CZ246999A3

CZ246999A3 - Způsob snižující podávanou dávku prvého léku v léčení choroby

Info

Publication number: CZ246999A3
Application number: CZ19992469A
Authority: CZ
Inventors: Robert Tam; Guangyi Wang; Devron Averett; Kandasamy Ramasamy
Original assignee: Icn Pharmaceutical, Inc.
Priority date: 1998-01-13
Filing date: 1998-01-13
Publication date: 2000-08-16

Abstract

Nukleosidy selektivně mění Thl aIh2 odezvy relativně vůči sobě navzájempři léčení nemoci, podávání nukleosidů v kombinaci s léčivemomezuje dávku, ve kteréje hlavní lék podáván. Nukleosidy zvyšují odezvu ve skupině cytokinů, selektivně omezují Thl aktivitu bez významného omezení Th2 aktivitynebo selektivně omezují buďlhl nebo Ih2 odezvu.

Description

Způsob snižující podávanou dávku prvého léku v léčení choroby

Oblast techniky

Předkládaná přihláška vynálezu se týká nukleosidů.

Dosavadní stav techniky

Imunní systémy savců se skládají ze dvou velkých skupin lymfocytů: B lymfocyty (B buňky), které vznikají v tenkých kostech; a T lymfocyty (T buňky), které vznikají v brzlíku. B buňky jsou z velké části zodpovědné za humorální imunitu (tj. produkce protilátek), zatímco T buňky jsou z velké části zodpovědné za zprostředkování buněčné imunity.

O T buňkách je všeobecně známo, že se rozdělují na dvě podtřídy, pomocné T buňky a cytotoxické T buňky. Pomocné T buňky aktivují ostatní lymfocyty včetně B buněk a cytotoxické T buňky a makrofágy. Tuto aktivaci uskutečňují rozpustné proteiny zvané cytokiny, které také zprostředkovávají buněčnou imunitu. Jak je uvedeno v této přihlášce vynálezu, lymfokiny jsou podskupinou cytokinů.

O Pomocných T buňkách je také všeobecně známo, že se rozdělují na dvě podtřídy Thl a Th2. Thl buňky (také známy jako buňky Typu 1) produkují interleukin 2 (IL-2), faktor způsobující odumření nádorů (TNFa) a interferon gama (IFNy) a jsou zodpovědné především za zprostředkování takové buněčné imunity, v které je zpožděna hypersenzitivita a antivirová imunita. Naproti tomu, Th2 buňky (také známy jako buňky Typu 2) produkují interleukiny IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 a IL-13 a jsou v prvé řadě zahrnuty do asistující odezvy humorální imunity jako jsou ty, které jsou rozpoznány v odezvě na alergeny, například stav měnící protilátky IgE a IgG4 (Mosmann, 1989, Annu Rev Immunol, 7:145-173).

Jak je použito v této přihlášce vynálezu, termín Thl a Th2 “odezvy“ zahrnuje veškeré odezvy, které vyplývají z efektů indukce jednotlivých Thl a Th2 lymfocytů. Dohromady s ostatními náležitostmi jako jsou odezvy obsahující změny v produkci odpovídajících cytokinů během transkripce, překládání, úschovy a eventuálně dalších mechanizmů, přibývajících s rozšiřováním odpovídajících lymfocytů a ostatní efekty ztotožňující se s odpovídající produkci cytokinů včetně pohyblivých efektů.

Každá prioritní aplikace, která je zahrnuta v této přihlášce vynálezu, se týká aspektů našeho současného zjištění, které se týkají efektu vzájemné odezvy rozličných nukleosidů (které jsou definovány v této přihlášce vynálezu a zahrnují deriváty a analogy základních nukleosidů) na

9 ···· · · • · · · · • · · · · • · 9 9 9 9 · · · · ·

9· ·· 99

99 ··

9 9 9 9 9

999 9 999 999

9 9

99 99 selektivně změněném lymfocytu. Dohromady s ostatními záležitostmi, jsme dokázali, že obě Thl a Th2 odezvy mohou být selektivně potlačeny, zatímco další jsou také indukovány nebo relativně ponechány nezměněné a obě Thl a Th2 odezvy mohou být selektivně indukovány, zatímco další jsou také ponechány relativně nezměněné. Také jsme zjistili překvapující fakt, že účinnost nukleosidů v selektivně navzájem změněných Thl a Th2 mají sklon mít bimodální efekt. Dohromady s ostatními vlastnostmi, nukleosidy, které mají tendenci k všeobecnému potlačení nebo navození Thl a Th2 aktivity v relativní vyšší dávce, mají sklon selektivně vzájemně měnit Thl a Th2 v relativní nižších dávkách.

Mechanismy, které u nukleosidů a ostatních sloučenin navzájem selektivně změní Thl a Th2 relativní odezvy, jsou stále nejasné. Jedna z možností uvažovaných současnými vynálezci je ta, že se efektivita nukleosidů mění skládáním guanosin trifosfátu (GTP), který ovlivňuje rychlosti, kterou jsou cytokiny produkovány. V této teorii, relativně velké změny v použitelnosti GTP jsou dostačující k ovlivnění koncentrací Thl a Ih2 cytokinů, zatímco relativně menší použitelnost GTP má vliv na velikost koncentrací Thl a Th2 cytokinů v odlišných intervalech.

Tento názor je podporován efektem 2-p-D-ribofuranosylthiazol-4-karboxamidu (Tiazofurin), syntetického analogu C-nukleosidu na GTP úrovních. Nádorové buňky jsou charakterizovány vysokou úrovní aktivity inosin monofosfát dehydrogenasy (IMP DH) a je známo, že IMP DH je enzym omezující rychlost GTP biosyntézy. Weber, G., ΓΜΡ Dehydrogenase and GTP as Targets in Human Leukemia Treatment, Adv. Exp. Med. Biol. 309B:287-292 (1991). Tiazofurin byl nalezen jako látka selektivně blokující IMP DH aktivitu a spotřebovávající guanin nukleosid, který je tak přinucen rozličné nádory ničit. Weber, G., Critical Issue in Chemotherapy with Tiazofurin, Adv. Enzyme Regul. 29:75-95 (1989). Typické počáteční dávky Tiazofurinu jsou okolo 4400 mg/m², po konsolidaci dávky okolo 1100 až 3300 mg/m². Na této úrovni syntézy obou Thl a Th2 je odezva značně zredukována, čímž v podstatě ukončuje činnost imunního systému. V jednom z hledisek předkládané přihlášky vynálezu je uvažováno, že mnohem menší dávky Tiazofurinu v rozmezí 1/10 až mohou být dostačující buď pro speciálně potlačenou Thl odezvu nebo pro Th2 odezvu bez většího omezení ostatních odezev.

Efekty l-b-D-ribofuranosyl-l,2,4-triazol-3-karboxamidů (Ribavirin) také podporují předkládanou teorii. Ribavirin je silná, širokospektrá antivirová látka, která má také vést k potlačení IMP DH. Yamada, Y. et al., Action of the Active Metabolites of Tiazofurin and Ribavirin on Purified IMP Dehydrogenase, Biochem. 27:2193-2196 (1988). Ribavirin pokračuje pod odlišným mechanizmem než Tiazofurin v inhibici IMP DH, nicméně zasahuje na odlišném místě molekuly enzymu. Ribavirin je změněn do svého aktivního metabolitu, ribavirinmonofosfátu (RMP), kteiý brání enzymu IMP DH na místě IMP-XMP. Tak jako Tiazofurin, • » * ·*·· ··.· • · » · ♦ · *·· « .·· «·* ···«·. · · · ·· ♦· »· ·· ·· ·· afinita aktivní formy Ribavirinu k enzymu je větší než u neutrálních metabolitů. V relativně velkých dávkách, průměrně 2200 mg/m nebo okolo 1200 - 1500 mg/den pro dospělého člověka,

Ribavirin snižuje IMP DH aktivitu na takový stupeň, že obě Thl a Th2 odezvy jsou inhibovány.

V relativně menších dávkách přibližně od 600 do 1000 mg/den, Ribavirin podporuje Thl odezvu a potlačuje Th2 odezvu.

Navzdory existence stále ještě nedefinovaných mechanizmů, bylo zjištěno, že obrovský potenciál dávek může být získán ze selektivní změny relativních odezev Thl a Th2 navzájem.

Máme například zjištěno, že určitá změna Thl relativně kTh2 může být úspěšná vlečení velkýmého výběru stavů a nemocí, v rozsahu od infekcí, zamoření, nádorů a hypersenzitivity do autoimunní nemoci.

