WO1993000099A2 - Verwendung von pyrimidin- und purinnucleosiden zur prophylaxe und/oder behandlung von durch adenoviren verursachten infektionen - Google Patents

Verwendung von pyrimidin- und purinnucleosiden zur prophylaxe und/oder behandlung von durch adenoviren verursachten infektionen Download PDF

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WO1993000099A2
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iii
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didehydro
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Eckart Matthes
Martin Van Janta-Lipinski
Renate Mentel
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Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine

Definitions

  • pyrimidine and purine nucleosides for the prophylaxis and / or treatment of infections caused by adenoviruses
  • the invention relates to the use of pyrimidine and purine nucleosides as active ingredients for the prophylaxis and / or treatment of infections caused by adenoviruses, in particular in human medicine.
  • Adenoviruses cause febrile infections of the mucous membranes of the upper airways or intestinal tract, hemorrhagic cystitis, pharyngoconjunctivitis fever or epidemic protracted keratoconjunctivitis. Severe fatal bronchopneumonia caused by adenoviruses affects infants and young children with reduced immune defense in particular. Adenovirus infections also play an increasingly important role in AIDS patients and transplant recipients. So far, there is no effective antiviral therapy.
  • the object of the invention is to provide pharmaceutical compositions for the prophylaxis and / or treatment of corresponding infections which, in addition to being highly effective, have good tolerability and low toxicity.
  • the invention is implemented according to claims 1, 4 and 5.
  • the subclaims are corresponding preferred variants.
  • pyrimidine and purine nucleosides are of the general formulas
  • R 1 thymine, cytosine, 5-methylcytosine, 5-ethylcytosine, 5-formylcytosine, adenine, 6-monoalkyladenine (C 1 -C 3 ), guanine, 6-chloroguanine, 6-thioguanine, 6-methoxyguanine, 2-6 Diaminopurine,
  • R 2 H, F, N 3 ,
  • R 3 OH, O-acetyl, O-palmitoyl, O-alkoxycarbonyl, phosphonate, mono-, di-, triphosphate or other precursor groups for the 5-hydroxyl group,
  • R 4 guanine, 6-chloroguanine, 6-thioguanine, 6-methoxyguanine, 2, 6-diaminopurine,
  • R 1 thymine
  • R 2 ⁇ F mean used as active ingredients alone or in combination with conventional carriers and diluents.
  • pyrimidine and purine nucleosides are active substances against adenovirus infections which, as such and in the form of pharmaceutical compositions, can be used advantageously, in particular in human medicine, together with suitable auxiliaries and / or carriers for the treatment and / or prophylaxis of adenovirus infections.
  • the pyrimidine nucleosides of type I are modified in the sugar part by the nucleophilic exchange or the hydrogenolysis of suitable groups.
  • the heterocycle can easily be changed in the C-4 position by amination or by bromination of a methyl group and subsequent hydrolysis on the C-5 atom.
  • Purine nucleosides whose 3 'position is modified, become one by transferring the corresponding sugar residue Pyrimidine nucleoside obtained on the respective purine.
  • the 2 ', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxynucleosides of type II are obtained in elimination reactions, which are converted into the 2 ', 3'-dideoxynucleosides by catalytic hydrogenolysis.
  • the carbocyclic 2 ', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxy-2,6-di-substituted purine nucleosides are derived from 2-amino-4,6-dichloropyrimidine and (cis-4-C-hydroxymethyl) cyclopentylamine via ( ⁇ Cis- [4- [C2,5-diamino-6-chloropyrimidinyl) amino] -2-cyclopentenyl] carbinol synthesized as an intermediate.
  • Vero cells were passaged in a ratio of 1: 6 in growth medium MEM with the addition of 8% fetal calf serum, and a 0.075% sodium bicarbonate solution and 100 U penicillin G and 100 ⁇ g streptomycin / ml medium.
