 또는 6개월의 클라드리빈 자유-기간 (free period) 이후, 누적량 0.4-0.66mg/kg으로 5일간의 단일 재치료를 수행하였다. 상기 치료법을 통해 관찰된 부작용은, 만성 진행성 다발성 경화증 환자에 대해 클라드리빈을 정맥내 투여해 치료하는 실험에서 관찰된 것보다는 덜 심각하다고 전해졌으나 (Sipe et al., 994, Lancet, 344, 9-13), 그 부작용은 여전히 존재하였다. 더욱이, 위의 경구 대 정맥내 주입 치료법에 따른 치료상의 효능은 의문이었고 (Grieb et al., 1995, above), "무반응자 (non-responders)" 그룹이 확인되었다 (Stelmasiak et al., 1998, Laboratory Investigations, 4(1), 4-8).
따라서, 유해사례의 발생 및/또는 중증도를 감소시키면서, MS 병변에 대한 동일한 또는 증가된 효과를 허용할 클라드리빈의 경구 투여를 포함하는, 다발성 경화증 치료 방법이 요구되어진다. 더불어, MS가 만성 질환이가 때문에, 재치료가 가능한 방법으로 유해사례의 발생 및/또는 중증도를 감소시키는 것이 바람직할 것이다. 상기 치료 기간 사이의 클라드리빈 치료에 따른 지속적인 효과 또한 요구된다.
발명의 요약
본 발명은 다발성 경화증 치료용 약학 제제 제조를 위한 클라드리빈의 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 제제는 경구 투여될 것이다. 특히, 본 발명은 재발-이장성 다발성 경화증 또는 조기 이차 진행성 다발성 경화증 치료를 위한 약제 제조를 위한 클라드리빈의 용도에 관한 것이며, 여기서 재치료가 가능하다.
본 발명의 일 실시예는 다발성 경화증 치료에 있어 클라드리빈의 개선된 투여량 치료법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 다발성 경화증 치료용 약학 제제 제조를 위한 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 부작용이 감소됨에 따라 클라드리빈의 사용을 더 허용한다.
일 실시예에서, 본 발명은 다발성 경화증 치료용 약학 제제 제조를 위한 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 제제를 아래의 순차적인 단계에 따라 경구 투여한다:
(i) 상기 클라드리빈 약학 제제를 투여하고, 유발 기간 (induction period) 말에 도달한 클라드리빈의 총 투여량이
약 1.7mg/kg 내지 약 3.5mg/kg인 유발 기간;
(ii) 클라드리빈을 투여하지 않는 클라드리빈-자유 기간;
(iii) 클라드리빈 약학 제제를 투여하고, 유지 기간 (maintenance
period) 말에 도달한 클라드리빈의 총 투여량이 상기
유발 기간 (i) 말에 도달한 클라드리빈의 총 투여량보다
낮은 유지 기간; 및
(iv) 클라드리빈을 투여하지 않는 클라드리빈-자유 기간.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는, 클라드리빈이 필요한 환자에게 클라드리빈 또는 그것의 제제를 경구 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 경화증 치료 방법을 제공한다:
(i) 유발 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 투여량이
약 1.7mg/kg 내지 약 3.5mg/kg인 유발 기간;
(ii) 클라드리빈을 투여하지 않는 클라드리빈-자유 기간;
(iii) 유지 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 투여량이
상기 유발 기간 (i) 말에 도달한 클라드리빈의
총 투여량보다 낮은 유지 기간; 및
(iv) 클라드리빈을 투여하지 않는 클라드리빈-자유 기간.
발명의 상세한 설명
정의
"총 투여량" 또는 "누적량"은, 상기 치료 동안 투여한 클라드리빈의 총 투여량, 즉 일일 투여량을 더하여 계산된 치료 말에 도달한 투여량을 의미한다. 예를 들어, 5일간 매일 0.7mg/kg의 클라드리빈 치료에 따른 클라드리빈의 총 투여량은 3.5mg/kg이거나, 또는 5일간 매일 0.35mg/kg의 클라디리빈 치료에 따른 클라드리빈의 총 투여량은 1.7mg/kg이다.
"총 유효량" 또는 "누적 유효량"은 정해진 투여 기간 이후, 클라드리빈의 생체이용량, 즉 상기 생체이용률 계수 (coefficient)에 의해 감소된 일일 투여량을 더하여 계산된 치료 말에 도달한 생체이용량을 의미한다. 예를 들어, 클라드리빈의 생체이용률이 약 40%인, 5일간 매일 0.7mg/kg의 클라드리빈 치료에 따른 클라드리빈의 총 유효량은 1.4mg/kg이거나, 또는 클라드리빈의 생체이용률이 약 40%인, 5일간 매일 0.35mg/kg의 클라디리빈 치료에 따른 클라드리빈의 총 유효량은 0.7mg/kg이다.
일반적으로, 본 발명의 범위 내에서 사용된 클라드리빈 또는 클라드리빈 제제의 생체이용률은 약 30% 내지 약 90%, 바람직하게는 약 50%와 같은, 약 40% 내지 약 60%이다.
"한 주(a week)"는 약 5일, 약 6일, 또는 7일의 시간상의 기간을 의미한다.
"한 달(a month)"는 약 28일, 약 29일, 약 30일, 또는 약 31일의 시간상의 기간을 의미한다.
"치료"는 한 번의 "유발 치료" 및 적어도 한 번의 "유지 치료"의 순차적인 연속을 포함한다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료는 한 번의 "유발 치료" 및 약 한 번, 두 번, 또는 약 세 번의 유지 치료를 포함한다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료는 약 2년 (약 24개월), 약 3년 (약 36개월), 또는 약 4년 (48개월)간 수행된다.
"유발 치료"는 본 발명의 상기 클라드리빈 또는 클라드리빈 약학 제제를 경구 투여하는 유발 기간 (i) 및 클라드리빈-자유 기간 (ii)의 순차적인 연속으로 구성된다. 유발 기간을 최대 약 4개월, 약 3개월, 또는 약 2개월간 지속한다. 예를 들어, 유발 기간을 약 2개월 내지 약 4개월간 지속한다. 유발 기간은 매달 약 1일 내지 7일간 클라드리빈 또는 그것의 약학 제제를 경구 투여하는 것으로 구성된다.
"클라드리빈-자유 기간"은 어떤 클라드리빈도 상기 환자에게 투여하지 않는 기간이다. 클라드리빈-자유 기간 동안, 상기 환자에게 어떤 투여도 하지 않거나, 또는 플라시보-알약이나 다른 약물을 예외적으로 투여할 수도 있다. 클라드리빈-자유 기간을 최대 약 10개월, 약 9개월, 또는 8개월간 지속한다. 예를 들어, 클라드리빈-자유 기간을 약 8개월 내지 약 10개월, 일반적으로 약 8개월간 지속한다.