Tyto zjištění jsou speciálně důležité, protože moderní léčební strategie pro mnoho z výše uvedených nemocí má buď limitní účinnosti, důležité vedlejší efekty nebo má obě tyto vlastnosti. Léčba autoimunních nemocí je například běžně omezena mírou zmírňujících účinků, odstraněním toxických protilátek (jako v myasthenia gravis) a podáváním nebezpečných léků včetně kortikosteroidů, derivátů chloroquinu a antimetabolických nebo protinádorových léků a léků jako jsou cyklosporiny, které útočí na imunní systém buněk.

Podstata vynálezu

Tato přihláška vynálezu se týká užití nukleosidů v relativně malém rozsahu dávek do selektivně změněných navzájem relativních odezev Thl a Th2 v léčbě nemoci. Z jednoho hlediska přihlášky vynálezu, podávání nukleosidů nebo jiné sloučeniny omezuje dávku, ve které je hlavní lék podáván. Z jiného hlediska přihlášky vynálezu, neobvyklý projev ve zvyšující se odezvě je léčen podáváním nukleosidů nebo jiné sloučeniny, které zvyšují odezvu v další skupině cytokinů. V ještě jiném pohledu přihlášky vynálezu, pacient je preventivně léčen podáváním nukleosidů nebo jiné sloučeniny, které selektivně omezují Thl aktivitu bez významného omezení Th2 aktivity. V ještě jiném pohledu přihlášky vynálezu, nukleosid nebo jiná sloučenina je podávána pacientovi v dávce, která omezuje pacientovu zásobu GTP na takovou míru, že selektivně omezuje buď Thl nebo Th2 odezvu. Kontrola podávání dávky je částečně nutná k dosažení výsledku.

Příklady primárních léčiv uvažované efektivity v tomto smyslu jsou D- a L-formy: (a) bicyklických nukleosidů odpovídajících vzorcům 1, 1-A až 1-F; a (b) monocyklické nukleosidy odpovídající kterémukoliv vzorci 2 až 5.

• Β · · ·» ·

* · · Β Β Β Β ·

Β · Β Β Β Β Β Β • · Β ΒΒΒ · ·«· • · Β Β Β

ΒΒ ΒΒ ΒΒ ΒΒ

Příklady hlavních léků uvažované efektivity v tomto smyslu jsou antivirové látky jako je Ribavirin, acyklovir a AZT™; antifungální látky jako je tolnaftát, Fungizone™, Lotrimin™, Mycelex™, Nystatin, a Amphoteracin; antiparazitální látky jako je Mintezol™, Niclocide™,

Vermox™ a Flagyl™; intestinální látky jako je Immodium™, Lomotil™ a Phazyme™; protinádorové látky jako je Adriamycin™, Cytoxan™, Imuran™, Methotrexate, Mithracin™, • Tiazofurin™, Taxol™; dermatologické látky jako je Aclovate™, Cyclocort™, Denorex™,

Florone™, Oxsoralen™, uhelný dehet a salicylové kyseliny; migrénový přípravek jako jsou sloučeniny ergotaminu; steroidy a látky potlačující imunitu neuvedené výše včetně cyklosporinů, Diprosone™, hydrocortisonu; Floron™, Lidex™, Topicort a Valison; a metabolické látky jako je inzulín.

Definice

Termíny, které jsou použity v této přihlášce vynálezu, jsou definovány níže.

Termíny “a“ a “β“ znamenají specifickou stereochemickou konfiguraci substituentu na asymetrickém uhlíkovém atomu v nakreslené chemické struktuře.

Termín “abnormalita“ se vztahuje k podmínkám spojovaných s nemocí. Z tohoto důvodu Thl a/nebo Th2 odezvy vedoucí k autoimunní nemoci jsou uvažovány v této přihlášce vynálezu jako abnormality odpovídající cytokinu(ům), ačkoli odezva cytokinu může být normálně způsobena nemocí.

Termín “aryl“ znamená nenasycený aromatický cyklický uhlovodíkový radikál mající jeden kruh (například fenyl) nebo dva kondenzované kruhy (například naftyl), který může být nepovinně substituován hydroxylem, krátkým alkylem, chlorem a/nebo kyano skupinou.

Termín “účinné množství“ znamená takové množství sloučeniny vzorce (I), která bude obnovovat imunní funkci do normální úrovně nebo zvyšovat imunní funkci nad normální úroveň nebo odstranit infekci.

Termín “enantiomery“ znamená takový pár stereoizomerů, že jsou nepřetisknutelné otiskem zrcadlových obrazů navzájem. Směs párů enantiomerů v poměru 1:1 je “racemická“ směs.

Termín “heterocykl“ znamená nasycený nebo nenasycený cyklický uhlovodíkový radikál mající minimálně jeden heteroatom jako je N, O nebo S uvnitř kruhu, každá dostupná pozice může být nepovinně substituována nezávislou hydroxy, oxo, amino, imino, bromo, chloro a/nebo kyano skupinou a krátkým alkylem. Do této třídy substituentů jsou zahrnovány puriny, pyrimidiny.

Termín “immunomodulátory“ znamená přírodní nebo syntetické produkty schopné měnit normální nebo anomální imunní systém při stimulaci nebo potlačení.

• 0 00V0 • · · · · · ·♦· · ··· ··· • 0 0 0 0 · 0 0 _β·· ·· ·· ·· ·· 00

Termínem “izomery“ se označují rozdílné sloučeniny, které mají ten samý sumární vzorec. “Stereoizomery“ jsou izomery, které se odlišují prostorovým uspořádáním atomů v molekule.

Termín “L-konfigurace“ je používána v celé předkládané přihlášce vynálezu k popsání chemické konfigurace části ribofuranosylové sloučeniny tak, že je spojována s nukleobází. Lkonfigurace části cukerné sloučeniny předkládané přihláškou vynálezu se nápadně liší od Dkonfigurace ribosy, která je také obsažena v přírodě se vyskytujících nukleosidech jako je cytidin, adenosin, thymidin, guanosin a uridin.

Termín “krátký alkyl“ znamená methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, i-butyl nebo n-hexyl. Tento termín je dále rozšířen o cyklické, rozvětvené nebo lineární řetězce složené z jednoho až šesti uhlíkatých atomů.

Termín “monocyklický“ znamená jednosytný cyklický uhlovodíkový radikál mající nejméně jeden heteroatom jako je O, N, S, Se nebo P uvnitř kruhu, každá dostupná pozice může být nepovinně substituována nezávislou částí cukru nebo jinou skupinou jako je bromo, chloro a/nebo kyano tak, že monocyklický kruhový systém je eventuálně aromatizován [například Thymidin; l-(2’-deoxy-?-D-erythro-pentafuranosyl)thimin].

Termín “nukleosid“ znamená sloučeninu tvořenou pentosou nebo změněnou částí pentosy, která je umístěna na specifické pozici heterocyklů nebo v přirozené pozici purinu (9. pozice) nebo pyrimidinu (1. pozice) nebo v ekvivalentní pozici v analogu včetně obou zvláštních D- a Lforem dusíkatého bicyklu a monocyklických heterocyklů, které jsou zobrazeny ve vzorci 1, 1-A až 1-F a 2 až 5, které jsou uvedeny v této přihlášce vynálezu.

Termín “C-nukleosidy“ je používán v celé přihlášce vynálezu k popsání vazebného typu

V utvořeného mezi částí ribosy a heterocyklickou bází. V C-nukleosidech se tvoří vazba z C-l pozice části ribosy k připojenému uhlíku z heterocyklické báze. Vazba, která se utváří vCnukleosidu je vazba typu uhlík-uhlík.

Termín “D-nukleosidy“ znamenají takové sloučeniny nukleosidů, že mají část D-ribosy (například adenosin)

Termín “L-nukleosidy“ znamenají takové sloučeniny nukleosidů, že mají část L-ribosy.

Termín “N-nukleosidy“ je používán v celé přihlášce vynálezu k popsání vazebného typu, který je mezi částí ribosy a heterocyklickou bází. V N-nukleosidech se tvoří vazba z C-l pozice části ribosy k připojenému dusíku z heterocyklické báze. Vazba, která se utváří v N-nukleosidu je vazba typu uhlík-dusík.

Termín “nukleotid“ znamená fosfátový ester substituovaný na 5’-pozici nukleosidů.

Termín “farmaceuticky přijatelné sole“ znamená nějaké sole z anorganických a organických kyselin nebo bází.

·· ··*· • « ·· ·· ·· • · · 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · · 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 999 9 ··· 999

9 9 9 9 9 · · « ·· 99 99 99 99 99

Termín “chránící skupina“ znamená chemickou skupinu, která je připojena na atom kyslíku nebo dusíku k inhibici jeho další reakce během průběhu derivace jiných částí v molekule, při kterých je přítomen kyslík a dusík. Velký výběr skupin chránících kyslík a dusík je znám tomu, kdo je vyškolen v organické syntéze.

