SI9820003A - Zdravljenje bolezni povezano s citokini - Google Patents

Zdravljenje bolezni povezano s citokini Download PDF

Info

Publication number
SI9820003A
SI9820003A SI9820003A SI9820003A SI9820003A SI 9820003 A SI9820003 A SI 9820003A SI 9820003 A SI9820003 A SI 9820003A SI 9820003 A SI9820003 A SI 9820003A SI 9820003 A SI9820003 A SI 9820003A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
compound according
compound
diseases
nucleoside
patient
Prior art date
Application number
SI9820003A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Tam
Guangyi Wang
Devron Avrett
Kandasamy Ramasamy
Original Assignee
Icn Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Icn Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Icn Pharmaceuticals, Inc.
Publication of SI9820003A publication Critical patent/SI9820003A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7115—Nucleic acids or oligonucleotides having modified bases, i.e. other than adenine, guanine, cytosine, uracil or thymine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/052—Imidazole radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/24—Heterocyclic radicals containing oxygen or sulfur as ring hetero atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Pri zdravljenju bolezni z nukleozidi in drugimi sopojinami le te selektivno vplivajo na Th1 in Th2 odziv relativno en proti drugemu. Po izumu predpisan nukleozid ali druga spojina znižuje običajno predpisane količine primarnega zdravila. Po izumu se nenormalnosti nastale zaradi povečanega odziva ene skupine citokinov zdravijo z administracijo nukleozida ali druge spojine, ki poveča odziv druge skupine citokinov. Pacient je preventivno zdravljen s predpisanim nukleozidom ali drugo spojino, ki selektivno zniža Th1 aktivnost in ne vpliva na Th2 aktivnost. Po izumu je pacientu nukleozid ali druga spojina predpisana v količini, ki zniža pacientovo GTP vsebnost do koncentracije, ki selektivno vpliva na znižanje enega od Th1 ali Th2 odzivov ne da bi opazno znižala odziv drugega. Za zagotovitev omenjenega rezultata se uporablja kontrolirano sproščanje spojine iz zmesi.ŕ

Description

ZDRAVLJENJE BOLEZNI POVEZANO S CITOKINI
Ta prijava se sklicuje na prednost (1) začasne prijave s serijsko št. 60/028586, vložene 23. aprila 1997; (2) začasne prijave s serijsko št. 60/043974, vložene 23. aprila 1997; (3) začasne prijave s serijsko št. 60/055487, vložene 12. avgusta 1997 in (4) začasne prijave s serijsko št. 60/036094, vložene 14. januaija 1997.
PODROČJE IZUMA
Predstavljen izum je s področja nukleozidov.
OZADJE IZUMA
Sesalčev imunski sistem vsebuje dva glavna razreda limfocitov: B limfociti (B celice), ki izhajajo iz kostnega mozga; T limfociti (T celice), ki izhajajo iz priželjca. B celice so večinoma odgovorne za splošni imunološki odziv (to je: produkcijo protiteles), medtem ko so T celice večinoma odgovorne za celično posredovano imunost.
T celice so na splošno deljene na dva podrazreda: T celice pomagalke in citotoksične T celice. T celice pomagalke aktivirajo druge limfocite vključno z B celicami, citotoksičnimi T celicami in makrofagi s sproščanjem topnih signalnih proteinov imenovanih citokini, ki so vključeni v celično posredovan imunološki odziv. V našem primeru so limfokini podset citokinov.
T celice pomagalke se delijo v dva podrazreda: Thl in Th2. Thl celice (poznane tudi kot celice tipa 1) sintetizirajo interleukin 2 (IL-2), tumorski nekrozni faktor (TNFa) in interferon gama (IFNy) in so primarno odgovorne za celično posredovan imunološki odziv, kot sta zakasneli tip hipersenzibilnosti in imunost proti virusom. V nasprotju Th2 celice (poznane tudi kot celice tipa 2) sintetizirajo interleukine IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 in IL13 in so primarno vključene v pomoč pri splošnem imunskem odzivu, ki se pojavi ob odzivu na alergene, na primer: ob aktivaciji protiteles izotipov IgE in IgG4 (Mosmann, 1989, Annu Rev Immunol 7:145-173).
Izraz Thl in Th2 odziv uporabljen tukaj vključuje celotno področje učinkov, ki se sprožijo z indukcijo Thl in Th2 limfocitov. Med drugim tak odziv vključuje nihanja v sintezi odgovaijajočih citokinov preko transkripcije, translacije, sekrecije in drugih možnih mehanizmov, povečano proliferacijo odgovarjajočih limfocitov in druge efekte povezane s povečano produkcijo citokinov, vključno z efektom gibljivosti.
Predhodne aplikacije, vsaka je tukaj navedena z referenco, se nanašajo na naša nedavna odkritja, ki vključujejo učinke različnih nukleozidov (ki so tukaj definirani, tako da definicija vključuje mednje tudi derivate in analoge naravnih nukleozidov) na selektivno uravnavanje odziva limfocitov relativno enega proti drugemu. Med drugim smo pokazali, da je lahko kateri koli od Thl in Th2 odzivov selektivno zavrt, medtem ko je drugi induciran ali relativno nanj ni vpliva, oziroma je eden od Thl ali Th2 odzivov selektivno induciran, medtem ko je odziv drugega zavrt ali relativno nespremenjen. Odkrili smo, da učinkujejo nukleozidi v selektivnem posredovanju Thl in Th2 odziva relativno drug proti drugemu preko dveh modelov. Med drugim imajo nukleozidi, ki težijo k zavrtju ali indukciji obeh Thl in Th2 aktivnosti v relativno visokih dozah, v relativno majhnih količinah selektiven vpliv na Thl in Th2 relativno drug proti drugemu.
Mehanizmi, po katerih nukleozidi in druge spojine selektivno vplivajo na Thl in Th2 odziv relativno eden proti drugemu, so še vedno nepojasnjeni. Ena od možnih razlag je, da učinkoviti nukleozidi vplivajo na količino gvanozin trifosfata (GTP), ki nato vpliva na hitrost sinteze citokinov. Teoretično lahko na koncentracijo Thl in Th2 citokinov vplivajo relativno velike spremembe razpoložljivega GTP-ja, medtem ko relativno majhne spremembe v koncentraciji razpoložljivega GTP različno vplivajo na koncentracijo Thl in Th2 citokinov.
Vpliv 2-P-D-ribofuranoziltiazol-4-karboksamida (Tiazofurin), sintetičnega analoga Cnukleozida, na količino GTP-ja potrjuje zgornjo razlago. Za celice tumorjev je značilna visoka aktivnost inozin monofosfat dehidrogenazne (IMP DH). IMP DH je encim, ki uravnava hitrost sinteze GTP-ja (Weber, G. 1991. IMP dehydrogenase and GTP as a target in human leukemia treatment. Adv Exp Med Biol 309B: 287-292). Tiazofurin selektivno blokira aktivnost IMP DH in zavre sintezo gvanidina, ki v zameno prisili različne tumorje v popuščanje (Weber, G. 1989, Critical issues in chemotherapy with Tiazofurin. Adv Enzyme Regul 29: 75-95). Značilne začetne količine Tiazofurina so okoli 4400 mg/m2 in so kombinirane s količinami od okoli 1100 do 3300 mg/m?. S temi količinami je odziv obeh Thl in Th2 močno znižan, kar povzroči utišanje imunskega sistema. Eden od vidikov tega izuma je uporaba Tiazofurina v veliko manjših količinah, v območju od ene desetine do ene polovice količine predstavljene zgoraj, kar zadošča za specifično inhibicijo Thl odziva ali Th2 odziva brez večjega vpliva na odziv drugega razreda citokinov.
Vpliv l-P-D-ribofuranozil-l,2,4-tiazol-3-karboksamida (Ribavirin) prav tako podpira predstavljeno teorijo. Ribavirin je močan protivirusni agens s širokim spektrom delovanja, ki prav tako inhibira IMP DH (Yamada, Y. in sod. 1988. Action of the active metabolites of Tiazofurin and Ribavirin on purified IMP dehydrogenase. Biochem 27: 2193-2196). Ribavirin inhibira IMP DH po drugačnem mehanizmu kot Tiazofurin, tako da se veže na drugo mesto encimske molekule. Ribavirin je pretvorjen v aktiven metabolit, ribavirin monofosfat (RMP), ki nato inhibira encim IMP DH na ΙΜΡ-ΧΜΡ mestu. Kot pri Tiazofurinu je afiniteta encim do aktivne oblike Ribavirina veliko večja kot do naravnih metabolitov. Pri relativno visokih odmerkih od približno 2200 mg/m2 do okoli 1200 do 1500 mg/dan pri odraslih, Ribavirin zniža aktivnost IMP DH do take mere, daje odziv Thl in Th2 močno zmanjšan. Pri relativno nizkih dozah od približno 600 do 1000 mg/dan, Ribavirin poveča Thl odziv in zmanjša odziv Th2.
Kljub do sedaj še nepojasnjenem mehanižriiu, smo odkrili veliko koristnega pri selektivni modulaciji Thl in Th2 odziva relativno drug proti drugemu. Zaključili smo, da je lahko specifična modulacija Thl relativno na Th2 koristna pri zdravljenju velike večine bolezni, kot so: infekcije, vnetja, tumorji in povečana občutljivost na avtoimunske bolezni.
