BRPI0517132B1 - Uso de cladribina para preparação de uma formulação farmacêutica para tratamento de esclerose múltipla - Google Patents
Uso de cladribina para preparação de uma formulação farmacêutica para tratamento de esclerose múltipla Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0517132B1 BRPI0517132B1 BRPI0517132-6A BRPI0517132A BRPI0517132B1 BR PI0517132 B1 BRPI0517132 B1 BR PI0517132B1 BR PI0517132 A BRPI0517132 A BR PI0517132A BR PI0517132 B1 BRPI0517132 B1 BR PI0517132B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- cladribine
- months
- period
- administered
- pharmaceutical formulation
- Prior art date
Links
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 title claims abstract description 280
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 title claims abstract description 252
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 title claims abstract description 79
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 70
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 77
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 18
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims description 15
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 208000007118 chronic progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 abstract description 13
- 201000008628 secondary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000002028 premature Effects 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 30
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 16
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 11
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 9
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 9
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 6
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 6
- 238000011419 induction treatment Methods 0.000 description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 6
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 6
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 5
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 5
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 206010063401 primary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 229940038850 rebif Drugs 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- -1 alum Substances 0.000 description 3
- 229940003504 avonex Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 229940021459 betaseron Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010008096 Cerebral atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 1
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001054334 Homo sapiens Interferon beta Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010053395 Progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007374 clinical diagnostic method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000870 cognitive problem Toxicity 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940038717 copaxone Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000007387 gliosis Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000037211 monthly cycles Effects 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 230000004776 neurological deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N sotalol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/215—IFN-beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
regime de cladribina para o tratamento da esclerose múltipla. refere-se ao uso de cladribina para o preparo de uma formulação farmacêutica para o tratamento da esclerose múltipla, especialmente a esclerose múltipla remitente-recorrente ou esclerose múltipla progressiva secundária prematura, caracterizado pelo fato de que o preparo deve ser oralmente administrado e caracterizado pelo fato de que novos tratamentos são possíveis.
Description
Patente de Invenção para “USO DE CLADRIBINA PARA PREPARAÇÃO DE UMA FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA PARA TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA”.
Campo da invenção [0001] A presente invenção se refere ao uso de doses múltiplas de Cladribina para o tratamento da esclerose múltipla, especialmente esclerose múltipla remitente-recorrente ou esclerose múltipla progressiva secundária precoce.
Antecedentes da Invenção [0002] A esclerose múltipla (EM) é a doença desmielinizante inflamatória crônica mais conhecida do sistema nervoso central em humanos. O início da doença geralmente ocorre entre 20 e 40 anos. As mulheres são afetadas aproximadamente duas vezes mais que os homens.
[0003] Com o tempo, a EM pode resultar no acúmulo de várias deficiências neurológicas. Presume-se que a incapacidade clínica na EM seja resultado de repetidas lesões inflamatórias com subsequente perda de mielina e axônios, levando à atrofia tecidual.
[0004] A EM se manifesta em sintomas físicos (recidivas e progressão da incapacidade), inflamação do Sistema Nervoso Central (SNC), atrofia cerebral e comprometimento cognitivo. Os sintomas presentes incluem déficits sensoriais focais, fraqueza focal, problemas visuais, desequilíbrio e fadiga. Pode ocorrer comprometimento sexual e disfunção do esfíncter. Aproximadamente metade dos pacientes com EM pode apresentar comprometimento cognitivo ou depressão.
[0005] A EM é agora considerada uma doença multifásica e ocorrem períodos de quietude clínica (remissões) entre exacerbações. As remissões variam em duração e podem durar vários anos, mas raramente são permanentes.
[0006] Quatro cursos da doença são individualizados: esclerose
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 6/45
2/32 múltipla recorrente-remitente (RR), secundária progressiva (SP), primária progressiva (PP) e recorrente progressiva (PR). Mais de 80% dos pacientes com EM exibirão inicialmente um curso de RR com exacerbação clínica dos sintomas neurológicos, seguido de uma recuperação que pode ou não estar completa (Lublin e Reingold, Neurology, 1996, 46: 907-911).
[0007] Durante o RRMS, o acúmulo de incapacidade resulta da recuperação incompleta das recaídas. Aproximadamente, metade dos pacientes com RRMS muda para um curso progressivo, chamado SPMS, 10 anos após o início da doença. Durante a fase SP, o agravamento da incapacidade resulta do acúmulo de sintomas residuais após a exarcerbação, mas também da progressão insidiosa entre exacerbações {Lublin e Reingold acima). 10% dos pacientes com EM têm PPMS, que é caracterizado por progressão insidiosa dos sintomas desde o início da doença. Menos de 5% dos pacientes têm PRMS e geralmente são considerados como tendo o mesmo prognóstico que o PPMS. Sugere-se que mecanismos patogênicos distintos possam estar envolvidos em diferentes subgrupos de pacientes e ter implicações abrangentes na classificação da doença (Lassmann et al., 2001, Trends MoI. Med., 7, 115-121; Lucchinetti et ai., Curr. Opin. Neurol, 2001, 14, 259-269).
[0008] O início da SM é definido pela ocorrência dos primeiros sintomas neurológicos da disfunção do SNC. Os avanços na análise do líquido cefalorraquidiano (LCR) e na ressonância magnética (RM) simplificaram o processo de diagnóstico e facilitaram o diagnóstico precoce (Noseworthy et al., The New England Journal of Medicine, 2000, 343, 13, 938-952). O Painel Internacional sobre o Diagnóstico da EM emitiu critérios revisados que facilitam o diagnóstico da EM e incluem a ressonância magnética junto com métodos de diagnóstico clínico e para-clínico (Mc Donald et al., 2001, Ann. Neurol, 50: 121-127).
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 7/45
3/32 [0009] Os medicamentos atuais para a EM que são tratamentos que modificam a doença, ou seja, modificam o curso da EM, modulam ou suprimem o sistema imunológico. Existem quatro agentes imunomoduladores aprovados pela FDA para RRMS: três interferons beta (Betaseron®, Berlex; Avonex®, Biogen; Rebii®, Serono) e Glatimarer Acetate (Copaxone®, Amgen). Há também um medicamento imunossupressor aprovado pela FDA para agravamento da EM, Mitoxantrona (Novantrone®, Amgen). Vários outros agentes imunossupressores são utilizados, embora não sejam aprovados pela FDA.
[00010] Entre eles, sugeriu-se que o Cladribina, um análogo da purina clorada 2-cloro-2'desoxiadenosina (2-CdA) é útil no tratamento da EM (EP 626853B1 e US 5,506,214).
[00011] Vários estudos clínicos com Cladribina em pacientes com esclerose múltipla investigaram o uso de iv e sc Cladribina na EM.
[00012] Dois estudos de Fase II, duplo-cegos e controlados por placebo foram conduzidos, respectivamente, no tratamento de EM crônica progressiva (Selby et al., 1998, Can. J. Neurol. ScL, 25: 295299) e EM remitente-recorrente, respectivamente (Romine et al. al.,
1999, Proceedings of the Association of American Physicians, 111, 1, 35-44). No primeiro ensaio, a dose de Cladribina utilizada foi de 0,1 mg/kg/dia durante 7 dias por infusão iv contínua. O tratamento é repetido por 4 meses consecutivos.
