KR20000070167A - 질병의 시토킨 관련 치료 방법 - Google Patents

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로버트 탐
구안지 왕
데브론 아베레트
칸다사미 라마사미
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와트 씨 데이빗, 해리 에이 루스제
아이씨엔 파마슈티컬스, 인코포레이티드
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Abstract

누클레오시드 및 다른 화합물은 질환의 치료에서 서로에 대해 Th1 및 Th2 반응을 선택적으로 조정한다. 본 발명의 한 양태에서, 누클레오시드 또는 다른 화합물은 알차 약제가 투여되는 용량을 감소시킨다. 본 발명의 또 다른 한 양태에서, 일군의 시토카인에서 증가된 반응에 반영되는 비정상성은 또 다른 일군의 시토카인에서 반응을 감소시키는 누클레오시드 또는 다른 화합물을 투여함으로써 치료된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 환자는 Th2 활성을 상당히 감소시키지 않으면서 Th1 활성을 선택적으로 감소시키는 누클레오시드 또는 다른 화합물을 투여함으로써 예방적으로 치료된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 누클레오시드 또는 다른 화합물은 나머지 반응을 상당히 감소시키지 않으면서 Th1 또는 Th2 반응 중 하나를 선택적으로 감소시키는 용량으로 환자의 GTP 푸울을 감소시키는 용량으로 환자에게 투여된다.

Description

질병의 시토킨 관련 치료 방법{CYTOKINE RELATED TREATMENTS OF DISEASE}
T 세포는 2가지 서브클라스, 즉 헬퍼 T 세포 및 세포독성 T 세포로 나누어지는 것으로 여겨지는 것이 일반적이다. 헬퍼 T 세포는 세포 매개 면역에 수반되는 가용성 단백질 매개체, 이른바 시토카인을 방출시킴으로써, B 세포 및 세포독성 T 세포를 포함하는 다른 림프구, 및 대식세포를 활성화시킨다. 본원에 사용되는 바와 같은 림포킨은 시토킨의 서브세트이다.
헬퍼 T 세포는 또한, 2가지 서브클라스, 즉 Th1 및 Th2로 나누어지는 것으로 여겨지는 것이 일반적이다. Th1 세포(또한, 타입 1 세포로서 공지됨)는 인터로이킨-2(IL-2), 종양 신형성 팩터(TNFα) 및 인터페론 감마(IFNγ)를 생성시키며, 주로 지연된 타입 과민성 및 항바이러스성 면역과 같은 세포 매개 면역에 반응한다. 대조적으로, Th2 세포(또한, 타입 2 세포로서 공지됨)은 인터로이킨, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 및 IL-13을 생성시키며, 주로 알레르겐에 반응하는 것으로 보이는 것과 같은 체액성 면역 반응, 예를 들어 IgE 및 IgG4 항체 이소타입 스위칭을 보조하는 데에 수반된다 [참고문헌 : Mosmann, 1989, Annu Rev Immunol, 7:145-173].
본원에 사용되는 바와 같은 표현 Th1 및 Th2가 "반응"은 Th1 및 Th2의 유도로부터 각각 결과되는 효과의 전체 범위를 포함하는 것을 의미한다. 특히, 이러한 반응은 전사, 번역, 분비 및 가능하게는 다른 메카니즘을 통한 상응하는 시토킨의 생성의 변동, 상응하는 림프구의 증식의 증가, 및 운동성 효과를 포함하는 시토킨의 증가된 생성과 관련된 다른 효과를 포함한다.
본원에 참고문헌으로 인용된 선출원들은 서로에 대한 림프구 반응을 선택적으로 조정할 때에 다양한 누클레오시드(본원에서는 천연 누클레오시드의 유도체 및 유사체를 포함하는 것으로 규정됨)의 작용을 수반하는 본 발명자들의 최근의 발견의 양태에 관한 것이다. 특히, 본 발명자들은 Th1 및 Th2 반응 중 어느 하나가 선택적으로 억제되면서, 나머지 하나가 유도되거나 비교적 영향을 받지 않을 수 있고, Th1 또는 Th2 반응 중 어느 하나가 선택적으로 유도되면서, 나머지 하나가 억제되거나 비교적 영향을 받지 않을 수 있음을 입증하였다. 본 발명자들은 또한, 서로에 대한 Th1 및 Th2 반응을 선택적으로 조정하는 데에 효과적인 누클레오시드가 이정점 효과(bimodal effect)를 나타내려는 경향이 있다는 놀라운 사실을 발견하였다. 특히, 비교적 고용량에서 Th1 및 Th2 활성 둘 모두를 일반적으로 억제하거나 유도하려는 경향이 있는 누클레오시드는 비교적 저용량에서 서로에 대해 Th1 및 Th2를 선택적으로 조정하려는 경향이 있다.
누클레오시드 및 다른 화합물이 서로에 대해 Th1 및 Th2 반응을 선택적으로 조정하는 메카니즘은 여전히 명백하지 않다. 본 발명자들에 의해 고려된 하나의 가능성은 효과적인 누클레오시드가 구아노신 트리포스페이트(GTP)의 푸울을 변경시키며, 이는 또한 시토킨이 생성되는 속도에 영향을 미친다는 점이다. 이러한 이론으로, 이용할 수 있는 GTP의 비교적 큰 변동이 Th1 및 Th2 시토킨 둘 모두의 농도에 영향을 주기에 충분하면서, 이용할 수 있는 GTP의 비교적 작은 변동이 여러 정도로 Th1 및 Th2 시토킨의 농도에 영향을 미칠 경향이 있다.
GTP 수준에 대한 합성 C-누클레오시드 유사체인 2-β-D-리보푸라노실티아졸-4-카르복사미드(티아조푸린)이 상기 견해를 지지한다. 종양 세포는 고수준의 이노신 모노포스페이트 탈수소효소(IMP DH) 활성을 특징으로 하며, IMP DH는 GTP의 속도 제한 효소인 것으로 공지되어 있다 [참고문헌 : Weber, G., IMP Dehydrogenase and GTP as Targets in Human Leukemia Treatment, Adv. Exp. Med. Biol. 309B:287-292 (1991)]. 티아조푸린은 IMP DH 활성을 선택적으로 차단하고 구아닌 누클레오티드 푸울을 고갈시켜서, 다양한 종양을 완화시키는 것으로 입증되었다 [참고문헌 : Weber, G., Critical Issues in Chemotherapy with Tiazofuran, Adv. Enxyme Regul. 29:75-95 (1989)]. 티아조푸린의 대표적 초기 용량은 약 4,400㎎/㎡이며, 강화 용량은 약 1100 내지 3300㎎/㎡이다. 이들 수준에서, Th1 및 Th2 반응 둘 모두의 합성은 크게 감소하여, 면역계의 대부분을 본질적으로 비활동화시킨다. 본 발명의 한 양태에서는, 나머지 반응을 크게 감소시키지 않으면서 Th1 반응 또는 Th2 반응을 특이적으로 억제시키기 위해, 티아조푸린의 훨씬 더 적은 용량, 즉 상기 기재된 것의 1/10 내지 1/2이면 충분하다.
1-β-D-리보푸라노실-1,2,4-티아졸-3-카르복사미드(리바비린)이 효과가 또한 본 발명의 이론을 지지한다. 리바비린은 IMP DH를 억제하는 것으로 또한 입증된 유력한 브로드 스펙트럼 항바이러스제이다 [참고문헌 : Yamada, Y. et al., Action of the Active Metabolites of Tiazofurin and Ribavirin on Purified IMP Dehydrogenase, Biochem. 27:2193-2196 (1988)]. 리바비린은 IMP DH 를 억제하는 데에 있어서 티아조푸릴과는 상이한 메카니즘에 의해 발생되며, 효소 분자 상의 여러 자리에서 작용한다. 리바비린은 이것의 활성 대사물인 리바비린-모노포스페이트(RMP)로 전환되어, IMP DH의 IMP-XMP 자리에서 효소를 억제시킨다. 티아조푸린의 경우, 효소에 대한 리바비린 활성 형태의 친화성은 천연 대사물의 친화성보다 높다. 비교적 고용량에서, 즉 어른에 대해 약 2200㎎/㎡ 또는 약 1200-1500㎎/일에서, 리바비린은 Th1 및 Th2 반응 둘 모두가 억제될 정도로 IMP DH 활성을 감소시킨다. 약 600-1000㎎/일의 비교적 저용량에서, 리바비린은 Th1 반응을 촉진시키고, Th2 반응을 억제시킨다.