"유지 치료"는, 본 발명의 클라드리빈 또는 클라드리빈 약학 제제를, 상기 유발 기간 동안 경구 투여되는 상기 클라드리빈의 투여량보다 낮은 투여량으로 경구 투여하는 유지 기간 (i)과 클라드리빈-자유 기간 (ii)의 순차적인 연속으로 구성된다. 유지 기간을 최대 약 4개월, 약 3개월, 약 2개월, 바람직하게는 최대 약 2개월간 지속한다. 예를 들어, 유지 기간을 약 2개월 내지 약 4개월, 바람직하게는 약 2개월간 지속한다. 유지 기간은 매달 약 1일 내지 약 7일간 클라드리빈 또는 그것의 약학 제제를 경구 투여하는 것으로 구성된다.
본 발명의 범위 내에서, 상기 질환의 발병 이후, 병리학적 발달의 약화, 감소, 저하 또는 축소를 포함하는 이로운 효과는, 한 번 또는 그 이상의 "치료" 이후, "유발 치료" 이후, "유지 치료" 이후, 또는 클라드리빈-자유 기간 동안 보여질 수도 있을 것이지만, 이에 한정된 것은 아니다.
"일일 투여량"은 각각의 투여 날, 클라드리빈의 총 투여량을 환자에게 경구 투여하는 것을 의미한다. 일일 투여량은, 예를 들어 하루에 한 번, 두 번, 또는 세 번과 같이 하루에 한 번 또는 여러 번 투여함으로서 도달될 수 있다.
단일 또는 다중 투여로, 개인에게 투여되는 투여량은 약동학적 특성, 환자 상태 및 특징 (성, 연령, 체중, 건강, 신장), 증상 정도, 동시 치료, 치료 횟수, 및 바람직한 효과를 포함하는 다양한 요인에 따라 다양할 것이다.
MS 환자는, 예를 들어 슈마허 (Schumacher) 또는 포저 (Poser) 기준 [Schumacher et al., 1965, Ann. NY Acad. Sci. 1965; 122:552-568; Poser et al., 1983, Ann. Neurol. 13(3): 227-31)에 따른 실험실-확정된 MS 또는 임상적으로 확정된 MS를 갖는 것처럼 정의될 수 있다.
"재발"은 단기간, 일반적으로 며칠, 하지만 때로는 몇 시간 또는 심지어 몇 분만큼 짧은 시간에 걸쳐 일어나는 신경학적 문제를 포함한다. 이러한 발작은 매우 종종, 상기 질환 초기의 운동, 감각, 시각 또는 협력 문제들과 관련이 있다. 후에, 소변, 배변, 성적 (sexual) 및 인지적 (cognitive) 문제들이 보여질 수도 있을 것이다. 때때로, 상기 발작의 발병은 몇 주에 걸쳐 일어난다. 일반적인 MS 재발은 신경성 결손의 발달, 그런 후 고원 (plateau)으로 악화되는 기간과 관련이 있는데, 여기서 상기 환자는 호전되지도, 회복 기간 이후 악화되지도 않는다. 일반적으로 회복은 몇 주 안에 시작한다.
본 발명에 따른 치료의 "효능"은 본 발명에 따른 용도에 반응하는 질환의 진행 변화에 근거하여 측정될 수 있다. 예를 들어, MS 치료의 효능은 RRMS의 재발 빈도와, MRI 기술과 같은 방법을 사용하여 발견되는 CNS의 새로운 병변의 존재 또는 부재에 의해 측정될 수 있다 (Miller et al., 1996, Neurology, 47(Suppl 4): S217; Evans et al., 1997, Ann. Neurology, 41: 125-132).
MRI T1 가돌리늄 조영증강 (gadolinium-enhanced) 병변 (활성 염증 부위를 의미하는 것으로 여겨짐)의 감소 및/또는 억제에 대한 관찰이 일차 효능 변수를 제공한다.
이차 효능 변수는 다음을 포함한다: MRI T1 조영증강 뇌 병변 양, MRI T1 조영증강 병변 수, MRI T2 병변 양 (총 질환 존재량, 즉 탈수초, 신경아교증 (gliosis), 염증 및 축색 손실을 의미하는 것으로 여겨짐), MRI T1 조영증강 고강화 (hypointense) 병변 양 (일차 탈수초 및 축색 손실을 의미하는 것으로 여겨짐), MS의 시간에 따른 진행, 악화 및 시간에 따른 악화 정도 및 빈도, 확장 장애 상태 척도 (Expanded Disability Status Scale) 점수 및 스크립 신경 평가 척도 (Scripps Neurologic Rating Scale : SNRS) 점수 (Sipe et al., 1984, Neurology, 34, 1368-1372). 다발성 경화증과 그에 따른 상기 질환의 진행에 대한 조기 및 정확한 진단 방법이 맷손 (Mattson, 2002, Expert Rev. Neurotherapeutics, 319-328)에 의해 기재돼 있다.
MS 환자의 장애 정도는, 예를 들어 쿠르츠케 확장 장애 상태 척도 (Kurtzke Expanded Disability Status Scale: EDSS) 점수 (Kurtzke, 1983, Neurology, 33, 1444-1452)에 의해 측정될 수 있다. 일반적으로, EDSS 점수의 감소는 상기 질환의 개선에 상응하며, 반대로, EDSS 점수의 증가는 상기 질환의 악화에 상응한다.
클라드리빈 (2- CdA )
2-CdA 및 그것의 약리학적으로 허용가능한 염이 본 발명의 실험에서 사용될 수도 있을 것이다.
클라드리빈은 경구 투여에 적합한 약학 제제로 제형화될 수 있다. 2-CdA의 대표적인 경구용 제제는 다음에 기재돼 있다: 국제 공개공보 제WO 96/19230호; 제WO 96/19229호; 미국 특허 제6,194,395호; 미국 특허 제5,506,214호; 국제 공개공보 제WO 2004/087100호; 제WO 2004/087101호. 그리고 상기 내용은 참조로 본 명세서에 통합된다. 경구용 제제의 성분 예는 하기에 기술한다.
2-CdA 제조 방법은 당 기술에서 잘 알려져 있다. 예를 들어, 2-CdA의 제조는 다음에 기재돼 있다: 유럽 특허 제173,059호; 국제 공개공보 제WO 04/028462호; 미국 특허 제5,208,327호; 국제 공개공보 제WO 00/64918호; 및 로빈스 외 (Robins et al., J. Am. Chem. Soc., 1984, 106: 6397). 대안적으로, 2-CdA의 약학 제제는 베드포드 라보라토리 (Bedford Laboratories, Bedford, Ohio)사로부터 구입될 수도 있을 것이다.