Odkritja so še posebej pomembna zaradi tega, ker ima sedanji način zdravljenja mnogih bolezni omejeno učinkovitost, stranske učinke ali kombinacijo obojega. Zdravljenje avtoimunske bolezni, na primer, je velikokrat povezano s paliativnimi merili, odstranitvijo toksičnih protiteles (kot pri: boleznih mišične oslabelosti) in predpisovanjem nevarnih medikamentov, ki vključujejo kortikosteroide, klorokinske derivate, protimetabolne ali protitumorske medikamente in zdravila, kot so: ciklosporini, katerih tarča je imunski sistem celic.
POVZETEK IZUMA
Prijava se nanaša na uporabo nukleozidov v relativno nizkih količinah z namenom selektivne modulacije Thl in Th2 odziva relativno enega proti drugemu pri zdravljenju bolezni. Po izumu uporaba nukleozida ali druge spojine zniža količine predpisanega primarnega zdravila pri pacientu. Z vidika izuma se nenormalnosti, ki so odraz povečanega odziva ene skupine citokinov, zdravijo s predpisanim nukleozidom ali drugo komponento, ki poveča odziv druge skupine citokinov. Pacient je preventivno zdravljen s predpisanim nukleozidom ali drugo spojino, ki selektivno zniža Thl aktivnost brez opaznega znižanja Th2 aktivnosti. Nukleozid ali druga komponenta je predpisana pacientu v količini, ki zniža količino GTP-ja, tako da se posredno selektivno zniža odziv enega od Thl ali Th2 citokinov, brez opaznega znižanja druge skupine citokinov. Kontrolirano sproščanje zdravila omogoča veliko lažje doseganje rezultatov.
Primeri nukleozidov, od katerih se pričakuje, da so učinkoviti na omenjeni način, so D- in L- oblike: (a) bicikličnih nukleozidov, ki odgovaijajo katerikoli od formul 1,1-A do 1-F in (b) monocikličnih nukleozidov, ki odgovarjajo katerikoli formuli od 2 do 5.
Primeri primarnih spojin, ki naj bi bile učinkovite na zgoraj omenjeni način, so: protivirusni agensi, kot so: Ribavirin, aciklovir (acyclovir) in AZT™; fungicidi, kot so: tolnaftat, Fungizone™, Lotrimin™, Mycelex™, nistatin (Nystatin) in amfoteracin (Amphoteracin); spojine, ki delujejo proti parazitom, kot so: Mintezol™, Niclocide™, Vermox™ in Flagyl™; agensi proti črevesnim obolenjem, kot so: Immodium™, Lomotil™ in Phazyme™; protitumorske substance, kot so: Adriamycin™, Cytoxan™, Imuran™, Methotrxate™, Mithracin™, Tiazofurin™, Taxol™; dermatološki agensi, kot so: Aclovate™, Cyclocort™, Denorex™, Florone™, Oxsoralen™; premogov katran in salicilna kislina; migrenske preparacije, kot so: ergotaminske spojine; steroidi in imunosupresanti, ki niso našteti zgoraj in vključujejo ciklosporine, Diprosone™, hidrokortizon, Floron™, Lidex™, topikort (Topicort) in valizon (Valisone) in metabolni agens, kot je insulin.
PODROBEN OPIS IZUMA
Definicije
Sledeči izrazi, ki so uporabljeni kjerkoli v tej specifikaciji, so mišljeni, kot je navedeno spodaj:
Izraz a in p predstavlja specifično stereokemično konfiguracijo substituente na asimetričnem ogljikovem atomu v kemični strukturi.
Izraz nenormalno se nanaša na pogoje povezane z bolezenskim stanjem. Thl in/ali Th2 odziv, ki je posledica avtoimunske bolezni, je tukaj obravnavan, kot nenormalnost odgovarjajočih citokinov kljub temu, daje odziv citokina običajen bolezenski odziv.
Izraz aril se nanaša na monovalentni nenasičen aromatski karbociklični radikal, ki ima enojen obroč (na primer: fenil) ali dva kondenzirana obroča (na primer: naftil), in je lahko opcijsko substituiran s hidroksilno skupino, nižjimi alkili, kloro ali ciano skupino.
Izraz efektivna količina se nanaša na količino spojine formule (I), ki normalizira imunski odziv ali poveča imunski odziv z namenom zmanjšanja učinka infekcije.
Izraz enantiomeri se nanaša na par stereoizomer, ki sta zrcalni sliki ena druge. Mešanica para enantiomer v razmerju 1:1 se imenuje racemat.
Izraz heterocikel se nanaša na monovalenten nasičen ali nenasičen karbociklični radikal, ki ima vsaj en hetero atom, kije: N, O ali S in vsako mesto v obroču je lahko neodvisno substituirano z, na primer: hidroksil, okso, amino, imino skupino, nižjimi alkili, bromo, kloro in/ali ciano skupino. V to skupino substituentov so vključeni tudi purini in pirimidini. Izraz imunski posredovalec ali modulator se nanaša na naraven ali sintetičen produkt, ki je sposoben spremeniti normalno ali nenormalno stanje imunskega sistema preko stimulacije ali supresije.
Izraz izomere se nanaša na različne spojine, ki imajo enako fonnulo. Stereoizomere so izomere, ki se razlikujejo samo na način usmerjenosti atomov v prostoru.
Izraz L-konfiguracija se uporablja v predstavljeni prijavi za razlago kemične konfiguracije ribofuranozilnega preostanka, ki je povezan z nukleotidom. L-konfiguracije preostankov sladkorjev se razlikujejo od riboznih preostankov D-konfiguracij, ki so v naravnih nukleozidih, kot so: citozin, adenozin, timin, gvanozin in uridin.
Izraz nižji alkil se nanaša na metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, t-butil, I-butil ali nheksil Ta izrazje nadalje razširjen na ciklične, razvejane ali ravne verige, ki vsebujejo od enega do šestih atomov ogljika.
Izraz monociklični se nanaša na monovalenten nasičen karbociklični radikal, ki ima vsaj enega pd ogljikovih atomov nadomeščenega z O, N, S, Se ali P v obroču, in vsaka mogoča pozicija je lahko opcijsko neodvisno substituirana s sladkornim preostankom ali katero koli skupino, kot so: bromo, kloro in/ali ciano, tako da je monociklični obroč lahko tudi aromatiziran (naprimer: timidin, J-(2'-deoksi-?-eritro-pentofuranozil)timin).
Izraz nukleozid se nanaša na spojino sestavljeno iz katerekoli pentoze ali modificiranega pentoznega preostanka vezanega na specifično mesto heterocikla ali na nevtralno mesto purina (mesto 9) ali pirimidina (mesto 1) ali na ekvivalentno pozicijo v analogu, vključujoč obe D- in L- obliki dušikovih dvo in mono heterociklov prikazanih na sliki 1, 1-A do 1-F in 2 do 5.
Izraz C-nukleozid se uporablja za razlago tipa povezave med sladkornim preostankom in heterociklično bazo. V C-nukleozidih povezava izhaja iz C-l mesta riboznega preostanka sladkorja in se veže na ogljik heterociklične baze. Povezava, ki tvori C-tip v C-nukleozidih je tipa ogljik-ogljik.
Izraz D-nukleozid se nanaša na nukleozidno spojino, ki vsebuje D-ribozo (na primer: adenozin).
Izraz L-nukleozid se nanaša na nukleozidno spojino, ki vsebuje L-ribozni preostanek. Izraz N-nukleozid se uporablja za razlago tipa povezave med sladkornim preostankom in heterociklično bazo. V N-nukleozidih povezava izhaja iz C-l mesta riboznega preostanka in se veže na dušik heterociklične baze. Povezava, ki nastopa v N-nukleozidih, je tipa ogljik-dušik.
Izraz nukleotid se nanaša na fosfatni ester z nukleozidom na poziciji 5'.
Izraz farmacevtsko sprejemljiva sol se nanaša na soli, derivate anorganskih in organskih baz in kislin.
Izraz skupina spojin za zaščito se nanaša na skupine kemikalij, ki se jih z namenom, da preprečijo reakcijo teh atomov v postopku derivatizacije drugih delov molekule, veže na kisikov ali dušikov atom, Strokovnjakom s področja organske sinteze je poznanih veliko različnih zaščitnih spojin za kisik in dušik.
Izraz purin se nanaša na dušikove biciklične heterocikle predstavljene na sliki 1,1-A do 1-F,
Izraz pirimidin se nanaša na dušikove monociklične heterocikle predstavljene na slikah od 2 do 5.
Izraz tumor se nanaša na širok spekter samostojno neobičajno rastočih tkiv, ki lahko postanejo maligna. Izraz vključuje vse neoplazme in rakaste tvorbe.
Izraz zdravljenje in zdraviti bolezen se nanaša na izvrševanje navodil, ki lahko vsebujejo administracijo ene ali večih zdravil pacientu z namenom ublažiti znake ali simptome bolezni. Zdravljenje ali zdraviti ne zahteva popolne odstranitve znakov ali simptomov, ne zahteva ozdravitve in specifično vključuje navodila, ki pa imajo na pacienta samo marginalni učinek.
