DE19518216A1 - Neue ß-L-Nucleoside und ihre Verwendung - Google Patents
Neue ß-L-Nucleoside und ihre VerwendungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue β-L-Nucleoside der allgemeinen
Formel
worin
Guanin, 2-Aminopurin;
R¹ = H, Methyl, Halogen, Formyl, Hydroxymethyl, Ethyl, Chlor ethyl;
R² = H, OH;
R³ = F, OH; wenn R² = H, dann R³ = F, wenn R² = OH, dann R³ = OH
R⁴ = OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl, Alkoxy-Carbonyl, Phosphonat, Mono-, Di-, Triphosphat, bzw. eine andere Schutzgruppe, die in eine Folgereaktion in die Hydroxygruppe umgewandelt werden kann,
bedeuten, und ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe bzw. Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Infektionen, die insbesondere durch das Hepatitis B-Virus (HBV) bzw. das HIV (human immunodeficiency virus) verursacht sind. Anwendungsgebiete der Erfindung sind die Medizin und die pharmazeutische Industrie.
R¹ = H, Methyl, Halogen, Formyl, Hydroxymethyl, Ethyl, Chlor ethyl;
R² = H, OH;
R³ = F, OH; wenn R² = H, dann R³ = F, wenn R² = OH, dann R³ = OH
R⁴ = OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl, Alkoxy-Carbonyl, Phosphonat, Mono-, Di-, Triphosphat, bzw. eine andere Schutzgruppe, die in eine Folgereaktion in die Hydroxygruppe umgewandelt werden kann,
bedeuten, und ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe bzw. Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Infektionen, die insbesondere durch das Hepatitis B-Virus (HBV) bzw. das HIV (human immunodeficiency virus) verursacht sind. Anwendungsgebiete der Erfindung sind die Medizin und die pharmazeutische Industrie.
Das HBV ist das auslösende Agens für die Hepatitis B, einer
Infektionskrankheit, von der weltweit etwa 200 Millionen
Menschen betroffen sind und deren chronische Form mit einem
erhöhten Risiko für ein primäres Leber-Carcinom verbunden ist,
welches allein in China zu etwa einer Million Tumorneu
erkrankungen pro Jahr führt.
Eine wirksame und verträgliche antivirale Therapie fehlt bisher.
Der Einsatz von Adeninarabinosidmonophosphat und Acyclovir blieb
auf wenige klinische Studien begrenzt, bedingt durch die z.Z.
erheblichen Nebenwirkungen und die nur teilweisen und
vorübergehenden Behandlungserfolge (Alexander et al. British
Medical Journal 292, 915 (1986)). Einzig mit Interferon wurde in
letzter Zeit in etwa 50% der behandelten Fälle ein
längerdauernder Behandlungserfolg erzielt.
Als ähnlich unbefriedigend muß die Therapie von HIV-Infektionen
(AIDS) angesehen werden, das als Spätfolge einer Infektion von
T-4-Lymphozyten mit dem HIV zum Zusammenbruch der
immunologischen Abwehr führt. Die bisherige antivirale Therapie
mit Azidothymidin und in letzter Zeit mit dem besser
verträglichen Didesoxyinosin haben den tödlichen Ausgang des
Immunschwächesyndroms zwar verzögern, jedoch nicht verhindern
können.
Neue potentiell wirksame Mittel sind eine Reihe von
Nucleosidanaloga, die aus folgenden Schriften bekannt sind:
- 1. EP 0 277 151 und EP 0 254 268 - 3′-Fluornucleoside von Adenin, Guanin, Cytosin und Thymin.
- 2. WO 89/01776 - 2′-Fluorarabinofuranosyl-5-ethyluracil.
- 3. EP 0 302 760 - 2′,3′-Didesoxynucleoside verschiedener Purinderivate.
- 4. EP 0 322 384 und EP 0 409 227 - Zuckermodifizierte Purin- und Pyrimidinnucleoside.
- 5. EP 0 330 992 - Cyclopentanderivate von Purinen und Pyrimidinen.
- 6. EP 0 434 450, EP 0 349 242, US 4 999 428 und WO 91/00282 - Carbozyclische Nucleoside von Purinderivaten.
- 7. EP 0 433 898 - Oxetan-Derivate von Purinen und Pyrimidinen.
