MXPA99006418A - Tratamiento de enfermedad ralacionados concitosina - Google Patents

Abstract

Los nucleótidos y otros compuestos modulan selectivamente las respuestas Th1 y Th2 en relación una de otra en el tratamiento de enfermedades. E n un aspecto de la invención, la administración de un nucleósido u otro compuesto reduce la dosificación a la cual se administra un medicamento primario. E n otro aspecto de la invención, se trata una anormalidad reflejada en una respuesta aumentada en un grupo de citosinas al administrar un nucleósido u otro compuesto el cual incrementa la respuesta en otro grupo de citosinas. En un aspecto adicional de la invención, un paciente es tratado profilácticamente al administrar un necleósido u otro compuesto el cual reduce selectivamente la actividad Th1 sin reducir significativamente la actividad Th2. En otro aspecto adicional de la invención, se administra un nucleósido u otro compuesto a un paciente a una dosis la cual reduce el acomulado de GTP paciente en un grado que reduce selectivamente una de las respuestas de Th1 o Th2 sin reducir significativamente la respuesta. Las formas de dosificación de liberación controladas se contemplan particularmente para obtener este resultado.

Description

TRATAMIENTOS DE ENFERMEDAD RELACIONADOS CON CITOSINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el campo de los nucleósidos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los sistemas inmunes de los mamíferos contienen dos clases principales de linfocitos: linfocitos B (células B) , las cuales se originan en médula ósea; y linfocitos T (células T) las cuales se originan en el timo. Las células B son las responsables principales de la inmunidad tumoral (es decir producción de anticuerpos) , mientras que las células T son las responsables principalmente de la inmunidad mediada por células . Se considera generalmente que las células T se dividen en dos subclases, células T auxiliares (helper) y células T citotóxicas. Las células T helper activan a otros linfocitos, que incluyen células B y células T citotóxicas, y macrófagos, al liberar mediadores de proteína solubles denominados citosinas las cuales están involucradas en la inmunidad mediada por células. Como se utiliza en la presente, las linfocinas son un subconjunto de citosinas. REF. 30632 Las células T auxiliares también se considera generalmente que se dividen en dos subclases, Thl y Th2. Las células Thl (también conocidas como células tipo 1) producen interleucina 2 (IL-2) , factor de necrosis tumoral (TNFa) e interferón gamma (IFN?) , son las responsables principalmente de inmunidad mediada por células tales como hipersensibilidad de tipo retardado e inmunidad antiviral. En contraste, las células Th2 (también conocidas como células tipo 2) producen interleucinas, IL4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 y IL-13 y están involucradas principalmente en ayudar en las respues inmunes humorales tales como las que se observan en respuesta a alérgenos, por ejemplo cambio de isotipo de anticuerpo IgE e IgG4 (Mosmann, 1989, Annu Rev Immunol . , 7:145-173). Como se utiliza en la presente, los términos "respuestas" Thl y Th2 significa que se incluye la totalidad de intervalo de efectos que se producen a partir de la inducción de linfocitos Thl y Th2, respectivamente. Entre otras cosas, tales respuestas incluyen variación en la producción de las citosinas correspondientes mediante transcripción, transducción, secreción y posiblemente otros mecanismos, proliferación aumentada de los linfocitos correspondientes y otros efectos asociados con la producción aumentada de citosinas que incluyen efectos de mutilidad. Las solicitudes de prioridad, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia, se relacionan con aspectos de nuestros descubrimientos recientes que involucran el efecto de diversos nucleósidos (los cuales se definen en la presente para incluir derivados de análogos de nucleósidos nativos) al modular selectivamente las respuestas de linfocitos uno en relación al otro. Entre otras cosas, hemos demostrado que se pueden suprimir selectivamente las respuestas Thl y Th2, mientras que la otra es inducida o se deja relativamente sin afectarse, y que las dos respuestas Thl o Th2 pueden ser inducidas selectivamente mientras la otra es suprimida o se deja relativamente sin afectar. También hemos descubierto el hecho sorprendente de que los nucleósidos efectivos para modular selectivamente las respuestas Thl y Th2 una en relación a la otra tienden a presentar un efecto bimodal. Entre otras cosas, los nucleósidos los cuales tienden a suprimir o inducir generalmente Thl como la actividad de Thl a una dosis relativamente más elevada, tienden a modular selectivamente Thl y Th2 una en relación a la otra a dosis relativamente menores. Los mecanismos por medio de los cuales los nucleósidos y otros compuestos modulan selectivamente las respuestas Thl y Th2 una en relación a la otra no están claros aún. Una posibilidad contemplada por los presentes inventores es que los nucleósidos efectivos alteran el acumulado de trifosfato de guanosina (GTP) el cual a su vez afecta la velocidad a la cual se producen las citosinas. En esta teoría, las variacinoes relativamente grandes en GTP disponibles son suficientes para afectar las concentraciones de citosinas tanto Thl como Th2, mientras las variaciones relativamente más pequeñas en GTP disponibles tienden a afectar las concentraciones de cotosinas Thl y Th2 en diferentes grados . Los efectos de 2-ß-D-ribofuranosiltiazol-4-carboxamida (Tiazofurina) , un análogo de C-nucleósido sintético, a concentraciones de GTP apoya este punto de vista. Las células tumorales están caracterizadas por altas alteraciones de actividad de inosina monofosfato deshidrogenasa (IMP DH) , y se sabe que I P DH es la enzima limitante de velocidad de la biosíntesis de GTP. eber, G., IMP Dehydrogenase and GTP as Targets in Human Leukemia Treatment. Adv. Exp. Med. Biol. 309B:287-292 (1991) . Se ha demostrado que tiazofurina bloquea selectivamente la actividad de I P DH y suprime los acumulados de nucleótidos de guanina, lo cual a su vez obliga a los diversos tumores a remisión. Weber, G., Critical Issues in Chemotherapy with Tiazofurin. Adv. Enzyme Regul. 29:75-95 (1989). Las dosis iniciales típicas de tiazofurina son de aproximadamente 4,400 mg/m2, con dosis de consolidación de aproximadamente 1100 a 3300 mg/m2. A estas concentraciones se reducen en gran medida las respuestas tanto de Thl como de Th2, por lo que esencialmente inactivan a mucho del sistema inmune. En un aspecto de la presente invención, se contempla que sean suficientes dosis mucho más pequeñas de tiazofurina, en el intervalo de 1/10 a un medio a los establecidos antes, para suprimir específicamente ya sea una respuesta Thl o una respuesta Th2 sin reducir en gran medida la otra respuesta. Los efectos de 1-b-D-ribofuranosil-l, 2,4-triazol-3-carboxamida (Ribavirina) también apoyan la presente teoría. La ribavirina es un potente agente antiviral de amplio espectro el cual se ha demostrado que inhibe IMP DH. Yamada, Y. et al . , Action of the Active etabolites of Tiazofurin and Ribavirin on Purified IMP Dehydrogenase. Biochem. 27:2193-2196 (1988) . La ribavirina funciona bajo un mecanismo diferente en comparación a tiazofurina para inhibir IMP DH, sin embargo actúa sobre un ciclo diferente en la molécula de enzima. La ribavirina se convierte a su metabolito activo, monofosfato de ribavirina (RMP) , el cual inhibe la enzima en el sitio IMP-XIVIP de IMP DH. Al igual que con tiazofurina, la afinidad de la forma activa de ribavirina respecto a la enzima es mayor que la del metabolito natural. A dosis relativamente elevadas, de aproximadamente 2200 mg/m2 de aproximadamente 1200-1500 mg/día para un adulto, ribavirina reduce la actividad de IMP DH en medida tal que ambas respuestas Thl y Th2 se inhiben. A dosificaciones relativamente menores de aproximadamente 600 a 1000 mg/día, la ribavirina promueve una respuesta Thl y suprime una respuesta Th2. Pese a la existencia de mecanismos no definidos hasta ahora, hemos descubierto que se pueden derivar enormes beneficios potenciales a partir de la modulación selectiva de las respuestas Thl y Th2 una en relación a la otra. Hemos concluido, por ejemplo, que la modulación específica de Thl en relación a Th2 puede ser útil para tratar una amplia variedad de condiciones y enfermedades que varían desde enfermedades infecciosas, infestaciones, tumores e hipersensibilidades, hasta respuestas autoinmunes . Estos descubrimientos son especialmente significativos debido a que las estrategias modernas de tratamiento para muchas de las enfermedades incluidas antes tienen efectividad limitada, efectos colaterales significativos o ambas cosas. El tratamiento de enfermedades autoinmunes, por ejemplo, se limita frecuentemente a medidas paliativas, remoción de anticuerpos tóxicos (por ejemplo miastenia gravis) , y administración de medicamentos peligrosos que incluyen corticosteroides, derivados de cloroquina y medicamentos antimetabólicos o antitumorales, y medicamentos tales como ciclosporinas los cuales tienen como objetivo células del sistema inmune.