클라드리빈의 경구 투여는 캡슐 (capsule), 정제 (tablet), 경구 현탁액 (suspension), 또는 시럽 형태로 될 수도 있을 것이다. 상기 정제 또는 캡슐은 클라드라빈 약 3mg 내지 500mg를 포함할 수도 있을 것이다. 바람직하게는 상기 정제 또는 캡슐이 클라드라빈 약 3 내지 10mg을, 더 바람직하게는 클라드라빈 약 3mg, 약 5mg, 또는 약 10mg를 포함하는 것일 수도 있을 것이다. 상기 캡슐은 젤라틴 캡슐이며, 위에서 언급한 양의 클라드리빈과 더불어, 적은 양의, 예를 들어 5 중량 %이하의 스테아린산 마그네슘 (magnesium stearate) 또는 다른 부형제를 포함할 수도 있을 것이다. 정제는 앞서 서술한 양의 상기 화합물과, 전형적인 당 코팅된 결합제, 예를 들어 젤라틴 용액, 수성 녹말풀, 수성 폴리비닐 폴리비닐 알코올 (polyvinyl polyvinyl alcohol in water), 등의 결합제를 포함할 수도 있을 것이다.
조성물
본 발명의 조성물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 다음과 같은 추가 성분을 더 포함할 수도 있을 것이다: 백반 (alum), 안정제 (stabilizer), 항균물질 (antimicrobial agent), 완충제 (buffer), 착색제 (coloring agent), 향미제 (flavoring agent), 보강제 (adjuvant) 등.
본 발명의 조성물은 종래 방법으로 제조된 정제 또는 로젠지 (lozenge) 형태로 될 수도 있을 것이다. 예를 들어, 경구 투여용 정제 및 캡슐은 결합제, 충진제 (filler), 윤활제 (lubricant), 붕괴제 (disintegrant) 및 습윤제 (wetting agent)를 포함하는 종래의 부형제를 포함할 수도 있지만, 이에 한정된 것은 아니다. 결합제는 시럽, 아카시아 (acacia), 젤라틴, 소르비톨 (sorbitol), 트라가칸트 (tragacanth), 전분장 (starch mucilage) 및 폴리비닐피롤리돈 (polyvinylpyrrolidone)을 포함하지만, 이에 한정된 것은 아니다. 충진제는 젖당 (lactose), 당 (sugar), 미정질의 셀룰로오스 (microcrystalline cellulose), 옥수수전분 (maizestarch), 인산칼슘 (calcium phophate), 및 소르비톨을 포함하지만, 이에 한정된 것은 아니다. 윤활제는 스테아린산 마그네슘 (magnesium stearate), 스테아르산 (stearic acid), 활석 (talc), 폴리에틸렌 글리콜, 및 실리카 (silica)를 포함하지만, 이에 한정된 것은 아니다. 붕괴제는 감자전분 (potato starch) 및 글리콜산 나트륨을 포함하지만, 이에 한정된 것은 아니다. 습윤제는 나트륨 라우릴 황산 (sodium lauryl sulfate)을 포함하지만, 이에 한정된 것은 아니다. 정제는 당 기술에서 잘 알려진 방법에 따라 코팅될 수도 있을 것이다.
본 발명의 조성물은 또한 수성 (aqueous) 또는 오일성 (oily) 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽, 및 엘릭시르 (elixir)를 포함하는 액상 제제를 포함할 수도 있지만, 이에 한정된 것은 아니다. 상기 조성물은 또한 사용하기 전에 물 또는 다른 적당한 매개제와 구성시키기 위하여 건성 (dry) 물질로 제조될 수도 있을 것이다. 그러한 액상 제제는 이에 한정된 것은 아니지만, 현탁용제 (suspending agent), 에멀젼화제 (emulsifying agent), 비수성 매개제 및 보존제 (preservative)를 포함할 수도 있다. 현탁용제는 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 포도당/당 시럽, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로오스 (hydroxyethylcellulose), 카르복시메틸 (carboxymethyl) 셀룰로오스, 알루미늄 스테아린산 젤, 및 수소화된 식용 지방 (hydrogenated edible fat)을 포함하지만, 이에 한정된 것은 아니다. 에멀젼화제는 레시틴 (lecithin), 소르비탄 모노올레이트 (monooleate), 및 아카시아를 포함하지만, 이에 한정된 것은 아니다. 비수성 매개제는 식용유, 고편도유 (almond oil), 분획된 코코넛유, 오일성 에스테르 (oily ester), 프로필렌 (propylene) 글리콜, 및 에틸 알코올을 포함하지만, 이에 한정된 것은 아니다. 보존제는 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 (p-hydroxybenzoate) 및 소르브산 (sorbic acid)을 포함하지만 이에 한정된 것은 아니다.
혼합
본 발명에 따라, 클라드리빈을 단독으로, 또는 치료적으로 유효한 양의 다른 치료법 또는 약제 (예를 들어 다중 약물 치료법), 특히 다발성 경화증 치료를 위한 치료 약제와 동시에 또는 순차적으로 투여하기에 앞서, 개인에게 예방적으로 또는 치료적으로 IFN-베타와 혼합하여 투여할 수 있다. 다른 치료제와 동시에 투여하는 활성제는 동일한 또는 다른 조성물로 및 동일한 또는 다른 투여 경로로 투여될 수 있다.
일 실시예에서, 클라드리빈을 IFN-베타와 혼합하여 투여할 때, IFN-베타를 클라드리빈-자유 기간 동안 투여한다.
다른 실시예에서, 클라드리빈을 IFN-베타와 혼합하여 투여할 때, IFN-베타를 본 발명에 따른 "치료" 이후에 투여한다.
상기 용어 "인터페론-베타 (IFN-β)"는 여기서 사용된 대로, 그것의 염, 기능성 유도체, 변이체, 유사체, 및 활성 분절뿐만 아니라, 생물학적 체액으로부터 분리하여 획득하거나, 또는 원핵 (prokaryotic)이나 진핵 (eukaryotic) 숙주 세포로부터 DNA 재조합 기술에 의해 획득한, 특히 인간 유래 섬유모세포 인터페론을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명에 따라 적합한 IFN-β는, 예를 들어 레비프® (세로노), 아보넥스® (비오젠) 또는 베타페론® (쉐링)과 같은 시판되는 것이다. 인간 유래의 인터페론 사용은 또한 본 발명에 따라 바람직하다. 상기 용어 "인터페론"은 여기서 사용된 대로, 그것의 염, 기능성 유도체, 변이체, 유사체, 및 활성 분절을 포함하는 것을 의미한다.
레비프® (재조합형 인간 인터페론-β)는 다발성 경화증 (MS)에 대한 인터페론 치료의 최신 개발이며 치료의 상당한 진전을 보여준다. 레비프®는 포유류 세포주로부터 생성된 인터페론 (IFN)-베타 la이다. 매주 세 번씩 피하로 투여한 인터페론 베타-la가 재발-이장성 다발성 경화증 (RRMS) 치료에 효능이 있는 것으로 밝혀졌다. 인터페론 베타-la는 재발 빈도와 중증도를 감소시키고, 상기 질환의 존재량과 활성을 줄여서 MS의 장기간 과정에 긍정적인 효과를 끼칠 수 있으며, 이는 MRI에 의해 측정되었다.