Termín “purin“ znamená dusíkatý bicyklický heterocyklus zobrazený ve vzorci 1, 1-A až 1-F v této přihlášce vynálezu.

Termín “pyrimidin“ znamená dusíkatý monocyklický heterocyklus zobrazený ve vzorcích 2 až 5.

Termín “nádor“ znamená zhruba všechny způsoby abnormálního růstu tkáně, která se může nebo nemusí stávat zhoubnou včetně všech způsobů neoplazmy a rakoviny.

Termín “léčení“ nebo “léčba“ nemoci znamená vykonat postup, který může obsahovat podávání jednoho nebo více léčiv pacientovi, ve snaze zmírnit projevy nemoci. Z tohoto důvodu není od “léčení“ nebo “léčby“ požadováno, aby dokončily zmírnění projevů nebo příznaků, není požadováno vyléčení ani speciální postupy, které mají pouze minimální efekt na pacienta.

9999

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · 9 9 999 « ··· 999 •••999 9 9 9 ** ·· ·· ·· ·· ··

Příklady provedení vynálezu

Uvažované kombinace v jednom hledisku předkládané přihlášky vynálezu všeobecně obsahují primární nebo “první“ lék a jiný nebo “druhý“ lék. Uvažované metody se týkají vybraní a kombinace prvního a druhého léku v kombinaci se způsobem léčby. Výhodným způsobem je identifikována nemoc, která je známa abnormální produkcí nejméně jednoho cytokinu v pacientu, první lék je získán ze všech sloučenin, které prokazují léčení nemoci v monoterapeutické dávce a druhý lék, který může být bimodální nukleosidový modulátor, jak je popsáno v této přihlášce vynálezu, je získán ze známých sloučenin k zjitření velké abnormality produkované nemocí, když je podáván v rozsahu dávky. První lék je podáván v menší než monoterapeutické dávce a druhý lék je podáván ve vyšší dávce než je normální dávka, která zjitřuje abnormalitu. Protože má druhý lék bimodální aktivitu s ohledem k minimálně jednomu zcytokinů, kombinace je stále vhodná k léčení nemoci a podávání druhého léku umožňuje omezení v podávání dávky primárního nebo prvního léku.

Příklady primárních léků uvažované efektivity v kombinaci s modulátorem získaným ze vzorce 1, 1-A až 1-F a 2-5, jsou antivirové látky jako je interferon včetně neomezeného interferonu a a γ, Ribavirin, acyklovir a AZT™; antifungální látky jako je tolnaftát, Fungizone™,

Lotrimin™, Mycelex™, Nystatin, a Amphoteracin; protiparazitické látky jako je Mintezol™, Niclocide™, Vermox™ a Flagyl™; intestinální látky jako je Immodium™, Lomotil™ a Phazyme™; protinádorové látky jako je interferon a a γ, Adriamycin™, Cytoxan™, Imuran™, Methotrexate, Mithracin™, Tiazofurin™, Taxol™; dermatologické látky jako je Aclovate™, Cyclocort™, Denorex™, Florone™, Oxsoralen™, uhelný dehet a salicylové kyseliny; migrénový přípravek jako jsou sloučeniny ergotaminu; steroidy a látky potlačující imunitu neuvedené výše včetně cyklosporinů, Diprosone™, hydrocortisonu; Floron™, Lidex™, Topicort a Valison; a metabolické látky jako je inzulín a jiné léky, které nejsou vhodně umístěny ve výše uvedených kategoriích včetně cytokinů jako jsou IL2, IL4, IL6, IL8, IL10 a IL12. Speciálně vhodné primární léky jsou AZT, 3TC, analogy 8-substituovaného guanosinu, 2’,3’-dideoxynukleosidy, interleukin II, interferony jako jsou ΙαΒ-interferony, tucaresol, levamisole, isoprinosin a cyklolignany.

Příklady sekundárních léků uvažované efektivity v přihlášce vynálezu jsou D- a L- formy (a) bicyklických nukleosidů odpovídajících obecným vzorcům 1, 1-A až 1-F; a (b) monocyklické nukleosidy odpovídající nějakému vzorci 2 až 5. Jiné nukleosidy a nenukleosidni účinné sloučeniny v této přihlášce vynálezu jsou snadno rozpoznatelné při ·· «·?· • 9 99 »· ·« • · » 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · 9 9 9 9 9 9 9 9 • · t»· · · 99 9 99 9 99 9

9 9 9 9 9 9 · · screningu sloučenin in vitro pro jejich efekt na IL2, TNF-a, IFN-γ, IL-4, IL5 jak jsou popsány v PCT/US97/00600.

Příklad I

Sloučeniny, které mají obecný vzorec I, jsou nukleosidy purinu mající strukturu:

kde Ri, R₂, R₃, R4, R5, R₂’ a R3’ jsou nezávisle získány ze skupin obsahujících H, OH, NH₂, F, Cl, Br, I, N₃, -CN, -OR’, -NR’₂, -SR’, -NHNH₂, -NHOH, CHO, COOR’, CONR’₂, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkinyl, substituovaný aryl, substituovaný aralkyl a kde substituent je získán z F, Cl, Br, I, N₃, -CN, OR”, NO₂, -NR”₂, SR”, -NHNH₂, -NHOH, COOR”, CONR”₂ a kde R’ a R” jsou H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl; '

W = O, S, CH₂, Se;

Zi, Z₂ jsou nezávisle získány z N, C, CH;

Z₃, Z4, Z5 jsou nezávisle získány ze skupin obsahující -CR-, -NR-, -0-, -S-, -Se-, -C=0, -C=S, -S=0, -CR=CR-, -CR=N-, -N=N- a kde R je získán ze skupin obsahující H, F, Cl, Br, I, N₃, -CN, -OR’, -NR’₂, -SR’, -NHNH₂, -NHOH, N0₂, CHO, COOR’, C0NH₂, -C(0)-NH₂, -C(S)-NH₂, C(NH)-NH₂, -C(N0H)-NH₂, =0, =NH, =N0H, =NR, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkinyl, substituovaný aryl, substituovaný aralkyl a kde substituent je získán z H, -OH, NH₂, F, Cl, Br, I, N₃, -CN, COOR”, C0NR”₂, -OR”, -NR”₂, SR”, -NHNH₂, -NHOH, N0₂ a R’, R” jsou H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, acetyl, acyl, sulfonyl;

Chemická vazba mezi Z3 a Z4 nebo Z4 a Z5 je získána z C-C, C=C, C-N, C=N, N-N, N=N, C-S, N-S;

·· 999« • · · 9 9*9 9 9 « · · · · · · 9»·· • 9 «99» 999 « ··» 999 ••9·»· « « _A ” “ ........

X a Υ jsou nezávisle získány ze skupin obsahující H, OH, NH₂, F, Cl, Br, I, N3, -S-NH₂, S(O)-NH₂, -CN, COOR’, CONR’2, -OR’, -NR’₂, -SR’, -NHNH₂, -NHOH, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkinyl, substituovaný aryl, substituovaný aralkyl a kde substituent je získán zF, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR”, NO₂, NR”₂, SR”, -NHNH₂, -NHOH a R’ a R” jsou H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl.

Příklad H

Sloučeniny, které mají obecný vzorec I-A, jsou 8-substituované “-nebo β -L- nebo D- obdoby guanosinu mající strukturu:

kde X je získáno z H, R, F, Cl, Br, I, N₃, -CN, -OR, -SR, -NR₂, -NHNH₂, -NHOH, -CHO, CONH₂, -COOR a -L-A, kde R je získán z alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, aralkylu, acetylu, acylu, sulfonylu; L je vazba a je získána z alkylu, alkenylu, alkinylu a aralkylu; a A je získán z H, -OR’, -SR’,-NR’₂, -NHNR’₂, CHO, COOR’, CONR’₂, kde R’ je získán z H, Me, Et, allylu, acetylu, -COCF3;

Y je získáno z H, R, F, Cl, Br, I, N3, CN, -OR, SR, NR₂ a kde R je získán z H, alkylu, alkenylu, alkinylu, aralkylu, acetylu, acylu, sulfonylu;

ZjeN nebo CH; a

Ri, R₂ a R3 jsou nezávisle získány z H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O₂)H.