Kombinacije in metode
Predvidene kombinacije v predstavljenem izumu na splošno vključujejo primarno ali prvo zdravilo in sekundarno ali drugo zdravilo in predvidene metode izuma vsebujejo izbiro in kombinacijo prvega in drugega zdravila v kombinirani terapiji. Želeno je, dapoteka zdravljenje pacientove bolezni, kije identificirana z nenormalno produkcijo vsaj enega od citokinov, tako daje prvo zdravilo izbrano med komponentami, ki so pokazale, da zdravijo bolezen v monoterapevtskih dozah in drugo zdravilo, kije lahko dvojno delujoč nukleozid, kot je razloženo tukaj in je izbran med poznanimi komponentami, za katere je značilno, da povečajo nenormalnosti, ko je zdravilo predpisano v določenem območju. Prvo zdravilo naj bi bilo predpisano v manjših dozah, kot se jih uporablja pri monoterapevtskem zdravljenju, in sekundarno zdravilo naj bi bilo predpisano izven območja količin, ki zvečajo nenormalnosti. Glede na to, da ima sekundarno zdravilo dvojen način delovanja glede na vsaj nekatere citokine, je kombinacija zdravil še vedno učinkovita za zdravljenje bolezni in administracija drugega zdravila omogoča zmanjšanje predpisanih količin prvega oziroma primarnega zdravila,
Primeri primarnih zdravil, ki naj bi bili učinkoviti v kombinaciji z modulatorjem izbranim iz slike 1, 1-A do 1-F in 2 do 5 so protivirusni agensi, kot so: interferoni, ki vključujejo vendar niso omejen na interferon a in γ, Ribavirin, aciklovir (acyclovir) in AZT™; fungicide, kot so: tolnaftat, Fungizone™, Lotrimin™, Mycelex™, nistatin (Nystatin) in amfoteracin (Amphoteracin); spojine, ki delujejo proti parazitom, kot so: Mintezol™, Niclocide™, Vermox™ in Flagyl™; agensi proti črevesnim obolenjem, kot so: Immodium™, Lomotil™ in Phazyme™; protitumorske substance, kot so: interferon a in γ, Adriamycin™, Cytoxan™, Imuran™, Methotrxate™, Mithracin™, Tiazofurin™, Taxol™; dermatološki agensi, kot so: Aclovate™, Cyclocort™, Denorex™, Florone™, Oxsoralen™; premogov katran in salicilna kislina; migrenske preparacije, kot so: ergotaminske spojine; steroidi in imunosupresanti, ki niso našteti zgoraj in vključujejo ciklosporine, Diprosone , hidrokortizon, Floron , Lidex , topikort (Topicort) in Valisone in metabolni agens kot je insulin in druga zdravila, ki se ne uvrščajo v zgornje kategorije vključno s citokini, kot so: IL2, IL4, IL6, IL8, IL10 in IL12. Še posebej želena primarna zdravila so: AZT, 3TC, 8-substituiran analog gvanozina, 2’:3'-dideoksinukleozidi, interleukin II, interferoni, kot so: ΙαΒ-interferoni, tukaresol (tucaresol), levamisole, izoprinozin in ciklolignani.
Primeri učinkovitih sekundarnih zdravil tega izuma so: D- in L- oblike (a) bicikličnih nukleozidov, ki odgovarjajo generični formuli 1, 1-A do 1-F in (b) monocikličnih nukleozidov, ki odgovarjajo formulam od 2 do 5. Drugi učinkoviti nukleozidi in nenukleozidne učinkovite spojine tega izuma so lahko identificirane v postopku iskanja takih komponent in vitro, če delujejo na IL-2, TNF-a, IFN-γ, IL-4 in IL-5, kot je razloženo v PCT/US97/00600.
Spojina formule 1 je purinski nukleozid s strukturo:
kjer so Ri, R2, R3, R4, R5, R2' in R3' neodvisno izbrani iz skupine: H, OH, NH2, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR', -NR'2, -SR', -NHNH2, -NHOH, CHO, COOR', CONR'2, alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, substituiran alkil, substituiran alkenil, substituiran alkinil, substituiran aril, substituiran aralkil, kjer je substituenta izbrana iz F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, NO2, NR2, -SR, -NHNH2, -NHOH, CHO, COOR, CONR2, in kjer sta R’ in R H, alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil;
W je O, S, CH2, Se;
Zi, Z2 sta neodvisno izbrana izmed N, C, CH;
Z3, Z4, Z5 so neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo: -CR-, -NR-, -0-, -S-, -Se-. C=0, -C=S, -S=0, -CR=CR-, -CR=N-, -N=N-, kjer je R izbran iz skupine, ki jo sestavljajo: H, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR’, -NR'2, -SR’, -NHNH2, -NHOH, -NO2, CHO, COOR', -CONH2, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(NOH)-NH2, =0, -NH, =N0H, =NR, alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, substituiran alkil, substituiran alkenil, substituiran alkinil, substituiran aril, substituiran aralkil, kjer je substituenta izbrana iz H, OH, NH2, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -COOR, -CONR2, -OR, -NR2, -SR, -NHNH2, NHOH, -N02,, in kjer sta R' in R H, alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil acetil, acil, sulfonil. Kemijska vez med Z3 in Z4 ali Z4 in Z5 je izbrana med C-C, C=C, C-N, C=N, N-N, N=N, C-S, N-S;
X in Y sta neodvisno izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo: H, OH, NH2, F, Cl, Br, I, N3, -SNH2, -S(O)-NH2, -S(O2)-NH2, -CN, -COOR’, -CONR’2, -OR', -NR'2, -SR', -NHNH2, NHOH, alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, substituiran alkil, substituiran alkenil, substituiran alkinil, substituiran aril, substituiran aralkil, kjer je substituenta izbrana izmed F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, N02, -NR2, -SR, -NHNH2, -NHOH, in kjer sta R’ in R H, alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil;
Spojine formule 1-A so 8-substituiraniali β-L- ali D-gvanozin analogi s strukturo:
kjer je X izbran izmed: H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, -NHNH2, -NHOH, CHO, -CONH2, -COOR, in -L-A; kjer je R izbran izmed alkil, alkenil, alkinil, aralkil, acetil, acil, sulfonil, L je povezovalec in je izbran izmed alkil, alkenil, alkinil, aralkil, in A je izbran izmed H, -OR', -SR', -NR'2, -NHNR'2, -CHO, -COOR', -CONR'2, kjer je R' izbran izmed H, Me, Et, alil, acetil, -COCF3;
Υ je izbran izmed H, R, F, Cl, Br, I, N3, CN, OR, SR, NR2, kjer je R izbran med H, alkil, alkenil, alkinil, aralkil, acetil, acil, sulfonil;
ZjeNaliCH; in
Ri, R2 in R3 so neodvisno izbrani izmed H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH.
Spojine formule 1-B so 7-substituirani-8-okso-- ali β-L-analogi gvanozina s strukturo:
Spojine formule 1-C so 7-deaza-7,8-mono- ali disubstituirani ali β-L-ali D- analogi gvanozina s strukturo:
kjer sta Xi in X2 neodvisno izbrana iz skupine: H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, -NHNH2, -NHOH, -CHO, -CONH2, -COOR in -L-A; kjer je R izbran izmed alkil, alkenil, alkinil, aralkil, acetil, acil, sulfonil, L je povezovalec in je izbran izmed alkil, alkenil, alkinil, aralkil, in A je izbran izmed H, -OR', -SR', -NR'2, -NHNR'2, -CHO, -COOR', CONR'2, kjer je R' izbran izmed H, Me, Et, alil, acetil, -COCF3;
Υ je izbran izmed H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, kjer je R izbran med H, alkil, alkenil, alkinil in aralkil, acetil, acil, sulfonil;
Z je N ali CH; in
Ri, R2 in R3 so neodvisno izbrani izmed H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH.
Spojine formule 1-D so 7-deaza-8-aza-7-substituirani- ali β-L-ali D- analogi gvanozina s strukturo:
Formula 1-D kjer je X izbran iz skupine: H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, -NHNH2, -NHOH, -CHO, -CONH2, -COOR in -L-A; kjer je R izbran izmed alkil, alkenil, alkinil, aralkil, acetil, acil, sulfonil, L je povezovalec in je izbran izmed alkil, alkenil, alkinil, aralkil, in A je izbran izmed H, -OR', -SR', -NR'2, -NHNR'2, -CHO, -COOR', -CONR'2, kjer je R' izbran izmed H, Me, Et, alil, acetil, -COCF3;
Y je izbran izmed H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, kjer je R izbran med H, alkil, alkenil, alkinil in aralkil, acetil, acil, sulfonil;
ZjeNaliCH;in
Ri, R2 in R3 so neodvisno izbrani izmed H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH.