아직 규정되지 않은 메카니즘에도 불구하고, 본 발명자들은 서로에 대한 Th1과 Th2 반응의 선택적 조정으로부터 막대한 잠재적 잇점이 유도될 수 있음을 발견하였다. 본 발명자들은 예를 들어, Th2에 대한 Th1의 특이적 조정이 감염, 전염, 종양, 및 자가면역 질환에 대한 과민증을 포함하는 매우 다양한 질병 및 질환을 치료하는 데에 유용할 수 있음을 결론지었다.
이들 발견은 많은 상기 기재된 질병에 대한 현대의 치료 방법이 제한된 효능, 상당한 부작용 또는 이들 모두를 갖기 때문에 특히 중요하다. 자가면역 질환은 예를 들어, 질병 완화 처치, 독성 항체의 제거 (중중근 무력증에서와 같이), 및 코르티코스테로이드, 클로로퀸 유도체, 및 항대사성 또는 항종양 약제, 및 면역계 세포를 표적화하는 시클로스포린과 같은 약제를 포함하는 유해 약제의 투여로 자주 제한된다.
포유동물 면역계는 2가지 주요 클라스의 림프구, 즉, 골수에서 기원하는 B 림프구(B 세포), 및 흉선에서 기원하는 T 림프구(T 세포)를 포함한다. B 세포는 주로 체액성 면역에 반응하며(즉, 항체 생성), T 세포는 주로 세포 매개 면역에 반응한다.
발명의 요약
본 출원은 비교적 저용량 범위에서 누클레오시드를 사용하여, 질환의 치료에서 서로에 대한 Th1 및 Th2 반응을 선택적으로 조정하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 한 양태에서, 누클레오시드 또는 다른 화합물의 투여는 일차 약제가 투여되는 용량을 감소시킨다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 일군의 시토카인에서의 증가된 반응에 반영되는 비정상성은 Th2 활성을 상당히 감소시키지 않으면서 Th1 활성을 선택적으로 감소시키는 누클레오시드 또는 다른 화합물을 투여함으로써 치료된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 누클레오시드 또는 다른 화합물은 나머지 반응을 상당히 감소시키지 않으면서 Th1 및 Th2 반응 중 하나를 선택적으로 감소시킬 정도로 환자의 GTP 푸울을 감소시키는 용량으로 환자에게 투여된다. 조절 방출 용량 형태가 특히 상기 결과를 달성키기 위해 고려된다.
상기 방식으로 효과적인 것으로 고려되는 누클레오시드의 예로는, (a) 화학식 1, 1-A 내지 1-F 중 어느 하나에 상응하는 이중고리 누클레오시드, 및 (b) 화학식 2 내지 5 중 어느 하나에 상응하는 단일고리 누클레오시드 누클레오시드의 D-형 및 L-형이 있다.
상기 방식으로 효과적인 것으로 고려되는 일차 약제의 예로는, 리바비린, 어시클로비어 및 AZT(상표명)와 같은 항바이러스제; 톨나프테이트, 풍이존(상표명), 로트리민(상표명), 미셀렉스(상표명), 니스타틴 및 암포테라신과 같은 항균제; 민테졸(상표명), 니클로시드(상표명), 베르목스(상표명) 및 플라길)(상표명)과 같은 구충제; 임모디움(상표명), 로모틸(상표명) 및 파자임(상표명)과 같은 배변제; 아드리아마이신(상표명), 시톡산(상표명), 이무란(상표명), 메토트렉세이트, 미트라신(상표명), 티아조푸린(상표명) 및 탁솔(상표명)과 같은 항종양제; 아클로베이트(상표명), 시클로코르트(상표명), 데노렉스(상표명), 플로론(상표명), 옥스소랄렌(상표명), 코울타르 및 살리실산과 같은 외피용제; 에르고타민 화합물과 같은 편두통약; 시클로스포린, 디프로손(상표명), 하이드로코르티손, 플로론(상표명), 리덱스(상표명), 토피코르트 및 발리손을 포함하는 상기 기재되지 않은 스테로이드 및 면역억제제; 및 인슐린과 같은 대사성 약제가 있다.
상세한 설명
정의
하기의 용어가 본 명세서에 사용되는 경우에, 이들은 하기에 정의된 바와 같이 사용된다.
용어 "α" 및 "β"는 도시되는 바와 같은 화학적 구조 중의 비대칭 탄소원자에서 치환기의 특이적 입체화학 배열을 나타내는 것이다.
용어 "비정상성"은 질병과 관련된 상태를 의미한다. 따라서, 자가면역 질환으로부터 유발되는 Th1 및/또는 Th2 반응은 본원에서, 시토카인 반응이 통상적으로 질병으로부터 유발될 지라도, 상응하는 시토카인의 비정상성인 것으로 여겨진다.
용어 "아릴"은 임의적으로 히드록실, 저급 알킬, 클로로 및/또는 시아노로 치환될 수 있는 단일고리(예를 들어, 페닐) 또는 2개의 축합된 고리(예를 들어, 나프틸)을 갖는 일가 불포화 방향족 탄소고리 라디칼을 의미한다.
용어 "유효량"은 면역 기능을 정상 수준으로 회복시키거나, 면역 기능을 정상 수준보다 높게 증가시켜서 감염을 제거할 화학식(I)의 화합물의 양을 의미한다.
용어 "거울상 이성질체"는 서로간에 포개지지 않는 거울상인 한쌍의 입체이성질체를 의미한다.
용어 "헤테로고리"는 독립적으로 예를 들어 히드록시, 옥소, 아미노, 이미노, 저급 알킬, 브로모, 클로롤 및/또는 시아노로 임의적으로 치환될 수 있는 이용가능한 위치인 고리 내에 N, O 또는 S와 같은 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 일카 포화 또는 불포화 탄소고리 라디칼을 의미한다. 상기 부류의 치환기로는 푸린 및 피리미딘이 있다.
용어 "면역조정제"는 자극 또는 억제를 통해 정상 또는 비정상 면역계를 개질시킬 수 있는 천연 또는 합성 펩티드를 의미한다.
용어 "이성질체"는 동일한 화학식을 갖는 상이한 화합물을 의미한다. "입체이성질체"는 원자가 공간 내에 배열되는 방식만이 상이한 이성질체를 의미한다.
용어 "L-배열"은 본 발명 전체에 걸쳐, 누클레오베이스에 결합되는 화합물의 리보푸라노실 부분의 화학적 배열을 설명하기 위해 사용된다. 본 발명의 화합물의 당 부분의 L-배열은 시티딘, 아데노신, 티미딘, 구아노신 및 우리딘과 같은 천연 누클레오시드의 리보오스 당 부분의 D-배열과 반대된다.
용어 "저급 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸 또는 n-헥실을 의미한다. 상기 용어는 또한, 탄소수가 1 내지 6개인 고리형, 측쇄 또는 직쇄로 예시된다.
용어 "단일고리"는 독립적으로 당부분 또는 브로모, 클로로 및/또는 시아노와 같은 임의의 다른 기로 임의적으로 치환되어 단일고리계를 결국은 방향족화시킬 수 있는 이용가능한 위치인 고리 내에 O, N, S, Se 또는 P와 같은 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 일가 포화 탄소고리 라디칼[예를 들어, 티미딘; 1-(2'-데옥시-?-D-에리트로-펜토푸라노실)티미딘]을 의미한다.
용어 "누클레오시드"는 헤테로고리의 특정 위치 또는 푸린(9-위치) 또는 피리미딘(1-위치)의 천연 위치 또는 유사체 중의 동등한 위치에 부착된 임의의 펜토오스 또는 변형된 펜토오스 부분으로 구성되는 화합물을 의미하며, 특히 본원의 도 1, 도1-A 내지 1-F, 및 도 2 내지 5에 도시된 질소 함유 이중고리 및 단일고리 헤테로고리의 D-형 및 L-형 둘 모두를 포함한다.