DESCRIPCIÓN BREVE DE LA INVENCIÓN Esta solicitud se relaciona con el uso de nucleósidos en un intervalo de dosificación relativamente bajo para modular selectivamente las respuestas Thl y Th2 una en relación a la otra en el tratamiento de enfermedades. En un aspecto de la invención, la administración de un nucleósido u otro compuesto reduce la dosificación a la cual se administra un medicamento primario. En otro aspecto de la invención, una anormalidad reflejada en una respuesta aumentada en un grupo de citosinas se trata al administrar un nucleósido u otro compuesto el cual incrementa la respuesta en otro grupo de citosinas. En otro aspecto adicional de la invención, un paciente es tratado profilácticamente al administrar un nucleósido u otro compuesto el cual reduce selectivamente la actividad de Thl sin reducir significativamente la actividad de Th2. En otro aspecto adicional de la invención, se administra un nucleósido u otro compuesto a un paciente a una dosis la cual reduce el acumulado de GTP del paciente en un grado tal que reduce selectivamente una de las respuestas Thl o Th2 sin reducir significativamente la otra respuesta. Las formas de dosificación de liberación controlada se contemplan particularmente para obtener este resultado. Los ejemplos de nucleósidos contemplados como efectivos de esta manera son las formas D y L de: (a) nucleósidos bicíclicos que corresponden a cualquiera de las fórmulas 1, 1-A a 1-F; y (b) nucleósidos de nucleósidos monocíclicos que corresponden a cualquiera de las fórmulas 2 a 5.

Los ejemplos de medicamentos primarios contemplados como efectivos de esta manera son los agentes antivirales tales como ribavirina, aciclovir y AZT"R; agentes antimicóticos tales como tolnaftato, FungizoneMR, LotriminaMR, ycelexMR, Nistatin y Amfoteracina; y antiparasitarios tales como MintezolR, NiclocideMR, VermoxMR y FlagylMR; agentes para la motilidad intestinal tales commo ImmodiumMR, LomotilMR y PhazymeMR, agentes antitumorales tales como AdriamycinMR, CytoxanMR, ImuranMR, metotrexato, MithracinMR, TiazofurinMR, TaxolMR; agentes dermatológicos tales como AclovateMR, CyclocortMR, DenorexMR, FloroneMR, OxsoralenMR, alquitrán de carbón y ácido salicílico; preparaciones contra migraña tales como compuestos de ergotamina; esteroides e inmunosupresores no incluidos antes que incluyen ciclosporinas, DiprosoneMR, hidrocortisona; FloronMR, LidexMR, Topicort y valisona,- y agentes metabólicos tales como insulina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA Definiciones En donde los siguientes términos se utilizan en esta especificación, se utilizan como se definen a continuación.

Los términos "a" y "ß" indican la configuración estereoquímica específica de un sustituyente en un átomo de carbono asimétrico en una estructura química como se dibuja. El término "anormalidad" se refiere a una condición asociada con una enfermedad. Por lo tanto, las respuestas Thl y/o Th2 que resultan que una enfermedad autoinmune se consideran en la presente como anormalidades de la citosina o citosinas correspondientes aunque tales respuestas de citosina comúnmente pueden resultar de la enfermedad. El término "arilo" se refiere a un radical carboxíclico aromático insaturado monovalente que tiene un sólo anillo (por ejemplo fenilo) o dos anillos condensados (por ejemplo naftilo) el cual opcionalmente puede estar sustituido con hidroxilo, alquilo inferior, cloro y/o ciano. El término "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto de fórmula (I) el cual restablecerá la función inmune a concentraciones normales, o incrementará la función inmune por encima de las concentraciones normales con el fin de eliminar la infección. El término "enantiómeros" se refiere a un par de estereoisómeros que son imágenes al espejo no superponibles uno de otro. Una mezcla de un par de enantiómeros, en una proporción 1:1 es una mezcla "racémica". El término "heterociclo" se refiere a un radical carboxíclico saturado o insaturado monovalente que tiene por lo menos un heteroátomo, tal como N, 0 o S, dentro del anillo de cada posición disponible del cual opcionalmente puede estar sustituida independientemente con, por ejemplo, hidroxi, oxo, amino, imino, alquilo inferior, bromo, cloro y/o ciano. Se incluyen dentro de esta clase de sustituyentes las purinas y pirimidinas . El término "inmunomoduladores" se refiere a productos naturales o sintéticos capaces de modificar el sistema inmune normal o aberrante mediante la estimulación o supresión. El término "isómeros" se refiere a compuestos diferentes que tienen la misma fórmula. "Estereoisómeros" se refiere a isómeros que difieren únicamente en la manera en que están dispuestos los átomos en el espacio. El término "configuración L" se utiliza a través de la presente invención para describir la configuración química de la porción ribofuranosilo de los compuestos que está unida a las nucleobases. La configuración L de la porción azúcar de los compuestos de la presente invención contrasta con la configuración D de las porciones de azúcar de ribosa de los nucleósidos que se presentan de manera natural tales como citidina, adenosina, timidina, guanosina y uridina. El término "alquilo inferior" se refiere a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, 1-butilo o n-hexilo. Este término se ejemplifica adicionalmente como una cadena cíclica, ramificada o lineal de uno a seis átomos de carbono.

El término "monocíclico" se refiere a un radical carboxíclico saturado monovalente que tiene por lo menos un heteroátomo, tal como 0, N, S, Se o P, dentro del anillo, cada posición disponible del cual puede opcionalmente estar sustituida, independientemente, con una porción azúcar o cualquiera de los otros grupos como bromo, cloro y/o ciano, de manera que el sistema de anillo monocíclico finalmente está aromatizado (por ejemplo, timidina; 1- (2 ' -desoxi-?-D-eritro-pentofuranosil) timina] . El término "nucleósidos" se refiere a un compuesto sustituido de cualquier pentosa o porción de pentosa modificada unida a una posición específica de un heterociclo o a la posición natural de una purina (posición 9) o pirimidina (posición 1) o a la posición equivalente en un análogo, que incluye ambas formas especiales D y L de heterociclos bicíclicos y monocíclicos nitrogenosos descritos en las figuras 1, 1-A a 1-F y 2 a 5 en la presente. El término "nucleósidos C" se utiliza a través de la especificación para describir el tipo de unión que se forma entre la porción de azúcar a ribosa y la base heterocíclica. En los nucleósidos C, la unión se origina desde la posición C-l de la porción de azúcar ribosa y se une al carbono de la base heterocíclica. La unión que se forma en los nucleósidos C es del tipo carbono a carbono.