- 8. EP 0 442 757 - 3′-Fluornucleoside.
Alle hier beschriebenen Nucleoside liegen in D-Form vor.
L-Nucleoside, die Enantiomeren der natürlich vorkommenden D-
Nucleoside, galten lange Zeit als enzymatisch nicht
metabolisierbar und damit in biologischen Systemen als
unwirksam. Mit diesem Dogma wurde 1992 durch die Befunde von
Spadari et al. gebrochen, die gezeigt haben, daß β-L-Thymidin
zwar von der zellulären TdR-Kinase nicht umgesetzt wird, aber
ein Substrat des entsprechenden Enzyms des Herpes simplex Virus
1 ist (Spadari et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 4214-4220). In der
Folgezeit sind eine Reihe von β-L-Nucleosidanaloga in reiner
Form hergestellt bzw. gereinigt worden, wie z. B.: β-L-
Didesoxycytidin (L-ddC) (M. Mansuri et al., Bioorg. Med. Chem.
Lett. 1991, 1, 65-68), β-L-5-Fluor-didesoxycytidin (L-FddC) und
β-L-5-Fluor-didesoxyuridin (L-FddU) (T.-S. Lin et al., J. Med.
Chem. 1994, 37, 798-803), β-L-3-Thiacytidin (L-3TC) (C. N. Chang
et al., J. Biol. Chem. 11992, 267, 22414-22420) und β-L-5-
Fluorthiacytidin (L-FTC) (P. A. Furman et al., Antimicrob. Agents
Chemother. 1992, 36, 2686-2692). Diese Verbindungen sind
bezüglich ihrer antiviralen Wirksamkeit gegenüber der HBV- bzw.
der HIV-Replikation sowie ihrer antiproliferativen Toxizität mit
den entsprechenden Enantiomeren verglichen worden.
Weitere Synthesen von L-Nucleosiden sind beschrieben in
- - A. Holy, Collect. Czech. Chem. Commun. 1972, 37, 4072-4087
- - M. J. Robins et al., J. Org. Chem. 1970, 35, 636-639
- - Y. Abe et al., Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 1324-1326.
Es sind jedoch keine Verbindungen bekannt, die an der 3′-
Position des Zuckerestes mit Fluor modifiziert sind bzw. die
einen L-Arabinofuranosylrest enthalten.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue antiviral
wirksame β-L-Nucleoside zu entwickeln, die gegen Hepatitis B-
und HIV-Infektionen wirksam sind und die bei guter
Verträglichkeit und geringer Toxizität eine hohe Wirksamkeit
gegen diese Infektionen aufweisen.
Überraschenderweise zeigen β-L-Nucleoside der allgemeinen Formel
worin
Guanin, 2-Aminopurin;
R¹ = H, Methyl, Halogen, Formyl, Hydroxymethyl, Ethyl, Chlor ethyl;
R² = H, OH;
R³ = F, OH; wenn R² = H, dann R³ = F, wenn R²=OH, dann R³ = OH
R⁴ = OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl, Alkoxy-Carbonyl, Phosphonat, Mono-, Di-, Triphosphat, bzw. eine andere Schutzgruppe, die in eine Folgereaktion in die Hydroxygruppe umgewandelt werden kann,
bedeuten eine hohe antivirale Wirksamkeit.
R¹ = H, Methyl, Halogen, Formyl, Hydroxymethyl, Ethyl, Chlor ethyl;
R² = H, OH;
R³ = F, OH; wenn R² = H, dann R³ = F, wenn R²=OH, dann R³ = OH
R⁴ = OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl, Alkoxy-Carbonyl, Phosphonat, Mono-, Di-, Triphosphat, bzw. eine andere Schutzgruppe, die in eine Folgereaktion in die Hydroxygruppe umgewandelt werden kann,
bedeuten eine hohe antivirale Wirksamkeit.
Besonders wirksam sind 3′-fluormodifizierte Verbindungen der
Formel I, unter ihnen β-L-2′,3′-Didesoxy-3′-fluorcytidin, β-L-
2′,3′-Didesoxy-3′-fluor-5-methylcytidin, β-L-2′,3′-Didesoxy-3′-
fluor-5-chlorcytidin und β-L-2′-3′-Didesoxy-3′-fluorguanosin.