용어 "C-누클레오시드"는 명세서 전체에 걸쳐, 리보오스 당 부분과 헤테로고리 베이스 사이에 형성되는 결합 타입을 설명하기 위해 사용된다. C-누클레오시드에서, 결합은 리보오스 당 부분의 C-1 위치로부터 기원하고, 헤테로고리 베이스의 탄소를 연결시킨다.
용어 "D-누클레오시드"는 D-리보오스 당 부분을 갖는 누클레오시드 화합물(예를 들어, 아데노신)을 의미한다.
용어 "L-누클레오시드"는 L-리보오스 당 부분을 갖는 누클레오시드 화합물을 의미한다.
용어 "N-누클레오시드"는 명세서 전체에 걸쳐, 리보오스 당 부분과 헤테로고리 베이스 사이에 형성되는 결합 타입을 설명하기 위해 사용된다. N-누클레오시드에서, 결합은 리보오스 당 부분의 C-1 위치로부터 기원하고, 헤테로고리 베이스의 질소를 연결시킨다. N-누클레오시드에서 형성되는 결합은 탄소 대 질소 타입이다.
용어 "누클레오시드"는 누클레오시드의 5'-위치에서 치환된 포스페이트 에스테르를 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용될 수 있는 염"은 무기 및 유기 산 또는 염기로부터 유도되는 임의의 염을 의미한다.
용어 "보호기"는 산소 또는 질소 원자에 첨가되어, 산소 및 질소가 위치한 분자 중의 다른 부분의 유도체화 동안 추가의 반응을 방지하는 화학적 기를 의미한다. 매우 다양한 산소 및 질소 보호기가 유기 합성 분야의 당업자에게 공지되어 있다.
용어 "푸린"은 본원의 도1, 도 1-A 내지 1-F에 도시된 질소 함유 이중고리 헤테로고리 화합물을 의미한다.
용어 "피리미딘"은 본원의 도 2 내지 5에 도시된 단일고리 헤테로고리 화합물을 의미한다.
용어 "종양"은 넓게는, 신생물 및 암을 포함하는 악성이 될 수도 있는 조직의 자율 병변 성장의 모든 방식을 의미한다ㅣ.
용어 질병의 "처리" 또는 "치료"는 질병의 징후 또는 증상을 완화시키려는 노력에서 환자에게 1종 이상의 약제를 투여하는 것을 포함할 수 있는 프로토콜을 실행하는 것을 의미한다. 따라서, "처리" 또는 "치료"는 징후 또는 증상의 완전한 완화를 필요로 하지 않으며, 치유를 필요로 하지 않고, 특히 환자에 대한 최소 효과만을 갖는 프로토콜을 포함한다.
결합물 및 방법
본 발명의 한 양태에서 고려되는 결합물은 일차 또는 "제 1" 약제 및 또 다른 또는 "제 2" 약제를 포함하는 것이 일반적이며, 고려되는 방법은 결합 치료제 중에서 제 1 약제와 제 2 약제를 선택하고 결합시키는 것을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 환자 체내의 하나 이상의 시토카인에서 비정상성을 발생시키는 것으로 알려진 질환이 확인되며, 제 1 약제는 단일치료 용량으로 질환을 치료하는 것으로 입증된 화합물 중에서 선택되고, 본원에 기술된 바와 같이 이정점 누클레오시드 조정제일 수 있는 제 2 약제는 소정의 용량 범위 내에서 투여되는 경우에 질환에 의해 발생되는 완전한 비정상성을 악화시키는 것으로 알려진 화합물 중에서 선택된다. 제 1 약제는 단일치료적 용량보다 낮은 용량으로 투여되고, 제 2 약제는 비정상성을 악화시키는 용량 범위를 벗어난 용량으로 투여된다. 제 2 약제는 관심있는 시토카인에 대해 이정점 활성을 갖기 때문에, 결합물은 질환을 치료하는 데에 여전히 효과적이고, 제 2 약제의 투여는 일차 또는 제 1 약제의 투여량을 감소시킨다.
도1, 도 1-A 내지 1-F 및 도 2-5로부터 선택된 조정제와 결합하여 효과적인 것으로 고려되는 일차 약제의 예로는, 인터페론 α 및 γ를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 인터페론, 리바비린, 어시클로비어 및 AZT(상표명)와 같은 항바이러스제; 톨나프테이트, 풍이존(상표명), 로트리민(상표명), 미셀렉스(상표명), 니스타틴 및 암포테라신과 같은 항균제; 민테졸(상표명), 니클로시드(상표명), 베르목스(상표명) 및 플라길)(상표명)과 같은 구충제; 임모디움(상표명), 로모틸(상표명) 및 파자임(상표명)과 같은 배변제; 인터페론 α 및 γ, 아드리아마이신(상표명), 시톡산(상표명), 이무란(상표명), 메토트렉세이트, 미트라신(상표명), 티아조푸린(상표명) 및 탁솔(상표명)과 같은 항종양제; 아클로베이트(상표명), 시클로코르트(상표명), 데노렉스(상표명), 플로론(상표명), 옥스소랄렌(상표명), 코울타르 및 살리실산과 같은 외피용제; 에르고타민 화합물과 같은 편두통약; 시클로스포린, 디프로손(상표명), 하이드로코르티손, 플로론(상표명), 리덱스(상표명), 토피코르트 및 발리손을 포함하는 상기 기재되지 않은 스테로이드 및 면역억제제; 및 인슐린과 같은 대사성 약제, 및 IL2, IL4, IL6, IL8, IL10 및 IL12와 같은 시토카인을 포함하는 상기 카테고리에 우수하게 맞춰지지 않을 수 있는 다른 약제가 있다. 특히 바람직한 일차 약제는 AZT, 3TC, 8-치환된 구아노신 유사체, 2', 3'-디데옥시누클레오시드, 인터로이킨 II, IαB-인터페론과 같은 인터페론, 투카레솔, 레바미솔, 이소프리노신 및 시클로리그난이다.
본 발명에서 효과적인 것으로 고려되는 이차 약제의 예로는, (a) 화학식 1, 및 1-A 내지 1-F에 상응하는 이중고리 누클레오시드, 및 (b) 화학식 2 내지 5 중 어느 하나에 상응하는 단일고리 누클레오시드 누클레오시드의 D-형 및 L-형이 있다. 본 발명에 효과적인 누클레오시드 및 비-누클레오시드 화합물은 PCT/US97/ 00600에 기술된 바와 같이 IL-2, TNF-α, IFN-γ, IL-4 및 IL-5에 대한 효과에 대해 생체외에서 이러한 화합물을 스크리닝함으로써 용이하게 확인된다.
화학식 1의 화합물은 하기 구조를 갖는 푸린 누클레오시드이다 :
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R'2및 R'3는 독립적으로 H, OH, NH2, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR', -NHNH2, -NHOH, CHO, COOR', CONR'2, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아랄킬, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아릴 및 치환된 아랄킬(여기에서, 치환기는 F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR", NO2, -NR"2, SR", -NHNH2, -NHOH, COOR", CONR"2로 구성된 군으로부터 선택되고, R' 및 R"는 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴 또는 아랄킬이다)로 구성된 군으로부터 선택되고;
W는 O, S, CH2또는 Se이고;
Z1, Z2는 독립적으로 N, C 및 CH로부터 선택되고;
Z3, Z4, Z5는 독립적으로 -CR-, -NR-, -O-, -S-, Se-, -C=O, -C=S, -S=O, -CR=CR-, -CH=N- 및 -N=N-으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 R은 H, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR', -NR'2, -SR', -NHNH2, -NHOH, -NO2, CHO, COOR', CONH2, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(NOH)-NH2, =O, =NH, =NOH, =NR, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아릴 및 치환된 아랄킬(여기에서, 치환기는 H, -OH, NH2, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -COOR", CONR"2, -OR", -R"2, -SR", -NHNH2, -NHOH 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택되고, R' 및 R"는 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아랄킬, 아세틸, 아실 또는 술포닐이다)로 구성된 군으로부터 선택된다.
Z3와 Z4또는 Z4와 Z5사이의 화학 결합은 C-C, C=C, C-N, C=N, N-N, N=N, C-S 및 N-S로부터 선택된다.