[00013] No segundo ensaio clínico, a dose de Cladribina utilizada foi de 0,07mg/kg/dia por 5 dias por injeção subcutânea. O tratamento foi repetido por 6 meses consecutivos. Além disso, foi realizado um estudo de Fase III controlado por placebo em pacientes com esclerose múltipla primária progressiva (PP) ou secundária progressiva (SP) (Rice et al.,
2000, Neurology, 54, 5, 1145-1155). Neste estudo, ambos os grupos de pacientes receberam Cladribina por injeção subcutânea na dose de 0,07
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 8/45
4/32 mg/kg/dia. O tratamento foi repetido por 2 meses ou 6 meses. Os estudos clínicos da Fase II forneceram evidências dos efeitos positivos do Cladribina em pacientes com EM em termos dos escores Kutzke Extended Disability Status Scale (EDSS), Scripps Neurologic rating Scale (SNRS) e resultados da ressonância magnética (Beutler et al. 1996, Proc. Nat. Acad. Sd. USA, 93, 1716-1720; Romine et al., 1999 acima). Os resultados do estudo de fase III foram positivos na redução significativa de lesões cerebrais medidas por RM (Rice et al., 2000, acima). Alguns efeitos adversos (EAs), como aumento da incidência de infecções relacionadas à função imunológica comprometida ou mielossupressão, foram observados com as doses mais altas {Selby et al, 1998, acima; Beutler et ai., 1994, Acta hematol, 91: 10-15). Devido à estreita margem de segurança entre a dose de eficácia e a dose de ocorrência de EAs, até o momento, todos os ensaios clínicos de Cladribina na esclerose múltipla foram realizados usando administração iv ou sc. Como resultado, Beutler et al. (Beutler et al., 1996, Seminars in Hematology, 33, 1 (Sl), 45-52) excluíram a via oral para o tratamento da esclerose múltipla com Cladribina. foram positivos na redução significativa de lesões cerebrais medidas por RM (Rice et al., 2000, acima). Alguns efeitos adversos (EAs), como aumento da incidência de infecções relacionadas à função imunológica comprometida ou mielossupressão, foram observados com as doses mais altas {Selby et al, 1998, acima; Beutler et ai., 1994, Acta hematol, 91: 10-15). Devido à estreita margem de segurança entre a dose de eficácia e a dose de ocorrência de EAs, até o momento, todos os ensaios clínicos de Cladribina na esclerose múltipla foram realizados usando administração iv ou sc. Como resultado, Beutler et al. (Beutler et al., 1996, Seminars in Hematology, 33, 1 (Sl), 45-52) excluíram a via oral para o tratamento da esclerose múltipla com Cladribina. foram positivos na redução significativa de lesões cerebrais medidas por RM (Rice et al., 2000,
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 9/45
5/32 acima). Alguns efeitos adversos (EAs), como aumento da incidência de infecções relacionadas à função imunológica comprometida ou mielossupressão, foram observados com as doses mais altas {Selby et al, 1998, acima; Beutler et ai., 1994, Acta hematol, 91: 10-15). Devido à estreita margem de segurança entre a dose de eficácia e a dose de ocorrência de EAs, até o momento, todos os ensaios clínicos de Cladribina na esclerose múltipla foram realizados usando administração iv ou sc. Como resultado, Beutler et al. (Beutler et al., 1996, Seminars in Hematology, 33, 1 (Sl), 45-52) excluíram a via oral para o tratamento da esclerose múltipla com Cladribina. como aumento da incidência de infecções relacionadas à função imunológica comprometida ou à mielossupressão, foram observadas com as doses mais altas {Selby et al, 1998, acima; Beutler et ai., 1994, Acta hematol, 91: 10-15). Devido à estreita margem de segurança entre a dose de eficácia e a dose de ocorrência de EAs, até o momento, todos os ensaios clínicos de Cladribina na esclerose múltipla foram realizados usando administração iv ou sc. Como resultado, Beutler et al. (Beutler et al., 1996, Seminars in Hematology, 33, 1 (Sl), 45-52) excluíram a via oral para o tratamento da esclerose múltipla com Cladribina. como aumento da incidência de infecções relacionadas à função imunológica comprometida ou à mielossupressão, foram observadas com as doses mais altas {Selby et al, 1998, acima; Beutler et ai., 1994, Acta hematol, 91: 10-15). Devido à estreita margem de segurança entre a dose de eficácia e a dose de ocorrência de EAs, até o momento, todos os ensaios clínicos de Cladribina na esclerose múltipla foram realizados usando administração iv ou sc. Como resultado, Beutler et al. (Beutler et al., 1996, Seminars in Hematology, 33, 1 (Sl), 45-52) excluíram a via oral para o tratamento da esclerose múltipla com Cladribina. Devido à estreita margem de segurança entre a dose de eficácia e a dose de ocorrência de EAs, até o momento, todos os ensaios clínicos de Cladribina na esclerose
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 10/45
6/32 múltipla foram realizados usando administração iv ou sc. Como resultado, Beutler et al. (Beutler et al., 1996, Seminars in Hematology, 33, 1 (Sl), 45-52) excluíram a via oral para o tratamento da esclerose múltipla com Cladribina. Devido à estreita margem de segurança entre a dose de eficácia e a dose de ocorrência de EAs, até o momento, todos os ensaios clínicos de Cladribina na esclerose múltipla foram realizados usando administração iv ou sc. Como resultado, Beutler et al. (Beutler et al., 1996, Seminars in Hematology, 33, 1 (Sl), 45-52) excluíram a via oral para o tratamento da esclerose múltipla com Cladribina.
[00014] Grieb et al. relataram um pequeno estudo em 11 pacientes com esclerose múltipla recorrente-remitente {Grieb et al., 1995, Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 43 (5-6), 323327) em que o Cladribina foi administrado por via oral durante 6 ciclos mensais de 5 dias a uma dose total de cerca de 4-5,7 mg/kg (pacientes de cerca de 52 e cerca de 75 kg, respectivamente), isto é, uma dose efetiva total de 2-2,85 mg/kg. Para alguns pacientes, foi realizado um novo tratamento de 5 dias a uma dose cumulativa de 0,4-0,66 mg/kg após um período livre de cladribina de 3 ou 6 meses. Os efeitos colaterais observados com o regime acima foram considerados menos graves do que os observados no estudo em pacientes que sofrem de esclerose múltipla progressiva crônica tratada por infusão intravenosa de Cladribina (Sipe et al., 1994, Lancet, 344, 9-13 ) mas ainda estavam presentes. Além do que, além do mais, [00015] Portanto, seria desejável ter um método para o tratamento da esclerose múltipla compreendendo a administração oral de Cladribina que permitisse o mesmo efeito ou melhorado nas lesões de EM, diminuindo a ocorrência e/ou eventos adversos da gravidade. Além disso, como a SM é uma doença crônica, seria desejável diminuir a ocorrência e/ou eventos adversos de gravidade de tal maneira que os tratamentos sejam possíveis. Também é desejável um benefício
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 11/45
7/32 sustentado do tratamento com Cladribina entre os períodos de tratamento. Sumario da invenção [00016] A presente invenção é direcionada ao uso de Cladribina para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento da esclerose múltipla, em que a preparação deve ser administrada oralmente. Particularmente, a invenção é direcionada ao uso de Cladribina para a preparação de um medicamento para o tratamento de esclerose múltipla remitente-recorrente ou de esclerose múltipla progressiva secundária precoce e em que são possíveis novos tratamentos.
[00017] Uma modalidade da invenção fornece um regime de dosagem aprimorado para Cladribina no tratamento da esclerose múltipla.
[00018] Uma modalidade adicional da invenção fornece um uso de Cladribina para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de esclerose múltipla em que os efeitos adversos são reduzidos, permitindo o uso adicional de Cladribina.
[00019] Em uma modalidade, a invenção fornece um uso de Cladribina para a preparação de uma formulação farmacêutica em que a formulação deve ser administrada oralmente seguindo as etapas sequenciais abaixo:
(i) Um período de indução em que a formulação farmacêutica de Cladribina é administrada e em que a dose total de Cladribina alcançada no final do período de indução é de cerca de 1,7 mg/kg a cerca de 3,5 mg/kg; (ii) Um período livre de Cladribina em que nenhuma Cladribina é administrada; (iii) Um período de manutenção em que a formulação farmacêutica de Cladribina é administrada e em que a dose total de Cladribina alcançada no final do período de manutenção é inferior à dose total de Cladribina alcançada no final do período de indução (i); (iv) Um período livre de Cladribina em que nenhuma
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 12/45
8/32
Cladribina é administrada. Em outra modalidade, a invenção fornece um método para o tratamento da esclerose múltipla, compreendendo a administração oral de Cladribina ou uma formulação da mesma em um paciente em necessidade da mesma, compreendendo as seguintes etapas:
(i) Um tratamento de indução em que a dose total de Cladribina alcançada no final do período de indução é de cerca de 1,7 mg/kg a cerca de 3,5 mg/kg;
(ii) Um período livre de Cladribina em que nenhuma Cladribina é administrada; (iii) Um tratamento de manutenção em que a dose total de Cladribina alcançada no final do período de manutenção é inferior à dose total de Cladribina alcançada no final do período de indução (i); (iv) Um período livre de Cladribina em que nenhuma Cladribina é administrada.
Descrição detalhada da invenção Definições [00020] A dose total ou dose cumulativa se refere à dose total de Cladribina administrada durante o tratamento, ou seja, a dose alcançada no final do tratamento que é calculada pela adição das doses diárias. Por exemplo, a dose total de Cladribina correspondente a um tratamento de 0,7 mg/kg de Cladribina por dia durante 5 dias é de 3,5 mg/kg ou a dose total de Cladribina correspondente a um tratamento de 0,35 mg/kg de Cladribina por dia durante 5 dias é 1,7 mg/kg.
[00021] A dose efetiva total ou dose efetiva cumulativa se refere à dose biodisponível de Cladribina após um determinado período de administração, ou seja, a dose biodisponível alcançada no final do tratamento que é calculada pela adição de doses diárias reduzidas pelo coeficiente de biodisponibilidade. Por exemplo, a dose efetiva total de Cladribina correspondente a um tratamento de 0,7 mg/kg de Cladribina por dia durante 5 dias, em que a biodisponibilidade de Cladribina é de cerca de 40% é de 1,4 mg/kg ou a dose efetiva total de Cladribina
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 13/45
9/32 correspondente a um tratamento de 0,35 mg/kg de cladribina por dia durante 5 dias em que a biodisponibilidade de Cladribina é de cerca de 40% é de 0,7 mg/kg. Normalmente, a biodisponibilidade de Cladribina ou de uma formulação de Cladribina usada no contexto desta invenção é de cerca de 30% a cerca de 90%, [00022] Uma semana se refere a um período de tempo de aproximadamente 5, aproximadamente 6 ou 7 dias.
[00023] Um mês se refere a um período de tempo de cerca de 28, cerca de 29, cerca de 30 ou 31 dias.
[00024] Tratamento compreende a sucessão sequencial de um tratamento de indução e pelo menos um tratamento de manutenção. Tipicamente, um tratamento de acordo com a invenção compreende um tratamento de indução e cerca de um ou cerca de dois ou cerca de três tratamentos de manutenção. Tipicamente, um tratamento de acordo com a invenção é de cerca de 2 anos (cerca de 24 meses) ou cerca de 3 anos (cerca de 36 meses) ou cerca de 4 anos (cerca de 48 meses).
[00025] Um Tratamento de Indução consiste na sucessão sequencial de (i) um período de indução em que a preparação farmacêutica de Cladribina ou Cladribina da invenção é administrada oralmente e () um período livre de Cladribina. Um período de indução dura até cerca de 4 meses ou até cerca de 3 meses ou até cerca de 2 meses. Por exemplo, um período de indução dura cerca de 2 a cerca de 4 meses. Um período de indução consiste na administração oral de Cladribina ou uma sua preparação farmacêutica durante cerca de 1 a cerca de 7 dias por mês.