·· ····

9 · ·

Φ Φ Φ Φ • · · · ·

Φ Φ » Φ «

ΦΦ • · • ·

Φ

ΦΦ ·>» * · · · • · · · ··· »Φ<

• Φ

Příklad III

Sloučeniny, které mají obecný vzorec I-B, jsou 7-substituované-8-oxo-“-nebo β-L- obdoby guanosinu mající strukturu:

(I-B) kde X je získáno ze skupin obsahující H, R, NH₂, -CHO, -COOR a -L-A a kde R je získán ze skupin obsahující alkyl, alkenyl, alkinyl a aralkyl; L je vazba a je získána ze skupin obsahující alkyl, alkenyl, alkinyl a aralkyl; A je získán ze skupin obsahující H, F, Cl, Br, I, -OR’, -SR’, NR’₂, -NHNH₂, -NHOH, N₃, -CHO, -CONH₂, -COOR’ a -CN, kde R’ je získán ze skupin obsahující Me, Et, allyl, acetyl a -COCF₃;

Y je získáno ze skupin obsahující H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR a -NR₂ a kde R je získán ze skupin obsahující H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aralkyl, acetyl, acyl a sulfonyl;

ZjeNneboCH;a '

Ri, R₂ a R₃ jsou nezávisle získány z H, -OH, -OAc, -OBz a -OP(O₂)OH.

Příklad IV

Sloučeniny, které mají obecný vzorec I-B, jsou 7-deaza-7,8-mono- nebo substituované “-nebo β -L- nebo D- obdoby guanosinu mající strukturu:

(I-C) • · · · kde Xi a X₂ jsou nezávisle získány z H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, -NHNH2, NHOH, -CHO, -CONH2, -COOR a -L-A; kde R je získán z alkylu, alkenylu, alkinylu, aralkylu, acetylu, acylu, sulfonylu; L je vazba a je získána z alkylu, alkenylu, alkinylu a aralkylu; a A je získán z H, -OR’, -SR’, -NR’₂, -NHNR’2, -CHO, -COOR’ -CONR’₂ a kde R’ je získán z Me, Et, allylu, acetylu a -COCF3;

Y je získáno ze skupin obsahující H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR a -NR2 a kde R je získán ze skupin obsahující H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aralkyl, acetyl, acyl a sulfonyl;

Z je N nebo CH;

Ri, R2 a R3 jsou nezávisle získány z H, -OH, -OAc, -OBz a -OP(O2)OH.

Příklad V

Sloučeniny, které mají obecný vzorec I-D, jsou 7-deaza-8-aza-7-substituované “-nebo β-Lnebo D- obdoby guanosinu mající strukturu:

(I-D) kde X je získáno z H, R, F, Cl, Br, I, N₃, -CN, -OR, -SR, -NR₂, -NHNH₂, -NHOH, -CHO, CONH₂, -COOR a -L-A; kde R je získán z alkylu, alkenylu, alkinylu, aralkylu, acetylu, acylu, sulfonylu; L je vazba a je získána z alkylu, alkenylu, alkinylu a aralkylu; a A je získán z H, -OR’, -SR’, -NR’₂, -NHNR’2, -CHO, -COOR’ -CONR’2 a kde R’ je získán z H, Me, Et, allylu, acetylu a -COCF3;

Y je získáno z H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR a -NR₂ a kde R je získán z H, alkylu, alkenylu, alkinylu, aralkylu, acetylu, acylu a sulfonylu;

ZjeNnebo CH;

Ri, R₂ a R3 jsou nezávisle získány z H, -OH, -OAc, -OBz a -OP(O2)OH.

• *

Příklad VI

Sloučeniny, které mají obecný vzorec I-E, jsou thiazolo[4,5-d]pyrimidin “-nebo β-L- nebo D- nukleosidy mající strukturu:

Xi = O, Se, =NH, NNH², =NHOH, =NR a kde R je získán z alkylu, alkenylu, alkinylu, aralkylu a acylu;

X₂jeS, O, Se

Z je N nebo CH;

Ri, R₂ a R3 jsou nezávisle získány z H, -OH, -OAc, -OBz a -OP(O₂)OH.

Příklad VII

Sloučeniny, které mají obecný vzorec I-F, jsou β-L- nebo D- nukleosidy purinu mající strukturu:

Ri R₂ (I-F) • ·

kde X je získáno z H, R, -SNH₂, -S(O)NH₂, -SO₂NH₂, F, Cl, Br, I, N₃, -CN, -OR, -SR, -NR₂, a kde R je získán z H, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, aralkylu, acetylu, acylu, sulfonylu;

Y je získáno z H, R, F, Cl, Br, I, N₃, -CN, -OR, -SR a -NR₂ a kde R je získán z H, alkylu, alkenylu, alkinylu, aralkylu, acetylu, acylu a sulfonylu;

Zi, Z₂ a Z₃ jsou nezávisle získány z C, N a CH;

Ri, R₂ a R₃ jsou nezávisle získány z H, -OH, -OAc, -OBz a -OP(O₂)OH.

Příklad VIII

Sloučeniny, které mají obecný vzorec II, mají strukturu:

(Π) kde:

A je nezávisle získáno z N nebo C;

B, C, E, F jsou nezávisle získány z CH, CO, N, S, Se, O, NRi, CCONH₂, CCH₃, C-R₂ nebo P; Ri je nezávisle H, krátký alkyl, krátké alkylaminy, COCH₃, krátké alkyl alkenyly, krátké alkyl vinyly nebo krátké alkyl aryly. R₂ je nezávisle H, OH, halogeny, CN,'N₃, NH₂, C(=O)NH₂, C(=S)NH₂, C(=NH)NH₂.HC1, C(=NOH)NH₂, C(=NH)OMe, krátké alkyly, krátké alkylaminy, krátké alkyl alkenyly, krátké alkyl vinyly, krátké alkyl aryly nebo substituované heterocykly;

D je nezávisle získán z CH, CO, N, S, Se, O, NRi, CCONH₂, CCH₃, C-R₂, P nebo není, kde Ri je nezávisle H, O, krátký alkyl, krátké alkylaminy, COCH₃, krátké alkyl alkenyly, krátké alkyl vinyly nebo krátké alkyl aryly a R₂ je nezávisle H, OH, halogeny, CN, N₃, NH₂, krátké alkyly, krátké alkylaminy, krátké alkyl alkenyly, krátké alkyl vinyly, krátké alkyl aryly nebo substituované heterocykly;

X je nezávisle O, S, CH₂ nebo NR: kde R je COCH₃;

Ri a R4 jsou nezávisle získány z H, CN, N₃, CH₂OH, krátkých alkylů a krátkých alkyl aminů;

R₂, R₃, R₅, Ró, R7 a Rg jsou nezávisle získány z H, OH, CN, N₃, halogenů, CH₂OH, NH₂, OCH₃, NHCH₃, ONHCH₃, SCH₃, SPh, alkenylu, krátkého alkylu, krátkých alkyl aminů a substituovaných heterocyklů; a

Ri, R₂, R₃, R4, R5, R<5, R7 a Re nejsou všechny najednou substituované tak, že:

když R₂ = R3 = H, pak R7 a Rs jsou vodíky nebo vůbec nejsou; když Ri, R4 nebo Rs jsou substituovány, pak R7 = Rg = H a R₂ = R₃ = OH; když R₂ nebo R3 jsou substituované, pak R₇ a Rg jsou H nebo OH; když R7 nebo Rg jsou substituované, pak R₂ a R3 jsou H nebo OH; když R7 a Rg je hydroxyl, pak R₂ a R3 nejsou OH;

když A = N; B = CO; C = N nebo NH; D = CO nebo C-NH₂; E je CH nebo substituované C; F = CH; X = O, S nebo CH₂, pak R₂ nemůže být H, OH, CH₃, halogeny, N₃, CN, SH, SPh, CH₂OH, CH₂OCH₃, CH₂SH, CH₂F, CH₂N₃, aryl, aryloxy nebo heterocykly;

když A = N; B = CO; C = N nebo NH; D = CO nebo C-NH₂; E je CH, C-CH₃ nebo halogen; F = CH; X = N-COCH3, pak R₂ nemůže být H nebo OH;

když A = N; B = CH; C = CH nebo CH3; D = CH nebo C-CH3; E je CH, C-CH₃ nebo CCONH₂; F = CH; X = O nebo CH₂, pak R₂ nemůže být H nebo OH;

když A = N; B = N, CO nebo CH; C = CH, C-Cl nebo C-OCH₃; D = CH nebo C-Ph; E je CH, C-Cl nebo C-Ph; F = N nebo CO; X = O, pak R₂ nemůže být H nebo OH;

když A = N; B = CO nebo CS; C = N nebo NH; D = CO nebo C-NH₂; E je CH nebo N; F = N nebo CH; X = O, pak R₂ nemůže být H nebo OH; a když A = C; B = CH; C = NH; D = CO, CS nebo C-NH₂; E je N nebo NH; F = CO nebo CH; X = O, pak R₂ nemůže být H nebo OH.