본 발명에 따른 재발-이장성 MS 치료에 있어 IFN-β의 투여량은 사용된 IFN-β 유형에 따라 다르다.
본 발명에 따라, IFN은 상표 베타세론®으로 시판되는 대장균 (E. Coli)에서 생성된 재조합형 IFN-β1b이며, 그것을 일인당 투여량 약 250㎍ 내지 300㎍ 또는 8 MIU 내지 9.6 MIU로 이틀에 한 번씩 피하로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, IFN은 상표 아보넥스®로 시판되는 중국 햄스터 난소 세포 (Chinese Hamster Ovary cells: CHO cells)에서 생성된 재조합형 IFN-β1a이며, 그것을 일인당 투여량 약 30㎍ 내지 33㎍ 또는 6 MIU 내지 6.6 MIU로 매주 한 번씩 근육내로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, IFN은 상표 레비프®로 시판되는 중국 햄스터 난소 세포 (CHO cells)에서 생성된 재조합형 IFN-β1a이며, 그것을 일인당 투여량 약 22㎍ 내지 44㎍ 또는 6 MIU 내지 12 MIU로 매주 세 번씩 (TIW) 피하로 투여하는 것이 바람직하다.
환자
본 발명에 따른 환자는 다발성 경화증, 바람직하게는 RRMS 또는 초기 SPMS를 겪고 있는 환자이다.
본 발명의 일 실시예에서, 환자는 18-55세 사이의 남성 또는 여성에서 선택된다.
본 발명의 다른 실시예에서, 환자는 상기 치료 전 12개월 내에 적어도 한 번의 재발을 겪었다.
본 발명에 따른 클라드리빈 용도
일 실시예에서, 본 발명은 다발성 경화증 치료용 약학 제제 제조를 위한 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 제제를 아래의 순차적인 단계에 따라 경구 투여한다:
(i) 클라드리빈 약학 제제를 투여하고, 유발 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 투여량이 약 1.7mg/kg 내지 약 3.5mg/kg인
유발 기간;
(ii) 클라드리빈을 투여하지 않는 클라드리빈-자유 기간;
(iii) 클라드리빈 약학 제제를 투여하고, 유지 기간 말에 도달한
클라드리빈의 총 투여량이 상기 유발 기간 (i) 말에 도달한
클라드리빈의 총 투여량보다 낮은 유지 기간; 및
(iv) 클라드리빈을 투여하지 않는 클라드리빈-자유 기간.
다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 유발 기간을 최대 약 4개월, 약 3개월, 또는 약 2개월간 지속한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 유발 기간을 최대 약 2개월간 지속한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 유발 기간을 최대 약 4개월간 지속한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 유발 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 투여량은 약 1.7mg/kg이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 유발 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 투여량은 약 3.5mg/kg이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 클라드리빈-자유 기간을 최대 약 10개월, 약 9개월, 또는 약 8개월간 지속한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 클라드리빈-자유 기간 (ii)을 최대 약 8개월간 지속한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 클라드리빈-자유 기간 (ii)을 적어도 약 8개월간 지속한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 클라드리빈-자유 기간 (ii)을 최대 약 10개월간 지속한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 클라드리빈-자유 기간 (iv)을 최대 약 10개월간 지속한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 클라드리빈-자유 기간 (iv)을 최대 약 8개월간 지속한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 클라드리빈-자유 기간 (ii) 및/또한 (iv)을 약 8-10개월 사이에서 지속한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 플라시보-알약을 상기 클라드리빈-자유 기간 동안 투여한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 클라드리빈-자유 기간은 어떤 투여도 하지 않는 것이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 유지 기간을 최대 약 4개월, 약 3개월, 또는 약 2개월, 바람직하게는 최대 약 2개월간 지속한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 유지 기간 (iii) 말에 도달한 클라드리빈의 총 투여량은 약 1.7mg/kg이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 단계 (iii) 내지 (iv)를 적어도 한 번 또는 두 번 반복한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 다발성 경화증 치료용 약학 제제 제조를 위한 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 제제를 아래의 순차적인 단계에 따라 경구 투여한다:
(i) 클라드리빈 약학 제제를 투여하고, 유발 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 투여량이 약 1.7mg/kg 내지 약 3.5mg/kg인
유발 기간;
(ii) 클라드리빈을 투여하지 않는 클라드리빈-자유 기간;
(iii) 클라드리빈 약학 제제를 투여하고, 유지 기간 말에 도달한
클라드리빈의 총 투여량이 상기 유발 기간 (i) 말에 도달한
클라드리빈의 총 투여량보다 낮은 유지 기간;
(iv) 클라드리빈을 투여하지 않는 클라드리빈-자유 기간, 그리고
여기서, 상기 유발 기간을 최대 약 4개월, 약 3개월, 또는 약 2개월간 지속하며; 상기 클라드리빈-자유 기간 (ii)을 최대 약 10개월, 약 9개월, 또는 8개월간 지속하며; 상기 유지 기간 (iii)을 최대 2개월간 지속하며; 상기 클라드리빈-자유 기간 (iv)을 최대 약 10개월간 지속하며; 상기 유지 기간 (iii) 말에 도달한 클라드리빈의 총 투여량은 약 1.7mg/kg이고, 상기 단계 (iii) 내지 (iv)를 한 번, 두 번, 또는 세 번 반복하여 수행한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 다발성 경화증 치료용 약학 제제 제조를 위한 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 제제를 아래의 순차적인 단계에 따라 경구 투여한다:
(i) 클라드리빈 약학 제제를 투여하고, 유발 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 유효량이 약 0.7mg/kg 내지 약 1.4mg/kg인
유발 기간;
(ii) 클라드리빈을 투여하지 않는 클라드리빈-자유 기간;
(iii) 클라드리빈 약학 제제를 투여하고, 유지 기간 (iii) 말에
도달한 클라드리빈의 총 유효량이 상기 유발 기간 (i) 말에
도달한 클라드리빈의 총 유효량보다 낮은 유지 기간;
(iv) 클라드리빈을 투여하지 않는 클라드리빈-자유 기간.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 다발성 경화증 치료용 약학 제제 제조를 위한 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 제제를 아래의 순차적인 단계에 따라 경구 투여한다:
(i) 클라드리빈 약학 제제를 투여하고, 유발 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 유효량이 약 0.7mg/kg 내지 약 1.4mg/kg인
유발 기간;
(ii) 클라드리빈을 투여하지 않는 클라드리빈-자유 기간;
(iii) 클라드리빈 약학 제제를 투여하고, 유지 기간 말에 도달한
클라드리빈의 총 유효량이 상기 유발 기간 (i) 말에 도달한
클라드리빈의 총 유효량보다 낮은 유지 기간;
(iv) 클라드리빈을 투여하지 않는 클라드리빈-자유 기간, 그리고