[00026] Um período livre de cladribina é um período em que nenhum cladribino é administrado ao paciente. Durante um período sem cladribina, o paciente pode estar livre de qualquer administração ou ser administrado com uma pílula placebo ou outro medicamento,
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 14/45
10/32 exceto. Um período sem cladribina dura até cerca de 10 meses ou até 9 meses ou até 8 meses. Por exemplo, um período sem cladribina dura de cerca de 8 a cerca de 10 meses, normalmente pelo menos cerca de 8 meses.
[00027] Um Tratamento de Manutenção consiste na sucessão seqüencial de (i) um período de manutenção em que a preparação farmacêutica de Cladribina ou Cladribina da invenção é administrada oralmente em uma dose mais baixa do que a dose de Cladribina administrada oralmente durante o tratamento de indução e (ϋ) a Período livre de cladribina. Um período de manutenção dura até cerca de 4 meses, ou até cerca de 3 meses, ou até cerca de 2 meses, de preferência até cerca de 2 meses. Por exemplo, um período de manutenção dura cerca de 2 a cerca de 4 meses, de preferência por cerca de 2 meses. Um período de manutenção consiste na administração oral de Cladribina ou de uma sua preparação farmacêutica durante cerca de 1 a cerca de 7 dias por mês.
[00028] Dentro do contexto desta invenção, o efeito benéfico, incluindo mas não limitado a uma atenuação, redução, diminuição ou diminuição do desenvolvimento patológico após o início da doença, pode ser observado após um ou mais de um tratamento, após uma indução tratamento , após um tratamento de manutenção ou durante um período sem cladribina.
[00029] Dose diária se refere à dose total de Cladribina administrada oralmente ao paciente todos os dias de administração. A dose diária pode ser alcançada através de uma única ou várias administrações por dia, como por exemplo uma vez ao dia, duas vezes ao dia ou três vezes ao dia.
[00030] A dosagem administrada, em doses únicas ou múltiplas, a um indivíduo variará dependendo de uma variedade de fatores, incluindo propriedades farmacocinéticas, condições e características do
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 15/45
11/32 paciente (sexo, idade, peso corporal, saúde, tamanho), extensão dos sintomas, tratamentos simultâneos, frequência de tratamento e o efeito desejado.
[00031] Pacientes que sofrem de EM podem ser definidos, por exemplo, como tendo EM clinicamente definida ou laboratorial, de acordo com os critérios de Schumacher ou Poser (Schumacher et al, 1965, Ann. NY Acad. Sd. 1965; 122: 552-568; Poser et al, 1983, Ann. Neurol. 13 (3): 227-31).
[00032] Recaídas envolvem problemas neurológicos que ocorrem durante um curto período, geralmente dias, mas às vezes tão curtos quanto horas ou até minutos. Esses ataques geralmente envolvem problemas motores, sensoriais, visuais ou de coordenação no início da doença. Mais tarde, problemas urinários, intestinais, sexuais e cognitivos podem ser demonstrados. Às vezes, o ataque ocorre durante várias semanas. A recaída típica da EM envolve um período de piora, com desenvolvimento de déficits neurológicos, depois um platô, no qual o paciente não está melhorando, mas também não piorando, seguido de um período de recuperação. A recuperação geralmente começa dentro de algumas semanas.
[00033] A eficácia de um tratamento de acordo com a invenção pode ser medida com base em alterações no curso da doença em resposta a uma utilização de acordo com a invenção. Por exemplo, o tratamento da eficácia da EM pode ser medido pela frequência de recidivas no EMRR e pela presença ou ausência de novas lesões no SNC, como detectadas usando métodos como a técnica de ressonância magnética {Miller et al, 1996, Neurology, 47 (Suppl 4). : S217; Evans et ai., 1997, Ann. Neurology, 41: 125-132). A observação da redução e/ou supressão das lesões aumentadas por gadolínio da RM T 1 (que supostamente representam áreas de inflamação ativa) fornece uma variável de eficácia primária.
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 16/45
12/32
Variáveis de eficácia secundárias incluem MRI t um volume da lesão cerebral melhorada, MRI t um número lesão melhorado, MRI T 2 volume de lesão (pensado para representar a carga da doença total, ou seja desmielinização, gliose, inflamação e perda axonal), ressonância magnética t um volume de lesão hipointensa reforçada (pensado para representar principalmente desmielinização e perda de axônios), tempo de progressão da SM, frequência e gravidade de exacerbações e tempo de exacerbação, pontuação na Expanded Disability Status Scale e pontuação na Scripps Neurologic Rating Scale (SNRS) (Sipe et al. , 1984, Neurology, 34, 1368- 1372). Os métodos de diagnóstico precoce e preciso da esclerose múltipla e de seguir a progressão da doença são descritos em Mattson, 2002, Expert Rev. Neurotherapeutics, 319-328.
O grau de incapacidade de pacientes com esclerose múltipla pode ser medido, por exemplo, pelo escore da Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS) {Kurtzke, 1983, Neurology, 33, 14441452). Normalmente, uma diminuição no escore EDSS corresponde a uma melhora na doença e, inversamente, um aumento no escore EDSS corresponde a um agravamento da doença.
Cladribina (2-CdA) [00034] O 2-CdA e seus sais farmacologicamente aceitáveis podem ser utilizados na prática desta invenção. A cladribina pode ser formulada em qualquer preparação farmacêutica adequada para administração oral. As formulações orais representativas de 2-CdA são descritas em (WO 96/19230; WO 96/19229; US 6.194.395; US 5.506.214; WO 2004/087100; WO 2004/087101), cujo conteúdo é aqui incorporado por referência. Exemplos de ingredientes para formulações orais são apresentados abaixo.
[00035] Os processos para a preparação de 2-CdA são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, a preparação de 2-CdA é descrita em (EP 173.059; WO 04/028462; WO 04/028462; US 5.208.327; WO
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 17/45
13/32
00/64918) e Robins et al., J. Am. Chem. Soc, 1984, 106: 6379.
Alternativamente, as preparações farmacêuticas de 2-CdA podem ser adquiridas na Bedford Laboratories, Bedford, Ohio.
[00036] A administração oral de Cladribina pode estar na forma de cápsula, comprimido, suspensão oral ou xarope. O comprimido ou cápsulas pode conter cerca de 3 a 500 mg de Cladribina. Preferencialmente, eles podem conter cerca de 3 a cerca de 10 mg de Cladribina, mais preferencialmente cerca de 3, cerca de 5 ou cerca de 10 mg de Cladribina. As cápsulas podem ser cápsulas de gelatina e podem conter, além de Cladribina na quantidade indicada acima, uma pequena quantidade, por exemplo menos de 5% em peso, estearato de magnésio ou outro excipiente. Os comprimidos podem conter a quantidade anterior do composto e um aglutinante, que pode ser uma solução de gelatina, uma pasta de amido em água, álcool polivinil polivinílico em água, etc. com um revestimento típico de açúcar. Composições [00037] As composições desta invenção podem ainda compreender um ou mais ingredientes adicionais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, como alúmen, estabilizadores, agentes antimicrobianos, tampões, agentes corantes, agentes aromatizantes, adjuvantes e similares.
[00038] As composições desta invenção podem estar na forma de comprimidos ou pastilhas formuladas de maneira convencional. Por exemplo, comprimidos e cápsulas para administração oral podem conter excipientes convencionais, incluindo, mas não limitados a, agentes aglutinantes, cargas, lubrificantes, desintegrantes e agentes umectantes. Os agentes de ligação incluem, mas não estão limitados a, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanta, mucilagem de amido e polivinilpirrolidona. Os enchimentos incluem, entre outros, lactose, açúcar, celulose microcristalina, maizestarch, fosfato de cálcio e
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 18/45
14/32 sorbitol. Os lubrificantes incluem, mas não estão limitados a, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, polietileno glicol e sílica. Os desintegrantes incluem, mas não estão limitados a, amido de batata e glicolato de amido e sódio. Os agentes umectantes incluem, mas não estão limitados a, lauril sulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na arte. As composições desta invenção também podem ser formulações líquidas incluindo, mas não limitadas a, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes e elixires. As composições também podem ser formuladas como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos, incluindo, entre outros, agentes de suspensão, agentes emulsificantes, veículos não aquosos e conservantes. O agente de suspensão inclui, mas não está limitado a, xarope de sorbitol, metilcelulose, xarope de glicose/açúcar, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio e gorduras comestíveis hidrogenadas. Os agentes emulsificantes incluem, mas não estão limitados a, lecitina, monooleato de sorbitano e acácia. Veículos não aquosos incluem, mas não se limitam a óleos comestíveis, óleo de amêndoa, óleo de coco fracionado, ésteres oleosos, propilenoglicol e álcool etílico. Os conservantes incluem, mas não estão limitados a, p-hidroxibenzoato de metil ou propil e ácido sórbico.
Combinação [00039] De acordo com a invenção, o Cladribina pode ser administrado sozinho ou em combinação com IFN-beta, profilaticamente ou terapeuticamente a um indivíduo antes, simultaneamente ou sequencialmente com outros regimes ou agentes terapêuticos (por exemplo, regimes múltiplos de medicamentos), em uma quantidade terapeuticamente eficaz, especialmente agentes
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 19/45
15/32 terapêuticos para o tratamento da esclerose múltipla. Os agentes ativos que são administrados simultaneamente com outros agentes terapêuticos podem ser administrados na mesma ou em diferentes composições e na mesma ou em diferentes vias de administração. Numa modalidade, quando o Cladribina é administrado em combinação com IFN-beta, o IFN-beta é administrado durante o período livre de Cladribina.