  • Suspensions of adenovirus type 5 were added to these cell cultures, which were removed after one hour of adsorption and replaced by the above-mentioned medium. Incubation took place at 37 ° C over a period of 4 days until a complete cytopathic effect was spread. After freezing and thawing the cell culture three times, the virus-containing supernatant was obtained by centrifugation and stored at -70 ° C. until the start of the experiment. The titer determination of the suspension gave 105'5 TCID 50 / 0.1 ml.
  • Test 1 The substances were incubated with the cells (200000 / ml) for 30 minutes before and then the virus suspension was added in a constant dose of 30 TCID 50 . The occurrence of the virus-induced cytopathic effect was followed up to 7 days after the start of the incubation. The extent of the cytopathic Effects under the influence of the substances were compared to that of the untreated controls. In a second test variant, cells, viruses and the substances to be tested were incubated simultaneously.
  • CFU-GM mouse bone marrow cells
  • FCdR 2 ', 3'-dideoxy-3'-fluorocytidine
  • FMetCdR 2 ', 3'-dideoxy-3'-fluoro-5-methylcytidine
  • ddG 2 ', 3'-dideoxyguanosine
  • FGdR 2 ', 3'-dideoxy-3'-fluoroguanosine
  • ddA 2 ', 3'-dideoxyadenosine
  • ddeT 2 , 3 , -didehydro-2'-3'-dideoxythymidine.
  • connection is carried out according to G. Kowollik et al., J. Prakt. Chem.
  • the title compound is obtained from adenosine according to M. M. Mansuri et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 4780-4785.
  • N 2 -isobutyryl-2 ', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxyguanosine (CK CHU et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 2217-2225) is dissolved in ethanol with palladium / carbon (10 %) hydrogenolyzed and treated with ammonia / methanol (saturated at 0 ° C). After the solvent has been removed, the residue is purified by column chromatography on Celite using the upper phase of the ethyl acetate / i-propanol / water system (4/1/2) as the eluent. 2 ', 3'-Dideoxyguanosine is isolated from the corresponding fractions.
  • connection is based on that of M. Imazawa and F. Eckstein,
  • 3 ', 5'-epoxy compound as an intermediate is initially obtained in elimination reactions, the 2', 3'-unsaturated product, which is converted into the 2 ', 3'-dideoxycytidine by hydrogenolysis with palladium / carbon (10%).
  • the title compound is obtained from the corresponding 2-amino-6-chloropurine derivative by alkaline hydrolysis (Y.F. Shealy, CA. O'Dell, W.M. Shannon and G. Arnett, J. Med. Chem. 1984, 27, 1416-1421).
  • Example 10 The active ingredient is dissolved in physiological NaCl solution with slight shaking. This solution is prepared immediately before application.
  • the active ingredient is pressed with lactose / starch into tablets or dragee cores, which are coated with an enteric coating either by coating the tablets with, for example,
  • Latex or by coating the coated cores.
  • the active ingredient is dissolved in part of the buffer, and zephirol and the rest of the buffer solution are added.
  • the solution is filtered through a sterile filter and filled into a sterile eye drop bottle.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (I, II, III oder IV) und von Kombinationen dieser Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von durch Adenoviren verursachten Infektionen. R1 = Thymin, Cytosin, 5-Methylcytosin, 5-Ethylcytosin, 5-Formylcytosin, Adenin, 6-Monoalkyladenin (C¿1?-C3), Guanin, 6-Chlorguanin, 6-Thioguanin, 6-Methoxyguanin, 2,6-Diaminopurin; R?2¿ = H, F, N¿3; R?3 = OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl, O-Alkoxycarbonyl, Phosphonat, Mono-, Di-, Triphosphat bzw. andere Precursorgruppen für die 5-Hydroxylgruppe; R4 = Guanin, 6-Chlorguanin, 6-Thioguanin, 6-Methoxyguanin, 2,6-Diaminopurin wenn R1 = Thymin, dann ist R2 nicht F.