X 및 Y는 독립적으로 H, OH, NH2, F, Cl, Br, I, N3, -S-NH2, -S(O)-NH2, -CN, -COOR', -CONR'2, -OR', -NR'2, -SR', -NHNH2, -NHOH, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아랄킬, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아릴 및 치환된 아랄킬(여기에서, 치환기는 F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR", NO2, -NR"2, SR", -NHNH2및 -NHOH로부터 선택되고, R' 및 R"는 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴 또는 아랄킬이다)로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 1-A의 화합물은 하기 화학식을 갖는 8-치환된"-, 또는 β-L- 또는 D-구아노신 유사체이다 :
상기식에서,
X는 H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, -NHNH2, -NHOH, -CHO, -CONH2, -COOR, 및 -L-A로부터 선택되며, 여기에서 R은 알킬, 알켄일, 알킨일, 아랄킬, 아세틸, 아실 및 술포닐로부터 선택되고; L은 결합기이며, 알킬, 알켄일, 알킨일 및 아랄킬로부터 선택되고; A는 H, -OR', -SR', -NR'2, -NHNR'2, -CHO, -COOR' 및 -CONR'2로부터 선택되며, 여기에서 R'는 H, Me, Et, 알릴, 아세틸 및 -COCF3로부터 선택되고;
Y는 H, R, F, Cl, Br, I, N3, CN, OR, SR 및 -NR2로부터 선택되며, 여기에서 R은 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아랄킬, 아세틸, 아실 및 술포닐로부터 선택되고;
Z는 N 또는 CH이고;
R1, R2및 R3는 독립적으로 H, -OH, -OAc, -OBz 및 -OP(O2)OH로부터 선택된다.
화학식 1-B의 화합물은 하기 화학식을 갖는 7-치환된"- 8-옥소- 또는 β-L-구아노신 유사체이다 :
화학식 1-C의 화합물은 7-데아자-7,8-단일- 또는 이중치환된"- 또는 β-L- 또는 D-구아노신 유사체이다 :
상기식에서,
X1및 X2는 독립적으로 H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, -NHNH2, -NHOH, -CHO, -CONH2, -COOR, 및 -L-A로부터 선택되며, 여기에서 R은 알킬, 알켄일, 알킨일, 아랄킬, 아세틸, 아실 및 술포닐로부터 선택되고; L은 결합기이며, 알킬, 알켄일, 알킨일 및 아랄킬로부터 선택되고; A는 H, -OR', -SR', -NR'2, -NHNR'2, -CHO, -COOR' 및 -CONR'2로부터 선택되며, 여기에서 R'는 H, Me, Et, 알릴, 아세틸 및 -COCF3로부터 선택되고;
Y는 H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR 및 -NR2로부터 선택되며, 여기에서 R은 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아랄킬, 아세틸, 아실 및 술포닐로부터 선택되고;
Z는 N 또는 CH이고;
R1, R2및 R3는 독립적으로 H, -OH, -OAc, -OBz 및 -OP(O2)OH로부터 선택된다.
화학식 1-D의 화합물은 하기 화학식을 갖는 7-데아자-8-아자-7-치환된"- 또는 β-L 또는 D-구아노신 유사체이다 :
상기식에서,
X는 H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, -NHNH2, -NHOH, -CHO, -CONH2, -COOR, 및 -L-A로부터 선택되며, 여기에서 R은 알킬, 알켄일, 알킨일, 아랄킬, 아세틸, 아실 및 술포닐로부터 선택되고; L은 결합기이며, 알킬, 알켄일, 알킨일 및 아랄킬로부터 선택되고; A는 H, -OR', -SR', -NR'2, -NHNR'2, -CHO, -COOR' 및 -CONR'2로부터 선택되며, 여기에서 R'는 H, Me, Et, 알릴, 아세틸 및 -COCF3로부터 선택되고;
Y는 H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR 및 -NR2로부터 선택되며, 여기에서 R은 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아랄킬, 아세틸, 아실 및 술포닐로부터 선택되고;
Z는 N 또는 CH이고;
R1, R2및 R3는 독립적으로 H, -OH, -OAc, -OBz 및 -OP(O2)OH로부터 선택된다.
화학식 1-E의 화합물은 하기 화학식을 갖는 티아졸[4,5-d]피리미딘"- 또는 β-L- 또는 D-누클레오시드이다 :
상기식에서,
X1은 O, S, =NH, =NNH2, =NHOH 또는 =NR이며, 여기에서 R은 H. 알킬, 알켄일, 알킨일, 아랄킬 및 아실로부터 선택되고;
X2는 S, O 또는 Se이고;
Y는 H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR 및 -NR2로부터 선택되며, 여기에서 R은 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아랄킬, 아세틸, 아실 및 술포닐로부터 선택되고;
Z는 N 또는 CH이고;
R1, R2및 R3는 독립적으로 H, -OH, -OAc, -OBz 및 -OP(O2)OH로부터 선택된다.
화학식 1-F의 화합물은 하기 화학식을 갖는 β-L- 또는 D-푸린 누클레오시드이다 :
상기식에서,
X는 H, R, -SNH2, -S(O)NH2, -SO2NH2, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR 및 -NR2로부터 선택되며, 여기에서 R은 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아랄킬, 아실 및 술포닐로부터 선택되고;
Y는 H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR 및 -NR2로부터 선택되며, 여기에서 R은 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아랄킬, 아세틸, 아실 및 술포닐로부터 선택되고;
Z1, Z2및 Z3는 독립적으로 C, N 및 CH로부터 선택되고;
R1, R2및 R3는 독립적으로 H, -OH, -OAc, -OBz 및 -OP(O2)OH로부터 선택된다.
화학식 2의 화합물은 하기 화학식을 갖는다 :
상기식에서,
A는 독립적으로 N 또는 C로부터 선택되고;
B, C, E, F는 독립적으로, CH, CO, N, S, Se, O, NR1, CCONH2, CCH3, C-R2또는 P로부터 선택되며, 여기에서 R1은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알킬아민, COCH3, 저급 알킬 알켄일, 저급 알킬 비닐 또는 저급 알킬 아릴이고, R2는 H, OH, 할로겐, CN, N3, NH2, C(=O)NH2, C(=S)NH2, C(=NH)NH2·HCl, C(=NOH)NH2, C(=NH)OMe, 저급 알킬, 저급 알킬아민, 저급 알킬 알켄일, 저급 알킬 비닐, 저급 알킬 아릴 또는 치환된 헤테로고리이고;
D는 독립적으로 CH, CO, N, S, Se, O, NR1, CCONH2, CCH3, C-R2또는 P로부터 선택되거나, 존재하지 않고, 여기에서 R1은 독립적으로 H, O, 저급 알킬, 저급 알킬아민, COCH3, 저급 알킬 알켄일, 저급 알킬 비닐 또는 저급 알킬 아릴이고, R2는 독립적으로 H, OH, 할로겐, CN, N3, NH2, 저급 알킬, 저급 알킬아민, 저급 알킬 알켄일, 저급 알킬 비닐, 저급 알킬 아릴 또는 치환된 헤테로고리이고;
X는 독립적으로 O, S, CH2또는 NR이며, 여기에서 R은 COCH3이고;
R1및 R4는 독립적으로 H, CN, N3, CH2OH, 저급 알킬 및 저급 알킬 아민으로부터 선택되고;
R2, R3, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 H, OH, CN, N3, 할로겐, CH2OH, NH2, OCH3, NHCH3, ONHCH3, SCH3, SPh, 알켄일, 저급 알킬, 저급 알킬 아민 및 치환된 페닐로부터 선택되며;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 동시에 모두 치환되지는 않아서,
R2= R3= H인 경우, R7및 R8은 수소이거나, 존재하지 않고;
R1, R4또는 R5가 치환되는 경우, R7= R8= H이고, R2= R3= OH이고;
R2또는 R3가 치환되는 경우, R7및 R8은 H 또는 OH이고;
R7또는 R8이 치환되는 경우, R2및 R3는 H 또는 OH이고;
R7및 R8이 히드록실인 경우, R2및 R3는 OH가 아니고;
A = N이고, B = CO이고, C = N 또는 NH이고, D = CO 또는 C-NH2이고, E가 CH 또는 C-치환되고, F = CH이고, X = O, S 또는 CH2인 경우, R2는 H, OH, CH3, 할로겐, N3, CN, SH, SPh, CH2OH, CH2OCH3, CH2SH, CH2F, CH2N3, 아릴, 아릴옥시 또는 헤테로고리가 아닐 것이고;
A = N이고, B = CO이고, C = N이고, D = CO 또는 C-NH2이고, E가 CH 또는 C-CH3또는 할로겐이고, F = CH이고, X = N-COCH3인 경우, R2는 H 또는 OH가 아닐 것이고;
A = N이고, B = CH이고, C = CH 또는 CH3이고, D = CH 또는 C-NH2이고, E가 CH, C-CH3또는 할로겐이고, F = CH이고, X = O 또는 CH2인 경우, R2는 H 또는 OH가 아닐 것이고;
A = N이고, B = N, CO 또는 CH3이고, C = CH, C-Cl 또는 C-OCH3이고, D = CH 또는 C-Ph이고, E가 CH, C-Cl 또는 C-Ph이고, F = N 또는 CO이고, X = O인 경우, R2는 H 또는 OH가 아닐 것이고;
A = N이고, B = CO 또는 CS이고, C = N 또는 NH이고, D = CO 또는 C-NH2이고, E가 CH, C-Cl 또는 C-Ph이고, F = N 또는 CH이고, X = O인 경우, R2는 H 또는 OH가 아닐 것이고;
A = C이고, B = CH이고, C = NH이고, D = CO, CS 또는 C-NH2이고, E가 N 또는 NH이고, F = CO 또는 CH이고, X = O인 경우, R2는 H 또는 OH가 아닐 것이다.