여기서, 상기 유발 기간을 최대 약 4개월, 약 3개월, 또는 약 2개월간 지속하며; 상기 클라드리빈-자유 기간 (ii)을 최대 약 10개월, 약 9개월, 또는 8개월간 지속하며; 상기 유지 기간 (iii)을 최대 2개월간 지속하며; 상기 클라드리빈-자유 기간 (ii)을 최대 약 10개월간 지속하며; 상기 유지 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 유효량은 약 0.7mg/kg이고, 상기 단계 (iii) 내지 (iv)를 한 번, 두 번, 또는 세 번 반복하여 수행한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 다발성 경화증 치료용 약물로 사용하기 위한 클라드리빈을 제공하는데, 여기서 상기 약물을 아래의 순차적인 단계에 따라 경구 투여한다:
(i) 클라드리빈 약학 제제를 투여하고, 유발 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 투여량이 약 1.7mg/kg 내지 약 3.5mg/kg인
유발 기간;
(ii) 클라드리빈을 투여하지 않는 클라드리빈-자유 기간;
(iii) 클라드리빈 약학 제제를 투여하고, 유지 기간 말에 도달한
클라드리빈의 총 투여량이 상기 유발 기간 (i) 말에 도달한
클라드리빈의 총 투여량보다 낮은 유지 기간;
(iv) 클라드리빈을 투여하지 않는 클라드리빈-자유 기간, 그리고
여기서, 상기 유발 기간을 최대 약 4개월, 약 3개월, 또는 약 2개월간 지속하며; 상기 클라드리빈-자유 기간 (ii)을 최대 약 10개월, 약 9개월, 또는 8개월간 지속하며; 상기 유지 기간 (iii)을 최대 2개월간 지속하며; 상기 클라드리빈-자유 기간 (iv)을 최대 약 10개월간 지속하며; 상기 유지 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 투여량은 약 1.7mg/kg이고, 상기 단계 (iii) 내지 (iv)를 한 번, 두 번, 또는 세 번 반복하여 수행한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 약학 제제를 클라드리빈의 일일 투여량 약 3 내지 30mg, 바람직하게는 5 내지 20mg, 가장 바람직하게는 10mg으로 경구 투여한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 유발 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 투여량은 약 3.5mg/kg이며, 상기 유지 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 투여량은 약 1.7mg/kg이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 유발 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 유효량은 약 1.4mg/kg이며, 상기 유지 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 유효량은 약 0.7mg/kg이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 약학 제제를 상기 유발 기간 동안 하루에 한 번 경구로 투여한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 약학 제제를 상기 유발 기간 동안 하루에 한 번 또는 여러 번, 바람직하게는 하루에 두 번 또는 세 번, 더 바람직하게는 하루에 두 번 경구 투여한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 약학 제제를 상기 유발 기간 동안 한 달에 약 1일 내지 약 7일간, 바람직하게는 한 달에 약 5일 내지 약 7일간 경구 투여한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 약학 제제를 상기 유발 기간 동안 한 달에 약 0.02 days/kg 내지 약 0.08 days/kg으로 경구 투여한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 약학 제제를 상기 유지 기간 동안 매달 약 0.02 days/kg 내지 약 0.08 days/kg으로 경구 투여한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 약학 제제를 상기 유발 기간 동안 한 달에 약 1일 내지 약 2일간 일일 투여량 약 10mg의 클라드리빈으로 경구 투여한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 약학 제제를 상기 유발 기간 동안 매달 약 1일 내지 약 3일간 일일 투여량 약 10mg의 클라드리빈으로 경구 투여한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 약학 제제를 상기 유발 기간 동안 한 달에 약 1일 내지 약 4일간 일일 투여량 약 10mg의 클라드리빈으로 경구 투여한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 약학 제제를 상기 유발 기간 동안 매달 약 1일 내지 약 5일간 일일 투여량 약 10mg의 클라드리빈으로 경구 투여한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 약학 제제를 상기 유발 기간 동안 매달 약 1일 내지 약 6일간 일일 투여량 약 10mg의 클라드리빈으로 경구 투여한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 약학 제제를 상기 유발 기간 동안 매달 약 1일 내지 약 4일간 일일 투여량 약 10mg의 클라드리빈으로 경구 투여하고, 상기 약학 제제는 국제 공개공보 제WO 2004/087101호 또는 제 WO 2004/087100호에 기재된 약학 제제이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 상기 청구항 중 어느 것에 따른 클라드리빈의 용도를 제공하는데, 여기서 상기 약학 제제를 인터페론-베타와 혼합하여 투여한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 클라드리빈이 필요한 환자에게 클라드리빈 또는 그것의 약학 제제를 경구 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증 치료 방법을 제공한다:
(i) 클라드리빈 또는 그것의 약학 제제를 투여하고, 유발 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 투여량이 약 1.5mg/kg 내지
약 3.5mg/kg인 유발 기간;
(ii) 클라드리빈을 투여하지 않는 클라드리빈-자유 기간;
(iii) 클라드리빈 또는 그것의 약학 제제를 투여하고, 유지 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 투여량이 상기 유발 기간 (i) 말에
도달한 클라드리빈의 총 투여량보다 낮은 유지 기간; 및
(iv) 클라드리빈을 투여하지 않는 클라드리빈-자유 기간.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 클라드리빈이 필요한 환자에게 클라드리빈 또는 그것의 약학 제제를 경구 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증 치료 방법을 제공한다:
(i) 클라드리빈 또는 그것의 약학 제제를 투여하고, 유발 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 유효량이 약 0.7mg/kg 내지
약 1.4mg/kg인 유발 기간;
(ii) 클라드리빈을 투여하지 않는 클라드리빈-자유 기간;
(iii) 클라드리빈 또는 그것의 약학 제제를 투여하고, 유지 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 유효량이 상기 유발 기간 (i) 말에
도달한 클라드리빈의 총 유효량보다 낮은 유지 기간; 및
(iv) 클라드리빈을 투여하지 않는 클라드리빈-자유 기간.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 다발성 경화증 치료 방법을 제공하는데, 여기서 상기 단계 (iii) 내지 (iv)를 적어도 한 번 또는 두 번 반복한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 아래의 순차적인 단계에 따라 경구 투여하는 클라드리빈으로 다발성 경화증을 치료하는 방법을 제공한다:
(i) 유발 단계 말에 도달한 클라드리빈의 총 투여량이
약 1.7mg/kg 내지 3.5mg/kg일 정도로 클라드리빈 투여;
(ii) 클라드리빈-자유 기간 동안 클라드리빈 비투여;
(iii) 유지 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 투여량이