Description

Beschreibung
Verwendung von Pyrimidin- und Purinnucleosiden zur Prophylaxe und /oder Behandlung von durch Adenoviren verursachten Infektionen
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Pyrimidin- und Purinnucleosiden als Wirkstoffe zur Prophylaxe und/ oder Behandlung von durch Adenoviren verursachten Infektionen, insbesondere in der Humanmedizin.
Adenoviren verursachen fieberhafte Infektionen der Schleimhäute der oberen Luftwege oder des Intestinaltraktes , hämorrhagisσhe Zystitiden, das Pharyngokonjunktivitisfieber oder epidemisch auftretende langwierige Keratokonjunktivitiden. Von schweren durch Adenoviren verursachte Bronchopneumonien mit tödlichen Ausgang sind insbesondere Säuglinge und Kleinkinder mit herabgesetzter Immunabwehr betroffen. Auch bei AIDS-Patienten und Transplantatempfängern spielen Adenovirus infektionen eine zunehmend größere Rolle . Bisher gibt es keine wirksame antivirale Therapie . Einzig in EP 0305117 sind 5-substituierte 3 ' -fluormodif izierte Desoxyuridinderivate als potentielle Hemmstoffe von Adenovirusinfektionen beschrieben, wobei eine antivirale Wirksamkeit nur von 3 ' -Fluorthymidin nachgewiesen wurde , von dem aus einer Reihe anderer Untersuchungen bekannt ist , daß es auch die Zellvermehrung relativ stark beeinträchtigt (Matthes et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 153 , 825-831 (1988) ; Hartmann et al. . AIDS Res. and Human Retroviruses 4 , 457-466 (1988) ; Herdewijn et al. J. Med. Chem. . 30 , 1270-1278 (1987) . Damit verfügt es nicht über die hohe Selektivität, die für einen klinischen Einsatz bei Adenovirus infektionen erforderlich ist.
Die Erfindung hat die Aufgabe , pharmazeutische Mittel für die Prophylaxe und/oder die Behandlung entsprechender Infektionen bereitzustellen, die neben einer hohen Wirksamkeit eine gute Verträglichkeit und geringe Toxizität aufweisen. Die Erfindung wird gemäß der Ansprüche 1, 4 , und 5 realisiert. Die ünteransprüche sind entsprechende Vorzugsvarianten. Erfindungsgemäß werden Pyrimidin- und Purinnucleoside mit den allgemeinen Formeln
I, II, III oder IV
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denen R1 = Thymin, Cytosin, 5-Methylcytosin, 5-Ethylcytosin, 5-Formylcytosin, Adenin, 6-Monoalkyladenin (C1-C3), Guanin, 6-Chlorguanin, 6- Thioguanin, 6-Methoxyguanin, 2 - 6-Diaminopurin,
R2 = H, F, N3,
R3 = OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl, O-Alkoxycarbonyl, Phosphonat, Mono-, Di-, Triphosphat bzw. andere Precursorgruppen für die 5-Hydroxylgruppe,
R4 = Guanin, 6-Chlorguanin, 6-Thioguanin, 6-Methoxyguanin, 2 ,6-Diaminopurin,
mit folgender Einschränkung:
wenn R1 = Thymin, dann ist R2 ≠ F bedeuten als Wirkstoffe allein oder als Kombination mit üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln verwendet.
Diese Pyrimidin- und Purinnucleoside stellen Wirkstoffe gegen Adenovirus infektionen dar, die als solche sowie in Form pharmazeutischer Mittel zusammen mit geeigneten Hilfsund/oder Trägerstoffen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Adenovirus infektionen insbesondere in der Humanmedizin vorteilhaft eingesetzt werden können.