[00040] Noutra modalidade, quando Cladribina é administrado em combinação com IFN-beta, IFN-beta é administrado após o tratamento de acordo com a invenção.
[00041] O termo beta-interferon (IFN-β), como aqui utilizado, destina-se a incluir o interferon de fibroblastos em particular de origem humana, obtido por isolamento de fluidos biológicos ou obtido por técnicas recombinantes de DNA de células hospedeiras procarióticas ou eucarióticas, bem como seus sais, derivados funcionais, variantes, análogos e fragmentos ativos.
[00042] O IFN-p adequado de acordo com a presente invenção está disponível comercialmente, por exemplo, como Rebif® (Serono), Avonex® (Biogen) ou Betaferon® (Schering). A utilização de interferões de origem humana é também preferida de acordo com a presente invenção. O termo interferono, como aqui utilizado, pretende abranger sais, derivados funcionais, variantes, análogos e seus fragmentos ativos.
[00043] Rebif® (interferon-β humano recombinante) é o mais recente desenvolvimento em terapia com interferon para esclerose múltipla (EM) e representa um avanço significativo no tratamento. Rebif® é interferon (IFN) -beta Ia, produzido a partir de linhas celulares de mamíferos. Foi estabelecido que o interferono beta-Ia administrado por via subcutânea três vezes por semana é eficaz no tratamento da Esclerose Múltipla Remitente-Recorrente (EMRR). O interferono beta-la
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 20/45
16/32 pode ter um efeito positivo no curso a longo prazo da EM, reduzindo o número e a gravidade das recaídas e reduzindo a carga da doença e a atividade da doença, medida pela ressonância magnética.
[00044] A dosagem de IFN-β no tratamento de EM remitenterecorrente de acordo com a invenção depende do tipo de IFN-β utilizado.
[00045] De acordo com a presente invenção, onde o IFN é IFN-β Ib recombinante produzido em E. CoIi, disponível comercialmente sob a marca registrada Betaseron®, ele pode preferencialmente ser administrado por via subcutânea a cada dois dias em uma dosagem de cerca de 250 a 300 pg ou 8 MIU a 9,6 MIU por pessoa.
[00046] De acordo com a presente invenção, onde o IFN é IFN-ela recombinante, produzido em células de Ovário de Hamster Chinês (células CHO), comercialmente disponível sob a marca comercial Avonex®, ele pode preferencialmente ser administrado intramuscularmente uma vez por semana a uma dosagem de cerca de de 30 pg a 33 pg ou 6 MU a 6,6 MU por pessoa.
[00047] De acordo com a presente invenção, quando EFN é IFN-ela recombinante, produzido em células de ovário de hamster chinês (células CHO), comercialmente disponível sob a marca comercial Rebif®, ele pode preferencialmente ser administrado por via subcutânea três vezes por semana (TIW) em uma dose de 22 a 44 pg ou 6 MU a 12 MU por pessoa.
Pacientes [00048] Pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de esclerose múltipla, preferencialmente RRMS ou SPMS precoce.
[00049] Numa modalidade da invenção, os pacientes são selecionados a partir de machos ou fêmeas humanos entre 18 e 55 anos de idade.
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 21/45
17/32
Noutra modalidade da invenção, os pacientes tiveram pelo menos uma recaída nos 12 meses anteriores ao tratamento.
Use de acordo com a invenção [00050] Em uma modalidade, a invenção fornece um uso de Cladribina para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de esclerose múltipla, em que a formulação deve ser administrada oralmente seguindo as etapas sequenciais abaixo:
(i) Um período de indução em que a formulação farmacêutica de Cladribina é administrada e em que a dose total de Cladribina alcançada no final do período de indução é de cerca de 1,7 mg/kg a cerca de 3,5 mg/kg; (ii) Um período livre de Cladribina em que nenhuma Cladribina é administrada; (iii) Um período de manutenção em que a formulação farmacêutica de Cladribina é administrada e em que a dose total de Cladribina alcançada no final do período de manutenção é inferior à dose total de Cladribina alcançada no final do período de indução (i);
(iv) Um período livre de Cladribina em que nenhuma Cladribina é administrada. Numa outra modalidade, a invenção fornece uma utilização de acordo com a invenção, em que o período de indução dura até cerca de 4 meses ou até cerca de 3 meses ou até cerca de 2 meses.
[00051] Numa outra modalidade, a invenção fornece uma utilização de acordo com a invenção em que o período de indução dura até cerca de 2 meses.
[00052] Numa outra modalidade, a invenção fornece uma utilização de acordo com a invenção em que o período de indução dura até cerca de 4 meses.
[00053] Numa outra modalidade, a invenção fornece uma utilização de acordo com a invenção, em que a dose total de Cladribina alcançada no final do período de indução é de cerca de 1,7 mg/kg.
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 22/45
18/32
Numa outra modalidade, a invenção fornece uma utilização de acordo com a invenção, em que a dose total de Cladribina alcançada no final do período de indução é de cerca de 3,5 mg/kg.
[00054] Noutra forma de realização, a invenção proporciona uma utilização de acordo com a invenção, em que o período sem cladribina dura até cerca de 10 meses, ou até cerca de 9 meses ou até cerca de 8 meses.
[00055] Noutra forma de realização, a invenção proporciona uma utilização de acordo com a invenção em que o período sem Cladribina (ii) dura até cerca de 8 meses. Noutra forma de realização, a invenção proporciona uma utilização de acordo com a invenção em que o período sem Cladribina (ii) dura pelo menos cerca de 8 meses.
[00056] Noutra forma de realização, a invenção proporciona uma utilização de acordo com a invenção, em que o período sem cladribina (ii) dura até cerca de 10 meses.
[00057] Noutra forma de realização, a invenção proporciona uma utilização de acordo com a invenção, em que o período sem cladribina (iv) dura até cerca de 10 meses.
[00058] Noutra forma de realização, a invenção proporciona uma utilização de acordo com a invenção, em que o período sem Cladribina (iv) dura pelo menos cerca de 8 meses.
[00059] Noutra forma de realização, a invenção proporciona uma utilização de acordo com a invenção em que os períodos sem cladribina (ii) e/ou (iv) duram entre cerca de 8 e cerca de 10 meses.
[00060] Noutra forma de realização, a invenção proporciona uma utilização de acordo com a invenção em que uma pílula de placebo é administrada durante o período sem cladribina.
[00061] Noutra forma de realização, a invenção proporciona uma utilização de acordo com a invenção em que o período sem cladribina é isento de qualquer administração.
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 23/45
19/32 [00062] Noutra forma de realização, a invenção proporciona uma utilização de acordo com a invenção, em que o período de manutenção dura até cerca de 4 meses, ou até cerca de 3 meses, ou até cerca de 2 meses, preferencialmente até cerca de 2 meses.
[00063] Noutra forma de realização, a invenção proporciona uma utilização de acordo com a invenção, em que a dose total de Cladribina alcançada no final do período de manutenção (iii) é de cerca de 1,7 mg/kg. Noutra forma de realização, a invenção proporciona uma utilização de acordo com a invenção em que os passos (iii) a (iv) são repetidos pelo menos uma ou duas vezes.
[00064] Em uma modalidade preferida, a invenção fornece um uso de Cladribina para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de esclerose múltipla, em que a formulação deve ser administrada oralmente seguindo as etapas sequenciais abaixo:
(i) Um período de indução em que a formulação farmacêutica de Cladribina é administrada e em que a dose total de Cladribina alcançada no final do período de indução é de cerca de 1,7 mg/kg a cerca de 3,5 mg/kg; (ii) Um período livre de Cladribina em que nenhuma Cladribina é administrada;
(iii) Um período de manutenção em que a formulação farmacêutica de Cladribina é administrada e em que a dose total de Cladribina alcançada no final do período de manutenção é inferior à dose total de Cladribina alcançada no final do período de indução (i) (iv) A Período livre de cladribina em que não é administrado cladribina; em que o período de indução dura até cerca de 4 meses, ou até cerca de 3 meses, ou até cerca de 2 meses; o período livre de cladribina (ii) dura até cerca de 10 meses, ou até cerca de 9 meses, ou até cerca de 8 meses; o período de manutenção (iii) dura até cerca de 2 meses; o período sem cladribina (iv) dura até cerca de 10 meses; a dose total de Cladribina alcançada no final do período de manutenção é de cerca de
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 24/45
20/32
1,7 mg/kg e os passos (iii) a (iv) são repetidos, realizados uma, duas ou três vezes.
Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de Cladribina para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de esclerose múltipla, em que a formulação deve ser administrada oralmente seguindo as etapas sequenciais abaixo:
(i) Um período de indução em que a formulação farmacêutica de Cladribina é administrada e em que a dose efetiva total de Cladribina alcançada no final do período de indução é de cerca de 0,7 mg/kg a cerca de 1,4 mg/kg; (ii) Um período livre de Cladribina em que nenhuma Cladribina é administrada; (iii) Um período de manutenção em que a formulação farmacêutica de Cladribina é administrada e em que a dose efetiva total de Cladribina alcançada no final do período de manutenção (iii) é inferior à dose efetiva total de Cladribina alcançada no final do período de indução (i ); (iv) Um período livre de Cladribina em que nenhuma Cladribina é administrada.