상기 유발 기간 (i) 말에 도달한 클라드리빈의
총 투여량보다 낮을 정도로 클라드리빈 투여; 및
(iv) 선택적으로, 클라드리빈-자유 기간 동안 클라드리빈 비투여.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 다발성 경화증 치료 방법을 제공하는데, 여기서 상기 유발 기간을 최대 약 4개월, 약 3개월, 또는 약 2개월간 지속한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 다발성 경화증 치료 방법을 제공하는데, 여기서 상기 유발 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 투여량은 약 1.7mg/kg이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 다발성 경화증 치료 방법을 제공하는데, 여기서 상기 유발 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 투여량은 약 3.5mg/kg이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 다발성 경화증 치료 방법을 제공하는데, 여기서 상기 유발 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 유효량은 약 1.4mg/kg이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 다발성 경화증 치료 방법을 제공하는데, 여기서 상기 클라드리빈-자유 기간을 최대 약 10개월, 약 9개월, 또는 약 8개월간 지속한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 다발성 경화증 치료 방법을 제공하는데, 여기서 상기 클라드리빈-자유 기간을 최대 약 4개월, 약 3개월, 또는 약 2개월간 지속한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 다발성 경화증 치료 방법을 제공하는데, 여기서 상기 유지 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 투여량은 약 1.7mg/kg이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 다발성 경화증 치료 방법을 제공하는데, 여기서 상기 유지 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 유효량은 약 0.7mg/kg이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 다발성 경화증 치료 방법을 제공하는데, 여기서 상기 유지 기간은 클라드리빈-자유 기간에 선행한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 다발성 경화증 치료 방법을 제공하는데, 여기서 상기 유발 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 투여량은 약 3.5mg/kg이고, 상기 유지 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 투여량은 약 1.7mg/kg이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 다발성 경화증 치료 방법을 제공하는데, 여기서 상기 유발 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 유효량은 약 1.4mg/kg이고, 상기 유지 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 유효량은 약 0.7mg/kg이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 다발성 경화증 치료 방법을 제공하는데, 여기서 클라드리빈을 일일 투여량 약 3mg 내지 약 30mg으로 경구 투여한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 다발성 경화증 치료 방법을 제공하는데, 여기서 클라드리빈을 일일 투여량 약 10mg으로 경구 투여한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 다발성 경화증 치료 방법을 제공하는데, 여기서 클라드리빈을 상기 유발 기간 동안 한 달에 약 1일 내지 약 7일간 경구 투여한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 다발성 경화증 치료 방법을 제공하는데, 여기서 상기 단계 (iii)를 적어도 한 번 또는 두 번 반복한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 다발성 경화증 치료 방법을 제공하는데, 여기서 클라드리빈을 인터페론-베타와 혼합하여 투여한다.
다음의 약자는 아래 정의를 각각 의미한다:
kg (kilogram: 킬로그램), ㎍ (microgram: 마이크로그램), mg (milligram: 밀리그램), AEs (Adverse effects: 부작용), CNS (Central nervous system: 중추신경계), CSF (Cerebrospinal fluid: 뇌척수액), EDSS (Expanded Disability Status Scale: 확장 장애 상태 척도), SNRS (Scripps Neurologic Rating Scale; 스크립 신경 평가 척도), IFN (interferon: 인터페론), i.v. (intra-veinous: 정맥내), MIU (Million International units: 밀리온 국제 단위), MS (multiple sclerossis: 다발성 경화증), MRI (Magnetic resonance imaging: 자기공명영상), p.o. (per os: 경구 투여), PPMS (Primary progressive multiple sclerosis: 일차 진행성 다발성 경화증), PRMS (Progressive relapsing multiple sclerosis: 진행성 재발 다발성 경화증), RRMS (Relapsing-remitting multiple sclerosis: 재발-이장성 다발성 경화증), SPMS (Secondary progressive muliple sclerosis: 이차 진행성 다발성 경화증), s.c. (subcutaneous: 피하), TIW (Three times a week: 한 주에 세 번), 2-CdA (2-chloro-2'deoxyadenosine or Cladribine: 2-클로로-2'데옥시아데노신 또는 클라드리빈), UI (International unit: 국제 단위).
본 발명에 따른 클라드리빈의 경구 투여, 결국 다중 복용량 투여에 따른 효능 및 안전성은 하기 방법에 따라 평가될 수 있다.
실시예 1: 재발형 MS 치료에 있어 클라드리빈의 경구 투여
재발형의 임상적으로 확정된 다발성 경화증 환자 60명에 대한 실험을 수행한다. 우선, 기저선 (baseline) 값을 얻기 위해, 환자 각각의 정상적인 간, 신장, 및 골수 기능을 검사한다.
환자는, 치료 전 12개월 내에 한 번 또는 그 이상의 재발을 겪은 18-55세의 남성 또는 여성에서 선택된다. 여성 환자는 임신하지 않은 여성이다.
환자를 임의대로 하기 표 1에 열거된 치료 그룹 가운데 하나에 배정한다:
그룹 2-CdA
1 -
2 1.75mg/kg
3 3.5mg/kg
2그룹 및 3그룹의 환자 각각에게 실시예 3, 국제 공개공보 제WO 2004/087101에 기재된 대로, 사이클로덱스트린 (cyclodextrin) 제제와 혼합된 2-CdA 3mg 또는 10mg (환자의 체중에 따라 하루에 한 번, 두 번, 또는 세 번 투여)를 투여한다. 하
이드록시프로필(hydroxypropyl)-베타-사이클로덱스트린을 포함하는 2-CdA 정제 3mg 또는 10mg의 클라드리빈 제제 조성물을 하기 표 2에 열거한다:
성분명 조성 mg /정제 조성 mg /정제
클라드리빈-2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린-복합물* 2-CdA 10mg에 등가(equivalent)인 153.75 2-CdA 3mg에 등가인 30.60
소르비톨 분말 44.25 68.4
스테아린산 마그네슘 (식물성 등급) 2.0 1.00
총 200.0 100
* 클라드리빈은 국제 공개공보 제WO 2004/087101호에 기재된 분리 방법으로 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린으로 복합체를 형성하고 동결건조된다.
상기 유발 기간 동안 환자의 체중에 따른 투여 계획의 예를, 표적량 (target dose) 1.75mg/kg 및 3.5mg/kg 각각에 대하여 하기 표 3 및 4에 기재한다. 상기 유지 기간 동안, 표 3의 투여 계획 예는 적용가능하다.