화학식 3의 화합물은 하기 화학식을 갖는다 :
상기식에서,
X는 독립적으로 O, S, CH2및 NR이며, 여기에서 R은 COCH3이고;
R' 및 R"는 독립적으로 H, CN, C(=O)NH2, NH2, C(=S)NH2, C(=NH)NH2·HCl, C(=NOH)NH2, C(=NH)OMe, 헤테로고리, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알킬 아릴로부터 선택되고;
R2, R3, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 H, OH, CN, N3, 할로겐, CH2OH, NH2, OCH3, NHCH3, ONHCH3, SCH3, SPh, 알켄일, 저급 알킬, 저급 알킬 아민 또는 치환된 페닐로부터 선택되며;
R2= R3= H인 경우, R7및 R8은 수소이거나 존재하지 않는다.
화학식 3의 화합물에서, R'는 바람직하게는 카르복사미드 또는 CN이고, R"는 수소 또는 할로겐이고; R1= R4= R5= R7= R8= H이고, R2= R3= OH이고, 바람직하게는 X는 산소이다.
화학식 4의 화합물은 하기 화학식을 갖는다 :
상기식에서,
A는 독립적으로 N 또는 C로부터 선택되고;
B, C, E, F는 독립적으로, CH, CO, N, S, Se, O, NR1, CCONH2, CCH3, C-R2또는 P로부터 선택되며, 여기에서 R1은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알킬아민, COCH3, 저급 알킬 알켄일, 저급 알킬 비닐 또는 저급 알킬 아릴이고, R2는 H, OH, 할로겐, CN, N3, NH2, C(=O)NH2, C(=S)NH2, C(=NH)NH2·HCl, C(=NOH)NH2, C(=NH)OMe, 저급 알킬, 저급 알킬아민, 저급 알킬 알켄일, 저급 알킬 비닐, 저급 알킬 아릴 또는 치환된 헤테로고리이고;
X는 독립적으로 O, S, CH2또는 NR이며, 여기에서 R은 COCH3이고;
R1및 R4는 독립적으로 H, CN, N3, CH2OH, 저급 알킬 및 저급 알킬 아민으로부터 선택되고;
R2, R3, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 H, OH, CN, N3, 할로겐, NH2, CH2OH, OCH3, NHCH3, ONHCH3, SCH3, SPh, 알켄일, 저급 알킬, 저급 알킬 아민 또는 치환된 페닐로부터 선택되며;
R2= R3= H인 경우, R7및 R8은 수소이거나, 존재하지 않고;
A가 탄소이고, B = E = N이고, C가 N-Ph인 경우, F는 CH가 ㅇ아니고;
A = N이고, C가 CH이고, B = E = C-CH3인 경우, F는 질소가 아니고;
A가 탄소이고, B = N이고, C = C-C-CONH2이고, E = CH이고, F = S인 경우, X는 CH2가 아니다.
화학식 4의 화합물에서, R1은 바람직하게는 H, 저급 알킬 또는 알릴이고; R2는 바람직하게는 H, OH, 할로겐, CN, N3, NH2, C(=O)NH2, C(=S)NH2, C(=NH)NH2·HCl, C(=NOH)NH2또는 C(=NH)OMe이고; R1= R4= R5= R7= R8= H인 경우, 바람직하게는 R2= R3= OH이고, 바람직하게는 X는 산소이다.
화학식 5의 화합물은 하기 화학식을 갖는다 :
상기식에서,
A는 독립적으로 N 또는 C로부터 선택되고;
B, C, E, F는 독립적으로, CH, CO, N, S, Se, O, NR1, CCONH2, CCH3, C-R2또는 P로부터 선택되며, 여기에서 R1은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알킬아민, COCH3, 저급 알킬 알켄일, 저급 알킬 비닐 또는 저급 알킬 아릴이고, R2는 H, OH, 할로겐, CN, N3, NH2, C(=O)NH2, C(=S)NH2, C(=NH)NH2·HCl, C(=NOH)NH2, C(=NH)OMe, 저급 알킬, 저급 알킬아민, 저급 알킬 알켄일, 저급 알킬 비닐, 저급 알킬 아릴 또는 치환된 헤테로고리이고;
D는 독립적으로 CH, CO, N, S, Se, O, NR1, CCONH2, CCH3, C-R2또는 P로부터 선택되거나, 존재하지 않고, 여기에서 R1은 독립적으로 H, O, 저급 알킬, 저급 알킬아민, COCH3, 저급 알킬 알켄일, 저급 알킬 비닐 또는 저급 알킬 아릴이고, R2는 독립적으로 H, OH, 할로겐, CN, N3, NH2, 저급 알킬, 저급 알킬아민, 저급 알킬 알켄일, 저급 알킬 비닐, 저급 알킬 아릴 또는 치환된 헤테로고리이고;
X는 독립적으로 O, S, CH2또는 NR이며, 여기에서 R은 COCH3이고;
R1및 R4는 독립적으로 H, CN, N3, CH2OH, 저급 알킬 및 저급 알킬 아민으로부터 선택되고;
R2, R3, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 H, OH, CN, N3, 할로겐, CH2OH, NH2, OCH3, NHCH3, ONHCH3, SCH3, SPh, 알켄일, 저급 알킬, 저급 알킬 아민 및 치환된 페닐로부터 선택되며;
R2= R3= H인 경우, R7및 R8은 수소이거나, 존재하지 않고;
A = N이고, B = CO이고, C = N 또는 NH이고, D = CO 또는 C-NH2이고, E가 CH 또는 C-치환되고, F = CH이고, X = O, S 또는 CH2인 경우, R2는 H, OH, CH3, 할로겐, N3, CN, SH, SPh, CH2OH, CH2OCH3, CH2SH, CH2F, CH2N3, 아릴, 아릴옥시 또는 헤테로고리가 아닐 것이고;
A = N이고, B = CO이고, C = N이고, D = CO 또는 C-NH2이고, E가 CH 또는 C-CH3또는 할로겐이고, F = CH이고, X = N-COCH3인 경우, R2는 H 또는 OH가 아닐 것이고;
A = N이고, B = CH이고, C = CH 또는 CH3이고, D = CH 또는 C-CH3이고, E가 CH, C-CH3또는 C-CONH2이고, F = CH이고, X = O 또는 CH2인 경우, R2는 H 또는 OH가 아닐 것이고;
A = N이고, B = N, CO 또는 CH이고, C = CH, C-Cl 또는 C-OCH3이고, D = CH 또는 C-Ph이고, E가 CH, C-Cl 또는 C-Ph이고, F = N 또는 CO이고, X = O인 경우, R2는 H 또는 OH가 아닐 것이고;
A = N이고, B = CO 또는 CS이고, C = N 또는 NH이고, D = CO 또는 C-NH2이고, E가 CH 또는 N이고, F = N 또는 CH이고, X = O인 경우, R2는 H 또는 OH가 아닐 것이고;
A = C이고, B = CH이고, C = NH이고, D = CO, CS 또는 C-NH2이고, E가 N 또는 NH이고, F = CO 또는 CH이고, X = O인 경우, R2는 H 또는 OH가 아닐 것이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 일군의 시토카인에서 증가된 반응에 반영되는 비정상성은 또 다른 일군의 시토카인에서 반응을 증가시키는 누클레오시드 또는 다른 화합물을 투여함으로써 치료된다. 따라서, 예를 들어, 알레르기의 공통적인 신속한 개시 타입은 비정상적으로 상승된 Th2 반응이다. 비정상성은 Th1 반응을 유도하는 용량인 600㎎/일 내지 1,000㎎/일(전형적인 어른의 경우)로 리바비린을 투여함으로써 치료된다. 치료는 Th1 및 Th2가 이 순간에 티터-토터(teeter-totter) 관계를 가져서 Th2 반응이 억제되기 때문에 효과적이다.