Příklad IX

Sloučeniny, které mají obecný vzorec III, mají strukturu:

kde:

X je nezávisle O, S, CH₂ a NR a kde R je COCH3;

• · · · • ·

R’ a R” jsou nezávisle získány zH, CN, C(=0)NH2, NH₂, C(=S)NH2, C(==NH)NH₂.HC1, C(=N0H)NH2, C(=NH)OMe, heterocyklů, halogenů, krátkých alkylů nebo krátkých alkyl arylů;

Ri a R4 jsou nezávisle získány z H, CN, N3, CH2OH, krátkých alkylů nebo krátkých alkyl aminů; a

R₂, R3, Rs, Ró, R7 a Rg jsou nezávisle získány z H, OH, CN, N₃, halogenů, CH₂OH, NH₂, OCH3, NHCH3, ONHCH3, SCH, SPh, alkenylu krátkého alkylu, krátkých alkyl aminů nebo substituovaných heterocyklů tak, že:

když R2 = R3 = H, pak R7 a Rs jsou vodíky nebo vůbec nejsou.

Ve sloučeninách, které mají obecný vzorec III, je R’ vhodněji carboxamid nebo CN a R” je vodík nebo halogeny; Ri = R4 = R5 = R7 = Rs = H a R2 = R3 = OH a vhodné X je kyslík.

Příklad X

Sloučeniny, které mají obecný vzorec IV, mají strukturu:

Rí

(IV) kde:

A je nezávisle získáno z N nebo C;

B, C, E a F jsou nezávisle získány z CH, CO, N, S, Se, O, NRi, CCONH2, CCH3, C-R2 nebo P; Ri je nezávisle H, krátký alkyl, krátké alkylaminy, COCH3, krátké alkyl alkenyly, krátké alkyl vinyly nebo krátké alkyl aryly. R2 je nezávisle H, OH, halogeny, CN, N3, NH2, C(=0)NH2, C(=S)NH2, C(=NH)NH2.HC1, C(=N0H)NH2, C(=NH)OMe, krátké alkyly, krátké alkylaminy, krátké alkyl alkenyly, krátké alkyl vinyly, krátké alkyl aryly nebo substituované heterocykly;

X je nezávisle O, S, CH2 nebo NR: kde R je COCH3;

Ri a R4 jsou nezávisle získány z H, CN, N3, CH2OH, krátkých alkylů a krátkých alkyl aminů;

R2, R3, R5, R$, R7 a Rs jsou nezávisle získány z H, OH, CN, N3, halogenů, NH2, CH2OH, OCH3, NHCH3, ONHCH3, SCH3, SPh, alkenylu, allylu, krátkého alkylu, krátkých alkyl aminů a substituovaných heterocyklů tak, že:

když R2 = R3 = H, pak R7 a Rg jsou vodíky nebo vůbec nejsou;

• · • · • · · · «ft • · · · · • · · · · ··· · ··· ··· • · · když A je uhlík; B = E = N; C je N-Ph, pak F není CH;

když A = N; C je CH; B = E = C-CH₃, pak F není dusík; a když A je uhlík; B = N; C = C-CONH2; E = CH; F = S, pak X není CH2.

Ve sloučenině mající vzorec 4 je Ri je vhodněji H, krátký alkyl nebo allyl; R₂ je vhodněji H,

OH, halogeny, CN, N₃, NH₂, C(=O)NH₂, C(=S)NH₂, C(=NH)NH₂.HC1, C(=NOH)NH₂ nebo C(=NH)OMe; a když Ri = R4 = R_s = R₇ = Rg = H, pak je vhodné, aby R₂ = R₃ = OH a je vhodné, aby X byl kyslík.

Příklad XI

Sloučeniny, které mají obecný vzorec V, mají strukturu:

kde:

A je nezávisle získáno z N nebo C;

B, C, E, F jsou nezávisle získány z CH, CO, N, S, Se, O, NRi, CCONH₂, CCH₃, C-R2 nebo P; Ri je nezávisle H, krátký alkyl, krátké alkylaminy, COCH₃, krátké alkylalkenyly, krátké alkyl vinyly nebo krátké alkyl aryly. R2 je nezávisle H, OH, halogeny, CN, N₃, NH2, C(=0)NH2, C(=S)NH₂, C(=NH)NH₂.HC1, C(=NOH)NH₂, C(=NH)OMe, krátké alkyly, krátké alkylaminy, krátké alkyl alkenyly, krátké alkyl vinyly, krátké alkyl aryly nebo substituované heterocykly;

D je nezávisle získán z CH, CO, N, S, Se, O, NRi, CCONH2, CCH₃, C-R2, P nebo není; R| je nezávisle H, O, krátký alkyl, krátké alkylaminy, COCH₃, krátké alkyl alkenyly, krátké alkyl vinyly nebo krátké alkyl aryly. R2 je nezávisle H, OH, halogeny, CN, N₃, NH2, krátké alkyly, krátké alkylaminy, krátké alkyl alkenyly, krátké alkyl vinyly, krátké alkyl aryly nebo substituované heterocykly;

X je nezávisle O, S, CH2 nebo NR: kde R je COCH₃;

Ri a R4 jsou nezávisle získány z H, CN, N₃, CH2OH, krátkých alkylů a krátkých alkyl aminů;

• · • · · · • «

·· ·· ·· • ·♦♦♦ · · · « • · · · ···· ··· · ♦ ·· · ··· ··· • · · · · ·

R₂, R₃, R5, R$, R7 a Rg jsou nezávisle získány z H, OH, CN, N₃, halogenů, CH₂OH, NH₂, OCH₃, NHCH₃, ONHCH₃, SCH₃, SPh, alkenylu, krátkého alkylu, krátkých alkyl aminů a substituovaných heterocyklů tak, že:

když R₂ = R₃ = H, pak R7 a Rg jsou vodíky nebo vůbec nejsou;

když A = N; B = CO; C = N nebo NH; D = CO nebo C-NH₂; E je CH, C-CH₃ nebo halogen; F = CH; X = N-COCH₃, pak R₂ nemůže být H nebo OH;

když A = N; B = CH; C = CH nebo CH₃; D = CH nebo C-CH₃; E je CH, C-CH₃ nebo CCONH₂; F = CH; X - O nebo CH₂, pak R₂ nemůže být H nebo OH;

V dalším aspektu přihlášky vynálezu, projevování abnormality ve zvyšování odezev v jedné skupině cytokinů je léčeno podáváním nukleosidů nebo jiné sloučeniny, která zvyšuje odezvy v jiné skupině cytokinů. Z tohoto důvodu, se například běžně rychle začínající typ alergických projevů projevuje v abnormálně zvýšené Th2 odezvě. Abnormalita je léčena podáváním t

Ribavirinu v množství mezi 600 mg/den a 1000 mg/den (pro normálního dospělého člověka), v této dávce je způsobena Thl odezva. Léčba je efektivní, protože Thl a Th2 mají spojitý kolísavý stav v příkladu tak, že Th2 odezva je potlačena.

V ještě jiném pohledu přihlášky vynálezu, pacient je preventivně léčen podáváním nukleosidů nebo jiných sloučenin, které selektivně omezují Thl aktivitu bez významného omezení Th2 aktivity. Profylaxie může například připravit pacienta pro transplantaci orgánu nebo tkáně nebo pro předpokládaný styk s alegreny.

V ještě jiném pohledu přihlášky vynálezu, nukleosid nebo jiná sloučenina je podávána pacientovi v dávce, která snižuje pacientovu zásobu GTP na takové množství, že se selektivně redukuje buď Thl nebo Th2 odezva bez významného omezení další odezvy. Kontrolované způsoby podávání léku jsou zejména vhodné k dosažení požadovaného výsledku, obzvláště vlastnosti, která udržuje stejné množství sloučeniny v séru během vhodné doby. V případě Ribavirinu by se například hladina séra měla udržovat mezi 2 μΜ až 5 μΜ. V takových ·· ···♦ · · 9 • 9 99 » 9 9 4

K 9 9 4 • 9 9 9 9 4

4

99 podmínkách, aby byl zajištěn poměr, se kontroluje podávání dávek a může být výhodné mít in vitro takový poměr rozpuštěných látek, aby změřené USP Paddle Method při 100 rpm a 900 ml vodného pufru (pH mezi 1,6 a 7,2) bylo mezi 15 % až 40 % hmotnosti sloučeniny po jedné hodině, mezi 30 % až 50 % hmotnosti sloučeniny po dvou hodinách, mezi 50 % až 70 % hmotnosti sloučeniny po čtyřech hodinách a mezi 60 % až 80 % hmotnosti sloučeniny po šesti hodinách.

Příklad použití

Je uvažováno, že požadované kombinace budou použity k léčení velkým výběrem podmínek a ve skutečnosti nějakou podmínkou, která pozitivně reaguje na podání jedné nebo více takových kombinací. Dohromady s ostatními záležitostmi je konkrétně uvažováno, že kombinace mohou být použity léčení infekce, zamoření, nádoru, hypersenzitivity nebo autoimunní nemoci.