El término "nucleósidos D" se refiere a compuestos de nucleósidos que tienen una porción azúcar D-ribosa (por ejemplo adenosina) . El término "nucleósidos L" se refiere a compuestos de nucleósidos que tienen una porción de azúcar L-ribosa. El término "nucleósidos N" se utiliza a través de la especificación para describir el tipo de unión que se forma entre la porción de azúcar ribosa y la base heterocíclica. En los nucleósidos N, la unión se origina desde la posición C-l de la porción de azúcar ribosa y une el nitrógeno de la base heterocíclica. La unión que se forma en los nucleósidos N son del tipo carbono a nitrógeno. El término "nucleótido" se refiere a un éster de fosfato sustituido en la posición 5' de un nucleósido. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal derivada de ácidos o bases inorgánicas y orgánicas . El término "grupo protector" se refiere a un grupo químico que se agrega a, un átomo de oxígeno o nitrógeno para evitar su reacción adicional durante el curso de derivatización (formación de derivados) de otras porciones en la molécula en la cual se localiza el oxígeno o nitrógeno. Se conocen por aquéllos familiarizados en la técnica de síntesis orgánica una amplia variedad de grupos protectores de oxígeno y nitrógeno.

El término "purina" se refiere heterociclos bicíclicos nitrogenosos mostrados en las figuras 1, 1-A a 1-F en la presente. El término "pirimidina" se refiere a heterociclos monocíclicos nitrogenosos mostrados en las figuras 2 a 5 en la presente. El término "tumor" se refiere ampliamente a todas las formas de crecimiento mórbito autónomo de tejido el cual pueda o no volverse maligno, incluyendo todas las formas de neoplasmas y cánceres. Los términos "tratar" o "tratamiento" de una enfermedad se refieren a ejecutar un protocolo, el cual puede incluir administrar uno o más medicamentos al paciente, en un esfuerzo por aliviar signos o síntomas de la enfermedad. Por lo tanto, "tratar" o "tratamiento" no requieren el alivio completo de signos o síntomas, no requieren una cura e incluyen específicamente protocolos los cuales únicamente tienen un efecto marginal sobre el paciente.