본 발명의 또 다른 한 양태에서, 환자는 Th2 활성을 상당히 감소시키지 않으면서, Th1 활성을 선택적으로 감소시키는 누클레오시드 또는 다른 화합물을 투여함으로써 예방적으로 치료된다. 예방에 의해, 예를 들어 환자가 기관 또는 조직 이식되거나, 알레르겐과 예상된 접촉을 할 수 있게 된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 누클레오시드 또는 다른 화합물은 나머지 반응을 상당히 감소시키지 않으면서 Th1 또는 Th2 반응 중 하나를 선택적으로 감소시킬 정도로 환자의 GTP 푸울을 감소시키는 용량으로 환자에게 투여된다. 조절 방출 투여 형태가 특히 상기 결과, 상세하게는 혈청내 화합물의 용량을 바람직한 범위 내에서 유지시키는 제형을 달성시키는 것으로 고려된다. 예를 들어, 리바비린의 경우에, 혈청 수준은 약 2μM 내지 약 5μM로 유지되어야 한다. 전달율에 대해, 조절 방출 제형은 1시간 후 화합물 약 15 내지 40 중량%, 2시간 후 화합물 약 30 내지 50 중량%, 4시간 후 화합물 약 50 내지 70 중량%, 6시간 후 화합물 약 60 내지 80 중량% 사이에서 900㎖ 수성 완충액(pH 1.6 내지 7.2)에서 100rpm으로 USP 패들법(Paddle Method)에 의해 측정한 경우에 생체외 용해율을 갖는 것이 유리할 수 있다.
용도
본 발명의 결합물이 매우 다양한 질환, 사실상, 하나 이상의 이러한 결합물의 투여에 양성적으로 반응하는 모든 질환을 치료하는 데에 사용될 것임이 고려된다. 특히, 이러한 결합물이 감염, 전염, 종양, 과미증 또는 자가면역 질환을 치료하는 데에 사용될 수 있음이 고려된다.
본 발명의 화합물로 치료하려고 고려되는 감염으로는, 호흡성 합포체 바이러스(RSV), B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), 단순 포진 타입 1 및 2, 음부포진, 각막염 포진, 뇌염 포진, 대상포진, 사람 면역결핍 바이러스(HIV), 인플루엔자 A 바이러스, 한탄 바이러스(출혈열), 사람 파필로마 바이러스(HIPV), 홍역 및 진균류 감염이 있다. 특히, 본 발명의 결합물이 HIV, 결핵, 나병 등을 포함하는 만성 바이러스 및 박테리아 감염을 치료하는 데에 유용할 것임이 고려된다.
본 발명의 화합물로 치료하려고 고려되는 전염으로는, 세포내 원생동물 감염, 및 연충 및 다른 기생충 감염이 있다. 특히, 본 발명의 결합물이 만성 전염을 치료하는 데에 유용할 것임이 고려된다.
치료하려는 종양은 바이러스에 의해 유발되는 종양을 포함하며, 그 작용효과는 신생물 상태로의 바이러스 감염 세포의 전환의 억제, 형질전환된 세포로부터 다른 정상 세포로의 바이러스의 확산의 억제 및/또는 바이러스 형질전환 세포의 성장의 중단을 포함한다.
치료하려는 과민증은 IgE 및 IgG 알레르기를 포함하는 모든 타입의 알레르기, 하이퍼 IgG 증후군, 및 아토피성 피부염과 같은 피부질환을 포함한다. 또한, 본 발명의 결합물이 이식 거부(이식편 대 숙주 질환), 및 삽입 반응을 치료하는 데에 사용될 수 있음이 고려된다.
자가면역 질환은 비-기관 특이성 또는 기관 특이성으로 분류된다. 비-기관 특이성 자가면역 질환으로는, 류머티스성 관절염, 통풍성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 쇼그렌 중후군, 경피증, 다발성근염 및 피부근염, 강직성척추염 및 류머티스성 열이 있다. 기관 특이적 자가면역 질환은 사실상 모든 기관에 대해 공지되어 있으며, 인슐린 의존성 당뇨병, 갑상선 질환(그레이브스병 및 하시모토 갑상선염), 애디슨병, 및 알레르기 및 천식을 포함하는 몇몇 신장 및 폐질환, 다발성 경화증, 중증근 무력증, 포도막염, 건선, 간염 및 경변의 형태, 복강 질환, 염증성 장질환, 및 몇몇 타입의 남성 및 여성 불임증이 포함된다. 자가면역 과정은 또한, HIV 바이러스를 포함하는 바이러스 감염에 의해 자극될 수 있으며, 이식 거부로부터 유발될 수 있고, 특정 종양을 동반하거나, 몇몇 화학약품에 대한 노출에 의해 급발할 수 있다.
또한, 일군의 시토카인에서 증가된 반응에 반영되는 비정상성이 또다른 일군의 시토카인에서 반응을 증가시키는 누클레오시드를 투여함으로써 처리될 수 있음이 고려된다. 예를 들어, 공통적 IgE 알레르기가 우세하게는 Th2 반응과 관련되기 때문에, 알레르기는 약 500㎎/일 내지 약 1,000㎎/일의 저용량으로 Th1 반응을 증가시키는 리바비린으로 치료될 수 있다.
본 발명의 또다른 한 양태에서, 환자는 Th2 활성을 상당히 감소시키지 않으면서 tH1 활성을 선택적으로 감소시키는 화합물을 투여함으로써 예방적으로 치료된다. 예방 치료는 기관 또는 조직 이식과 같은 다가올 사건으로부터의 예상되는 부작용을 감소시키거나, 봄의 공기 운반 화분 수준의 증가의 개시로부터와 같이 예상되는 폐손상으로부터의 증상을 감소시키는 것일 수 있다.
합성
화학식 1, 및 1-A 내지 1-F에 따르는 화합물의 합성은 본원에 참고문헌으로서 충분히 설명되어 있는 동시계류중인 PCT 출원 PCT/US97/18387호에 설명되어 있다. 화학식 2 내지 5에 따르는 화합물의 합성은 동시계류중인 PCT 출원 PCT/US00600호에 설명되어 있다.
투여
본 발명에 따르는 화합물은 임의의 적절한 약제 제형으로, 그리고 임의의 적절한 프로토콜 하에 투여될 것으로 고려된다. 일차 또는 "제 1" 치료 약제가 상기 기술된 바와 같이 사용되는 경우, 이러한 약제에 대한 바람직한 단일 치료 용량 및 프로토콜은 PDR에 설명되어 있거나, 최소한 제조업자 또는 분배자로부터 입수할 수 있다. 본원에 기술된 이정점 누클레오시드와 같은 "제 2" 약제에 대한 바람직한 용량 및 프로토콜은 특정 환자를 대상으로 한 실험을 통해 가장 잘 수립될 수 있다. 이러한 실험은 확대될 필요가 없으며, 본원에 기술된 바와 같은 누클레오시드를 포함하는 "제 2" 약제가 약 100㎎/일 내지 약 5,000㎎/일의 용량으로 투여될 것이 고려된다.