[00065] Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um uso de Cladribina para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de esclerose múltipla, em que a formulação deve ser administrada oralmente seguindo as etapas sequenciais abaixo: (i) Um período de indução em que a formulação farmacêutica de Cladribina é administrado e em que a dose efetiva total de Cladribina alcançada no final do período de indução é de cerca de 0,7 mg/kg a cerca de 1,4 mg/kg; (ii) Um período livre de Cladribina em que nenhuma Cladribina é administrada; (iii) Um período de manutenção em que a formulação farmacêutica de Cladribina é administrada e em que a dose efetiva total de Cladribina alcançada no final do período de manutenção é inferior à dose efetiva total de Cladribina alcançada no final do período de indução (i); (iv) Um período livre de Cladribina em que nenhuma Cladribina é administrada; em que o período de indução dura até cerca de 4 meses,
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 25/45
21/32 ou até cerca de 3 meses, ou até cerca de 2 meses; o período livre de cladribina (ii) dura até cerca de 10 meses, ou até cerca de 9 meses, ou até cerca de 8 meses; o período de manutenção (iii) dura até cerca de 2 meses; o período sem cladribina (ii) dura até cerca de 10 meses; a dose efetiva total de Cladribina alcançada no final do período de manutenção é de cerca de 0,7 mg/kg e os passos (iii) a (iv) são repetidos, realizados uma, duas ou três vezes. o período de manutenção (iii) dura até cerca de 2 meses; o período sem cladribina (ii) dura até cerca de 10 meses; a dose efetiva total de Cladribina alcançada no final do período de manutenção é de cerca de 0,7 mg/kg e os passos (iii) a (iv) são repetidos, realizados uma, duas ou três vezes. o período de manutenção (iii) dura até cerca de 2 meses; o período sem cladribina (ii) dura até cerca de 10 meses; a dose efetiva total de Cladribina alcançada no final do período de manutenção é de cerca de 0,7 mg/kg e os passos (iii) a (iv) são repetidos, realizados uma, duas ou três vezes.
[00066] Em uma modalidade preferida, a invenção fornece Cladribina para uso como medicamento para o tratamento da esclerose múltipla, em que o medicamento deve ser administrado por via oral seguindo as etapas sequenciais abaixo: (i) Um período de indução em que a formulação farmacêutica de Cladribina é administrada e em que o total a dose de Cladribina alcançada no final do período de indução é de cerca de 1,7 mg/kg a cerca de 3,5 mg/kg; (ii) Um período livre de Cladribina em que nenhuma Cladribina é administrada; (iii) Um período de manutenção em que a formulação farmacêutica de Cladribina é administrada e em que a dose total de Cladribina alcançada no final do período de manutenção é inferior à dose total de Cladribina alcançada no final do período de indução (i);
(iv) Um período livre de Cladribina em que nenhuma Cladribina é administrada; em que o período de indução dura até cerca
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 26/45
22/32 de 4 meses, ou até cerca de 3 meses, ou até cerca de 2 meses; o período livre de cladribina (ii) dura até cerca de 10 meses, ou até cerca de 9 meses, ou até cerca de 8 meses; o período de manutenção (iii) dura até cerca de 2 meses; o período sem cladribina (iv) dura até cerca de 10 meses; a dose total de Cladribina alcançada no final do período de manutenção é de cerca de 1,7 mg/kg e os passos (iii) a (iv) são repetidos, realizados uma, duas ou três vezes.
[00067] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de Cladribina de acordo com a invenção, em que a formulação farmacêutica deve ser administrada oralmente em uma dose diária de Cladribina, cerca de 3 a 30 mg de Cladribina, preferencialmente 5 a 20 mg de Cladribina, mais preferencialmente 10 mg de Cladribina.
[00068] Noutra forma de realização, a invenção proporciona uma utilização de acordo com a invenção, em que a dose total de Cladribina alcançada no final do período de indução é de cerca de 3,5 mg/kg e a dose total de Cladribina alcançada no final do período de manutenção é de cerca de 1,7 mg/kg.
[00069] Em outra modalidade, a invenção fornece um Uso, de acordo com a invenção, em que a dose efetiva total de Cladribina alcançada no final do período de indução é de cerca de 1,4 mg/kg e a dose efetiva total de Cladribina alcançada no final do período de manutenção é de cerca de 0,7 mg/kg. Noutra modalidade, a invenção fornece um uso de Cladribina de acordo com a invenção, em que a formulação farmacêutica deve ser administrada oralmente uma vez por dia durante o período de indução.
[00070] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de Cladribina de acordo com a invenção, em que a formulação farmacêutica deve ser administrada oralmente várias vezes ao dia, administrada uma vez ao dia durante o período de indução, preferencialmente duas ou três vezes ao dia, mais preferencialmente
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 27/45
23/32 duas vezes ao dia .
[00071] Noutra modalidade, a invenção fornece um uso de Cladribina de acordo com a invenção, pelo qual a formulação farmacêutica é administrada oralmente cerca de 1 a cerca de 7 dias por mês, preferencialmente de cerca de 5 a cerca de 7 dias por mês durante o período de indução.
[00072] Noutra modalidade, a invenção fornece um uso de Cladribina de acordo com a invenção, pelo qual a formulação farmacêutica é administrada oralmente cerca de 0,02 dias/kg a cerca de 0,08 dias/kg por mês durante o período de indução.
[00073] Noutra modalidade, a invenção fornece um uso de Cladribina de acordo com a invenção, pelo qual a formulação farmacêutica é administrada oralmente cerca de 0,02 dias/kg a cerca de 0,08 dias/kg por mês durante o período de manutenção.
[00074] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de Cladribina de acordo com a invenção, em que a formulação farmacêutica deve ser administrada oralmente em uma dose diária de cerca de 10 mg de Cladribina do dia 1 ao dia 2 a cada mês durante o período de indução.
[00075] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de Cladribina de acordo com a invenção, em que a formulação farmacêutica deve ser administrada oralmente em uma dose diária de cerca de 10 mg de Cladribina do dia 1 ao dia 3 a cada mês durante o período de indução.
[00076] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de Cladribina de acordo com a invenção, em que a formulação farmacêutica deve ser administrada oralmente a uma dose diária de cerca de 10 mg de Cladribina do dia 1 ao dia 4 a cada mês durante o período de indução.
[00077] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 28/45
24/32
Cladribina de acordo com a invenção, em que a formulação farmacêutica deve ser administrada oralmente em uma dose diária de cerca de 10 mg de Cladribina do dia 1 ao dia 5 a cada mês durante o período de indução.
Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de Cladribina de acordo com a invenção, em que a formulação farmacêutica deve ser administrada oralmente em uma dose diária de cerca de 10 mg de Cladribina do dia 1 ao dia 6 a cada mês durante o período de indução. [00078] Em outra modalidade, a invenção fornece um uso de Cladribina de acordo com a invenção, em que a formulação farmacêutica deve ser administrada oralmente em uma dose diária de cerca de 10 mg de Cladribina do dia 1 ao dia 4 a cada mês durante o período de indução e em que o produto farmacêutico formulação é uma formulação farmacêutica descrita em WO 2004/087101 ou em WO 2004/087100.
[00079] Noutra modalidade, a invenção fornece um uso de Cladribina de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a formulação farmacêutica deve ser administrada em combinação com beta-interferon. Em uma modalidade preferida, a invenção fornece um método para o tratamento da esclerose múltipla, compreendendo a administração oral de Cladribina ou uma formulação farmacêutica da mesma em um paciente com necessidade dela, compreendendo as seguintes etapas:
(i) Um período de indução em que Cladribina ou uma sua formulação farmacêutica é administrada e em que a dose total de Cladribina alcançada no final do período de indução é de cerca de 1,5 mg/kg a cerca de 3,5 mg/kg; (ii) Um período livre de Cladribina em que nenhuma Cladribina é administrada; (iii) Um período de manutenção em que Cladribina ou uma formulação farmacêutica do mesmo é administrada e em que a dose total de Cladribina alcançada no final do
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 29/45
25/32 período de manutenção é inferior à dose total de Cladribina alcançada no final do período de indução (i); (iv) Um período livre de Cladribina em que nenhuma Cladribina é administrada.
[00080] Em uma modalidade preferida, a invenção fornece um método para o tratamento da esclerose múltipla, compreendendo a administração oral de Cladribina ou uma formulação farmacêutica da mesma em um paciente com necessidade dela, compreendendo as seguintes etapas:
(i) Um período de indução em que Cladribina ou uma formulação farmacêutica do mesmo é administrada e em que a dose efetiva total de Cladribina alcançada no final do período de indução é de cerca de 0,7 mg/kg a cerca de 1,4 mg/kg; (ii) Um período livre de Cladribina em que nenhuma Cladribina é administrada;
(iii) Um período de manutenção em que a formulação farmacêutica de Cladribina é administrada e em que a dose efetiva total de Cladribina alcançada no final do período de manutenção é inferior à dose efetiva total de Cladribina alcançada no final do período de indução (i); (iv) Um período livre de Cladribina em que nenhuma Cladribina é administrada.