Uvažované infekce, které budou léčeny sloučeninami překládané přihlášky -vynálezu obsahují respirační syncytial virus (RSV), viry hepatitidy B (HBV), viry hepatitidy C (HCV), opary simplex typu 1 a 2, opary genitálií, opary keratitidy, opary encefalitidy, opary zoster, viry selhání imunity (HIV), viry chřipky A, hantann viry (hemorrhagická zimnice), lidské viry papilomu (HPV), spalničky a mykózy. Je speciálně uvažováno, že kombinace požadovaná v této přihlášce vynálezu bude užitečná v léčení chronických virových a bakteriálních infekcí, včetně HIV, tuberkulosy, lepry a dalších.

Uvažované zamoření, které budou léčeny sloučeninami předkládané přihláškou vynálezu obsahují mezibuněčné prvoky zamoření stejně jako hlístová nebo jiná parazitická zamoření. Znovu je speciálně uvažováno, že kombinace požadovaná v této přihlášce vynálezu bude užitečná v léčení chronického zamoření.

O nádorech je uvažováno, že budou léčeny, včetně virových příčin a efekt může vyžadovat potlačení přeměny virem infikované buňky na neoplastický stav, potlačení šíření virů z přeměněné buňky na jiné než normální buňky a/nebo zastavení růstu virem transformované buňky.

O hypersenzitivitách je uvažováno, že budou léčeny včetně všech typů alergií, včetně IgE a IgC alergií, hyper IgE syndromu a dermatických stavů jako atopická dermatitida. Je také uvažováno, že požadované kombinace mohou být použity k léčbě při které není možná transplantace (transplantace versus hostitelská nemoc) a k léčbě reakcí, které jsou způsobeny implantací.

Autoimunní nemoce mohou být klasifikovány buď jako neorgánově specifické nebo orgánově-specifické. Neorgánově-specifické autoimunní nemoce zahrnují revmatické artritidy, ·· ·♦·· ·· ·· » · · · » · · · • · · · · · dna artritidu, systémovou lupus erythematosu (SLE), Sjorgnův syndrom, sklerodermie, zánět svalů, zánět kůže, chorobná ztuhlost kloubů a revmatická zimnice. Orgánově-specifické autoimunní nemoce jsou známy pro prakticky každý orgán včetně na inzulínu závislých diabetiků, nemoci štítné žlázy (závažná nemoc a Hashimoto štítné žlázy), Addisonova choroba a různé ledvinové a plicní choroby včetně alergie a astmatu, mnohočetná skleróza, myastenie gravis, uveitida, lupenky, forem hepatitidy a cirhózy, celiatická choroba, zánětu střeva a různé typy mužské a ženské neplodnosti. Autoimunní vývoj může být také podnícen virovou infekcí včetně HIV viry, může být způsoben následky z nepřijetí transplantace a může doprovázet některé nádory nebo být urychlen vystavením různým chemikáliím.

Je také uvažováno, že abnormální projev ve zvyšující se odezvě vjedné skupině cytokinů může být léčen podáváním nukleosidů, které zvyšují odezvu v dalších skupinách cytokinů. Tímto způsobem jsou například běžné IgE alergie spojovány s převážně Th2 odezvou, alergie může být léčena Ribavirinem, který zvyšuje Thl odezvu při malých dávkách asi od 500 mg/den do 1000 mg/den.

V ještě v dalším pohledu přihlášky vynálezu, je pacient preventivně léčen podáváním sloučeniny, která selektivně snižuje Thl aktivitu bez významného omezení Th2 aktivity. Preventivní léčba může být omezena předpokladem nežádoucích efektů od přecházejících případů, jako je transplantace orgánu nebo tkáně nebo omezování symptomů od předpokládaných plicních zánětů vznikajících zvyšováním množství pylu ve vzduchu na jaře.

Syntéza

Syntéza sloučenin podle vzorců 1, 1-A až 1-F byla uskutečněna v dosud neprojednávané PCT aplikaci PCT/US97/18387, která je zahrnuta v této přihlášce vynálezu, ačkoli není úplná. Syntéza sloučenin podle vzorců 2 až 5 byla uskutečněna v dosud neprojednávané PCT aplikaci PCT/US97/00600.

Podávání léků

Je uvažováno, že sloučeniny podle předkládané přihlášky vynálezu mohou být podávány v nějaké vhodné farmaceutické formě a pod nějakým vhodným postupem. Tam, kde jsou primární nebo “první“ léky určené k léčení použity jak je uvedeno výše, jsou výhodné monoterapeutické dávky a postupy pro takové léky jaké jsou stanoveny v PDR nebojsou alespoň dostupné od výrobce nebo distributora. Výhodné dávky a postupy pro “druhé“ léky jako jsou bimodální nukleosidy popsané v této přihlášce vynálezu, mohou být nejlépe zavedeny během experimentu s konkrétními pacienty. Experimenty nepotřebují být rozsáhlé a je uvažováno, že • · v · · · • * _{λ λ} ·· ·· 99 • ♦ 9 9 9 9 9 9 9 9 • * 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · 4 « 4 4 4 ♦ 4 · · 4 · φ

9 9 9 9 9 9 9 * ·· »· 44 ·· 44 “druhé“ léky obsahující nukleosidy, které jsou popsány v této přihlášce vynálezu, budou podávány v množství asi od 100 mg/den až 5000 mg/den.

Zkušený lékař může samozřejmě namítat, že se terapeuticky účinné množství bude lišit v závislosti na infekci nebo podmínkách léčby, její vážnosti, použité životosprávy při léčbě, použitých farmakokinetických látek, stejně tak jako u léčby pacienta (zvířete nebo člověka). Z tohoto důvodu se může množství pohybovat od 1 mg/kg tělesné hmotnosti nebo méně do 25 mg/kg tělesné hmotnosti nebo více. V obecném, terapeuticky aktivním množství “druhého“ léku je uvažováno množství od trochu méně než asi 1 mg/kg do 25 mg/kg pacienta v závislosti na použité sloučenině, stavu nebo léčení infekce a způsobu podávání léku. Tato dávka celkově vytvoří efektivní hladinu koncentrace aktivní sloučeniny v krvi v rozsahu od asi 0,04 do 100 mikrogramů/cc krve pacienta. Je uvažováno, že vhodná pacientova životospráva se bude projevovat podáváním malých dávek a následným zvětšením množství buď až do vyvolání velmi nepříznivých vedlejších efektů nebo až do doby, kdy je dosažen zamýšlený efekt.

Podávání sloučenin podle předkládané přihlášky vynálezu může probíhat perorálně, parenterálně (včetně podkožních injekcí, nitrožilně, vnitrosvalne, pomocí intrastemální injekce nebo infózní technikou), inhalací spreje nebo rektálně, lokálně a atd. a v dávce vyjadřující složení obvyklých netoxických farmaceutických přijatelných nosičů, adjuvans a vehikulu.

Je uvažováno, že sloučeniny podle předkládané přihlášky vynálezu mohou být obsaženy v přísadě s farmaceutickým přijatelným nosičem. Například sloučeniny předkládané přihlášky vynálezu mohou být podávány perorálně jako farmakologicky přijatelné sole. Protože jsou sloučeniny předkládané přihlášky vynálezu většinou ve vodě rozpustné, mohou být podávány nitrožilně ve fyziologicky slaném roztoku (například pufr při pH asi od 7,2 do 7,5). Obvyklé pufry jako jsou fosfáty, bikarbonáty nebo citráty mohou být použity pro tento účel. Zkušený lékař může samozřejmě modifikovat léčebný postup na základě znalosti, specifikovat různé druhy léčby, zvláště způsob podávání léku, bez změny obsahu předkládané přihlášky vynálezu, nebo udělat kompromis v jeho terapeutických aktivitách. Zvláště modifikace přítomných sloučenin vede k látkám, které jsou více rozpustné ve vodě nebo jiných nosičích, například mohou být snadno provedeny menší modifikace (tvoření solí, esterifikace, atd.), které jsou dobře známy zkušenému chemikovi, Zkušenému lékaři je také známo, jak upravit způsob podávání dávky a životosprávu konkrétních sloučenin k dobré farmakokinetice předkládaných léčiv za účelem maximálního blahodárného efektu pro pacienta.

V určitých farmaceutických formách dávek, proforma léku jako podávané sloučeniny, obzvláště obsahují tyto předkládané výhodné sloučeniny; acylové (acetylové nebo jiné) deriváty, estery pyridinu a různé formy solí. Zkušený chemik umí poznat, jak lze snadno změnit ·· * ·· · • · · ·... ···. • · * ···· «*·. : :. : ·: : ··; · ··: *·;

............

předkládané sloučeniny na proformy léčiv k usnadnění dodávky aktivních sloučenin k cílovému místu uvnitř hostitelského organismu nebo pacienta. Zkušený chemik může také využít příznivé pharmakokinetické parametry proforem léčiv k dodání předkládaných sloučenin k cílovému místu uvnitř hostitelského organismu nebo pacienta a k maximalizování zamýšlených efektů sloučeniny.