물론, 당업자는 치료적 유효량이 치료하려는 감염 또는 질환, 이것의 심각도, 사용하려는 치료법, 사용되는 약제의 약동학, 및 치료되는 환자(동물 또는 사람)에 따라 달라질 것이다. 유효량은 1㎎/㎏ 체중 내지 25㎎/㎏ 체중일 수 있다. 일반적으로, "제 2" 약제의 치료적 유효량은 사용되는 화합물, 치료되는 질환 또는 감염 및 투여경로에 따라, 약 1㎎/㎏ 환자보다 약간 미만 내지 약 25㎎/㎏ 체중인 것으로 고려된다. 상기 용량 범위는 일반적으로, 환자 체내의 혈액 약 0.04 내지 약 100㎍/cc 범위의 활성 화합물의 유효 혈중 농도를 발생시킨다. 그러나, 적절한 단백질 특이적 치료법이 소량을 투여한 후, 부작용이 과도하게 일어나지 않거나 의도된 효과가 달성될 때 까지 양을 증가시킴으로써 개발될 것임이 고려된다.
본 발명에 따르는 화합물의 투여는 경구적으로, 비경구적으로(피하 주입, 정맥내, 근내, 장내 주입 또는 주사 기술을 포함함), 흡입 분무에 의해, 또는 직장내 투여, 국소적 투여 등으로, 통상적인 비독성의 약제학적으로 허용될 수 있는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 용량 단위 제형으로 수행될 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물이 약제학적으로 허용될 수 있는 담체와의 혼합물로 제형화될 수 있음이 고려된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용될 수 있는 염으로서 경구적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 주로 수용성이기 때문에, 이들은 약리학적 식염 용액(예를 들어, 약 7.2 내지 7.5의 pH로 완충됨)으로 정맥내 투여될 수 있다. 포스페이트, 비카아보네이트 또는 시트레이트가 이를 위해 사용될 수 있다. 물론, 당업자는 본 명세서의 설명 내에서 제형을 개질시켜서, 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나 이들의 치료 활성을 손상시키지 않으면서 특정 투여 경로에 대한 많은 제형을 제공할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물을 물 또는 다른 비히클 중에 더욱 가용성이 되게 하기 위해 개질시키는 것은 예를 들어, 당분야에 널리 알려진 약간의 개질(염 제형화, 에스테르화 등)에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 또한, 당분야에서는, 환자에 대한 최대로 유익한 효과에 대한 본 발명의 화합물의 약동학을 다루기 위해 특정 화합물의 투여경로 및 투여 섭생법을 변형시킬 수 있다.
특정 약제 투여 형태에서, 특히 본 발명의 화합물의 아실화된(아세틸화된 또는 다른) 유도체, 피리딘 에스테르 및 다양한 염 형태를 포함하는 투여되는 화합물의 프로드러그 형태가 바람직하다. 당업자는 본 발명의 화합물을 프로드러그 형태로 쉽게 변형시켜서 숙주 유기체 또는 환자 체내의 표적 부위로의 활성 화합물의 전달을 촉진시키는 방법을 인지할 것이다. 당업자는 또한, 본 발명의 화합물을 숙주 유기체 내의 표적화된 부위로 전달하여 화합물의 의도된 효과를 최대화시키는 데에 있어서, 응용되는 경우, 프로드러그 형태의 바람직한 약동학적 매개변수의 장점을 취할 것이다.
또한, 본 발명에 따르는 결합물에 포함되는 화합물은 따로따로 또는 함께 투여될 수 있으며, 따로따로 투여되는 경우에, 이것은 임의의 순서로 이루어질 수 있다. 활성 성분(들) 및 약제학적 활성제(들)의 양 및 상대적 투여 타이밍은 바람직한 결합된 치료 효과를 달성하도록 선택될 것이다.
본 발명에 따르는 화합물의 투여 경로는 연속 투여(정맥내 방울) 내지는 하루에 수회의 경구 투여(예를 들어, Q.I.D.)일 수 있으며, 경구, 국소, 비경구, 근내, 정맥내, 피하, 경피(이는 침투 증강제를 포함할 수 있음), 구강 및 좌제 투여, 특히 경구 투여 경로를 포함할 수 있다.
본 발명에 따르는 치료제를 제조하기 위해, 치료적 유효량의 화합물이 통상적 약제 배합 기술에 따라 약제학적으로 허용될 수 있는 담체와 친밀히 혼합되어 1회 투여량을 생성시키는 것이 바람직하다. 담체는 투여에 바람직한 제조물의 형채, 예를 들어 경구 또는 비경구 투여 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태로 약제 조성물을 제조하는 데에 있어서, 유용한 약제 배지 중 어느 하나가 사용될 수 있다. 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구용 제조물의 경우에, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 착색제 등을 포함하는 적합한 담체 및 첨가제가 사용될 수 있다. 분말, 정제 또는 캡슐과 같은 고체 경구용 제조물의 경우, 및 좌제와 같은 고체 제조물의 경우, 전분, 덱스트로오스, 만니톨, 락토오스 및 관련된 담체와 같은 당 담체, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등이 사용될 수 있다. 바람직한 경우, 정제 및 캡슐은 표준 기술에 의해 장피복되거나 지연 방출될 수 있다.
비경구 투여의 경우, 담체는 분산액을 보조하는 것을 포함하는 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 식염수 또는 염화나트륨 수용액을 포함하는 것이 일반적일 것이다. 물론, 식염수를 사용하고 무균 상태로 유지시키려는 경우, 조성물 및 담체는 또한 살균되어야 한다. 주사용 현탁액이 또한 제조될 수 있으며, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있다.
또한, 일반적으로, 본 발명에 따르는 가장 바람직한 용도는 활성 화합물을 비-표적 숙주 세포에 대해 비교적 덜 세포독성이 되게 하고, 표적에 대해 비교적 더 활성이 되게하는 것임이 인지될 것이다. 이와 관련하여, L-누클레오시드가 D-누클레오시드 이상으로 증가된 안정성을 가져서, 더 우수한 약동학을 유도할 수 있는 것이 또한 장점일 수 있다. 이러한 결과는 L-누클레오시드가 효소에 의해 인식되지 않을 수 있어서, 더 긴 반감기를 가질 수 있기 때문에 달성될 수 있다.
이와 같이, 질환의 치료에서 누클레오시드 및 다른 화합물을 사용하여 Th1 및 Th2 반응을 서로에 대해 선택적으로 조정하는 치료법이 기술되었다. 특정 구체예가 본원에 기술되었지만, 본 발명의 범위는 첨부되는 청구의범위의 해석에 의한 것을 제외하고는 제한되지 않는다.

Claims (75)

  1. 질환을 치료하는 데에 효과적인 단일 치료 용량의 제 1 약제를 확인하는 단계;
    용량 범위 내에서 투여되는 경우에 비정상성을 악화시키는 것으로 공지된 제 2 약제를 확인하는 단계; 및
    단일 치료 용량보다 적은 양의 제 1 약제 및 용량 범위 밖의 제 2 약제를 포함하는 결합물을 투여하는 단계를 포함하여, 환자 체내의 1종 이상의 시토카인에서 비정상성을 발생시키는 것으로 공지된 질환의 치료에서 제 1 약제의 투여량을 감소시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 질환이 만성 질환을 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 질환이 만성 바이러스 질환을 포함하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 질환이 인슐린 의존성 당뇨병을 포함하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 질환이 알레르기를 포함하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 질환이 아토피성 피부염을 포함하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 질환이 세포내 원생동물 감염을 포함하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 질환이 하이퍼 IgE 증후군을 포함하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 질환이 HIV를 포함하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 질환이 이식편 대 숙주 질환을 포함하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 질환이 전신 홍반성 루프스를 포함하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 질환이 종양을 포함하는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 비정상성이 Th1 활성의 비정상적 증가를 포함하는 방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 비정상성이 Th1 활성의 비정상적 감소를 포함하는 방법.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 비정상성이 Th2 활성의 비정상적 증가를 포함하는 방법.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 비정상성이 Th2 활성의 비정상적 감소를 포함하는 방법.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2 약제가 누클레오시드의 약제학적으로 허용되는 형태를 포함하는 방법.