Spojine formule 1-E so tiazolo [4,5-d]pirimidin - ali β-L-ali D- nukleozidi s strukturo:
Formula 1-E
Xi je O, S, =NH, =NNH2, =NHOH, =NR, kjer je R izbran izmed alkil, alkenil, alkinil in aralkil, acil;
X2 je S, O ali Se;
Y je izbran iz skupine: H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, kjer je R izbran izmed H, alkil, alkenil, alkinil in aralkil, acetil, acil, sulfonil;
ZjeNali CH;
Ri, R2 in R3 so neodvisno izbrani izmed H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH.
Spojine formule 1-F so β-L-ali D- purinski nukleozidi s strukturo:
X je izbran izmed H, R, -SNH2, -S(O)NH2, -SO2NH2, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, NR2, kjer je R izbran izmed H, alkil, alkenil, alkinil in aralkil, acetil, acil, sulfonil;
Υ je izbran iz skupine: H, R, F, CI, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, kjer je R izbran izmed H, alkil, alkenil, alkinil in aralkil, acetil, acil, sulfonil;
Zi, Z2 in Z3 so neodvisno izbrani izmed N, C, CH;
Ri, R2 in R3 so neodvisno izbrani izmed H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH.
Spojine formule 2 imajo strukturo:
D,
Formula 2
A je neodvisno izbrana izmed N ali C;
B, C, E, F so neodvisno izbrane izmed CH, CO, N, S, Se, O, NR1, CCONH2, CCH3, C-R2 ali P; R1 je neodvisno H, nižji alkil, nižji alkilamin, COCH3, nižji alkil alkenil, nižji alkil vinil ali nižji alkil aril. R2 je neodvisno H, OH, halogen, CN, N3, NH2, C(=O)NH2, C(=S)NH2, C(=NH)NH2.HC1, C(=NOH)NH2j C(=NH)OMe, nižji alkil, nižji alkilamin, nižji alkil alkenil, nižji alkil vinil, nižji alkil aril ali substituiran heterocikel;
D je neodvisno izbran izmed CH, CO, N, S, Se, O, NR1, CCONH2, CCH3, C-R2, P ali nič, kjer je R1 neodvisno H, O, nižji alkil, nižji alkilamin, COCH3, nižji alkil alkenil, nižji alkil vinil in nižji alkil aril; R2 neodvisno H, OH, halogen, CN, N3, NH2, nižji alkil, nižji alkilamin, nižji alkil alkenil, nižji alkil vinil, nižji alkil aril ali substituirani heterocikel;
X je neodvisno O, S, CH2 ali NR, kjer je R COCH3;
Ri in R4 sta neodvisno izbrana izmed H, CN, N3, CH2OH, nižji alkil in nižji alkilamin;
R2, R3, R5, R6, R7 in Rg so neodvisno izbrani izmed: H, OH, CN, N3, halogen, CH2OH, NH2, OCHj, NHCH3, ONHCH3, SCH3, SPh, alkenil, nižji alkil, nižji alkilamin ali substituiran heterocikel; in
Ri, R2, R3, R4, R5, R«, R7 in Re niso vsi substituirani istočasno, tako da ko sta R2=R3:=H predstavlja R7 in Rg vodik ali nič;
ko so Ri, R4 ali R5 substituirani, sta R7=Rg=H in R2=R3=OH;
ko sta R2 ali R3 substituirani, sta R7 in Rg H ali OH;
ko sta R7 ali Rg substituirani, sta R2 in R3 H ali OH;
ko sta R7 in Rg hidroksilni skupini, to nista R2 in R3;
ko je A=N; B=CO, C=N ali NH, D=CO ali C-NH2; je E CH ali C substituiran; F-CH, X=O,S ali CH2, R2 ne bo H, OH, CH3, halogen, N3, CN, SH, SPh, CH2OH, CH2OCH3, CH2SH, CH2F, CH2N3, aril, ariloksi ali heterocikel;
ko je A=N; B=CO, C=N ali NH, D=CO ali C-NH2; je E CH, C-CH3 ali halogen, F=CH; X=N-COCH3, R2 ne bo H ali OH;
ko je A=N; B=CH, C=CH ali CH3, D=CH ali C-CH3; je E CH, C-CH3 ali C-CONH2; F=CH; X=O ali CH2, R2 ni H ali OH;
ko je A=N; B=N, CO ali CH, C=CH, C-Cl ali C-OCH3, D=CH ali C-Ph; je E CH, C-Cl ali C-Ph; F=N ali CO; X=O, R2 ni H ali OH;
ko je A=N; B=CO ali CS, C=N ali NH, D=CO ali C-NH2; je E CH ali N; F=N ali CH, X=O, potem R2 ni H ali OH;
ko je A=C; B=CH; C=NH; D=CO, CS ali C-NH2, E je N ali NH; F je CO, CH; X=O, potem R2 ni vodik ali hidroksil.
Spojine formule 3 imajo strukturo:
X je neodvisno O, S, CH2 ali NR, kjer je R COCH3;
R' in R sta neodvisno izbrana izmed H, CN, C(=O)NH2, NH2, C(=S)NH2, C(=NH)NH2.HC1, C(=NOH)NH2, C(=NH)OMe, heterocikli, halogeni, nižji alkili ali nižji alkil arili;
Ri in R4 sta neodvisno izbrana izmed H, CN, N3, CH2OH, nižji alkil in nižji alkilamin; in R2, R3j Rs, Rs, R7 in Rs so neodvisno izbrani izmed: H, OH, CN, N3, halogen, CH2OH, NH2, OCH3, NHCH3, ONHCH3, SCH3, SPh, alkenil, nižji alkil, nižji alkilamin ali substituiran heterocikel; tako da ko sta Rr=R3=H predstavlja R7 in R« vodik ali nič.
V spojinah formule 3, je prednostno R' karboksamid ali CN in R je vodik ali halogenid; Ri=R4=R5=R7=R8=H in R2=R3=OH, prednostno je X kisik.
Spojine formule 4 imajo strukturo:
A je neodvisno izbrana izmed N ali C;
B, C, E, F so neodvisno izbrane izmed CH, CO, N, S, Se, O, NR1, CCONH2, CCH3, C-R2 ali P; R1 je neodvisno H, nižji alkil, nižji alkilamin, COCH3, nižji alkil alkenil, nižji alkil vinil ali nižji alkil aril. R2 je neodvisno H, OH, halogen, CN, N3, NH2, C(=O)NH2, C(=S)NH2, C(=NH)NH2.HC1, C(=NOH)NH2, C(=NH)OMe, nižji alkil, nižji alkilamin, nižji alkil alkenil, nižji alkil vinil, nižji alkil aril ali substituiran heterocikel;
X je neodvisno O, S, CH2 ali NR, kjer je R COCH3;
Ri in R4 sta neodvisno izbrana izmed H, CN, N3, CH2OH, nižji alkil in nižji alkilamin;
R2, R3, R5, R6, R7 in Rs so neodvisno izbrani izmed: H, OH, CN, N3, halogen, NH2, CH2OH, OCH3, NHCH3, ONHCH3, SCH3, SPh, alkenil, alil, nižji alkil, nižji alkilamin ali substituiran heterocikel; tako da ko sta R2=R3=H, sta R7 in Rg vodika ali nič;
ko je A ogljik; B=E=N; C je N-Ph, F ni CH;
ko je A=N; C je CH; B=E=C-CH3, F ni dušik; in ko je A ogljik; B=N; C=C-CONH2; E-CH; F=S, X ni CH2.
V spojinah formule 4 je R1 prednostno H, nižji alkil ali alil; R2 je prednostno H, OH, halogen, CN, N3, NH2, C(=O)NH2, C(=S)NH2, C(=NH)NH2.HC1, C(=NOH)NH2 ali C(=NH)OMe; in ko so Ri=R4=R5=R7=R8=H sta prednostno R2=R3=OH in X kisik.