Combinaciones y métodos Las combinaciones contempladas en un aspecto de la presente invención incluyen generalmente un medicamento primario o "primero" y otro medicamento "segundo", y los métodos contemplados involucran seleccionar y combinar el primero y segundo medicamentos en terapias de combinación. En las modalidades preferidas se identifica una enfermedad la cual se sabe produce una anormalidad en por lo menos una citosina en un paciente, el primer medicamento se selecciona entre aquéllos compuestos que se ha demostrado tratan la enfermedad a una dosificación monoterapéutica y el segundo medicamento, el cual puede ser un modulador de nucleósidos bimodal como se describe en la presente, se selecciona de entre aquéllos compuestos que se sabe exacerban las anormalidades producidas por la enfermedad cuando se administran dentro de un intervalo de dosificación dado. Después el primer medicamento se administra a una dosificación menor a la monoterapéutica y el segundo medicamento se administra en una dosificación fuera del intervalo de dosificación el cual exacerba la anormalidad. Puesto que el segundo medicamento tiene una actividad bimodal con respecto a por lo menos parte de las citosinas de interés, la combinación aún es efectiva para tratar la enfermedad, y la administración del segundo medicamento permite la reducción en la dosificación administrada del medicamento primario o primer medicamento. Los ejemplos de medicamentos primarios contemplados como efectivos en combinación con un modulador seleccionado de las figuras 1, 1-A a 1-F y 2-5 son agentes antivirales tales como interferón, que incluyen, pero que no se limitan a interferón o y ?, ribavirina, aciclovir y AZTMR, agentes antimicóticos tales como tolnaftato, FungizoneMR, LotriminMR, MycelexMR, Nistatina y Anfoteracina,- antiparasitarios tales como MintezolMR, NiclocideMR, VermoxMR y FlagylMR; agentes para control intestinal tales como ImmodiumMR, LomotilMR, y PhazymeMR; agentes antitumorales tales como interferón a y ?, AdriamycinMR, CytoxanMR, ImuranMR, metotrexato; MithracinMR, TiazofurinMR, TaxolMR; agentes dermatológicos tales como AclovateHR, CyclocortMR, DenorexMR, FloroneMR, OxsoralenMR, alquitrán de carbón y ácido salicílico; preparaciones contra la migraña tales como compuestos de ergotamina; esteroides e inmunosupresores no incluidos en lo anterior que incluyen ciclosporinas, diprosonaMR, hidrocortisona; FloronMR, LidexMR, Topicort y valisona; y agentes metabólicos tales como insulina y otros medicamentos los cuales puede que no coincidan en su totalidad con las categorías anteriores, que incluyen citosinas tales como IL2, IL4, IL6, IL8, IL10 y IL12. Los medicamentos primarios especialmente preferidos son AZT, 3TC, análogos de guanosina sustituidos en la posición 8, 2' ,3'-didesoxinucleósidos, interleucina II, interferones tales como IaB tucaresol, levamisol, isoprinosina y ciclolignanos. Los ejemplos de medicamentos secundarios contemplados como efectivos en la invención son las formas D y L de: (a) nucleósidos bicíclicos que corresponden a la forma genérica I y l-A a 1-F, y (b) nucleósidos de nucleósidos monocíclicos que corresponden a las fórmulas 2 a 5. Otros nucleósidos y compuestos no nucleosídicos efectivos en esta invención se identifican fácilmente a través del análisis de tales compuestos in vitro para determinar sus efectos sobre IL-2, TNF-a, IFN-?, IL-4 y IL-5 como se describe en el documento PCT/US97/00600. Los compuestos de fórmula I son nucleósidos de purina que tiene la estructura: en donde R17 R2, R3, R4, R5, R2' y R3' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, OH, NH2, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR' , -NR'2, -SR' , -NHNH2, -NHOH, CHO, COOR1, CONR'2, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, arilo sustituido, aralquilo sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR" , N02, -NR"2, SR", -NHNH2, -NHOH, COOR" , CONR"2 y R' y R" son H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y aralquilo; W = O, S, CH2, Se; Z?; y Z2 se seleccionan independientemente de N, C, CH; Z3, Z4 y Zs se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -CR-, -NR-, -0-, -S-, -Se-, -C=0, -C=S, -S=0, -CR=CR-, -CR=N-, -N=N- , en donde R se selecciona del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -0R" , -NR'2, -SR' , -NHNH2, NHOH, -N02, CHO, COOR" , CONH2, -C(0)-NH2, -C(S)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(NOH)-NH2, =0, =NH, =NOH, =NR, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, arilo sustituido, aralquilo sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de H, -OH, NH2, F, Cl, Br, I, N3 , -CN, -COOR", -C0NR"2, -OR" , -NR"2, -SR" , -NHNH2, -NHOH, -N02 y R' , R" son H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, acetilo, acilo, sulfonilo; La unión química entre Z3 y Z4 o Z4 y Z5 se selecciona de C-C, C=C, C-N, C=N, N-N, N=N, C-S, N-S; X e Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, OH, NH2, F, Cl, Br, I, N3, -S-NH2, -S(0)-NH2, -S(02)-NH2, -CN, -COOR', -CONR'2, -OR' , NR'2, -SR' , -NHNH2, -NHOH, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, arilo sustituido, aralquilo sustituido en donde el sustituyente se selecciona de F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR", N02, -NR"2, SR", -NHNH2, -NHOH, y R',R" son H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y aralquilo. Los compuestos de fórmula 1-A son análogos de 8-sustituidos o ß-L- o D-guanosina que tienen la estructura: Fórmula 1-A en donde X se selecciona de H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, -NHNH2, -NHOH, -CHO, -CONH2, -COOR, y -L-A; en donde R se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, y aralquilo, acetilo, acilo, sulfonilo; L es un enlazante y se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo y aralquilo; y A se selecciona de H, -OR' , -SR1 , -NR'2, -NHNR'2, -CHO, -COOR' , -CONR'-, en donde R1 se selecciona de H, Me, Et, alilo, acetilo, -COCF3; Y se selecciona de H, R, F, Cl, Br, I, N3, CN, OR, SR, NR2, en donde R se selecciona de H, alquilo, alquenilo, alquinilo y aralquilo, acetilo, acilo y sulfonilo; Z es N O CH; Y R?» R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, -OH, -OAc, OBz, -OP(02)H. Los compuestos de fórmula IB son análogos de 7-sustituido-8-oxo-"o ß-L-guanosina que tiene la estructura: Fórmula 1-B en donde X se selecciona de un grupo que comprende H, R, -NH2, -CHO, -COOR, y -L-A, en donde R se selecciona de un grupo que comprende alquilo, alquenilo, alquinilo y aralquilo; L es un enlazador y se selecciona de un grupo que comprende alquilo, alquenilo, alquinilo y aralquilo; A se selecciona de un grupo que comprende H, F, Cl, Br, I, -OR' , -SR', -NR'2, -NHNH2, -NHOH, N3 , -CHO, -CONH2, -COOR* y -CN, en donde R' se selecciona de un grupo que comprende Me, Et, alilo, acetilo y -COCF3; Y se selecciona de un grupo que comprende H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR y -NR2 en donde R se selecciona de un grupo que comprende H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, acetilo, acilo y sulfonilo; Z es N o CH; Y R1( R2 y R3 se seleccionan independientemente de un grupo que comprende H, -OH, -OAc, -OBz y -OP(02)OH. Los compuestos de fórmula 1-C son análogos 7-desaza-7,8-mono- o disustituidos "o ß-L- o D-guanosina que tienen la estructura: Fórmula 1-C en donde X1 y X2 se seleccionan independientemente de H, R, F, Cl, Br, I, N3 , -CN, -OR, -SR, -NR2, -NHNH2, -NHOH, -CHO, -CONH2, -COOR y -L-A; en donde R se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo y aralquilo, acetilo, acilo, sulfonilo; L es un enlazador y se selecciona de alquilo, alquenilo alquinilo y aralquilo; y A se seleccioan de H, -OR' , -SR1 , -NR'2, -NHNR'2, -CHO, -COOR1, -CONR'2, en donde R' se selecciona de H, Me, Et, alilo, acetilo, -COCF3; Y se selecciona de H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, en donde R se seleccioan de H, alquilo, alquenilo, alquinilo y aralquilo, acetilo, acilo y sulfonilo; Z es N o CH; R1( R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(02)OH. Los compuestos de fórmula 1-D son análogos de 7-desaza-8-aza-7-sustituido "-o ß-L- o D-guanosina que tienen la estructura: Fórmula 1-D X se selecciona de H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, -NHNH2, -NHOH, -CHO, -CONH2, -COOR, y -L-A; en donde R se seleccioan de alquilo, alquenilo, alquinilo y aralquilo, acetilo, acilo, sulfonilo; L es un enlazador y se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo y aralquilo; y A se selecciona de H, Me, Et, alilo, acetilo, -COCF3; Y se selecciona de H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, en donde R se selecciona de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, y aralquilo, acetilo, acilo y sulfonilo; Z es N o CH; R1# R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(02)OH. La fórmula 1-E son tiazolo [4, 5-d] pirimidina "-o ß-L-o D-nucleósidos que tienen la estructura: Xj. = O, S, =NH, =NNH2, =NHOH, =NR en donde R se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo y aralquilo y acilo,- X2 es S, O, o Se Y se seleccioan de H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, en donde R se selecciona de H, alquilo, alquenilo, alquinilo y aralquilo, acetilo, acilo, sulfonilo; Z es N o CH; R?; R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(02)OH. Los compuestos de fórmula 1-F son nucleósidos de ß-L-o D-purina que tienen la estructura: Fórmula 1-F X se selecciona de H, R, -SNH2, -S(0)NH2, -S02NH2, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, en donde R se selecciona de H, alquilo, alquenilo, alquinilo y aralquilo, acetilo, acilo, sulfonilo; Y se selecciona de H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, en donde R se seleccioan de H, alquilo, alquenilo, alquinilo y aralquilo, acetilo, acilo y sulfonilo; Z?; Z2 y Z3 se seleccionan independientemente de C, N, y CH; Rlf R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(02)OH. Los compuestos de fórmula 2 tienen la estructura: Fórmula 2 en donde: A se selecciona independientemente de N, o C; B, C, E, F se seleccionan independientemente de CH, CO, N, S, Se, O, NR1, CCONH2, CCH3, C-R2 O P; R1 es independientemente H, alquilo inferior, alquilaminas inferiores, COCH3, alquil inferior alquenilo, alquil inferior vinilo, o alquil inferior arilos. R2 es independientemente H, OH, halógenos, CN, N3, NH2, C(=0)NH2, C(=S)NH2, C (=NH) NH2.HCl , C(=NOH)NH2, C(=NH)OMe, alquilo inferior, alquilaminas inferiores, alquil inferior alquenilo, alquil inferior vinilo, alquil inferior arilos o heterociclos sustituidos; D se selecciona independientemente de CH, CO, N, S, Se, O, NR1, CCONH2, CCH3, C-R2, P o nada, en donde R1 es independientemente H, 0, alquilo inferior, alquilaminas inferiores, C0CH3, alquil inferior alquenilo, alquil inferior vinilo o alquil inferior arilos, y R2 es independientemente H, OH, halógenos, CN, N3, NH2, alquilo inferior, alquilaminas inferiores, alquil inferior alquenilo, alquil inferior vinilo, alquil inferior arilos o heterociclos sustituidos; X es independientemente 0, S, CH2 o NR; en donde R es C0CH3; Rx y R4 se seleccionan independientemente de H, CN, N3, CH20H, alquilo inferior y alquil inferior aminas; R2, R3, Rs, R6, R7 y Rß se seleccionan independientemente de H, OH, CN, N3, halógenos, CH20H, NH2, 0CH3, NHCH3, 0NHCH3 , SCH3, SPh, alquenilo, alquilo inferior, alquilo inferior aminas y heterociclos sustituidos; y R1( R2, R3, R4, R5, R6, R7 y Rß no están todos sustituidos al mismo tiempo; de manera que cuando R2 = R3 = H, entonces R7 y Rß son hidrógenos o nada; cuando R1# R4 o R5 están sustituidos, entonces R7 = RB = H y R2 = R3 = OH; cuando R2 o R3 están sustituidos, entonces R7 y R8 son H u OH; cuando R7 o R8 están sustituidos, entonces R2 y R3 son H, u OH; cuando R7 y Rg son hidroxilo, entonces R2 y R3 no son OH; cuando A = N; B = CO; C = N O NH; D = CO O C-NH2; E es CH o sustituido en C; F = CH; X = 0, S o CH2, entonces R2 no será H, OH, CH3, halógenos, N3, CN, SH, SPh, CH20H, CH2OCH3, CH2SH, CH2F, CH2N3, arilo, ariloxi o heterociclos; cuando A = N; B = CO; C = N O NH; D = CO O C-NH2; E es CH, C-CH3 o halógeno; F = CH; X = N-C0CH3, entonces R2 no será H u OH; cuando A = N; B = CH; C = CH O CH3 ; D = CH O C-CH3; E es CH, C-CH3 o C-C0NH2; F = CH; X = O, o CH2 , entonces R2 no será H u OH; cuando A = N; B = N, CO O CH; C = CH, C-Cl O C-OCH3; D = CH O C-Ph; E es CH, C-Cl O C-Ph; F = N o CO; X = 0, entonces R2 no será H u OH; cuando A = N; B = CO O CS; C = N O NH; D = CO O C-NH2; E es CH o N; F = N o CH; X = 0, entonces R2 no será H u OH; cuando A = C; B = CH; C = NH; D = CO, CS O C-NH2; E es N o NH; F = CO o CH; X = 0, entonces R2 no será H u OH. Los compuestos de fórmula 3 tienen la estructura: Fórmula 3 en la que: X es independientemente O, S, CH2 y NR, en donde R es COCH3 ; R' y R" se seleccionan independientemente de H, CN, C(=0)NH2, NH2, C(=S)NH2, C (=NH) NH2.HCl, C(=NOH)NH2, C(=NH)OMe, heterociclos, halógenos, alquilo inferior o alquil inferior arilo; Rx y R4 se seleccionan independientemente de H, CN, N3, CH2OH, alquilo inferior o alquil inferior aminas,- y R2, R3, R5, R6, R7 y Rß se seleccionan independientemente de H, OH, CN, N3, halógenos, CH2OH, NH2, OCH3, NHCH3, ONHCH3, SCH3, SPh, alquenilo, alquilo inferior, alquil inferior aminas o heterociclos sustituidos; de manera que cuando R2 = R3 = H, entonces R7 y Rß son hidrógenos o nada .