  18. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2 약제가 D-누클레오시드의 약제학적으로 허용되는 형태를 포함하는 방법.
  19. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2 약제가 L-누클레오시드의 약제학적으로 허용되는 형태를 포함하는 방법.
  20. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2 약제가 리바비린의 약제학적으로 허용되는 형태를 포함하는 방법.
  21. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2 약제가 인터페론의 약제학적으로 허용되는 형태를 포함하는 방법.
  22. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2 약제가 화학식 1, 1A, 1B, 1C, 1D, 1E 또는 1F 중 하나 이상의 화학식에 따르는 누클레오시드를 포함하는 방법.
  23. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2 약제가 화학식 2, 3, 4 또는 5 중 하나 이상의 화학식에 따르는 누클레오시드를 포함하는 방법.
  24. 질환을 제 1 림포카인 페노타입의 활성의 증가와 관련시키는 단계;
    제 1 용량 범위 내에서 약제의 투여를 제 2 시토카인 페노타입의 활성의 증가와 관련시키는 단계; 및
    약제를 제 1 용량 범위 내에서 투여하여 질환을 치료하는 단계를 포함하여, 환자의 질환을 치료하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 질환이 만성 질환을 포함하는 방법.
  26. 제24항에 있어서, 질환이 만성 바이러스 질환을 포함하는 방법.
  27. 제24항에 있어서, 질환이 인슐린 의존성 당뇨병을 포함하는 방법.
  28. 제24항에 있어서, 질환이 알레르기를 포함하는 방법.
  29. 제24항에 있어서, 질환이 아토피성 피부염을 포함하는 방법.
  30. 제24항에 있어서, 질환이 세포내 원생동물 감염을 포함하는 방법.
  31. 제24항에 있어서, 질환이 하이퍼 IgE 증후군을 포함하는 방법.
  32. 제24항에 있어서, 질환이 HIV를 포함하는 방법.
  33. 제24항에 있어서, 질환이 이식편 대 숙주 질환을 포함하는 방법.
  34. 제24항에 있어서, 질환이 전신 홍반성 루프스를 포함하는 방법.
  35. 제24항에 있어서, 질환이 종양을 포함하는 방법.
  36. 제24항 내지 35항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2 시토카인 페노타입의 감소된 활성을 제 2 용량 범위 내에서 약제의 투여와 관련시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 약제가 리바비린의 약제학적으로 허용되는 형태를 포함하는 방법.
  38. 제36항에 있어서, 약제가 인터페론의 약제학적으로 허용되는 형태를 포함하는 방법.
  39. 제24항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    자체적으로 추천된 용량으로 질환을 치료하기에 효과적인 것으로 인지된 치료제를 확인하는 단계; 및
    약제화 조합하여 추천된 용량 미만의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 치료제가 항바이러스제, 항균제, 배변제, 항종양제, 외피용제, 편두통약, 스테로이드, 면역억제제 및 대사성 약제로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 제 2 시토카인 페노타입의 감소된 활성을 제 2 용량 범위 내에서 약제의 투여와 관련시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  42. 제39항에 있어서, 약제가 리바비린 또는 인터페론의 약제학적으로 허용되는 형태를 포함하는 방법.
  43. 제39항에 있어서, 제 2 시토카인 페노타입의 감소된 활성을 제 2 용량 범위 내에서 약제의 투여와 관련시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  44. 제24항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2 약제가 화학식 1, 1A, 1B, 1C, 1D, 1E 또는 1F 중 하나 이상의 화학식에 따르는 누클레오시드를 포함하는 방법.
  45. 제24항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2 약제가 화학식 2, 3, 4 또는 5 중 하나 이상의 화학식에 따르는 누클레오시드를 포함하는 방법.
  46. 제39항에 있어서, 제 2 약제가 화학식 1, 1A, 1B, 1C, 1D, 1E 또는 1F 중 하나 이상의 화학식에 따르는 누클레오시드를 포함하는 방법.
  47. 제39항에 있어서, 제 2 약제가 화학식 2, 3, 4 또는 5 중 하나 이상의 화학식에 따르는 누클레오시드를 포함하는 방법.
  48. 소정의 투여량 미만으로 투여되는 경우에 Th1 활성을 억제하는 약제를 제공하는 단계; 및
    약제를 소정의 투여량 미만으로 환자에 투여하는 단계를 포함하여, 환자를 예방적으로 치료하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 예방법이 환자에게 기관 이식을 하는 것을 포함하는 방법.
  50. 제48항에 있어서, 예방법이 환자에게 조직 이식을 하는 것을 포함하는 방법.
  51. 제48항에 있어서, 예방법이 환자를 알레르기와 예상 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  52. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 약제를 Th2 활성을 유도하는 용량으로 제공하는 것을 포함하는 방법.
  53. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 화학식 1, 1A, 1B, 1C, 1D, 1E 또는 1F 중 하나 이상의 화학식에 따르는 누클레오시드를 포함하는 방법.
  54. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 화학식 2, 3, 4 또는 5 중 하나 이상의 화학식에 따르는 누클레오시드를 포함하는 방법.
  55. 나머지 반응을 상당히 감소시키지 않으면서 Th1 또는 Th2 반응 중 하나를 선택적으로 감소시키는 정도로 환자의 GTP 푸울을 감소시키는 화합물 및 이 화합물에 대한 용량 범위를 확인하는 단계; 및
    누클레오시드를 용량 범위 내에서 환자에 투여하는 단계를 포함하여, 상승되거나 억제된 Th1 또는 Th2 반응을 갖는 질환을 치료하는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 질환이 만성 질환을 포함하는 방법.
  57. 제55항에 있어서, 질환이 만성 바이러스 질환을 포함하는 방법.
  58. 제55항에 있어서, 질환이 인슐린 의존성 당뇨병을 포함하는 방법.
  59. 제55항에 있어서, 질환이 알레르기를 포함하는 방법.
  60. 제55항에 있어서, 질환이 아토피성 피부염을 포함하는 방법.
  61. 제55항에 있어서, 질환이 세포내 원생동물 감염을 포함하는 방법.
  62. 제55항에 있어서, 질환이 하이퍼 IgE 증후군을 포함하는 방법.
  63. 제55항에 있어서, 질환이 HIV를 포함하는 방법.
  64. 제55항에 있어서, 질환이 이식편 대 숙주 질환을 포함하는 방법.
  65. 제55항에 있어서, 질환이 전신 홍반성 루프스를 포함하는 방법.
  66. 제55항에 있어서, 질환이 종양을 포함하는 방법.
  67. 제55항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 1, 1A, 1B, 1C, 1D, 1E 또는 1F 중 하나 이상의 화학식에 따르는 누클레오시드를 포함하는 방법.
  68. 제55항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2 약제가 화학식 2, 3, 4 또는 5 중 하나 이상의 화학식에 따르는 누클레오시드를 포함하는 방법.
  69. 용량 범위 내에서 서로에 대해 Th1 및 Th2 반응을 선택적으로 조정하기에 효과적인 화합물을 포함하는 경구 투여용 조절 방출 조성물.
  70. 제69항에 있어서, 화합물이 화학식 1, 1A, 1B, 1C, 1D, 1E 또는 1F 중 하나 이상의 화학식에 따르는 누클레오시드를 포함하는 조절 방출 조성물.
  71. 제69항에 있어서, 화합물이 화학식 2, 3, 4 또는 5 중 하나 이상의 화학식에 따르는 누클레오시드를 포함하는 조절 방출 조성물.
  72. 제69항에 있어서, 화합물이 리바비린을 포함하는 조절 방출 조성물.
  73. 제69항에 있어서, 화합물이 인터페론을 포함하는 조절 방출 조성물.
  74. 제69항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 혈청 수준을 약 2μM 내지 약 5μM로 유지시키는 조절 방출 조성물.
  75. 제69항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1시간 후 화합물 약 15 내지 40 중량%, 2시간 후 화합물 약 30 내지 50 중량%, 4시간 후 화합물 약 50 내지 70 중량%, 6시간 후 화합물 약 60 내지 80 중량% 사이에서 900㎖ 수성 완충액(pH 1.6 내지 7.2)에서 100rpm으로 USP 패들법에 의해 측정한 경우에 생체외 용해율을 갖는 조절 방출 조성물.
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