Spojine formule 5 imajo strukturo:
A je neodvisno izbrana izmed N ali C;
B, C, E, F so neodvisno izbrani izmed CH, CO, N, S, Se, O, NR1, CCONH2, CCH3, C-R2 ali P; R1 je neodvisno H, nižji alkil, nižji alkilamin, COCH3, nižji alkil alkenil, nižji alkil vinil ali nižji alkil aril. R2 je neodvisno H, OH, halogen, CN, N3, NH2, C(=O)NH2, C(=S)NH2, C(=NH)NH2.HC1, C(=NOH)NH2, C(=NH)OMe, nižji alkil, nižji alkilamin, nižji alkil alkenil, nižji alkil vinil, nižji alkil aril ali substituiran heterocikel;
D je neodvisno izbran izmed CH, CO, N, S, Se, O, NR1, CCONH2, CCH3, C-R2, P ali nič, kjer je R1 neodvisno H, O, nižji alkil, nižji alkilamin, COCH3, nižji alkil alkenil, nižji alkil vinil in nižji alkil aril; R2 je neodvisno H, OH, halogen, CN, N3, NH2, nižji alkil, nižji alkilamin, nižji alkil alkenil, nižji alkil vinil, nižji alkil aril ali substituirani heterocikel;
X je neodvisno O, S, CH2 ali NR, kjer je R COCH3;
Ri in R4 sta neodvisno izbrana izmed H, CN, N3, CH2OH, nižji alkil in nižji alkilamin;
R2, R3, R5, Rg, R7 in Rg so neodvisno izbrani izmed: H, OH, CN, N3, halogen, CH2OH, NH2, OCH3, NHCH3j ONHCH3, SCH3, SPh, alkenil, nižji alkil, nižji alkilamin ali substituiran heterocikel; tako da ko sta R2=R3 :=H, potem sta R7 in Rg vodika ali nič;
ko je A=N; B=CO, C=N ali NH, D=CO ali C-NH2; je E CH ali C substituiran; F=CH, X=O, S ali CH2, R2 ne bo H, OH, CH3, halogen, N3, CN, SH, SPh, CH2OH, CH2OCH3, CH2SH, CH2F, CH2N3, aril, ariloksi ali heterocikel;
ko je A=N; B=CO, C=N ali NH, D=CO ali C-NH2; je E CH, C-CH3 ali halogen, F=CH; X=N-COCH3, R2 ne bo H ali OH;
ko je A=N; B=CH, C=CH ali CH3, D=CH ali C-CH3; je E CH, C-CH3 ali C-CONH2; F=CH; X=O ali CH2, R2 ni H ali OH;
ko je A=N; B=N, CO ali CH, C=CH, C-Cl ali C-OCH3, D=CI I ali C-Ph; je E CH, C-Cl ali C-Ph; F=N ali CO; X=O, R2 ni H ali OH;
ko je A=N; B=CO ali CS, C=N ali NH, D=CO ali C-NH2; je E CH ali N; F=N ali CH, X=O, potem R2 ni H ali OH;
ko je A=C; B=CH; C=NH; D=CO; CS ali C-NH2; je E N ali NH; F=CO ali CH; X=O, potem R2 ni H ali OH;
Nenormalnost, ki je predstavljena s povečanim odzivom ene od skupin citokinov, je po izumu zdravljena s predpisovanjem nukleozida ali druge spojine, ki poveča odziv druge skupine citokinov. Tako, na primer, običajen hiter napad alergije privede do nenormalnega povišanja Th2 odziva. Pojav je zdravljen z aplikacijo Ribavirina med 600 mg/dan in 1000 mg/dan (za povprečnega odraslega človeka), ki v takih dozah inducira Thl odziv. Zdravljenje je učinkovito, ker imata Thl in Th2 v tem primeru obratno sorazmeren odnos, tako daje posledično odziv Th2 znižan.
Izum se nanaša tudi na preventivno zdravljenje pacienta s predpisovanjem nukleozida ali druge spojine, ki selektivno zniža Thl aktivnost brez opaznega vpliva na Th2 aktivnost. S preventivo se lahko pripravi pacienta na transplantacijo organa ali tkiva ali na stik z alergenom.
Nukleozid ali druga spojina je predpisana pacientu v. količini, ki zniža količino pacientovega GTP-ja na koncentracijo, ki omogoča selektivno znižanje enega od Thl ali Th2 odzivov brez opaznega vpliva na drugega. Vzdrževanje količine komponent v serumu v želenih koncentracijah naj bi omogočilo lažje doseganje omenjenega rezultata. To je moč doseči z nadzorovanim sproščanjem imenovanih spojin. V primeru Ribavirina, na primer, naj bi se vzdrževal serumski nivo med okoli 2 μΜ in okoli 5 μΜ. Spojine v oblikah namenjenih za kontrolirano sproščanje naj bi imele in vitro razpadno hitrost meijeno z USP Paddle metodo pri 100 obratih na minuto in v 900 ml vodnega pufra (pH od 1.6 do 7.2) med okoli 15 % in okoli 40 % (m/m) spojine po eni uri, med okoli 30 % in okoli 50 % (m/m) spojine po dveh urah, okoli 50 % in 70 % (m/m) spojine po štirih urah, med okoli 60 % in okoli 80 % (m/m) spojine po šestih urah.
Uporaba
Predvideno je, da naj bi se zahtevane kombinacije uporabljale za zdravljenje večine obolenj, pravzaprav vseh oblik obolenj, ki se odzivajo pozitivno na administracijo ene ali večih navedenih kombinacij spojin. Predvsem je predvideno, da se lahko omenjene kombinacije uporabljajo za zdravljenje infekcij, vnetij, tumorjev, hiper-občutljivosti ali avtoimunskih bolezni.
Infekcije, ki naj bi bile zdravljene s spojinami predstavljenega izuma, so: syncytial dihalni virus (RSV), virus hepatitisa B (HBV), virus hepatitisa C (HCV), herpes simpleks tipa 1 in 2, herpes genitalij, herpesno vnetje roženice, herpes vnetja možgan, herpes zoster, človeški virus zmanjšanja imunske odpornosti (HIV), virus influence A, hantan virus (hemorajična mrzlica), človeški papiloma virus (HPV), ošpice in glive. Pričakovati je, da naj bi bile kombinacije, ki so imenovane tukaj, uporabne pri zdravljenju kroničnih virusnih in bakterijskih infekcij, vključno z HIV, tuberkulozo, gobavostjo in drugo.
S spojinami izuma naj bi bila zdravljena vnetja, kot so: intracelularna vnetja s protozoji, bolezenska stanja, kijih povzročajo zajedavci in druga parazitska vnetja. Pričakovati je, da naj bi bila zahtevana kombinacija uporabna pri zdravljenju kroničnih vnetij.
Med tumorje, ki naj bi jih lahko zdravili, prištevamo tiste povzročene z virusi. Spojine lahko inhibirajo transformacijo celic, ki so inficirane z virusi, v neoplastično stanje, inhibirajo razširjanje virusa iz transformiranih celic na druge normalne celice in/ali zavrejo rast virusno preoblikovane celice.
Med povečano občutljivost, hipersenzitivnost, ki bi jo lahko zdravili, prištevamo vse tipe alergij, vključno z IgE in IgG alergijami, hiper IgE sindromom. Zdraviti bi bilo možno kožne spremembe, kot so: atopični dermatitis. Pričakovati je, da se lahko imenovane spojine uporabijo za zdravljenje zavračanja transplantov in preprečevanje negativnega odziva telesa na vsadke.
Avtoimunske bolezni so lahko klasificirane kot ne-organ specifične ali organ specifične. Med ne-organ specifične bolezni se prišteva: revmatoidni artritis, boleč vnetni artritis sklepov, sistemski lupus eritem (SLE), Sjorgen sindrom, sklerodemija (trdokožnica), polimiozitis in dermomiozitis, ankilozni spondilitis in revmatična mrzlica. Med organ specifična avtoimunska obolenja prištevamo med drugim: inzulinsko odvisni diabetes, bolezni ščitnice (bolezni značilne zaradi povečane ščitnice in posledično povečanega osnovnega metabolizma in Hashimotovo obolenje ščitnice), Adisonova bolezen, nekatere bolezni ledvic in pljuč vključno z alergijami in astmo, multiplo sklerozo, boleznijo mišične oslabelosti, uveitis, garjavost, oblike hepatitisa in ciroze, prebavna obolenja kot je slabo prenašanja glutena (celiac), vnetja črevesja in nekatere tipe moške in ženske neplodnosti. Avtoimunski proces je lahko stimuliran z virusno okužbo vključno z HIV virusom, privede lahko do zavračanja transplantov in se lahko pojavi ob nekaterih tumorjih. Povzročijo jo lahko nekatere kemikalije.
Pričakovati je, da so nenormalnosti, ki so pogojene s povečanim odzivom ene od skupin citokinov, lahko zdravljene z administracijo nukleozida, ki poveča odziv v drugi skupini citokinov. Tako, na primer, ker je pogosta IgE alergija povezana s Th2 odzivom, je lahko alergija zdravljena z Ribavirinom, ki poveča Thl odziv pri nizkih dozah od okoli 500 mg/dan do okoli 1000 mg/dan.
Preventivno zdravljenje pacienta lahko poteka z administracijo spojine po izumu, ki selektivno zniža Thl aktivnost brez opaznega znižanja Th2 aktivnosti. Preventivno zdravljenje je lahko namenjeno znižanju pričakovanega neželenega učinka transplantacije organa ali tkiva, ali ublažitvi simptomov pričakovanega napada na pljuča, kot ob povečanju peloda spomladi (seneni nahod).
Sinteza
Sinteza spojin po formulah 1 in od 1-A do 1-F je razložena v sočasni PCT patentni prijavi PCT/US97/18389, ki je vstavljena tukaj v celoti. Sinteza spojin po formulah od 2 do 5 je predstavljena v PCT prijavi PCT/US97/00600.
Administracija
Pričakovati je, da naj bi bile spojine izuma, predpisane v primernih farmacevtskih formulacijah in s katerim koli primernim protokolom. V primeru uporabe primarnega ali prvega zdravila, kot je razloženo zgoraj, je priporočena količina monoterapevtskega zdravljenja in protokol za uporabo zdravila opisana v PDR ali vsaj na voljo pri izdelovalcu ali prodajalcu. Priporočena količina in protokol za uporabo drugega sekundarnega zdravila, na primer tukaj razloženih bi-modalnih nukleozidov, je najbolje, da se ugotovi preko preizkusa pri pacientu. Ni potrebno, daje preizkus obširen in pričakovati je, da naj bi bilo sekundarno zdravilo, ki vsebuje nukleozide izuma, predpisano med okoli 100 mg/dan in okoli 5000 mg/dan.