Sloučeniny, které jsou zahrnuty v kombinaci podle předkládané přihlášky vynálezu, mohou být podávány samostatně nebo dohromady a pokud jsou podávány samostatně, mohou být podávány v libovolném pořadí. Množství aktivní(ch) složky (složek) a farmaceuticky aktivní(ch) látky (látek) a vzájemného načasování podání, bude získáno v pořadí provedených požadovaných kombinovaných terapeutických efektů.

Způsob podávání sloučenin podle předkládané přihlášky vynálezu může být od neustálého (nitrožilně) k několika dávkám perorálně za den (například Q.I.D.) a může zahrnovat perorální, lokální, parenterální, intramusculámí, nitrožilní, podkožní, transdermální (který může zahrnovat vniknutí většího množství látky), bukální a podání čípku, dohromady s dalšími způsoby podávání.

K připravené terapii podle předkládaného přihlášky vynálezu, terapeuticky účinné množství sloučeniny je výhodné dokonale smíchat s farmaceuticky přijatelným nosičem podle obvyklé farmaceutické směšovací techniky, a to vede k vyrobení dávky. Nosiče mohou mít velice rozličné formy závisející na požadované formě přípravy pro dávkování, například perorální nebo parenterální. V připravených farmaceutických směsích v perorální formě, mohou být použita nějaká farmaceutická média. Z tohoto důvodu je pro kapalný přípravek, který je podáván perorálně, vhodné použít látky jako jsou suspense, nápoje a roztoky, vhodné nosiče a přísady včetně vody, glykolů, olejů, alkoholů, esenciálních látek, konzervačních prostředků, barvících látek a podobně. Pro pevný přípravek určený k podávání perorálně je vhodné použít prášek, tablety, kapsle. Pro pevný přípravek je vhodné použít čípky, vhodné nosiče a přísady obsahující škrob, cukerné nosiče jako je dextrosa, mannitol, laktosa a s tím souvisící nosiče, ředidla, granulační látky, lubrikanty, pojivá, rozkladné látky a podobně. Požadované tablety nebo kapsle mohou být obaleny nebo trvale podpořeny standardní technikou.

Pro parenterální aplikaci, nosiče budou obvykle obsahovat sterilní vodu nebo vodný roztok chloridu sodného, i když mohou být zahrnuty i jiné složky včetně těch, které pomáhají k rozptýlení. Samozřejmě, že tam, kde je sterilní voda použita a zachovávána jako sterilní, musí být také nosiče a sloučeniny sterilizovány. Suspense vhodné pro injekci mohou být také připraveny a v některém případě mohou být použity vhodné kapalné nosiče, suspendující látky a podobně.

·· *··· ·♦ ·· • · * · · · · • · · · · * · • · · · · · ·*« · • · · · · · · *· ·· ·· «· ·· ·« • · · · • · · · ··· ··· • · ·· ··

Bude také oceněno, že obecně nejvíce výhodný příklad použití podle předkládané přihlášky vynálezu je takové, ve kterém jsou aktivní sloučeniny relativně méně cytoxické k necitovým hostitelským buňkám a relativně více aktivní k cílovému místu. Z tohoto hlediska může být také výhodné, že L-nukleosidy mohou mít větší stabilitu než D-nukleosidy, které mohou vést k lepší farmakokinetice. Toto zjištění může dosáhnout toho, že L-nukleosidy nejsou poznávány enzymy, a proto mohou mít delší poločas rozpadu.

Takto, byla terapie objevena těmi, kteří používali nukleosidy a jiné sloučeniny k selektivní změně Thl a Th2 odezev, relativně navzájem k sobě a k léčení nemoci. Zatímco specifické začlenění bylo objeveno v této přihlášce vynálezu, oblast přihlášky vynálezu není omezena na interpretaci připojených nároků.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Metoda stanovení účinného množství první sloučeniny a druhé sloučeniny, které se mají použít v kombinací, vyznačující se tím, že se:

a) identifikuje požadovaná koncentrace první sloučeniny, která je dosti efektivní v rozlišení nerovnováhy

b) identifikuje druhá sloučenina, která je známá že aktivuje nerovnováhu, když je přidána uvnitř rozsahu koncentrace a

c) přidá se k systému jak množství první sloučeniny v méně než požadované koncentraci tak množství druhé koncentrace mimo rozsah koncentrace.
2. Metoda podle nároku 1 vyznačující se tím, že nerovnováha vyplývá z chronické choroby.
3. Metoda podle nároku 1 vyznačující se tím, že nerovnováha vyplývá z chronické virové choroby.
4. Metoda podle nároku 1 vyznačující se tím, že nerovnováha vyplývá ze závislosti cukrovky na inzulínu.
5. Metoda podle nároku 1 vyznačující se tím, že nerovnováha zahrnuje alergii.

• · • · • · · ♦ • · · · ·
6. Metoda podle nároku 1 vyznačující se tím, že nerovnováha zahrnuje atopickou dermatitídu.
7. Metoda podle nároku 1 vyznačující se tím, že nerovnováha zahrnuje mezibuněčnou prvokovou infekci.
8. Metoda podle nároku 1 vyznačující se tím, že nerovnováha vyplývá z hyper IgE syndromu.
9. Metoda podle nároku 1 vyznačující se tím, že nerovnováha vyplývá z HIV.
10. Metoda podle nároku 1 vyznačující se tím, že nerovnováha vyplývá z transplantace versus hostitelská nemoc.
11. Metoda podle nároku 1 vyznačující se tím, že nerovnováha vyplývá ze systematického lupus erythematosu.
12. Metoda podle nároku 1 vyznačující se tím, že nerovnováha vyplývá z nádoru.
13. Metoda podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 vyznačující se tím, že nerovnováha zahrnuje nenormálně se zvyšující Thl aktivitu.
14. Metoda podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 vyznačující se tím, že nerovnováha zahrnuje nenormálně se snižující Thl aktivitu.
15. Metoda podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 vyznačující se tím, že zahrnuje nerovnováha zahrnuje nenormálně se zvyšující Th2 aktivitu.

• · • · • · · · * • · 9 · · * • Φ Φ · Φ Φ ΦΦ Φ • · · « · « · · · ·
16. Metoda podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 vyznačující se tím, že nerovnováha zahrnuje nenormálně se snižující Th2 aktivitu.
17. Metoda podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 vyznačující se tím, že druhá sloučenina zahrnuje farmaceuticky přijatelnou formu nukleosidu.
18. Metoda podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 vyznačující se tím, že druhá sloučenina zahrnuje farmaceuticky přijatelnou formu D-nukleosidu.
19. Metoda podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 vyznačující se tím, že druhá sloučenina zahrnuje farmaceuticky přijatelnou formu L-nukleosidu.
20. Metoda podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 vyznačující se tím, že druhá sloučenina zahrnuje farmaceuticky přijatelnou formu Ribavirinu.
21. Metoda podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 vyznačující se tím, že druhá sloučenina zahrnuje farmaceuticky přijatelnou formu interferonu.
22. Metoda podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 vyznačující se tím, že druhá sloučenina zahrnuje nukleosid podle minimálně jednoho ze vzorců 1, ΙΑ, 1B, 1C, ID nebo 1F.
23. Metoda podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 vyznačující se tím, že druhá sloučenina zahrnuje nukleosid podle minimálně jednoho ze vzorců 2,3,4 nebo 5.

• · • · · · · · · · · · • ♦ · · · ···· · · · · · • · ·· · ····''· ..............

··· ···· ·· · ·· ··
24. Použití farmaceutického prostředku jako léčiva pro modulování aktivity prvního fenotypu cytokinu v systému, který zahrnuje průvodní aktivitu prvního fenotypu cytokinu s nemocí a vedlejší podávám farmaceutického prostředku uvnitř rozsahu první dávky se zvýšením aktivity druhého fenotypu cytokinu.
25. Metoda podle nároku 24 vyznačující se tím, že nemoc zahrnuje chronickou chorobu.
26. Metoda podle nároku 24 vyznačující se tím, že nemoc zahrnuje virovou chorobu.
27. Metoda podle nároku 24 vyznačující se tím, že nemoc zahrnuje cukrovku závislou na inzulínu.
28. Metoda podle nároku 24 vyznačující se tím, že nemoc zahrnuje alergii.
29. Metoda podle nároku 24 vyznačující se tím, že nemoc zahrnuje atopíckou dermatitídu.
30. Metoda podle nároku 24 vyznačující se tím, že nemoc zahrnuje mezibuněčnou prvokovou infekci.
31. Metoda podle nároku 24 vyznačující se tím, že nemoc zahrnuje hyper IgE syndrom.
32. Metoda podle nároku 24 vyznačující se tím, že nemoc zahrnuje HIV.