Als besonders wirksam erwiesen sich:
2',3'-Didesoxycytidin (I)
2',3'-Didesoxyadenosin (I)
2',3'-Didesoxyguanosin (I)
2',3'-Didesoxy-3'-fluorcytidin (I)
2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5-methylcytidin (I)
2',3'-Didesoxy-3'-fluorguanosin (I)
3'-Azido-2',3'-didesoxyguanosin (I)
2',3'-Didehydro-2',3'-didesoxythymidin (II)
2',3'-Didehydro-2',3'-didesoxyadenosin (II)
carbozyklisches 2'-Desoxyguanosin (III)
carbozyklisches 2',3'-Didehydro-2',3'-didesoxyguanosin (IV)
Sie sind gegenüber den Verbindungen des Standes der Technik gut wirksam und weisen eine geringere Toxizität und weniger Nebenwirkungen auf.
Ihre Herstellung erfolgt nach an sich bekannten Verfahren. Die Pyrimindinnucleoside des Typs I werden im Zuckerteil modifiziert durch den nucleophilen Austausch bzw. die Hydrogenolyse geeigneter Gruppen. Der Heterocyclus kann durch Aminierung leicht in der C-4-Position bzw. durch Bromierung einer Methylgruppe und nachfolgender Hydrolyse am C-5-Atom verändert werden.
Purinnucleoside, deren 3'-Position modifiziert ist, werden durch Übertragung des entsprechenden Zuckerrestes eines Pyrimidinnucleosids auf das jeweilige Purin erhalten.
Aus geeigneten 3'-Sulfonyloxyverbindungen werden in Eliminierungsreaiktionen die 2',3'-Didehydro-2',3'-didesoxynucleoside vom Typ II erhalten, die durch katalytische Hydrogenolyse in die 2',3'-Didesoxynucleoside überführt werden.
Die carbocyclischen 2',3'-Didehydro-2',3'-didesoxy-2,6-di¬substituierten Purinnucleoside werden aus 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin und (cis-4-C-hydroxymethyl) cyclopentylamin über (±cis-[4-[C2,5-Diamino-6-chlorpyrimidinyl)amino]-2-cyclopentenyl] carbinol als Zwischenstufe synthetisiert.
(R.VINCE and M. HUA, J. Med. Chem. -1990, 33, 17-21)
Die Wirksamkeit einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen wird wie folgt belegt:
a) Antivirale Aktivität
Vero-Zellen wurden passagiert im Verhältnis 1:6 in Wachstumsmedium MEM unter Zusatz von 8% fötalem Kälberserum, und einer 0,075%igen Natriumbikarbonatlösung und 100 U Penicillin G und 100 μg Streptomycin/ml Medium.
Diesen Zellkulturen wurden Suspensionen des Adenovirus Typ 5 zugesetzt, die nach einstündiger Adsorption entfernt und durch das obengenannte Medium ersetzt wurden. Die Inkubation erfolgte bei 37°C über einen Zeitraum von 4 Tagen bis zur Ausbreitung eines kompletten zytopathischen Effektes. Nach 3 maligem Frieren und Tauen der Zellkultur wurde der virushaltige Überstand durch Zentrifugation gewonnen und bei - 70°C bis zum Versuchsbeginn aufbewahrt. Die Titerbestimmung der Suspension ergab 105'5 TCID50/0,1 ml.
Die Bestimmung der antiviralen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgte in 2 verschiedenen Testverfahren. Test 1: Hierbei wurden die Substanzen mit den Zellen (200000 /ml) für 30 Minuten vor inkubiert und danach die Virussuspension in einer konstanten Dosis von 30 TCID50 hinzugefügt. Das Auftreten des virus induzierten zytopathischen Effektes wurde bis zu 7 Tage nach Inkubationsbeginn verfolgt. Das Ausmaß des zytopathischen Effektes unter Einwirkung der Substanzen wurde in Relation zu dem der unbehandelten Kontrollen gesetzt . In einer 2. Testvariante wurden Zellen, Viren und die zu testenden Substanzen gleichzeitig inkubiert.
Zytotoxische Wirkungen auf die Vero-Zellen wurden erst bei Konzentrationen > 100 μM gefunden.