Strokovnjak s področja bo prepoznal, da terapevtsko učinkovita količina niha s tipom infekcije ali pogoji, ki naj bi bili zdravljeni, občutljivostjo, načinom zdravljenja, farmakološko kinetiko uporabljenega zdravila, kot tudi pacienta (ah živali). Tako je lahko efektivna doza med okoli 1 mg/kg telesne teže ali manj, do 25 mg/kg telesne teže ali več. Na splošno se pričakuje, da je terapevtsko učinkovita količina sekundarnega zdravila nekoliko manjša kot okoli 1 mg/kg do okoli 25 mg/kg telesne teže pacienta, odvisno od uporabljene spojine, pogojev zdravljenja in tipa infekcije, kot tudi od načina zdravljenja. Učinkovita koncentracija aktivne substance v krvi naj bi bila na splošno v območju od okoli 0.04 do okoli 100 mg/cm3 krvi pacienta. Predpisovanje zdravila in način doziranja naj bi bila specifična za pacienta. Količine zdravil naj bi bile na začetku manjše in bi se s časom povečevale dokler ne bi dosegli željenih učinkov ali do pojava stranskih učinkov. Način jemanja zdravil po izumu je lahko: oralno, parenteralno (vključno s podkožno injekcijo, intravenozno, intramuskulatomo, z intrasternalno injekcijo ali infuzijsko tehniko), z inhalacijo razpršila, rektalno, površinsko in drugo in v enotah doze formulacije, ki vsebujejo konvencionalne netoksične farmacevtsko ustrezne nosilce, dodatke in prenašala.
Pričakovati je, da so lahko spojine izuma formulirane v zmesi s farmacevtsko sprejemljivimi nosilci. Za oralno uporabo so lahko spojine izuma na primer, v obliki farmakološko sprejemljivih soli. Spojine izuma, ki so večinoma topne v vodi, so lahko predpisane intravenozno v fiziološki raztopini soli (na primer pufmi raztopini s pH od okoli 7.2 do 7.5). V te namene se lahko uporabljajo konvencionalni pufri, kot so: fosfati, bikarbonati ali citrati. V okviru dovoljenega lahko strokovnjak spremeni formulacije z namenom, da zagotovi različne oblike formulacij za določen način uporabe brez spreminjanja sestave izuma, destabilizacije ali zmanjšanja terapevtskih aktivnosti. Modifikacija predstavljenih spojin, da se jim poveča topnost v vodi ali drugem topilu, je lahko dosežena z manjšimi modifikacijami (sestava soli, esterifikacija) dobro poznanimi strokovnjakom. Prav tako je stroki dobro poznan princip spreminjanja načina uporabe in načina doziranja določene komponente z namenom, povečati farmakološko učinkovitost prestavljenih spojin pri pacientu.
V nekaterih oblikah farmacevtskih zmesi so spojine željene v oblikah pro-zdravil in so prednostno acilirani (acetilirani ali drugačni) derivati, piridinski estri in različne oblike soli predstavljenih spojin. Strokovnjakom so načini modificiranja spojin v obliko pro-zdravila poznani in modificirana oblika lahko pospeši prenos aktivne spojine do tarčnega mesta v gostiteljevem organizmu ali pacientu. S pospešenim prenosom predstavljene spojine do tarčnega mesta v gostiteljevem organizmu ali pacientu se poveča željeni efekt pro-zdravila zaradi izboljšane farmakološke kinetike.
Spojine vključene v kombinacije izuma so lahko predpisane ločeno ali v skupini. V primeru ločenega jemanja spojin le to lahko poteka v kakršnem koli zaporedju. Količina učinkovin in farmacevtsko aktivnih agensov in relativno odmerjanje časa doziranja naj bi bilo izbrano na način, da se doseže željeni skupni terapevtski učinek.
Način apliciranja spojin izuma je lahko kontinuirni (intravenozno) ali do nekaj oralnih aplikacij na dan (Q.I.D.). Načini administracije so lahko: oralno, površinsko, parenteralno, intramuskulatorno, intravenozno, podkožno, transdermalno (kar lahko vključuje penetracijski pospeševalni agens), bukalno in svečke.
Terapevtsko učinkovita količina spojine je mešana s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem po konvencionalni farmacevtski tehniki za proizvodnjo zmesi. Nosilci so lahko v različnih oblikah odvisno od željene preparacije in administracije, na primer: oralne ali parenteralne.
V zmesi farmacevtske kompozicije namenjene oralni uporabi, ja lahko uporabljen kateri koli od običajnih farmacevtskih medijev. Za tekočo oralno preparacijo, kot so: suspenzija, eliksir ali raztopina, so lahko uporabljeni ustrezni nosilci, kot so: voda, glikoli, olja, alkoholi, agensi za izboljšavo okusa, preservativi, barvila. Za uporabo v trdni obliki, kot so: tablete, kapsule in trdne kompozicije, kot so: svečke, se lahko uporabijo ustrezni nosilci in aditivi: škrob, sladkorji: dekstroza, manitol, laktoza in sorodni nosilci, redčila, sredstva za granulacijo, lubrikanti, veziva, sredstva za razpad, in podobno. Če je željeno, so lahko tablete ali kapsule prevlečene za popolno sproščanje ali prevlečene, da omogočajo sproščanje z zadrževanjem po standardnih tehnikah.
Za parenteralno obliko formulacije, naj bi bili nosilci sterilna voda ali vodna raztopina natrijevega klorida, vendar lahko zmes vsebuje tudi druge dodatke vključno s tistimi, ki pomagajo pri disperziji. Kjer se bo uporabljala sterilna voda in se tudi vzdrževalo sterilno stanje, se mora sterilizirati tudi kompozicija in nosilci. Suspenzije za injiciranje so lahko pripravljene, s primernimi tekočimi nosilci, snovmi za suspendiranje in so kot take lahko uporabljene.
Na splošno je željeno, da se uporabljajo tiste spojine izuma, ki so relativno manj toksične do celic gostitelja, predvsem tistih celic, ki se jih ne zdravi, in delujejo aktivno na zdravljene celice. V ta namen, bi bilo mogoče, da L-nukleozidi lahko izboljšajo stabilnost nad D-nukleozidi, kar lahko vodi k izboljšani farmakološki kinetiki. Vzrok temu je lahko, da L-nukleozidi niso prepoznani z encimi in imajo zaradi tega daljši razpadni čas.
Terapije, ki smo jih opisali, vključujejo nukleozide in druge komponente, ki selektivno vplivajo na Thl in Th2 odziv relativno eden proti drugemu v zdravljenju bolezni. Kljub temu da so bili opisani specifični načini uporabe, bistvo izuma ni omejeno razen skozi razlago patentnih zahtevkov.

Claims (74)

1. Uporaba spojine izbrane iz skupine ki jo tvorijo nuklozidi, D-nukleozidi, L-nukleozidi,
Ribavirin in interferon za pripravo farmacevtskega sestavka za oralno administracijo uporabno pri metodi zmanjševanja predpisanih količin primarnega zdravila pacientu za zdravljenje bolezni, okarakterizirane z nenormalnim stanjem vsaj enega citokina pri pacientu, pri čemer metoda vsebuje:
- identifikacijo monoterapevtske količine prvega zdravila, ki učinkovito zdravi bolezen;
- identifikacijo sekundarnega zdravila iz navedene skupine, ki poveča nenormalnost v primeru, daje predpisana monoterapevtsko v območju doziranja; in
- administracijo kombinirane terapije, ki vsebuje prvo zdravilo v manjših količinah, kot je potrebno za monoterapevtsko zdravljenje, in drugo zdravilo izven dozirnega območja.
2. Uporaba spojine po zahtevku 1, označena s tem, da se med bolezni uvrščajo kronične bolezni.
3. Uporaba spojine po zahtevku 1, označena s tem, da se med bolezni uvrščajo kronične virusne bolezni.
4. Uporaba spojine po zahtevku 1, označena s tem, da se med bolezni uvršča inzulinsko odvisno sladkorno.
5. Uporaba spojine po zahtevku 1, označena s tem, da se med bolezni uvrščajo alergije.
6. Uporaba spojine po zahtevku 1, označena s tem, da se med bolezni uvršča atopični dermatitis.
7. Uporaba spojine po zahtevku 1, označena s tem, da se med bolezni uvrščajo intracelularne infekcije s protozoji.
8. Uporaba spojine po zahtevku 1, označena s tem, da se med bolezni uvršča hiper IgE sindrom.
9. Uporaba spojine po zahtevku 1, označena s tem, da se med bolezni uvršča HIV.
10. Uporaba spojine po zahtevku 1, označena s tem, da se med bolezni uvrščajo bolezni zavračanja transplanta.
11. Uporaba spojine po zahtevku 1, označena s tem, da se med bolezni uvršča sistemski lupus eritem.
12. Uporaba spojine po zahtevku 1, označena s tem, da se med bolezni uvršča tumorje.
13. Uporaba spojine po katerem koli zahtevku od 1 do 12, označena s tem, da nenormalnosti vsebujejo povečanje Thl aktivnosti.