[00081] Em outra modalidade adicional, a invenção fornece um método de acordo com a invenção em que os passos (iii) a (iv) são repetidos pelo menos uma ou duas vezes. Em uma modalidade preferida, a invenção fornece um método de tratamento de esclerose múltipla com Cladribina, em que Cladribina é administrado por via oral seguindo as etapas sequenciais abaixo:
(i) administração de Cladribina, de modo que a dose total de Cladribina alcançada no final do período de indução seja de cerca de
1,7 mg/kg a cerca de 3,5 mg/kg;
(ii) administração de Cladribina durante um período livre de Cladribina; (iii) administração de Cladribina de modo que a dose total de
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 30/45
26/32
Cladribina alcançada no final de um período de manutenção seja inferior à dose total de Cladribina alcançada no final do período de indução (i); (iv) E, opcionalmente, um período livre de Cladribina em que nenhuma Cladribina é administrada.
[00082] Numa outra modalidade preferida, a invenção fornece um método em que o período de indução dura até cerca de 4 meses, ou até cerca de 3 meses, ou até cerca de 2 meses.
[00083] Noutra forma de realização preferida, a invenção fornece um método em que a dose total de Cladribina alcançada no final do período de indução é de cerca de 1,7 mg/kg.
[00084] Numa outra modalidade preferida, a invenção fornece um método em que a dose total de Cladribina alcançada no final do período de indução é de cerca de 3,5 mg/kg.
[00085] Numa outra modalidade preferida, a invenção fornece um método em que a dose efetiva total de Cladribina alcançada no final do período de indução é de cerca de 1,4 mg/kg.
[00086] Em uma outra modalidade preferida, a invenção fornece um método em que o período livre de Cladribina dura até cerca de 10 meses, ou até cerca de 9 meses, ou até cerca de 8 meses.
[00087] Numa outra modalidade preferida, a invenção fornece um método em que o período de manutenção dura até cerca de 4 meses, ou até cerca de 3 meses ou até cerca de 2 meses. Numa outra modalidade preferida, a invenção fornece um método em que a dose total de Cladribina alcançada no final do período de manutenção é de cerca de 1,7 mg/kg.
[00088] Numa outra modalidade preferida, a invenção fornece um método em que a dose efetiva total de Cladribina alcançada no final do período de manutenção é de cerca de 0,7 mg/kg.
[00089] Numa outra modalidade preferida, a invenção fornece um método em que o período de manutenção é seguido por um período
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 31/45
27/32 livre de Cladribina.
[00090] Em outra modalidade adicional, a invenção fornece um método de acordo com a invenção, em que a dose total de Cladribina alcançada no final do período de indução é de cerca de 3,5 mg/kg e a dose total de Cladribina alcançada no final do período de manutenção é de cerca de 1,7 mg/kg.
[00091] Em outra modalidade adicional, a invenção fornece um método de acordo com a invenção, em que a dose efetiva total de Cladribina alcançada no final do período de indução é de cerca de 1,4 mg/kg e a dose efetiva total de Cladribina alcançada no final do período de manutenção é de cerca de 0,7 mg/kg.
[00092] Noutra forma de realização adicional, a invenção fornece um método de acordo com a invenção em que o Cladribina deve ser administrado por via oral a uma dose diária de cerca de 3 a cerca de 30 mg.
[00093] Noutra modalidade adicional, a invenção fornece um método de acordo com a invenção em que o Cladribina deve ser administrado por via oral a uma dose diária de cerca de 10 mg.
[00094] Em outra modalidade adicional, a invenção fornece um método de acordo com a invenção em que o Cladribina é administrado por via oral cerca de 1 a cerca de 7 dias por mês durante o período de indução. Em outra modalidade adicional, a invenção fornece um método de acordo com a invenção em que as etapas (iii) são repetidas pelo menos uma ou duas vezes.
[00095] Noutra forma de realização, a invenção proporciona um método de acordo com a invenção em que o Cladribina é para ser administrado em combinação com interferono-beta.
Exemplos [00096] As abreviações a seguir se referem respectivamente às definições abaixo: kg (quilograma), pg (micrograma), mg (miligrama),
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 32/45
28/32
EAs (Efeitos Adversos), CNS (Sistema Nervoso Central), LCR (Fluido Cefalorraquidiano), EDSS (Escala Expandida de Status de Incapacidade), SNRS (Escala de Classificação Nueorlógica de Scripps), IFN (interferon), iv (intravenoso), MIU (Milhões de Unidades Internacionais), SM (esclerose múltipla), MRI (Imagem por Ressonância Magnética), p.o. (por os), PPMS (Esclerose Múltipla Progressiva Primária), PRMS (Esclerose Múltipla Recidivante Progressiva), RRMS (Esclerose Múltipla Recorrente-Remitente), SPMS (Esclerose Múltipla Progressiva Secundária), s.c. (subcutânea), TIW (três vezes por semana), 2-CdA (2-cloro -2'desoxiadenosina ou Cladribina), UI (Unidade Internacional).
[00097] A eficácia e segurança da administração oral de Cladribina, eventualmente administração de múltiplas doses, de acordo com a invenção, podem ser avaliadas, por exemplo, seguindo o protocolo abaixo:
Exemplo 1: Cladribina oral no tratamento de formas recorrentes de EM [00098] Um estudo de sessenta pacientes com formas recorrentes de esclerose múltipla clinicamente definida é realizado. Cada paciente é examinado primeiro quanto ao funcionamento normal da medula hepática, renal e óssea para estabelecer valores basais.
[00099] Os pacientes são selecionados entre homens e mulheres, entre 18 e 55 anos de idade que tiveram uma ou mais recidivas nos 12 meses anteriores. Pacientes do sexo feminino são mulheres não grávidas.
[000100] Os pacientes são divididos aleatoriamente em um dos grupos de tratamento listados na Tabela 1 abaixo:
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 33/45
29/32
Tabela 1:
[000101] Cada um dos pacientes dos Grupos 2 e 3 recebe 3 mg ou 10 mg de 2-CdA (1, 2 ou 3 administrações) por dia, dependendo do peso do paciente) combinados na formulação de ciclodextrina, conforme descrito em WO 2004/087101, Exemplo 3. O As composições das formulações de Cladribina em comprimidos de 2 mg ou 10 mg de 2-CdA contendo hidroxipropil-beta-ciclodextrina estão listadas na Tabela 2 abaixo:
Tabela 2:
| Nome dos ingredientes | Fórmula mg/comprimido | Fórmula mg/comprimido |
| Complexo de Cladribina-2hidroxipropil-p-ciclodextrina* | 153,75 equivalente a 10 mg de 2-CdA | 30,60 equivalente a 3 mg de 2-CdA |
| Pó de sorbitol | 44,25 | 68,4 |
| Estearato de Magnésio (grau vegetal) | 2,0 | 1,00 |
| Total | 200,00 | 100 |
* A cladribina é complexada e liofilizada com 2-hidroxipropil-pciclodextrina como um processo separado, como descrito no documento WO 2004/087101.
[000102] Exemplos de esquemas de administração para o período de indução, dependendo do peso do paciente, são apresentados abaixo nas Tabelas 3 e 4 para as doses alvo de 1,75 mg/kg e 3,5 mg/kg, respectivamente. Para o período de manutenção, é aplicável o exemplo de esquema de administração da Tabela 3.
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 34/45
30/32
Tabela 3:
| Variações de Peso dos Pacientes (kg) | Dose Alvo Total (kg) equivalente a 1,75 mg/kg | Número de comprimidos (10 I mg)/período de indução | |||||
| Mín. | Var. Interm. | Máx. | Mín. | Máx. | Mês | Mês | Total |
| 40 | 42,5 | 44,9 | 28 | 31,4 | 4 | 3 | 7 |
| 45 | 47,5 | 49,9 | 31,5 | 34,9 | 4 | 4 | 8 |
| 50 | 52,5 | 54,9 | 35 | 38,4 | 5 | 4 | 9 |
| 55 | 57,5 | 59,9 | 38,5 | 41,9 | 5 | 5 | 10 |
| 60 | 62,5 | 64,9 | 42 | 45,4 | 5 | 5 | 10 |
| 65 | 67,5 | 69,9 | 45,5 | 48,9 | 6 | 5 | 11 |
| 70 | 72,5 | 74,9 | 49 | 52,4 | 6 | 6 | 12 |
| 75 | 77,5 | 79,9 | 52,5 | 55,9 | 7 | 6 | 13 |
| 80 | 82,5 | 84,9 | 56 | 59,4 | 7 | 6 | 13 |
| 85 | 87,5 | 89,9 | 59,5 | 62,9 | 7 | 7 | 14 |
| 90 | 92,5 | 94,9 | 63 | 66,4 | 8 | 7 | 15 |
| 95 | 97,5 | 99,9 | 66,5 | 69,9 | 8 | 8 | 16 |
| 100 | 102,5 | 104,9 | 70 | 73,4 | 9 | 8 | 17 |
| 105 | 107,5 | 109,9 | 73,5 | 76,9 | 9 | 9 | 18 |
| 110 | 112,5 | 114,9 | 77 | 80,4 | 9 | 9 | 18 |
| 115 | 117,5 | 119,9 | 80,5 | 83,9 | 10 | 9 | 19 |
Tabela 4:
| Variações de Peso dos Pacientes (kg) | Dose alvo total (kg) equivalente a 3,5 mg/kg | Número de comprimidos (10 mg)/período de indução | |||||||
| Mín. | Var. Interm. | Máx. | Mín. | Máx, | Mês 1 | Mês 2 | Mês 3 | Mês 4 | Total |
| 40 | 42,5 | 44,9 | 56 | 62,9 | 4 | 4 | 3 | 3 | 14 |
| 45 | 47,5 | 49,9 | 63 | 69,9 | 4 | 4 | 4 | 4 | 16 |
| 50 | 52,5 | 54,9 | 70 | 76,9 | 5 | 4 | 4 | 4 | 17 |
| 55 | 57,5 | 59,9 | 77 | 83,9 | 5 | 5 | 5 | 4 | 19 |
| 60 | 62,5 | 64,9 1 | 84 | 90,9 | 6 | 5 | 5 | 5 | 21 |
| 65 | 67,5 | 69,9 | 91 | 97,9 | 6 | 6 | 5 | 5 | 22 |
| 70 | 72,5 | 74,9 | 98 | 104,9 | 6 | 6 | 6 | 6 | 24 |
| 75 | 77,5 | 79,9 | 105 | 111,9 | 7 | 7 | 6 | 6 | 26 |
| 80 | 82,5 | 84,9 | 112 | 118,9 | 7 | 7 | 7 | 6 | 27 |
| 85 | 87,5 | 89,9 | 119 | 125,9 | 7 | 7 | 7 | 7 | 28 |
| 90 | 92,5 | 94,9 | 126 | 132,9 | 8 | 8 | 7 | 7 | 30 |
| 95 | 97,5 | 99,9 | 133 | 139,9 | 8 | 8 | 8 | 8 | 32 |
| 100 | 102,5 | 104,9 | 140 | 146,9 | 9 | 8 | 8 | 8 | 33 |
| 105 | 107,5 | 109,9 | 147 | 153,9 | 9 | 9 | 9 | 8 | 35 |
| 110 | 112,5 | 114,9 | 154 | 160,9 | 10 | 9 | 9 | 9 | 37 |
| 115 | 117,5 | 119,9 | 161 | 167,9 | 10 | 10 | 9 | 9 | 38 |
[000103] No grupo 1, os pacientes recebem placebo (solução salina) por 4 meses, seguidos por 8 meses sem tratamento.