Tabelle
Hemmung der Vermehrung des Adenovirus Typ 5 durch einige der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Wiedergegeben sind die Konzentrationen ( 10-XM) , die nach einer 4-tägigen Inkubation zu einer 50% Hemmung des zytopathischen Effektes führen (ID50) .
ID50; 10-XM
Verbindung Test 1 Test 2
2',3'-Didehydro-2',3'- 5,5 5,7didesoxythymidin
2',3'-Didesoxycytidin 5,4 5,5
2',3'-Didesoxy-3'-fluor4,3 4,5 cytidin
2',3'-Didesoxy-3'-fluor- 4,6 4,9 5-methylcytidin
2',3'-Didesoxyadenosin 4,5 4,4
2',3'-Didesoxyguanosin 4,5 4,6
2',3'-Didesoxy-3'-fluor5,4 5,7 guanosin b) Zytotoxizität der Nucleosidanaloga
Im Hinblick auf eine mögliche Anwendung der Verbindungen beim Menschen wurden ihre möglichen antiprolif erativen Wirkungen außerdem auf die blutbildenden Stammzellen des Knochenmarks untersucht und damit auf diejenigen Zellen, die sich als besonders empfindlich gegenüber antiproliferativen Nebenwirkungen von Virostatika erwiesen haben (z.B. des Azidothymidins). In diesem Test wurde die Koloniebildung von Zellen des Knochenmarks (CFU-GM) der Maus durch 2',3'-Didesoxy-3'-fluorcytidin und 2',3'- Didesoxy-3'-fluor-5-methylcytidin so gut wie nicht beeinträchtigt. Die konzentrationsabhängige Wirkung weiterer Verbindungen auf die Koloniebildung von CFU-GM der Maus ist aus der Abbildung zu ersehen.
Abbildung
Die Wirkung modifizierter Nucleoside auf die Koloniebildung von Knochenmarkzellen der Maus (CFU-GM). Abkürzungen: FCdR = 2',3'-Didesoxy-3'-fluorcytidin; FMetCdR = 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5-methylcytidin; ddG = 2',3'-Didesoxyguanosin; FGdR = 2',3'-Didesoxy-3'-fluorguanosin; ddA = 2',3'-Didesoxyadenosin; ddeT = 2,,3,-Didehydro-2'-3'-didesoxythymidin. Nachstehend wird die Erfindung an Beispielen näher erläutert, die die Erfindung jedoch nicht beschränken sollen.
Beispiel 1
1-(2,3-Didesoxγ-3-fluor-ß-D-ribofuranosyl)cytosin
(2',3'-Didesoxy-3'-fluorcytidin)
Die Verbindung wird nach G. Kowollik et al., J. Prakt. Chem.
1973, 315, 895-900, gewonnen.
F. 230°C (Zers.) (Ethanol).
Beispiel 2
1-(2,3-Didesoxy-ß-D-glycero-pent-2-enofuranosyl)adenin
(2',3'-Didesoxyadenosin)
Aus Adenosin wird nach M. M. Mansuri et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 4780-4785, die Titelverbindung erhalten.
F. 191 - 193°C.
Beispiel 3
2',3'-Didesoxyguanosin
N2-Isobutyryl-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxyguanosin (C.K CHU et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 2217-2225) wird in Ethanol mit Palladium/Kohle (10%) hydrogenolysiert und mit Ammoniak/Methanol (gesättigt bei 0°C) behandelt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Celite säulenchromatographisch mit der oberen Phase des Systems Essigester/i-Propanol/Wasser (4/1/2) als Elutionsmittel gereinigt. Aus den entsprechenden Fraktionen wird 2',3'-Didesoxyguanosin isoliert.