14. Uporaba spojine po katerem koli zahtevku od 1 do 12, označena s tem, da nenormalnosti vsebujejo zmanjšanje Thl aktivnosti.
15. Uporaba spojine po katerem koli zahtevku od 1 do 12, označena s tem, da nenormalnosti vsebujejo povečanje Th2 aktivnosti.
16. Uporaba spojine po katerem koli zahtevku od 1 do 12, označena s tem, da nenormalnosti vsebujejo zmanjšanje Th2 aktivnosti.
17. Uporaba spojine po katerem koli zahtevku od 1 do 12, označena s tem, daje sekundarno zdravilo farmacevtsko sprejemljiva oblika nukleozida.
18. Uporaba spojine po katerem koli zahtevku od 1 do 12, označena s tem, daje sekundarno zdravilo farmacevtsko sprejemljiva oblika D-nukleozida.
19. Uporaba spojine po katerem koli zahtevku od 1 do 12, označena s tem, daje sekundarno zdravilo farmacevtsko sprejemljiva oblika L-nukleozida.
20. Uporaba spojine po katerem koli zahtevku od 1 do 12, označena s tem, daje sekundarno zdravilo farmacevtsko sprejemljiva oblika Ribavirina.
21. Uporaba spojine po katerem koli zahtevku od 1 do 12, označena s tem, daje sekundarno zdravilo farmacevtsko sprejemljiva oblika interferona.
22. Uporaba spojine po katerem koli zahtevku od 1 do 12, označena s tem, daje sekundarno zdravilo nukleozid po vsaj eni od formul 1, 1-A, 1-B, 1-C, 1-D, 1-E ali 1-F.
23. Uporaba spojine po katerem koli zahtevku od 1 do 12, označena s tem, daje sekundarno zdravilo nukleozid po vsaj eni od formul 2, 3, 4 ali 5.
24. Uporaba spojine izbrane iz skupine ki jo tvorijo nuklozidi, D-nukleozidi, L-nukleozidi, Ribavirin in interferon za pripravo farmacevtskega sestavka za oralno administracijo uporabno pri metodi zmanjševanja predpisanih količin primarnega zdravila pacientu za zdravljenje bolezni, okarakterizirane z nenormalnim stanjem vsaj enega citokina pri pacientu, pri čemer metoda vsebuje:
- ugotovitev, daje bolezen povezana š povečanjem aktivnosti prvega tipa limfokinov;
- ugotovitev, daje določena farmacevtska spojina sposobna odvisno od aplicirane količine zvišanja in znižanja drugega fenotipa limfokinov odvisno od količine; in
- administracija farmacevtskih spojin za zdravljenje bolezni, ki vsaj delno vplivajo na aktivnost drugega fenotipa limfokinov.
25. Uporaba spojine po zahtevku 24, označena s tem, da se med bolezni uvrščajo kronične bolezni.
26. Uporaba spojine po zahtevku 24, označena s tem, da se med bolezni uvrščajo kronične virusne bolezni.
27. Uporaba spojine po zahtevku 24, označena s tem, da se med bolezni uvršča inzulinsko odvisno sladkorno.
28. Uporaba spojine po zahtevku 24, označena s tem, da se med bolezni uvrščajo alergije.
29. Uporaba spojine po zahtevku 24, označena s tem, da se med bolezni uvršča atopični dermatitis.
30. Uporaba spojine po zahtevku 24, označena s tem, da se med bolezni uvrščajo intracelularne infekcije s protozoji.
31. Uporaba spojine po zahtevku 24, označena s tem, da se med bolezni uvršča hiper IgE sindrom.
32. Uporaba spojine po zahtevku 24, označena s tem, da se med bolezni uvršča HIV.
33. Uporaba spojine po zahtevku 24, označena s tem, se med bolezni uvrščajo bolezni zavračanja transplanta.
34. Uporaba spojine po zahtevku 24, označena s tem, da se med bolezni uvršča sistemski lupus eritem.
35. Uporaba spojine po zahtevku 24, označena s tem, da se med bolezni uvršča tumorje.
36. Uporaba spojine po kateremkoli zahtevku od 24 do 34, označena s tem, daje prvi fenotip Th2 in drugi fenotip Thl.
37. Uporaba spojine po zahtevku 36, označena s tem, da zdravilo vsebuje farmacevtsko sprejemljivo obliko Ribavirina.
38. Uporaba spojine po zahtevku 36, označena s tem, da zdravilo vsebuje farmacevtsko sprejemljivo obliko interferona.
39. Uporaba spojine po katerem koli zahtevku od 24-35, označena s tem, da obsega predpisovanje zdravila v kombinirani terapiji s terapevtskim agensom.
40. Uporaba spojine po zahtevku 39, označena s tem, daje terapevtski agens izbran iz seznama, ki vsebuje protivirusne spojine, fungicide, spojine proti črevesnim obolenjem, protitumorske spojine, dermatološke spojine, migrenske preparate, steroide, imunosupresante in metabolne spojine.
41. Uporaba spojine po zahtevku 39, označena s tem, da zdravilo vsebuje farmacevtsko sprejemljivo obliko Ribavirina ali interferona.
42. Uporaba spojine po zahtevku 39, označena s tem, daje prvi fenotip Th2 in drugi fenotip Thl.
43. Uporaba spojine po katerem koli zahtevku od 24-35, označena s tem, da vsebuje sekundarno zdravilo nukleozid po vsaj eni od formul 1, 1-A, 1-B, 1-C, 1-D, 1-E ali 1-F.
44. Uporaba spojine po katerem koli zahtevku od 24-35, označena s tem, da vsebuje sekundarno zdravilo nukleozid po vsaj eni od formul 2, 3, 4 ali 5.
45. Uporaba spojine po zahtevku 39, označena s tem, da vsebuje sekundarno zdravilo nukleozid po vsaj eni od formul 1, 1-A, 1-B, 1-C, 1-D, 1-E ali 1-F.
46. Uporaba spojine po zahtevku 39, označena s tem, da vsebuje sekundarno zdravilo nukleozid po vsaj eni od formul 2, 3, 4 ali 5.
47. Uporaba spojine izbrane iz skupine ki jo tvorijo nuklozidi, D-nukleozidi, L-nukleozidi,
Ribavirin in interferon za pripravo farmacevtskega sestavka za oralno administracijo uporabno pri metodi zmanjševanja predpisanih količin primarnega zdravila pacientu za zdravljenje bolezni, okarakterizirane z nenormalnim stanjem vsaj enega citokina pri pacientu, pri čemer metoda vsebuje:
- zagotavljanje zdravila, ki zavre Thl aktivnost pri pacientu, ko je predpisan nad predpisanim dozirnim nivojem; in
- administracija zdravila pacientu v količinah pod predpisanim dozirnim nivojem.
48. Uporaba spojine po zahtevku 47, označena s tem, da preventiva obsega pripravo pacienta na transplantacijo organa.
49. Uporaba spojine po zahtevku 47, označena s tem, da preventiva obsega pripravo pacienta na transplantacijo tkiva.
50. Uporaba spojine po zahtevku 47, označena s tem, da preventiva obsega pripravo pacienta na predviden kontakt z alergenom.
51. Uporaba spojine po katerem koli zahtevku od 47 do 49, označena s tem, da nadalje vsebuje zagotavljanje zdravila v količini, ki poveča Th2 aktivnost.
52. Uporaba spojine po katerem koli zahtevku od 47 do 49, označena s tem, da zdravilo vsebuje nukleozid po vsaj eni od formul 1, 1-A, 1-B, 1-C, 1-D, 1-E ali 1-F.
53. Uporaba spojine po katerem koli zahtevku od 47 do 49, označena s tem, da zdravilo vsebuje nukleozid po vsaj eni od formul 2, 3, 4 ali 5.
54. Uporaba spojine izbrane iz skupine ki jo tvorijo nuklozidi, D-nukleozidi, L-nukleozidi, Ribavirin in interferon za pripravo farmacevtskega sestavka za oralno administracijo uporabno pri metodi zmanjševanja predpisanih količin primarnega zdravila pacientu za zdravljenje bolezni, okarakterizirane z nenormalnim stanjem vsaj enega citokina pri pacientu, pri čemer metoda vsebuje:
- ugotovitev spojine in območja doziranja za spojino, ki ima učinkovit vpliv pri zaviranju pacientove količine GTP in zaradi tega selektivno zniža enega od Th 1 ali Th2 odzivov brez opaznega znižanja drugega odziva; in
- administracija nukleozida v dozirnem območju.