환자 체중 범위 ( kg ) 1.75 mg / kg 에 당량인 총 표적량 ( kg ) 알약 (10 mg ) 수/ 유발 기간
최저 중간 범위 최대 최저 최대 달 (month) 1 달 2 총
40 42.5 44.9 28 31.4 4 3 7
45 47.5 49.9 31.5 34.9 4 4 8
50 52.5 54.9 35 38.4 5 4 9
55 57.5 59.9 38.5 41.9 5 5 10
60 62.5 64.9 42 45.4 5 5 10
65 67.5 69.9 45.5 48.9 6 5 11
70 72.5 74.9 49 52.4 6 6 12
75 77.5 79.9 52.5 55.9 7 6 13
80 82.5 84.9 56 59.4 7 6 13
85 87.5 89.9 59.5 62.9 7 7 14
90 92.5 94.9 63 66.4 8 7 15
95 97.5 99.9 66.5 69.9 8 8 16
100 102.5 104.9 70 73.4 9 8 17
105 107.5 109.9 73.5 76.9 9 9 18
110 112.5 114.9 77 80.4 9 9 18
115 117.5 119.9 80.5 83.9 10 9 19
환자 체중 범위 ( kg ) 3.5 mg / kg 에 당량인 총 표적량 ( kg ) 알약 (10 mg ) 수/ 유발 기간
최저 중간 범위 최대 최저 최대 달 1 달 2 달 3 달 4 총
40 42.5 44.9 56 62.9 4 4 3 3 14
45 47.5 49.9 63 69.9 4 4 4 4 16
50 52.5 54.9 70 76.9 5 4 4 4 17
55 57.5 59.9 77 83.9 5 5 5 4 19
60 62.5 64.9 84 90.9 6 5 5 5 21
65 67.5 69.9 91 97.9 6 6 5 5 22
70 72.5 74.9 98 104.9 6 6 6 6 24
75 77.5 79.9 105 111.9 7 7 6 6 26
80 82.5 84.9 112 118.9 7 7 7 6 27
85 87.5 89.9 119 125.9 7 7 7 7 28
90 92.5 94.9 126 132.9 8 8 7 7 30
95 97.5 99.9 133 139.9 8 8 8 8 32
100 102.5 104.9 140 146.9 9 8 8 8 33
105 107.5 109.9 147 153.9 9 9 9 8 35
110 112.5 114.9 154 160.9 10 9 9 9 37
115 117.5 119.9 161 167.9 10 10 9 9 38
1 그룹 환자에게 4개월간 플라시보 (식염수 (saline))를 투여한 후에 8개월간 어떤 치료도 하지 않는다.
2 그룹 환자에게, 첫 2개월 말에 투여한 총 유효량이 약 0.7mg/kg (생체이용률 약 40%에 대한 총 투여량 약 1.75mg/kg)이 되도록, 2-CdA 사이클로덱스트린 제제를 2개월 (유발 기간)간 한 달에 약 5일 동안 클라드리빈을 일일 경구 투여하고; 이어서 2개월간 플라시보를 투여하고; 그런 다음 8개월간 어떤 치료도 하지 않는다.
3 그룹 환자에게, 첫 4개월 말에 투여한 총 유효량이 약 1.4mg/kg (생체이용률 약 40%에 대한 총 투여량 약 3.5mg/kg)이 되도록, 2-CdA 사이클로덱스트린 제제를 4개월 (유발 기간)간 한 달에 약 5일간 클라드리빈을 일일 경구 투여하고; 그런 다음 8개월간 어떤 치료도 하지 않는다.
13개월째에, 상기 모든 세 환자 그룹을, 낮은 투여량 (예를 들어, 첫 2개월 말에 투여한 총 유효량이 약 0.7mg/kg이 되도록 함)으로 2개월 (유지 기간)간 한 달에 약 5일간 클라드리빈 사이클로덱스트린 제제로 재치료하고, 그런 다음 10개월간 어떤 치료도 하지 않는다.
마지막으로, 25개월째에, 모든 환자 그룹을, 낮은 투여량 (예를 들어, 첫 2개월 말에 투여한 총 유효량이 약 0.7mg/kg이 되도록 함)으로 2개월 (유지 기간) 간 한 달에 약 5일간 클라드리빈 사이클로덱스트린 제제로 재치료하고, 그런 다음 10개월간 어떤 치료도 하지 않는다.
환자들을, 밀러 외 (Miller et al., 1996, above); 에반스 외 (Evans et al., 1997, above); 시퍼 외 (Sipe et al., 1984, above); 및 맷손 (Mattson, 2002, above)에 기재된 대로, 신경계 검사 및 MRI 스캔을 통해 MS 진행과 관련된 뇌 병변의 어떤 진행 또는 진전이 있는지 측정하기 위해 모니터한다. 12개월째에 모든 환자들에 대한 기저선 및 MRI 검사 (상기 병변 부위에 따른 뇌 또는 척수)를 수행한다. 24개월째에 무재발 환자의 비율뿐만 아니라, 상기 환자의 장애 진행과 첫 재발 기간을 모니터한다.
상기 환자의 림프구 (lymphocyte) 표지 (marker) 및 단핵세포 (monocyte) 수를 모니터한다.
2그룹 및 3그룹 환자들의 뇌 병변은 감소한다.
상기 데이터는, 연이은 유발 치료 및 유지 치료로 구성되는 상기 2-CdA 치료법이 뇌 병변을 감소시키는 데 효과가 있으며 어떤 심각한 부작용도 관찰되지 않는다는 것을 보여준다.

Claims (17)

  1. 약학 제제를 아래의 순차적인 단계에 따라 경구 투여하는 것을 특징으로 하는, 다발성 경화증 치료용 약학 제제 제조를 위한 클라드리빈의 용도:
    (i) 클라드리빈 약학 제제를 투여하고, 유발 기간 말에 도달한
    클라드리빈의 총 투여량이 약 1.7mg/kg 내지 약 3.5mg/kg인
    유발 기간;
    (ii) 클라드리빈을 투여하지 않는 클라드리빈-자유 기간;
    (iii) 클라드리빈 약학 제제를 투여하고, 유지 기간 말에 도달한
    클라드리빈의 총 투여량이 상기 유발 기간 (i) 말에 도달한
    클라드리빈의 총 투여량보다 낮은 유지 기간; 및
    (iv) 클라드리빈을 투여하지 않는 클라드리빈-자유 기간.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 유발 기간이 최대 약 4개월, 약 3개월, 또는 약 2개월간 지속하는 것을 특징으로 하는, 다발성 경화증 치료용 약학 제제 제조를 위한 클라드리빈의 용도.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 유발 기간이 최대 약 2개월간 지속하는 것을 특징으로 하는, 다발성 경화증 치료용 약학 제제 제조를 위한 클라드리빈의 용도.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유발 기간이 최대 4개월간 지속하는 것을 특징으로 하는, 다발성 경화증 치료용 약학 제제 제조를 위한 클라드리빈의 용도.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유발 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 투여량이 1.7mg/kg인 것을 특징으로 하는, 다발성 경화증 치료용 약학 제제 제조를 위한 클라드리빈의 용도.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유발 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 투여량이 3.5mg/kg인 것을 특징으로 하는, 다발성 경화증 치료용 약학 제제 제조를 위한 클라드리빈의 용도.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 클라드리빈-자유 기간이 최대 약 10개월, 약 9개월, 또는 약 8개월간 지속하는 것을 특징으로 하는, 다발성 경화증 치료용 약학 제제 제조를 위한 클라드리빈의 용도.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 클라드리빈-자유 기간 (iv)이 최대 약 10개월간 지속하는 것을 특징으로 하는, 다발성 경화증 치료용 약학 제제 제조를 위한 클라드리빈의 용도.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유지 기간이 최대 약 4개월, 약 3개월, 또는 약 2개월간 지속하는 것을 특징으로 하는, 다발성 경화증 치료용 약학 제제 제조를 위한 클라드리빈의 용도.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유지 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 투여량이 1.7mg/kg인 것을 특징으로 하는, 다발성 경화증 치료용 약학 제제 제조를 위한 클라드리빈의 용도.