En compuestos de fórmula 3, R' preferiblemente es carboxamida o CN y R" es hidrógeno o halógenos; Rx = R4 = R5 = R7 = Rß =H y R2 = R3 = OH, y preferiblemente X es oxígeno. Los compuestos de fórmula 4 tienen la estructura: Fórmula 4 en la que: A se selecciona independientemente de N o C; B, C, E y F se seleccionan independientemente de CH, CO, N, S, Se, O, NR1, CCONH2, CCH3, C-R2 o P; R1 es independientemente H, alquilo inferior, alquilaminas inferiores, COCH3, alquil inferior alquenilo, alquil inferior vinilo o alquil inferior arilos. R2 es independientemente H, OH, halógenos, CN, N3, NH2, C(=0)NH2, C(=S)NH2, C (=NH)NH2.HCl, C(=NOH)NH2, C(=NH)OMe, alquilo inferior, alquilaminas inferiores, alquil inferior alquenilo, alquil inferior vinilo, alquil inferior arilos o heterociclos sustituidos; X es independientemente O, S, CH2 o NR; en donde R es C0CH3 ; Rx y R4 se seleccionan independientemente de H, CN, N3, CH2OH, alquilo inferior o alquilaminas inferiores; y R2, R3, Rs, R6, R7 y Rß se seleccionan independientemente de H, OH, CN, N3, halógenos, NH2, CH2OH, 0CH3, NHCH3, ONHCH3, SCH3, SPh, alquenilo, alilo, alquilo inferior, alquil inferior aminas o heterociclos sustituidos,-de manera que cuando R2 = R3 = H, entonces R7 y R8 son hidrógenos o nada; cuando A es carbono; B = E = N; C es N-Ph, entonces F no es CH; cuando A = N; C es CH; B = E = C-CH3, entonces F no es nitrógeno; y cuando A es carbono, B = N, C = C-CONH2; E = CH; F = S, entonces X no es CH2. En los compuestos de fórmula 4, R1 preferiblemente es H, alquilo inferior o alilo,- R2 preferiblemente es H, OH, halógenos, CN, N3, NH2, C(=0)NH2, C(=S)NH2, C (=NH) NH2.HCl, C(=NOH)NH2 O C(=NH)OMe; y cuando Rx = R4 = R5 = R7 = Rß = H, entonces preferiblemente R2 = R3 = OH y preferiblemente X es oxígeno . Los compuestos de fórmula 5 tienen la estructura: Fórmula 5 en donde: A se selecciona independientemente de N o C; B, C, E, y F se seleccionan independientemente de CH, CO, N, S, Se, O, NR1, CCONH2, CCH3, C-R2 O P; R1 es independientemente H, alquilo inferior, alquilaminas inferiores, C0CH3/ alquil inferior alquenilo, alquilo inferior vinilo o alquil inferior arilos. R2 es independientemente H, OH, halógenos, CN, N3, NH2, C(=0)NH2, C(=S)NH2, C(=NH)NH2.HC1, C(=NOH)NH2, C(=NH)OMe, alquilo inferior, alquilaminas inferiores, alquil inferior alquenilo, alquil inferior vinilo, alquil inferior arilos o heterociclos sustituidos; D se selecciona independientemente de CH, CO, N, S, Se, O, NR1, CCONH2, CCH3, C-R2, P o nada,- R1 es independientemente H, O, alquilo inferior, alquilaminas inferiores, COCH3, alquil inferior alquenilo, alquil inferior vinilo o alquil inferior arilos. R2 es independientemente H, OH, halógenos, CN, N3/ NH2, alquilo inferior, alquilaminas inferiores, alquil inferior alquenilo, alquil inferior vinilo, alquil inferior arilos o heterociclos sustituidos; X es independientemente 0, S, CH2 o NR en donde R es C0CH3 ; Rx y R4 se seleccionan independientemente de H, CN, N3, CH20H, alquilo inferior y alquil inferior aminas; y R2, R3, R5, R6, R7 y Rß se seleccionan independientemente de H, OH, CN, N3, halógenos, CH20H, NH2, 0CH3, NHCH3, 0NHCH3, SCH3, SPh, alquenilo, alquilo inferior, alquil inferior aminas y heterociclos sustituidos; de manera que cuando R2 = R3 = H, entonces R7 y R8 son hidrógenos o nada, Cuando A = N; B = CO; C = N O NH; D = CO O C-NH2; E es CH o C-sustituido; F = CH; X = 0, S o CH2, entonces R2 no será H, OH, CH3, halógenos, N3, CN, SH, SPh, CH20H, CH20CH3, CH2SH, CH2F, CH2N3, arilo, ariloxi o heterociclos, cuando A = N; B = CO; C = N O NH; D = CO O C-NH2; E es CH, C-CH3 o halógeno; F = CH; X = N-C0CH3, entonces R2 no será H u OH; cuando A = N; B = CH; C = CH O CH3 ; D = CH O C-CH3; E es CH, C-CH3 o C-C0NH2; F = CH; X = 0, o CH2 , entonces R2 no será H u OH; cuando A = N; B = N, CO O CH; C = CH, C-Cl O C-OCH3; D = CH O C-Ph; E es CH, C-Cl O C-Ph; F = N O CO; X = 0, entonces R2 no será H u OH; cuando A = N; B = CO O CS; C = N O NH; D = CO O C-NH2; E es CH o N; F = N o CH; X = 0, entonces R2 no será H U OH; y cuando A = C; B = CH; C = NH; D = CO, CS O C-NH2; E es N o NH; F = CO o CH; X = 0, entonces R2 no será H u OH. En otro aspecto de la invención, una anormalidad reflejada en una respuesta aumentada en un grupo de citosina se trata al administrar un nucleósido u otro compuesto el cual incrementa la respuesta en otro grupo de citosinas. Así, por ejemplo, un tipo de alergia de acceso rápido común resulta en una respuesta anormalmente elevada de Th2. La anormalidad es tratada al administrar ribavirina entre 600 mg/día y 1,000 mg/día (para un adulto típico) a cuya dosis se induce la respuesta Thl . El tratamiento es efectivo debido a que Thl y Th2 tienen una mejor relación de tipo oscilante en este caso, de manera que la respuesta Th2 se suprime. En otro aspecto adicional de la invención, un paciente es tratado profilácticamente al administrar un nucleósido u otro compuesto el cual reduce selectivamente la actividad Thl sin reducir significativamente la actividad Th2. Esta profilaxis puede preparar, por ejemplo, al paciente para un transplante de órgano o de tejido, o para contacto anticipado con alérgenos. En otro aspecto adicional de la invención, se administra un nucleósido u otro compuesto a un paciente a una dosis la cual reduce el acumulado de GTP del paciente, en un grado que reduce selectivamente una de las respuestas Thl o Th2 sin reducir significativamente la otra respuesta. Las formas de dosificación de liberación controlada se contemplan particularmente para obtener este resultado, especialmente formulaciones las cuales mantienen las dosis del compuesto en el suero dentro de un intervalo deseable. En el caso de ribavirina, por ejemplo, se debe mantener la concentración en suero entre aproximadamente 2 µM y aproximadamente 5 µM. En términos de tasas de suministro, una formulación de liberación controlada ventajosamente puede tener una tasa de disolución in vitro cuando se mide por el método de Paddle USP a 100 rpm a 900 ml de amortiguador acuoso (pH entre 1.6 y 7.2) entre aproximadamente 15% y 40% en peso del compuesto después de 1 hora, entre aproximadamente 30% y aproximadamente 50% en peso del compuesto después de 2 horas, aproximadamente 50% y 70% en peso del compuesto después de 4 horas, entre aproximadamente 60% y aproximadamente 80% en peso del compuesto después de 6 horas .