F. > 250°C.
Beispiel 4
9-(2.3-Didesoxy-3-fluor-ß-D-ribofuranosyl)-6-thioquanin
(2',3'-Didesoxy-3'-fluor-6-thioguanosin)
200 mg (0,7 mmol) 1-(5-O-Acetyl-2,3-didesoxy-3-fluor-ß-D-ribo-furanosyl)thymin werden in 15 ml Acetonitril mit 203 mg
(0,5 mmol) N2-Palmitoyl-6-thioguanin und 1 ml (4,06 mmol) Bis-trimethylsilylacetamid für 30 min unter Rückfluß erhitzt. Anschließend werden 0,06 ml Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester hinzugegeben und die Lösung wird für weitere 4 Std. zum Sieden erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird in 500 ml Ethanol/ wässrigem Ammoniak, 4:1 (V/V) für 10 Std. aufbewahrt. Nach dem Vertreiben des Lösungsmittels i.Vak. verbleibt ein Rückstand, der an Kieselgel (200 g Kieselgel 40, 0,63-0,2 mm) mit 0,3 1 Chloroform, 3 1 Chloroform (2% bzw. 3% Methanol) und 1,7 1 (10% Methanol) als Elutionsmittel säulenchromatographisch getrennt wird.
Aus den entsprechenden Fraktionen werden 22 mg der Titelverbindung erhalten.
F. > 290°C.
UV (Wasser): max 349,2 nm (e 19100).
MS m/z (180°C, 70 eV): 285 (M+) .
1H-NMR (d6-DMSO/TMS) : δ 11,97 (s, 1H, H-N1).
8,18 (s, 1H, H-8), 7,13 (dd, 1H, H-1',
J1',21 = 6'59 Hz), 649 (s, 2H, NH2), 5,28
(m, 1H, H-3'), JF ,3, = 54,1 Hz), 5,02
(+, 1H, OH-5'), 4,76 (m, 1H, H-4', JF,4, = 26,1 Hz),
345 (m, 2H, H-5'), 3,37 - 3,55 (m, 2H, H-2'a, H-2'b).
Beispiel 5
9-(2,3-Didesoxy-3-fluor-ß-D-ribofuranosyl)guanin
(2',3'-Didesoxy-3'-fluorguanosin)
Gemäß dem Beispiel 4 werden aus 200 mg (0,7 mmol) 1-(5-O-
Acetyl-2,3-dideoxy-3-fluor-ß-ribofuranosyl)thymin und 3 mmol
N2-Palmitoylguanin (DD WP 209197, 21.5.1981; Chem.Abstr.
101, 171660 Y, 1984) nach säulenchromatographischer Trennung des Reaktionsgemisches 25 mg der Zielverbindung erhalten.
F. > 269°C.
MS m/z (300°C, 70 eV) : 269 (M+).
ERSATZBLATT Beispiel 6
9-(3-Azido-2.3-didesoxy-ß-D-ribofuranosyl)guanin
(2',3'-Didesoxy-3'-azidoguanosin)
Die Verbindung wird nach dem von M. Imazawa und F. Eckstein,
J. Org. Chem. 1973, 43, 3044-3048, beschriebenen Verfahren dargestellt.
F. > 300°C.
Beispiel 7
2',3'-Didesoxycytidin
Aus N-Benzoyl-2'-desoxycytidin (G.S.TI, B.L. Gaffney and
R.A. Jones, J.Am.Chem.Soc. 1982, 104, 1316-1319) wird das entsprechende 3',5'-Di-O-mesylderivat hergestellt. Über die
3',5'-Epoxy-Verbindung als Zwischenstufe wird in Eliminierungsreaktionen zunächst das 2',3'-ungesättigte Produkt erhalten, das durch Hydrogenolyse mit Palladium/Kohle (10%) in das 2',3'-Didesoxycytidin überführt wird.
F. 214°C.
Beispiel 8
(+)-2-Amino-1.9-dihydro-9[(1α. 3ß. 4α)-3-hydroxy-4-(hydroxymethyl)cyclopentyl]-6-H-purin-6-on
Aus dem entsprechenden 2-Amino-6-chlorpurinderivat wird durch alkalische Hydrolyse die Titelverbindung erhalten (Y.F. Shealy, CA. O'Dell, W.M. Shannon and G. Arnett, J. Med. Chem. 1984, 27, 1416-1421).