  11. 제 1항에 있어서,
    (i) 클라드리빈 약학 제제를 투여하고, 유발 기간 말에 도달한
    클라드리빈의 총 투여량이 약 1.7mg/kg 내지 약 3.5mg/kg인
    유발 기간;
    (ii) 클라드리빈을 투여하지 않는 클라드리빈-자유 기간;
    (iii) 클라드리빈 약학 제제를 투여하고, 유지 기간 말에 도달한
    클라드리빈의 총 투여량이 상기 유발 기간 (i) 말에 도달한
    클라드리빈의 총 투여량보다 낮은 유지 기간; 및
    (iv) 클라드리빈을 투여하지 않는 클라드리빈-자유 기간에서
    상기 유발 기간이 최대 약 4개월, 약 3개월, 또는 약 2개월간 지속하며; 상기 클라드리빈-자유 기간 (ii)이 최대 약 10개월, 약 9개월, 또는 약 8개월간 지속 하며; 상기 유지 기간 (iii)이 최대 2개월간 지속하며; 상기 클라드리빈-자유 기간 (iv)이 최대 약 10개월간 지속하며; 상기 유지 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 투여량이 약 1.7mg/kg이고, 상기 단계 (iii) 내지 (iv)를 한 번, 두 번, 또는 세 번 반복하여, 상기 제제를 상기 순차적인 단계에 따라 경구 투여하는 것을 특징으로 하는, 다발성 경화증 치료용 약학 제제 제조를 위한 클라드리빈의 용도.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유발 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 투여량이 3.5mg/kg이고, 상기 유지 기간 말에 도달한 클라드리빈의 총 투여량이 1.7mg/kg인 것을 특징으로 하는, 다발성 경화증 치료용 약학 제제 제조를 위한 클라드리빈의 용도.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 제제가 클라드리빈 일일 투여량 3mg 내지 30mg으로 경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 다발성 경화증 치료용 약학 제제 제조를 위한 클라드리빈의 용도.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 제제가 클라드리빈 일일 투여량 10mg로 경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 다발성 경화증 치료용 약학 제제 제조를 위한 클라드리빈의 용도.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 제제가 상기 유발 기간 동안 한 달에 1일 내지 7일간 경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 다발성 경화증 치료용 약학 제제 제조를 위한 클라드리빈의 용도.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (iii) 내지 (iv)를 적어도 한 번 또는 두 번 반복하는 것을 특징으로 하는, 다발성 경화증 치료용 약학 제제 제조를 위한 클라드리빈의 용도.
  17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 제제가 인터페론-베타와 함께 투여되는 것을 특징으로 하는, 다발성 경화증 치료용 약학 제제 제조를 위한 클라드리빈의 용도.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2649810A1 (en) 2006-05-24 2007-11-29 Laboratoires Serono S.A. Cladribine regimen for treating multiple sclerosis
EP2343074A1 (en) 2009-12-23 2011-07-13 Merck Serono S.A. Use of purine analogues for treating airway diseases
WO2011117267A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Merck Serono Sa Cladribine treatment of multiple sclerosis in patient groups defined by genotype
EP2428201A1 (en) 2010-09-08 2012-03-14 Merck Serono S.A. Oral administration of nucleoside monophosphates
WO2012097867A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Synthon Bv Cladribine particles and pharmaceutical compositions comprising them
GB201401465D0 (en) * 2014-01-29 2014-03-12 Roach Arthur H Use of cladribine for treating autoimmune inflammatory disease
GB2564717A (en) 2017-07-21 2019-01-23 Chord Therapeutics S A R L Use of cladribine for treating autoimmune neuromuscular disease
JP2021504363A (ja) 2017-11-24 2021-02-15 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 進行型多発性硬化症の処置における使用のためのクラドリビン処方計画
GB2601786A (en) 2020-12-10 2022-06-15 Chord Therapeutics S A R L Use of cladribine for treating immune brain disease

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1269659A (en) 1984-08-06 1990-05-29 Brigham Young University Method for the production of 2'-deoxyadenosine compounds
US5310732A (en) 1986-02-03 1994-05-10 The Scripps Research Institute 2-halo-2'-deoxyadenosines in the treatment of rheumatoid arthritis
US4964848A (en) * 1988-06-27 1990-10-23 Bloom Philip M Treatment of multiple sclerosis with lymphocytapheresis and chemo-immunosuppression
US5208327A (en) 1991-12-18 1993-05-04 Ortho Pharmaceutical Corporation Intermediates useful in a synthesis of 2-chloro-2'-deoxyadenosine
US5641757A (en) 1994-12-21 1997-06-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Stable 2-chloro-2'-deoxyadenosine formulations
PL321431A1 (en) 1994-12-22 1997-12-08 Ortho Pharma Corp Soluble 2-chloro-2'deoxyadenosine compositions
US6194395B1 (en) 1999-02-25 2001-02-27 Orthro-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Cyclodextrin cladribine formulations
WO2000064918A1 (en) 1999-04-28 2000-11-02 Sterrenbeld Biotechnologie North America, Inc. METHOD FOR THE PRODUCTION OF 2-CHLORO-2'-DEOXYADENOSINE (CLADRIBINE) AND ITS 3,5-DI-O-p-TOLUOYL DERIVATIVE
DE10237146A1 (de) * 2002-08-13 2004-03-04 Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Verwendung von Treosulfan und Derivaten davon zur Behandlung der Multiplen Sklerose
US7572909B2 (en) 2002-09-25 2009-08-11 Brigham Young University Method for the preparation of 2-halo-2′-deoxyadenosine compounds from 2′-deoxyguanosine
GB2394658A (en) * 2002-11-01 2004-05-05 Cancer Rec Tech Ltd Oral anti-cancer composition
CN1761471A (zh) * 2003-02-25 2006-04-19 应用研究系统Ars股份公司 利巴韦林与干扰素β在脱髓鞘疾病中的联用
EA009714B1 (ru) 2003-03-28 2008-02-28 Арес Трейдинг С.А. Препараты кладрибина для улучшенной пероральной доставки и доставки через слизистые оболочки
RS20050735A (en) 2003-03-28 2008-06-05 Ares Trading S.A., Cladribine formulations for improved oral and transmucosal delivery
CA2649810A1 (en) * 2006-05-24 2007-11-29 Laboratoires Serono S.A. Cladribine regimen for treating multiple sclerosis

Also Published As

Publication number Publication date
CY2018006I2 (el) 2018-06-27
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