Usos Se contempla que las combinacionaciones reivindicadas se utilizarán para tratar una amplia variedad de condiciones, y de hecho cualquier condición la cual responda positivamente a la administración de una o más de tales combinaciones. Entre otras cosas, se contempla específicamente que tales combinaciones se pueden utilizar para tratar una infección, una infestación, un tumor, una hipersensibilidad o una enfermedad autoinmune. Las infecciones contempladas para ser tratadas con los compuestos de la presente invención incluyen virus sincitial respiratorio (RSV) , virus de hepatitis B (HBV) , virus de hepatitis C (HCV) , herpes simplex tipo 1 y 2, herpes genital, herpes queratítica, herpes encefalítica, herpes zoster, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) , virus de influenza A, virus hantann (fiebre hemorrágica) , virus del papiloma humano (HPV) , paperas, hongos y sarampión. Se contempla especialmente que las combinaciones reivindicadas en la presente serán útiles para tratar infecciones crónicas virales y bacterianas, que incluyen VIH, tuberculosis, lepra y demás . Las infestaciones contempladas para ser tratadas con los compuestos de la presente invención incluyen infestaciones por protozoarios intracelulares así como infestaciones por helmintos y otros parásitos. Nuevamente, se contempla especialmente que las combinaciones reivindicadas en la presente serán útiles para tratar infestaciones crónicas. Los tumores contemplados para ser tratados incluyen aquéllos causados por virus, y el efecto puede involucrar inhibir la transformación de células infestadas por virus a un estado neoplástico, inhibir la dispersión de virus de las células transformadas a otras células normales y/o suprimir el crecimiento de células transformadas con virus . Las hipersensibilidades contempladas para ser tratadas incluyen todos los tipos de alergias e incluyen alergias IgE e IgG, síndrome de hiper IgE y condiciones der áticas tales como dermatitis atópica. También se contempla que las reivindicaciones reivindicadas pueden ser utilizadas para tratar rechazo de transplante (enfermedad de injerto contra huésped) y reacciones de implantes. Las enfermedades autoinmunes pueden estar clasificadas como no específicas de órgano o específicas de órgano. Las enfermedades autoinmunes no específicas de órgano incluyen artritis reumatoide, gota y artritis gotosa, lupus eritematoso sistémico (SLE) , síndrome de Sjogren, escleroderma, poliomiocitis y dermomiocitis, espondilitis anquilosante y fiebre reumática. Se conocen enfermedades autoinmunes específicas de órgano para virtualmente cada órgano, que incluyen diabetes dependiente de insulina, enfermedades de tiroide (enfermedad de Graves y tiroiditis Hashimoto) , enfermedad de Addison y algunas enfermedades renales y pulmonares que incluyen alergia y asma, esclerosis múltiple, miastemia gravis, uveitis, psoriasis, formas de hepatitis y cirrosis, enfermedades celiacas, síndrome de intestino inflamatorio y algunos tipos de infertilidad masculina y femenina. Los procesos autoinmunes también pueden ser estimulados por infecciones virales que incluyen al virus de VIH, lo que puede resultar en rechazo de transplantes y pueden acompañar a ciertos tumores o se pueden precipitar por exposición a ciertas sustancias químicas. También se contempla que una anormalidad reflejada en una respuesta aumentada en un grupo de citosinas se pueda tratar al administrar un nucleósido el cual incremente la respuesta en otro grupo de citosinas. Así, por ejemplo, puesto que las alergias IgE comunes están asociadas con una respuesta predominantemente Th2, las alergias pueden ser tratadas con ribavirina, la cual incrementa la respuesta Thl a bajas dosificaciones de aproximadamente 500 mg/día hasta aproximadamente 1,000 mg/día. En otro aspecto adicional de la invención, un paciente es tratado profilácticamente al administrarle un compuesto el cual reduce selectivamente la actividad Thl sin reducir significativamente la actividad Th2. El tratamiento profiláctico puede reducir los efectos indeseables esperados de un evento que se aproxima, tal como un transplante de órganos o de tejidos, o reducir el síntoma de un ataque pulmonar esperado, desde el inicio del incremento en niveles de polen que se encuentra en el aire en la primavera.

Sintesis La síntesis de compuestos de acuerdo con las fórmulas 1, y 1-A a 1-F se establecen en la solicitud PCT copendiente PCT/US97/18387, la cual se incorpora en la presente como se consideró establecida en su totalidad. La síntesis de compuestos de acuerdo con las fórmulas 2 a 5 se establece en la solicitud PCT copendiente PCT/US97/00600.