55. Uporaba spojine po zahtevku 54, označena s tem, da se med bolezni uvrščajo kronične bolezni.
56. Uporaba spojine po zahtevku 54, označena s tem, da se med bolezni uvrščajo kronične virusne bolezni.
57. Uporaba spojine po zahtevku 54, označena s tem, da se med bolezni uvršča inzulinsko odvisno sladkorno.
58. Uporaba spojine po zahtevku 54, označena s tem, da se med bolezni uvrščajo alergije.
59. Uporaba spojine po zahtevku 54, označena s tem, da se med bolezni uvršča atopični dermatitis.
60. Uporaba spojine po zahtevku 54, označena s tem, da se med bolezni uvrščajo intracelularne infekcije s protozoji.
61. Uporaba spojine po zahtevku 54, označena s tem, da se med bolezni uvršča hiper IgE sindrom.
62. Uporaba spojine po zahtevku 54, označena s tem, da se med bolezni uvršča HIV.
63. Uporaba spojine po zahtevku 54, označena s tem, da se med bolezni uvrščajo bolezni zavračanja transplanta.
64. Uporaba spojine po zahtevku 54, označena s tem, da se med bolezni uvršča sistemski lupus eritem.
65. Uporaba spojine po zahtevku 54, označena s tem, da se med bolezni uvršča tumorje.
66. Uporaba spojine po kateremkoli zahtevku od 54 do 65, označena s tem, da spojina vsebuje nukleozid po vsaj eni od formul 1, 1-A, 1-B, 1-C, 1-D, 1-E ali 1-F.
67. Uporaba spojine po kateremkoli zahtevku od 54 do 65, označena s tem, da spojina vsebuje nukleozid po vsaj eni od formul 2, 3, 4 in 5.
68. Preparat s kontroliranim sproščanjem za oralno administracijo, ki vključuje spojino, ki efektivno selektivno modulira Thl in Th2 odziv enega proti drugemu v dozirnem območju, vidik preparata s kontroliranim sproščanjem pripomore pri vzdrževanju nivoja seruma pod tistim, ki bi znižal odziv obeh Thl in Th2.
69. Preparat s kontroliranim sproščanjem po zahtevku 68, označeno s tem, da preparat vsebuje nukleozid po vsaj eni od formul 1, 1-A, 1-B, 1-C, 1-D, 1-E ali 1-F.
70. Preparat s kontroliranim sproščanjem po zahtevku 68, označeno s tem, da preparat vsebuje nukleozid po vsaj eni od formul 2, 3, 4 ali 5.
71. Preparat s kontroliranim sproščanjem po zahtevku 68, označeno s tem, da preparat vsebuje Ribavirin.
72. Preparat s kontroliranim sproščanjem po zahtevku 68, označeno s tem, da preparat vsebuje interferon.
73. Preparat s kontroliranim sproščanjem po katerem koli zahtevku od 68 do 73, označeno s tem, da pri pacientu vzdržuje serumski nivo med okoli 2 μΜ in okoli 5 μΜ spojine.
74. Preparat s kontroliranim sproščanjem po katerem koli zahtevku od 68 do 73, označeno s tem, da ima preparat in vitro hitrost raztapljanja, ko je meijen z USP Paddle metodo pri 100 obratih na minuto v 900 ml vodnega pufra (pH med 1.6 in 7.2), med okoli 15 % in okoli 40 % (m/m) spojine po eni uri, med okoli 30 % in okoli 50 % (m/m) spojine po dveh urah, okoli 50 % in 70 % (m/m) spojine po štirih urah, med okoli 60 % in okoli 80 % (m/m) spojine po šestih urah.
SI9820003A 1997-01-17 1998-01-13 Zdravljenje bolezni povezano s citokini SI9820003A (sl)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3609497P 1997-01-17 1997-01-17
US4397497P 1997-04-23 1997-04-23
US2858697P 1997-04-23 1997-04-23
US5548797P 1997-08-12 1997-08-12
PCT/US1998/000634 WO1998030223A1 (en) 1997-01-17 1998-01-13 Cytokine related treatments of disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9820003A true SI9820003A (sl) 1999-06-30

Family

ID=27487693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9820003A SI9820003A (sl) 1997-01-17 1998-01-13 Zdravljenje bolezni povezano s citokini

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0998293A4 (sl)
JP (3) JP2002515892A (sl)
KR (1) KR20000070167A (sl)
CN (3) CN1253504A (sl)
AU (1) AU736075B2 (sl)
BR (1) BR9807473A (sl)
CA (1) CA2278158A1 (sl)
HU (1) HUP0001526A3 (sl)
IL (1) IL130497A0 (sl)
NO (3) NO993439L (sl)
PL (1) PL336579A1 (sl)
SI (1) SI9820003A (sl)
SK (1) SK94099A3 (sl)
WO (1) WO1998030223A1 (sl)
YU (1) YU61598A (sl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6455690B1 (en) * 1996-10-16 2002-09-24 Robert Tam L-8-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-(9H)-guanosine
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
NZ547204A (en) 2000-05-26 2008-01-31 Idenix Cayman Ltd Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
AU2001290178A1 (en) 2000-08-17 2002-02-25 Tripep Ab A hepatitis c virus non-structural ns3/4a fusion gene
US6680059B2 (en) 2000-08-29 2004-01-20 Tripep Ab Vaccines containing ribavirin and methods of use thereof
US7022830B2 (en) 2000-08-17 2006-04-04 Tripep Ab Hepatitis C virus codon optimized non-structural NS3/4A fusion gene
US6858590B2 (en) 2000-08-17 2005-02-22 Tripep Ab Vaccines containing ribavirin and methods of use thereof
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
WO2005115359A2 (en) * 2004-05-06 2005-12-08 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Methods and compositions for the treatment of uveitis
SE534514C2 (sv) * 2006-03-14 2011-09-20 Wholesome Biopharm Pty Ltd Komposition för behandling av allergiska sjukdomar
EP2185195A2 (en) 2007-08-16 2010-05-19 Tripep Ab Immunogen platform
KR102573609B1 (ko) * 2014-09-26 2023-08-31 리보사이언스 엘엘씨 호흡기 세포융합 바이러스 rna 복제 억제제로서의 4'-비닐 치환된 뉴클레오시드 유도체

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4950652A (en) * 1987-03-23 1990-08-21 Hem Research, Inc. dsRNAs for combination therapy in the treatment of viral diseases
NZ229453A (en) * 1988-06-10 1991-08-27 Univ Minnesota & Southern Rese A pharmaceutical composition containing purine derivatives with nucleosides such as azt, as antiviral agents
AU666852B2 (en) * 1991-05-01 1996-02-29 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine A method for treating infectious respiratory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
CN1289594A (zh) 2001-04-04
IL130497A0 (en) 2000-06-01
BR9807473A (pt) 2000-03-21
HUP0001526A2 (hu) 2001-05-28
CN1253504A (zh) 2000-05-17
NO20004329L (no) 1999-09-13
CA2278158A1 (en) 1998-07-16
NO20004327L (no) 1999-09-13
AU736075B2 (en) 2001-07-26
PL336579A1 (en) 2000-07-03
YU61598A (sh) 2003-02-28
WO1998030223A1 (en) 1998-07-16
SK94099A3 (en) 2001-06-11
KR20000070167A (ko) 2000-11-25
CN1312254A (zh) 2001-09-12
JP2004035546A (ja) 2004-02-05
NO993439D0 (no) 1999-07-13
JP2002080490A (ja) 2002-03-19
NO993439L (no) 1999-09-13
EP0998293A1 (en) 2000-05-10
NO20004327D0 (no) 2000-08-31
AU6023898A (en) 1998-08-03
HUP0001526A3 (en) 2002-10-28
NO20004329D0 (no) 2000-08-31
JP2002515892A (ja) 2002-05-28
EP0998293A4 (en) 2002-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6455508B1 (en) Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides
US6495677B1 (en) Nucleoside compounds
US6815542B2 (en) Nucleoside compounds and uses thereof
JP2688113B2 (ja) 多発性硬化症の治療のための置換アデニン誘導体を含む薬学的組成物
US6423695B1 (en) Cytokine related treatments of disease
KR19990022804A (ko) 아실화된 피리미딘 누클레오시드를 이용한 화학요법제 및 항바이러스제의 독성 감소 방법
KR100256144B1 (ko) 아실화된 피리미딘 누클레오사이드를 이용한 화학요법제 및 항비루스제의 독성의 치료
US6455690B1 (en) L-8-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-(9H)-guanosine
JP4408450B2 (ja) 全身性炎症および炎症性肝炎の処置のためのピリミジンヌクレオチド前駆体
SI9820003A (sl) Zdravljenje bolezni povezano s citokini
RU2158269C2 (ru) Ацильные производные гуанозина, инозина, ксантозина, дезоксиинозина, дезоксигуанозина, инозин-2',3'-(ациклического)диалкоголя или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, стимулирующая гемопоэз, способ лечения цитопении
AU732120B2 (en) Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis
KR20030040416A (ko) 간세포에 약물을 전달하는 방법 및 플라비비리대 감염을치료하는 방법
CZ246999A3 (cs) Způsob snižující podávanou dávku prvého léku v léčení choroby
MXPA99006418A (es) Tratamiento de enfermedad ralacionados concitosina
EP1277759A1 (en) Cytokine related treatments of disease
NZ505531A (en) 7-Propyl-8-oxo-alpha or beta-L-guanine alpha or beta-L-nucleoside
HRP980477A2 (en) Cytokine related treatments of disease
HRP20000421A2 (en) Cytokine related treatments of disease
EP1103559A1 (en) Autoimmune nucleosides
AU2005232281A1 (en) Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis
HRP20000423A2 (en) Novel nucleosides
CA2322053A1 (en) Novel nucleosides
AU4865900A (en) Novel nucleosides

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20051102