• 9
33. Metoda podle nároku 24 vyznačující se tím, že nemoc zahrnuje transplantaci versus hostitelskou nemoc.
34. Metoda podle nároku 24 vyznačující se tím, že nemoc zahrnuje systematickou lupus erythematosu.
35. Metoda podle nároku 24 vyznačující se tím, že nemoc zahrnuje nádor.
36. Metoda podle kteréhokoliv z nároků 24 až 35 vyznačující se tím, že se spojuje snížená aktivita druhého fenotypu eytokinu s podáváním farmaceutického prostředku uvnitř rozsahu druhé dávky.
37. Metoda podle nároku 35 vyznačující se tím, že lék zahrnuje farmaceuticky přijatelnou formu Ribavirinu.
38. Metoda podle nároku 35 vyznačující se tím, že lék zahrnuje farmaceuticky přijatelnou formu interferonu.
39. Metoda podle kteréhokoliv z nároků 24 až 35 vyznačující se tím, že dále zahrnuje identifikování terapeutické látky, která je rozpoznána jako efektivní sama o sobě k léčení nemoci při doporučené dávce a spojení terapeutické látky, v menší dávce než je doporučena v kombinaci s lékem.
40. Metoda podle nároku 39 vyznačující se tím, že terapeutická látka je vybrána ze seznamu skládajícího se z antivirových látek, antifungálních látek, intestinálních látek, protinádorových látek, dermatologických látek, migrénových přípravků, steroidů, imunních suppresantů a metabolíckých látek.

·· ·· ·♦ * * · ϊ » ♦ ♦ » · · ’ ·· ··
41. Metoda podle nároku 40 vyznačující se tím, že dále zahrnuje spojení snížené aktivity druhého fenotypu cytokinu s podáváním léku uvnitř rozsahu druhé dávky.
42. Metoda podle nároku 39 vyznačující se tím, že léčivo zahrnuje farmaceuticky vhodnou formu Ribavirinu nebo Interferonu.
43. Metoda podle nároku 39 vyznačující se tím, že dále zahrnuje spojení snížené aktivity druhého fenotypu cytokinu s podáváním léku uvnitř rozsahu druhé dávky.
44. Metoda podle kteréhokoliv z nároků 24 až 35 vyznačující se tím, že druhý lék zahrnuje nukleosid podle minimálně jednoho ze vzorců 1, ΙΑ, 1B, 1C, ID nebo 1F.
45. Metoda podle kteréhokoliv z nároků 24 až 35 vyznačující se tím, že druhý lék zahrnuje nukleosid podle minimálně jednoho ze vzorců 2,3,4 nebo 5.
46. Metoda podle nároku 39 vyznačující se tím, že druhý lék zahrnuje nukleosid podle minimálně jednoho ze vzorců 1, ΙΑ, 1B, 1C, ID nebo 1F.
47. Metoda podle nároku 39 vyznačující se tím, že druhý lék zahrnuje nukleosid podle minimálně jednoho ze vzorců 2, 3, 4 nebo 5.
48. Použití farmaceutického prostředku pro profylakticky zlepšující zdraví pacienta, kde je poskytován lék, který potlačuje Thl aktivitu v pacientovi, když je podáváno výše uvedené množství dávky; a • · podávání léku pacientu níže uvedeným množstvím dávky.
49. Metoda podle nároku 48 vyznačující se tím, že profylaxe zahrnuje pacienta připraveného pro orgánovou transplantaci.
50. Metoda podle nároku 48 vyznačující se tím, že profylaxe zahrnuje přípravu pacienta pro tkáňovou transplantaci.
51. Metoda podle nároku 48 vyznačující se tím, že profylaxe zahrnuje přípravu pacienta pro předpokládaný kontakt s alergeny.
52. Metoda podle kteréhokoliv z nároků 48 až 50 vyznačující se tím, že dále zahrnuje lék v dávce, která způsobí Th2 aktivitu.
53. Metoda podle kteréhokoliv z nároků 48 až 50 vyznačující se tím, že lék zahrnuje nukleosid podle minimálně jednoho ze vzorců 1,1A, ÍB, ÍC, ID nebo 1F.
54. Metoda podle kteréhokoliv z nároků 48 až 50 vyznačující se tím, že lék zahrnuje nukleosid podle minimálně jednoho ze vzorců 2,3,4 nebo 5.
55. Použití sloučeniny pro léčení abnormality Thl nebo Th2 v systému charakterizovaném abnormalitou Thl nebo Th2, invemí modulace odpovědí Thl nebo Th2, zahrnuje: identifikovanou sloučeninu a koncentrační rozsah sloučeniny, která snižuje systémové zásoby GTP na stupeň, který selektivně redukuje jednu z Thl nebo Th2 • · odpovědí bez významného omezení ostatních odpovědí; a přidání nukleosidů do systému uvnitř rozsahu dávky.
56. Metoda podle nároku 54 vyznačující se tím, že abnormalita zahrnuje chronickou choroba
57. Metoda podle nároku 54 vyznačující se tím, že abnormalita zahrnuje virovou chorobu.
58. Metoda podle nároku 54 vyznačující se tím, že abnormalita zahrnuje cukrovku závislou na inzulínu.
59. Metoda podle nároku 54 vyznačující se tím, že abnormalita zahrnuje alergii.
60. Metoda podle nároku 54 vyznačující se tím, že abnormalita zahrnuje atopickou dermatitidu.
61. Metoda podle nároku 54 vyznačující se tím, že abnormalita zahrnuje mezibuněčnou prvokovou infekci.
62. Metoda podle nároku 54 vyznačující se tím, že abnormalita zahrnuje hyper IgE syndrom.
63. Metoda podle nároku 54 vyznačující se tím, že abnormalita zahrnuje HIV.
64. Metoda podle nároku 54 vyznačující se tím, že abnormalita zahrnuje transplantaci versus hostitelskou nemoc.
65. Metoda podle nároku 54 vyznačující se tím, že abnormalita systematickou lupus erythematosa
66. Metoda podle nároku 54 vyznačující se tím, že abnormalita zahrnuje nádor.

• ·

44 44

4 4 <

• · <

• · 4 • · « • · · ·
67. Metoda podle kteréhokoliv z nároků 54 až 65 vyznačující se tím, že sloučenina zahrnuje nukleosid podle minimálně jednoho ze vzorců 1, ΙΑ, 1B, 1C, ID nebo 1F.
68. Metoda podle kteréhokoliv z nároků 54 až 65 vyznačující se tím, že sloučenina zahrnuje nukleosid podle minimálně jednoho ze vzorců 2,3,4 nebo 5.
69. Kontrolované uvolnění přípravku pro perorální podávání vyznačující se tím, že zahrnuje účinnou směs, která selektivně mění Thl a Th2 odpovědi s ohledem na sebe navzájem, uvnitř rozsahu dávky.
70. Kontrolované uvolnění sloučeniny podle nároku 69 vyznačující se tím, že sloučenina zahrnuje nukleosid podle minimálně jednoho ze vzorců 1, ΙΑ, 1B, 1C, ID nebo 1F.
71. Kontrolované uvolnění sloučeniny podle nároku 68 vyznačující sc tím, že sloučenina zahrnuje nukleosid podle minimálně jednoho ze vzorců 2,3,4 nebo 5.
72. Kontrolované uvolnění přípravku podle nároku 69 vyznačující se tím, že sloučenina zahrnuje Ribavirin.
73. Kontrolované uvolnění přípravku podle nároku 69 vyznačující se tím, že sloučenina zahrnuje interferon.
74. Kontrolované uvolnění přípravku podle kteréhokoliv z nároků 69 až 73 vyznačující se tím, že pacient udržuje sérovou hladinu sloučeniny mezi asi 2 μΜ až 5 μΜ.
75. Kontrolované uvolnění přípravku podle kteréhokoliv z nároků 69 až 73 vyznačující se tím, že příprava má in • 9 · • 9 9 · 999 9999

9 9 9999 9999

9 9 9 9 9999999 9 9 9

99 999 9999 «999999 99 9 99 99 vitro takový poměr rozpuštěných látek, aby změřené USP Paddle Method při 100 rpm a 900 ml vodního pufru pH mezi 1,6 a 7,2 bylo mezi 15 % až 40 % hmotnosti sloučeniny po jedné hodině, mezi 30 % až 50 % hmotnosti sloučeniny po dvou hodinách, mezi 50 % až 70 % hmotnosti sloučeniny po čtyřech hodinách a mezi 60 % až 80 % hmotnosti sloučeniny po šesti hodinách.