Administración Se contempla que los compuestos de acuerdo con la presente invención se administran en cualquier formulación farmacéutica apropiada, y bajo cualquier protocolo apropiado. Cuando se utilizan medicamentos de tratamiento primario o "primer" tratamiento, como se discute en lo anterior, las dosificaciones monoterapéuticas preferidas y los protocolos para tales medicamentos se establecen en el PDR, o están disponibles por lo menos del fabricante o distribuidor. Las dosificaciones y protocolos preferidos para los "segundos" medicamentos, tales como nucleósidos bimodales descritos en la presente, se pueden establecer mejor con experimentación con pacientes particulares. Tal experimentación no necesita ser extensa y se contempla que los "segundos" medicamentos que comprenden nucleósidos como se describen en la presente se administrarán entre aproximadamente 100 mg/día y aproximadamente 5,000 mg/día. Por supuesto, una persona habitualmente familiarizada con la técnica reconocerá que la cantidad terapéuticamente efectiva variará con la infección o condición de que sea tratada, su gravedad, el régimen de tratamiento que se va a utilizar, la farmacocinética del agente utilizada así como el paciente (animal o humano) tratado. Por lo tanto las dosificaciones efectivas pueden variar desde 1 mg/Jg de peso corporal, o menos, hasta 25 mg/kg de peso corporal o más. En general, una cantidad terapéuticamente efectiva del "segundo" medicamento se contempla que se encuentra desde ligeramente menos de aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 25 mg/kg del paciente, en base en el compuesto utilizado, la condición o infección tratada y la vía de administración. Este intervalo de dosificación generalmente produce concentraciones sanguíneas efectivas de compuesto activo que varían desde aproximadamente 0.04 hasta aproximadamente 100 microgramos/cc de sangre en el paciente. Sin embargo, se contempla que se desarrollarán regímenes específicos para los pacientes mediante administración de una cantidad pequeña, y después se incrementa la cantidad hasta que los efectos colaterales se vuelven indebidamente adversos, o hasta que se obtiene el efecto propuesto . La administración de compuestos de acuerdo con la presente invención puede llevarse a cabo por vía oral, parenteral (que incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, por inyección intraesternal o por técnicas de infusión) , por aspersión para inhalación, o por vía rectal, tópica y similares, y en formulaciones unitarias de dosificación que contengan portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. Se contempla que los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden formular en mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente como sales farmacológicamente aceptables. Debido a que los compuestos de la presente invención son principalmente solubles en agua, se pueden administrar intravenosamente en solución salina fisiológica (por ejemplo amortiguada hasta pH de aproximadamente 7.2 a 7.5). Para este propósito se pueden utilizar amortiguadores convencionales tales como fosfatos, bicarbonatos o citratos. Por supuesto, una persona habitualmente familiarizada en la técnica puede modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la especificación para proporcionar numerosas formulaciones para una vía de administración particular sin volver las composiciones de la presente invención inestables o comprometer su actividad terapéutica. En particular, la modificación de los presentes compuestos para volverlos más solubles en agua u otro vehículo, por ejemplo, se puede llevar a cabo fácilmente por modificaciones menores (formulación en sal, esterificación, etc.), lo cual se encuentra dentro de la habilidad normal dentro de la técnica. También está dentro de la habilidad normal en la técnica, modificar la vía de administración y régimen de dosificación de un compuesto particular con el fin de controlar la farmacocinética de los presentes compuestos para un efecto benéfico máximo en pacientes . En ciertas formas de dosificación farmacéutica, la forma de promedicamentos administrados, especialmente los que incluyen derivados acilados (acetilados u otros) , los esteres de piridina y diversas formas de sales de los presentes compuestos son los que se prefieren. Una persona habitualmente familiarizada en la técnica reconocerá la manera de modificar fácilmente los presentes compuestos a formas de promedicamento para facilitar el suministro de compuestos activos a un sitio objetivo dentro del organismo huésped o del paciente. Una persona habitualmente familiarizada con la técnica también aprovechará los parámetros farmacocinéticos favorables de las formas de promedicamentos, cuando sea aplicable, para el suministro de los presentes compuestos al sitio deseado dentro del organismo huésped o del paciente para maximizar el efecto propuesto del compuesto. Además, los compuestos incluidos en las combinaciones de acuerdo con la presente invención se pueden administrar por separado o juntos, y cuando se administran por separado esto puede llevarse a cabo en cualquier orden. Las cantidades del ingrediente o ingredientes activos y el agente o agentes farmacéuticamente activos y los tiempos relativos de administración se seleccionarán con el fin de obtener el efecto terapéutico combinado que se desea. Las vías de administración para los compuestos de la presente invención pueden variar desde continuo (goteo intravenoso) hasta varias administraciones orales por día (por ejemplo cuatro veces al día) y pueden incluir las vías oral, tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (la cual puede incluir un agente mejorador de penetración) , bucal y por supositorios, entre otras vías de administración. Para preparar terapias de acuerdo con la presente invención, preferiblemente se mezcla de manera íntima una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, con un portador farmacéuticamente aceptable bajo técnicas de formación de compuestos farmacéuticos convencionales para producir una dosis. Un portador puede tomar una amplia variedad de formas que dependen de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo oral o parentaral. Al preparar composiciones farmacéuticas en forma de dosificación oral, se puede utilizar cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Así, para preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, elíxires y soluciones, los portadores adecuados y aditivos incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, preservativos o conservadores, agentes colorantes y similares. Para preparaciones orales sólidas, tales como polvos, tabletas, cápsulas y para preparaciones sólidas tales como supositorios, se pueden utilizar los portadores y aditivos adecuados que incluyen almidones, portador de azúcar tales como dextrosa, manitol, lactosa y portadores relacionados, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Si se desea, las tabletas o cápsulas pueden estar recubiertas con una capa entérica o pueden ser de liberación sostenida por medio de técnicas estándar. Para formulaciones generales, el portador habitualmente comprenderá agua estéril o una solución acuosa de cloruro de sodio, aunque se pueden incluir otros ingredientes que incluyan aquéllos los cuales ayudan a la dispersión. Por supuesto, cuando se va a utilizar agua estéril y se va a mantener en condiciones estériles, las composiciones y los portadores también deben ser esterilizados. Las suspensiones inyectables también se pueden preparar, en cuyo caso, se pueden utilizar portadores líquidos apropiados, agentes que mejoran la suspensión y similares. También se apreciará que, en general, los usos más preferidos de acuerdo con la presente invención son aquéllos en los cuales los compuestos activos son relativamente menos citotóxicos con las células huésped no objetivo y relativamente más activos contra el objetivo. A este respecto, también puede ser ventajoso que los L-nucleósidos pueden tener estabilidad aumentada con respecto a los D-nucleósidos lo cual puede llevar a una mejor farmacocinética. Este resultado se puede obtener debido a que los L-nucleósidos pueden no ser reconocidos por las enzimas y por lo tanto pueden tener duraciones medias más prolongadas . Por lo tanto, se han descrito terapias las cuales utilizan nucleósidos y otros compuestos para modular selectivamente las respuestas Thl y Th2 una en relación a la otra en el tratamiento de la enfermedad. Aunque se han descrito en la presente modalidades específicas, el alcance de la invención no se limita excepto a través de la interpretación de las reivindicaciones anexas . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere .

Claims (74)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un método para reducir una dosificación administrada de un primer medicamento en el tratamiento de una enfermedad la cual se sabe produce una anormalidad en por lo menos una citosina en un paciente, el método está caracterizado porque comprende: identificar una dosificación monoterapéutica del primer medicamento la cual es efectiva para tratar la enfermedad; identificar un segundo medicamento como uno que exacerba la anormalidad cuando se administra como una monoterapia dentro del intervalo de dosificación,- y administrar una terapia de combinación que comprende el primer medicamento en una dosificación menor a la monoterapéutica y un segundo medicamento fuera del intervalo de dosificación. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la enfermedad comprende una enfermedad crónica.
3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la enfermedad comprende una enfermedad viral crónica.
4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la enfermedad comprende diabetes dependiente de insulina.
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación l, caracterizado porque la enfermedad comprende alergia.
6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la enfermedad comprende dermatitis atópica.
7. 7. El método de conformidad con la reivindicación i, caracterizado porque la enfermedad comprende infección por protozoarios intracelulares .
8. 8. El método de conformidad con la reivindicación l, caracterizado porque la enfermedad comprende síndrome hiper IgE.
9. 9. El método de conformidad con la reivindicación l, caracterizado porque la enfermedad comprende VIH.
10. 10. El método de conformidad con la reivindicación l, caracterizado porque la enfermedad comprende la enfermedad de injerto contra huésped.
11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la enfermedad comprende lupus eritematoso sistémico.
12. 12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la enfermedad comprende un tumor.
13. 13. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque la anormalidad comprende un incremento anormal en la actividad Thl.
14. 14. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 12, caracterizado porque la anormalidad comprende una disminución anormal en la actividad Thl.
15. 15. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque la anormalidad comprende un incremento anormal en la actividad Th2.
16. 16. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 12, caracterizado porque la anormalidad comprende una disminución anormal en la actividad Th2.
17. 17. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el segundo medicamento comprende una forma farmacéuticamente aceptable de un nucleósido.
18. 18. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el segundo medicamento comprende una forma farmacéuticamente aceptable de un D-nucleósido.
19. 19. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el medicamento comprende una forma farmacéuticamente aceptable de un L-nucleósido.
20. 20. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 12, caracterizado porque el segundo medicamento comprende una forma farmacéuticamente aceptable de ribavirina .
21. 21. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el segundo medicamento comprende una forma farmacéuticamente aceptable de un interferón.
22. 22. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el segundo medicamento comprende un nucleósido de acuerdo con por lo menos una de las fórmulas 1, ÍA, IB, ÍC, ID, 1E o 1F.
23. 23. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el segundo medicamento comprende un nucleósido de conformidad con por lo menos una de las fórmulas 2 , 3 , 4 ó 5.
24. 24. Un método para tratar una enfermedad en un paciente, el método está caracterizado porque comprende: reconocer que la enfermedad está asociada con un incremento en la actividad de un primer fenotipo de linfocina; reconocer que una sustancia farmacéutica es capaz de incrementar o disminuir un segundo fenotipo de linfocina que depende de la dosificación; y administrar la sustancia farmacéutica para tratar la enfermedad por lo menos en parte al afectar la actividad del segundo fenotipo de linfocina.
25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la enfermedad comprende una enfermedad crónica.
26. 26. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la enfermedad comprende una -enfermedad viral crónica.
27. 27. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la enfermedad comprende diabetes mellitus dependiente de insulina.
28. 28. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la enfermedad comprende alergia.
29. 29. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la enfermedad comprende dermatitis atópica.
30. 30. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la enfermedad comprende infección por protozoarios intracelulares .
31. 31. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la enfermedad comprende síndrome hiper IgE.
32. 32. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la enfermedad comprende VIH.
33. 33. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la enfermedad comprende la enfermedad de injerto contra huésped.
34. 34. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la enfermedad comprende lupus eritematoso sistémico.
35. 35. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la enfermedad comprende un tumor.
36. 36. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 34, caracterizado porque el primer fenotipo es Th2 y el segundo fenotipo es Thl.
37. 37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la sustancia farmacéutica comprende una forma farmacéuticamente aceptable de ribavirina.
38. 38. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la sustancia farmacéutica comprende una forma farmacéuticamente aceptable de un interferón.
39. 39. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 35, caracterizado porque comprende además administrar la sustancia farmacéutica en una terapia de combinación con un agente terapéutico.
40. 40. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el agente terapéutico se selecciona de la lista que consiste de agentes antivirales, agentes antimicóticos, agentes para el intestino, agentes antitumorales, agentes dermatológicos preparaciones contra la migraña, esteroides, inmunosupresores y agentes metabólicos.
41. 41. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la sustancia farmacéutica comprende una forma farmacéuticamente aceptable de ribavirina o un interferón.
42. 42. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el primer fenotipo es Th2 y el segundo fenotipo es Thl.
43. 43. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 35, caracterizado porque el segundo medicamento comprende un nucleósido de conformidad con por lo menos una de las fórmulas 1, ÍA, IB, ÍC, ID, 1E o 1F.
44. 44. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 35, caracterizado porque el segundo medicamento comprende un nucleósido de conformidad con por lo menos una de las fórmulas 2, 3, 4 ó 5.
45. 45. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el segundo medicamento comprende un nucleósido de conformidad con por lo menos una de las fórmulas 1, ÍA, IB, ÍC, ID, 1E o 1F.
46. 46. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el segundo medicamento comprende un nucleósido de conformidad con por lo menos una de las fórmulas 2, 3, 4 ó 5.
47. 47. Un método para tratar profilácticamente a un paciente, el método está caracterizado porque comprende: proporcionar una sustancia farmacéutica la cual suprime la actividad Thl en el paciente cuando se administra por encima de un nivel de dosificación dado; y administrar la sustancia farmacéutica al paciente por debajo del nivel de dosificación dado.
48. 48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la profilaxis comprende preparar al paciente para un transplante de órgano.
49. 49. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la profilaxis comprende preparar al paciente para un transplante de tejido.
50. 50. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la profilaxis comprende preparar al paciente para el contacto esperado con alérgenos.
51. 51. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47 a 49, caracterizado porque comprende además proporcionar la sustancia farmacéutica a una dosificación la cual induce la actividad de Th2.
52. 52. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47 a 49, caracterizado porque la sustancia farmacéutica comprende un nucleósido de acuerdo con por lo menos una de las fórmulas 1, ÍA, IB, ÍC, ID, 1E o 1F.
53. 53. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47 a 49, caracterizado porque la sustancia farmacéutica comprende un nucleósido de conformidad con por lo menos una de las fórmulas 2, 3, 4 ó 5.
54. 54. Un método para tratar una enfermedad que tiene una respuseta elevada o suprimida de Thl o Th2 , caracterizado porque comprende : identificar un compuesto y un intervalo de dosificación para el compuesto como aquél que presenta eficacia en reducir el acumulado de GTP del paciente y de esta manera reducir selectivamente una de las respuestas Thl o Th2 sin reducir significativamente la respuesta,- y administrar el nucleósido al paciente dentro del intervalo de dosificación.
55. 55. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque la enfermedad comprende una enfermedad crónica.
56. 56. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque la enfermedad comprende una enfermedad viral crónica.
57. 57. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque la enfermedad comprende diabetes mellitus dependiente de insulina.
58. 58. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque la enfermedad comprende alergia.
59. 59. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque la enfermedad comprende dermatitis atópica.
60. 60. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque la enfermedad comprende infección por protozoarios intracelulares.
61. 61. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque la enfermedad comprende síndrome hiper IgE.
62. 62. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque la enfermedad comprende VIH.
63. 63. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque la enfermedad comprende la enfermedad de injerto contra huésped.
64. 64. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque la enfermedad comprende lupus eritematoso sistémico.
65. 65. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque la enfermedad comprende un tumor.
66. 66. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 54 a 65, caracterizado porque el compuesto comprende un nucleósido de acuerdo con por lo menos una de las fórmulas 1, ÍA, IB, ÍC, ID, 1E o 1F.
67. 67. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 54 a 65, caracterizado porque el compuesto comprende un nucleósido de acuerdo con por lo menos una de las fórmulas 2, 3, 4 ó 5.
68. 68. Una preparación de liberación controlada para administración oral, caracteizado porque incluye un compuesto efectivo para modular selectivamente las respuestas Thl y Th2 con respecto una a la otra dentro de un intervalo de dosificación, el aspecto de liberación controlada de la preparación ayuda a mantener un nivel sérico por debajo de aquél el cual suprimiría ambas respuestas, Thl y Th2.
69. 69. El compuesto de liberación controlada, de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el compuesto comprende un nucleósido de conformidad con por lo menos una de las fórmulas 1, ÍA, IB, ÍC, ID, 1E o 1F.
70. 70. La preparación de liberación controlada, de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada porque el compuesto comprende un nucleósido de conformidad con por lo menos una de las fórmulas 2, 3, 4 ó 5.
71. 71. La preparación de liberación controlada, de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada porque el compuesto comprende ribavirina.
72. 72. La preparación de liberación controlada, de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada porque el compuesto comprende un interferón.
73. 73. La preparación de liberación controlada, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 68 a 73, caracterizada porque el paciente mantiene una concentración sérica de entre aproximadamente 2 µM y aproximadamente 5 µM del compuesto.
74. 74. La preparación de liberación controlada, de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 68 a 73, caracterizada porque la preparación tiene una velocidad de disolución in vi tro cuando se miden por el método de paleta USP a 100 rpm a 900 ml de amortiguador acuoso (pH entre 1.6 y 7.2) entre aproximadamente 15% y 40% en peso del compuesto después de 1 hora, entre aproximadamente 30% y aproximadamente 50% en peso del compuesto después de 2 horas, de aproximadamente 50% y 70% en peso del compuesto después de 4 horas, entre aproximadamente 60% y aproximadamente 80% en peso del compuesto después de 6 horas .