F. 243-247°C.
Beispiel 9
Iniektionslösung
Wirkstoff 10 mg
physiologische NaCl-Lösung auf 20 ml
Der Wirkstoff wird in physiologischer NaCl-Lösung unter geringem Schütteln aufgelöst. Diese Lösung wird unmittelbar vor der Applikation zubereitet. Beispiel 10
Tablettenformulierung
mg/Tablette
Wirkstoff 100
Lactose 200
Stärke 50
Der Wirkstoff wird mit Lactose/ Stärke zu Tabletten oder Drageekernen verpreßt, die mit einem magensaftresistenten Überzug entweder durch Überziehen der Tabletten mit z .B.
Latex oder durch Dragierung der Drageekerne versehen werden.
Beispiel 11
Augentropfen
Wirkstoff 20 mg
Zephirol (Benzalkoniumchlorid) 1 mg
isotonischer Phosphatpuffer pH 7 zu 10 ml
In einem Teil des Puffers wird der Wirkstoff gelöst, Zephirol und der Rest der Pufferlösung werden zugesetzt. Die Lösung wird durch einen Sterilfilter filtriert und in eine sterile Augentropf enf lasche gefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung eines pharmazeutischen Mittels, das als Wirkstoff ein Pyrimidin- oder Purinnucleosid der allgemeinen Formel I, II, III oder IV
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in der R1 = Thymin, Cytosin, 5-Methylcytosin, 5-Ethylcytosin, 5-Formylcytosin, Adenin, 6-Monoalkyladenin ( C1 -C3 , Guanin , 6-Chlorguanin , 6-Thioguanin, 6-Methoxyguanin, 2, 6-Diaminopurin,
R2 = H, F, N3 ,
R3 = OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl, O-Alkoxycarbonyl, Phosphonat, Mono-, Di-, Triphosphat bzw. andere Precursorgruppen für die 5-Hydroxylgruppe,
R4 = Guanin, 6-Chlorguanin, 6-Thioguanin, 6-Methoxyguanin, 2,6-Diaminopurin mit folgender Einschränkung:
wenn R1 = Thymin, dann ist R2 ≠ F bedeuten oder eine Kombination dieser Nucleoside zusammen mit üblichen Trägern und Verdünnungsmitteln enthält, zur Prophylaxe und/ oder Behandlung von durch Adenoviren hervorgerufenen Infektionen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff 2',3'-Didesoxycytidin (I); 2',3'-Didesoxyadenosin(I); 2',3'-Didesoxyguanosin (I); 2',3'-Didesoxy- 3'-fluorcytidin(I); 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5-methylcytidin(I); 2',3'-Didesoxy-3'-fϊuorguanosin(I); 3'-Azido- 2',3'-didesoxyguanosin(I); 2',3'-Didehydro-2'-3'-didesoxythymidin(II); 2',3'-Didehydro-2',3'-didesoxyadenosin(II); carbozyklisches 2'-Desoxyguanosin(III) oder carbozyklisches 2',3'-Didehydro-2',3'-didesoxyguanosin (IV) eingesetzt wird.
3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff kombinationen 2',3'-Didesoxy-3'-fluorguanosin mit 2',3'-Didesoxycytidin bzw. 2',3'-Didesoxyadenosin mit 2',3'-Didesoxy-3'-fluorcytidin eingesetzt werden.
4. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, II, III und IV nach den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Prophylaxe und/ oder Behandlung von durch Adenoviren verursachten Infektionen.
5. Pharmazeutisches Mittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II, III oder IV nach den Ansprüchen 1 bis 3 als für die i.v. Injektion oder Infusion geeignetes Mittel als peroral applizierbares Mittel oder als Augenmittel ggf. zusammen mit pharmazeutisch üblichen Trägern und/ oder Hilfsstoffen.
6. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Augenmittel in Form von Augentropfen, Augensalbe, Creme oder einer Suspension vorliegen.
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