[000104] No grupo 2, os pacientes recebem uma administração oral diária de Cladribina por cerca de 5 dias por mês durante 2 meses
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 35/45
31/32 (período de indução) da formulação de ciclodextrina 2-CdA, como a dose efetiva total administrada no final dos primeiros 2 meses, aproximadamente 0,7 mg/kg (dose total de cerca de 1,75 mg/kg para uma biodisponibilidade de cerca de 40%); seguido pela administração de placebo por 2 meses; seguido por 8 meses sem tratamento.
[000105] No grupo 3, os pacientes recebem uma administração oral diária de Cladribina por cerca de 5 dias por mês, durante 4 meses (período de indução) da formulação de 2-CdA ciclodextrina, como a dose efetiva total administrada no final dos primeiros 4 meses, aproximadamente 1,4 mg/kg (dose total de cerca de 3,5 mg/kg para uma biodisponibilidade de cerca de 40%); seguido por 8 meses sem tratamento.
[000106] A partir do 13° mês, todos os 3 grupos de pacientes recebem um novo tratamento com a formulação de Ciclodextrina da Cladribina por cerca de 5 dias por mês por 2 meses (período de manutenção) com a dose mais baixa (como a dose efetiva total administrada no final dos primeiros 2 meses) aproximadamente 0,7 mg/kg), seguidos por 10 meses sem tratamento.
[000107] Finalmente, a partir do mês 25, todos os grupos de pacientes recebem um novo tratamento com a formulação de ciclodextrina da Cladribina por cerca de 5 dias por mês durante 2 meses (período de manutenção) com a dose mais baixa (como a dose efetiva total administrada no final dos 2 primeiros meses se aproxima de cerca de 0,7 mg/kg), seguido por mais 10 meses sem tratamento.
[000108] Os pacientes são monitorados para determinar se há alguma progressão ou melhora das lesões cerebrais associadas à progressão da EM através de exames de ressonância magnética e exame neurológico, conforme descrito em Miller et al., 1996, acima; Evans et al., 1997, acima; Sipe et ai., 1984, acima; e Mattson, 2002, acima. Todos os pacientes apresentam um estudo de base e de
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 36/45
32/32 ressonância magnética (cérebro ou medula espinhal, de acordo com a localização das lesões) no 12° mês. A progressão da incapacidade do paciente e o tempo para a primeira recidiva são monitorados, bem como a proporção de pacientes com taxa de recidiva em 24 meses. Marcadores de linfócitos e contagem de monócitos são monitorados nos pacientes.
[000109] Os pacientes dos grupos 2 e 3 apresentam uma diminuição nas lesões cerebrais. Os dados mostram que o regime de 2-CdA que consiste na sucessão de um tratamento de indução e tratamentos de manutenção é eficiente na diminuição de lesões cerebrais e nenhum efeito adverso grave é observado.
Claims (15)
1. Uso de Cladribina, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma formulação farmacêutica para tratamento de esclerose múltipla, sendo que a formulação deve ser administrada oralmente seguindo as etapas sequenciais abaixo:
(i) Um período de indução, que dura até 4 meses, até 3 meses ou até 2 meses, no qual a dita formulação farmacêutica de Cladribina é administrada, e sendo que a dose total de Cladribina alcançada no final do período de indução é de cerca de 1,7 mg/kg a cerca de 3,5 mg/kg;
(ii) Um período livre de Cladribina, que dura até 10 meses, até 9 meses, ou até 8 meses, no qual nenhuma Cladribina é administrada;
(iii) Um período de manutenção, que dura até 4 meses, até 3 meses ou até 2 meses, na qual a dita formulação farmacêutica de Cladribina é administrada, e sendo que a dose total de Cladribina alcançada no final do período de manutenção é inferior à dose total de Cladribina alcançada no final do período de indução (i);
(iv) Um período livre de Cladribina no qual nenhuma Cladribina é administrada.
2. Uso, de acordo com as reivindicações 1, caracterizado pelo fato de que o período de indução dura até 2 meses.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o período de indução dura até 4 meses.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
3, caracterizada pelo fato de que a dose total de Cladribina alcançada no final do período de indução é de cerca de 1,7 mg/kg.
5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
4, caracterizada pelo fato de que a dose total de Cladribina alcançada
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 38/45
2/3 no final do período de indução é de cerca de 3,5 mg/kg.
6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
5, caracterizado pelo fato de que o período livre de cladribina (iv) dura até 10 meses.
7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
6, caracterizada pelo fato de que a dose total de Cladribina alcançada no final do período de manutenção é de cerca de 1,7 mg/kg.
8. Uso de Cladribina, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma formulação farmacêutica para tratamento de esclerose múltipla, sendo que a formulação deve ser administrada oralmente seguindo as etapas sequenciais abaixo:
(i) Um período de indução de cerca de 2 meses, no qual a dita formulação farmacêutica de Cladribina é administrada, e sendo que a dose total de Cladribina alcançada no final do período de indução é de cerca de 1,7 mg/kg, ou de cerca de 4 meses, no qual a dita formulação farmacêutica de Cladribina é administrada, e sendo que a dose total de Cladribina alcançada no final do período de indução é de cerca de 3,5 mg/kg;
(ii) Um período livre de Cladribina de cerca de 8 a cerca de 10 memes, no qual nenhuma Cladribina é administrada;
(iii) Um período de manutenção de cerca de 2 meses, no qual a dita formulação farmacêutica de Cladribina é administrada, e sendo que a dose total de Cladribina alcançada no final do período de manutenção é de cerca de 1,7 mg/kg;
(iv) Um período livre de Cladribina no qual nenhuma Cladribina é administrada.
9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a formulação farmacêutica deve ser administrada oralmente em uma dose diária de Cladribina 3 a 30 mg ou 5 a 20 mg de Cladribina.
Petição 870190106553, de 21/10/2019, pág. 39/45
3/3
10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a formulação farmacêutica está na forma de comprimido ou cápsula.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o comprimido ou cápsula contém cerca de 10 mg de Cladribina
12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a formulação farmacêutica é para ser administrada oralmente a uma dose diária de 0mg ou 20mg de Cladribina.
13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a formulação farmacêutica é administrada oralmente 1 a 7 dias por mês durante o período de indução.
14. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que as etapas (iii) a (iv) são repetidas pelo menos uma ou duas vezes.
15. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que a formulação farmacêutica deve ser administrada em combinação com beta-interferon.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63866904P | 2004-12-22 | 2004-12-22 | |
| EP04106909 | 2004-12-22 | ||
| US60/638,669 | 2004-12-22 | ||
| EP04106909.7 | 2004-12-22 | ||
| PCT/EP2005/056954 WO2006067141A1 (en) | 2004-12-22 | 2005-12-20 | Cladribine regimen for treating multiple sclerosis |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0517132A BRPI0517132A (pt) | 2008-09-30 |
| BRPI0517132B1 true BRPI0517132B1 (pt) | 2020-02-18 |
| BRPI0517132B8 BRPI0517132B8 (pt) | 2021-05-25 |
Family
ID=36227798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0517132A BRPI0517132B8 (pt) | 2004-12-22 | 2005-12-20 | uso de cladribina para preparação de uma formulação farmacêutica para tratamento de esclerose múltipla |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7713947B2 (pt) |
| EP (6) | EP2275110B1 (pt) |
| JP (7) | JP5795456B2 (pt) |
| KR (1) | KR20070091662A (pt) |
| AR (1) | AR052830A1 (pt) |
| AU (2) | AU2005318190B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0517132B8 (pt) |
| CA (2) | CA3087419C (pt) |
| CY (3) | CY1112614T1 (pt) |
| DK (2) | DK2805723T3 (pt) |
| EA (1) | EA015799B1 (pt) |
| ES (1) | ES2921858T3 (pt) |
| FR (1) | FR18C1008I2 (pt) |
| HR (1) | HRP20120228T1 (pt) |
| HU (2) | HUE059133T2 (pt) |
| IL (2) | IL183930A0 (pt) |
| LT (2) | LT3332789T (pt) |
| LU (1) | LUC00064I2 (pt) |
| MX (1) | MX2007007610A (pt) |
| NO (1) | NO20073813L (pt) |
| PL (3) | PL1827461T3 (pt) |
| SG (1) | SG160391A1 (pt) |
| SI (2) | SI2805723T1 (pt) |
| WO (1) | WO2006067141A1 (pt) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2649810A1 (en) | 2006-05-24 | 2007-11-29 | Laboratoires Serono S.A. | Cladribine regimen for treating multiple sclerosis |
| EP2343074A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-07-13 | Merck Serono S.A. | Use of purine analogues for treating airway diseases |
| WO2011117267A1 (en) | 2010-03-24 | 2011-09-29 | Merck Serono Sa | Cladribine treatment of multiple sclerosis in patient groups defined by genotype |
| EP2428201A1 (en) | 2010-09-08 | 2012-03-14 | Merck Serono S.A. | Oral administration of nucleoside monophosphates |
| WO2012097867A1 (en) | 2011-01-18 | 2012-07-26 | Synthon Bv | Cladribine particles and pharmaceutical compositions comprising them |
| GB201401465D0 (en) * | 2014-01-29 | 2014-03-12 | Roach Arthur H | Use of cladribine for treating autoimmune inflammatory disease |
| GB2564717A (en) | 2017-07-21 | 2019-01-23 | Chord Therapeutics S A R L | Use of cladribine for treating autoimmune neuromuscular disease |
| JP2021504363A (ja) | 2017-11-24 | 2021-02-15 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ | 進行型多発性硬化症の処置における使用のためのクラドリビン処方計画 |
| GB2601786A (en) | 2020-12-10 | 2022-06-15 | Chord Therapeutics S A R L | Use of cladribine for treating immune brain disease |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1269659A (en) | 1984-08-06 | 1990-05-29 | Brigham Young University | Method for the production of 2'-deoxyadenosine compounds |
| US5310732A (en) | 1986-02-03 | 1994-05-10 | The Scripps Research Institute | 2-halo-2'-deoxyadenosines in the treatment of rheumatoid arthritis |
| US4964848A (en) * | 1988-06-27 | 1990-10-23 | Bloom Philip M | Treatment of multiple sclerosis with lymphocytapheresis and chemo-immunosuppression |
| US5208327A (en) | 1991-12-18 | 1993-05-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Intermediates useful in a synthesis of 2-chloro-2'-deoxyadenosine |
| US5641757A (en) | 1994-12-21 | 1997-06-24 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Stable 2-chloro-2'-deoxyadenosine formulations |
| PL321431A1 (en) | 1994-12-22 | 1997-12-08 | Ortho Pharma Corp | Soluble 2-chloro-2'deoxyadenosine compositions |
| US6194395B1 (en) | 1999-02-25 | 2001-02-27 | Orthro-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Cyclodextrin cladribine formulations |
| WO2000064918A1 (en) | 1999-04-28 | 2000-11-02 | Sterrenbeld Biotechnologie North America, Inc. | METHOD FOR THE PRODUCTION OF 2-CHLORO-2'-DEOXYADENOSINE (CLADRIBINE) AND ITS 3,5-DI-O-p-TOLUOYL DERIVATIVE |
| DE10237146A1 (de) * | 2002-08-13 | 2004-03-04 | Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Verwendung von Treosulfan und Derivaten davon zur Behandlung der Multiplen Sklerose |
| US7572909B2 (en) | 2002-09-25 | 2009-08-11 | Brigham Young University | Method for the preparation of 2-halo-2′-deoxyadenosine compounds from 2′-deoxyguanosine |
| GB2394658A (en) * | 2002-11-01 | 2004-05-05 | Cancer Rec Tech Ltd | Oral anti-cancer composition |
| CN1761471A (zh) * | 2003-02-25 | 2006-04-19 | 应用研究系统Ars股份公司 | 利巴韦林与干扰素β在脱髓鞘疾病中的联用 |
| EA009714B1 (ru) | 2003-03-28 | 2008-02-28 | Арес Трейдинг С.А. | Препараты кладрибина для улучшенной пероральной доставки и доставки через слизистые оболочки |
| RS20050735A (en) | 2003-03-28 | 2008-06-05 | Ares Trading S.A., | Cladribine formulations for improved oral and transmucosal delivery |
| CA2649810A1 (en) * | 2006-05-24 | 2007-11-29 | Laboratoires Serono S.A. | Cladribine regimen for treating multiple sclerosis |
-
2005
- 2005-12-20 EP EP10182632.9A patent/EP2275110B1/en active Active
- 2005-12-20 LT LTEP18151634.5T patent/LT3332789T/lt unknown
- 2005-12-20 SG SG201001736-6A patent/SG160391A1/en unknown
- 2005-12-20 CA CA3087419A patent/CA3087419C/en active Active
- 2005-12-20 EP EP10182676.6A patent/EP2263678B1/en active Active
- 2005-12-20 DK DK14001970.4T patent/DK2805723T3/da active
- 2005-12-20 EP EP05823474A patent/EP1827461B1/en active Active
- 2005-12-20 HU HUE18151634A patent/HUE059133T2/hu unknown
- 2005-12-20 MX MX2007007610A patent/MX2007007610A/es unknown
- 2005-12-20 BR BRPI0517132A patent/BRPI0517132B8/pt active IP Right Grant
- 2005-12-20 AU AU2005318190A patent/AU2005318190B2/en active Active
- 2005-12-20 EP EP18151634.5A patent/EP3332789B1/en active Active
- 2005-12-20 PL PL05823474T patent/PL1827461T3/pl unknown
- 2005-12-20 EP EP14001970.4A patent/EP2805723B1/en not_active Revoked
- 2005-12-20 DK DK18151634.5T patent/DK3332789T3/da active
- 2005-12-20 SI SI200532191T patent/SI2805723T1/en unknown
- 2005-12-20 PL PL18151634.5T patent/PL3332789T3/pl unknown
- 2005-12-20 ES ES18151634T patent/ES2921858T3/es active Active
- 2005-12-20 EA EA200701221A patent/EA015799B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2005-12-20 KR KR1020077016508A patent/KR20070091662A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-12-20 WO PCT/EP2005/056954 patent/WO2006067141A1/en active Application Filing
- 2005-12-20 CA CA2588966A patent/CA2588966C/en active Active
- 2005-12-20 SI SI200532305T patent/SI3332789T1/sl unknown
- 2005-12-20 US US11/722,018 patent/US7713947B2/en active Active
- 2005-12-20 EP EP22166610.0A patent/EP4070800A1/en active Pending
- 2005-12-20 PL PL14001970T patent/PL2805723T3/pl unknown
- 2005-12-20 JP JP2007547486A patent/JP5795456B2/ja active Active
- 2005-12-21 AR ARP050105411A patent/AR052830A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-06-14 IL IL183930A patent/IL183930A0/en active IP Right Grant
- 2007-07-20 NO NO20073813A patent/NO20073813L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-04-23 US US12/766,173 patent/US8377903B2/en active Active
-
2011
- 2011-02-23 AU AU2011200768A patent/AU2011200768B2/en active Active
- 2011-04-17 IL IL212421A patent/IL212421A/en active IP Right Grant
-
2012
- 2012-03-13 HR HR20120228T patent/HRP20120228T1/hr unknown
- 2012-04-11 CY CY20121100358T patent/CY1112614T1/el unknown
-
2013
- 2013-05-30 JP JP2013113850A patent/JP5908863B2/ja active Active
-
2015
- 2015-06-16 JP JP2015120875A patent/JP6092945B2/ja active Active
-
2016
- 2016-04-08 JP JP2016078293A patent/JP6290962B2/ja active Active
-
2017
- 2017-02-09 JP JP2017022375A patent/JP6430554B2/ja active Active
-
2018
- 2018-01-18 CY CY20181100065T patent/CY1119790T1/el unknown
- 2018-02-12 LU LU00064C patent/LUC00064I2/fr unknown
- 2018-02-14 FR FR18C1008C patent/FR18C1008I2/fr active Active
- 2018-02-15 HU HUS1800009C patent/HUS1800009I1/hu unknown
- 2018-02-20 LT LTPA2018503C patent/LTC2805723I2/lt unknown
- 2018-02-28 CY CY2018006C patent/CY2018006I1/el unknown
- 2018-07-09 JP JP2018129918A patent/JP2018165271A/ja active Pending
-
2020
- 2020-08-06 JP JP2020134010A patent/JP2020193206A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6290962B2 (ja) | 多発性硬化症を治療するためのクラドリビン投薬計画 | |
| JP2020050651A (ja) | 多発性硬化症を治療するためのクラドリビン・レジメン | |
| ES2382554T3 (es) | Pauta posológica de cladribina para el tratamiento de la esclerosis múltiple |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B25D | Requested change of name of applicant approved |
Owner name: MERCK SERONO S.A. (CH) |
|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 18/02/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 20/12/2005 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |
|
| B22O | Other matters related to patents and certificates of addition of invention: legal action concerning patent |
Free format text: INPI NO 52402.004954/2024-48 ORIGEM: 7A VARA FEDERAL CIVEL DA SJDF PROCESSO NO: 1120111-10.2023.4.01.3400 ACAO PELO PROCEDIMENTO COMUM AUTOR: MERCK SERONO S.A. REU(S): INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL ? INPI |