Auch β-L-5-Methylcytosinarabinosid zeigt eine hohe Wirksamkeit.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach
an sich bekannten Verfahren durch Kondensation von Zuckerteil
und Heterocyclus bzw. durch Abwandlung des L-Ribosylrestes.
So wird z. B. L-Ribose acetyliert und mit der heterocyclischen
Base kondensiert. Das entstandene L-Ribonukleosid wird
deoxygeniert und danach in 3′-Position modifiziert, bei
spielsweise fluoriert. Das Ausgangsmaterial L-Ribose kann auf
einfache Weise durch Epimerisierung von L-Arabinose gewonnen
werden, wodurch die Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen auch ökonomisch tragfähig ist.
Die Erfindung soll nachfolgend durch Ausführungsbeispiele näher
erläutert werden.
Eine Lösung von 1-(5-O-Acetyl-2′,3′-didesoxy-3′-fluor-β-L-
ribofuranosyl)thymin (788 mg, 2,8 mmol), 1,2,4-Triazol (400 mg,
5,6 mmol) und 4-Chlorphenyldichlorphosphat (0,67 ml, 4,2 mmol)
in Pyridin (25 ml) verbleibt für fünf Tage bei Raumtemperatur.
Anschließend wird dem dunkelbraunen Reaktionsgemisch
konzentrierte Ammoniaklösung (40 ml) hinzugefügt [(W.L.J.Sung,
J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1089 (1981)]. Nach 10 Stunden wird
das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der verbleibende Rückstand
wird in SO ml Wasser gelöst und an Dowex WX 8 (H⁺-Form, 50 ml)
mit Wasser (1000 ml) und 5%iger Ammoniaklösung (300 ml) als
Elutionsmittel säulenchromatographisch gereinigt. Aus dem
ammoniakalkalischen Eluat wird die Titelverbindung als Roh
produkt erhalten. Eine säulenchromatographische Trennung des
Rohmaterials an Kieselgel 60 (0,063-0,2 mm) (Merck), mit
Chloroform (15% Methanol) liefert β-L-2′,3′-Didesoxy-3′-fluor-5-
methylcytidin, das aus Methanol mit wenig HCl als Hydrochlorid
erhalten wird (314 mg, 41% Ausbeute).
MS: m/z 243 (M⁺-HCl);
UV (H₂O, pH=7): λmax 278 nm (ε 7430).
MS: m/z 243 (M⁺-HCl);
UV (H₂O, pH=7): λmax 278 nm (ε 7430).
Menschliche Hepatoblastomzellen, die mit dem Hepatitis B Virus
(HBV) transfiziert wurden (HepG2 2.2.15 Zellen) und permanent
das Virus produzieren [(Sells et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
84, 1005 (1987)] wurden in RPMI 1640 Medium inkubiert, dem 2 mM
Glutamin und 10% fetales Kälberserum zugesetzt wurde. Nach 5-
tägiger Inkubation wurde das Medium erneuert und das L-FMetCdR
den Ansätzen in verschiedenen Konzentrationen zugesetzt. Alle
zwei Tage wurde das Medium gewechselt und dabei auch die
Hemmstofflösung ersetzt.
Nach 8tägiger Inkubation der Zellen mit L-FMetCdR wurde das
Medium zentrifugiert und die Viren aus dem Überstand mit 10%
Polyethylenglykol gefällt, die HBV-DNA daraus gereinigt und
mittels Dot-Blot-Analyse quantifiziert [(E.Matthes et al.
Antimicrob. Agents Chemother. 34, 1986 (1990)]. L-FMetCdR ist in
der Lage, die Synthese von HBV vollständig zu unterdrücken. Die
Konzentration des Hemmstoffes, die die von den Zellen ins Medium
abgegebene Menge an HBV-DNA um 50% reduziert, ist kleiner als
0,2 µM. Eine 50%ige Hemmung der Proliferation der HepG2 2.2.15
Zellen (CD₅₀) wird erst bei Konzentrationen größer als 400 µM
erreicht.
Claims (6)
1. Neue β-L-Nucleoside der allgemeinen Formel
worin
Guanun, 2-Aminopurin;
R¹ = H, Methyl, Halogen, Formyl, Hydroxymethyl, Ethyl, Chlor ethyl;
R² = H, OH;
R³ = F, OH; wenn R² = H, dann R³ = F, wenn R² = OH, dann R³ = OH R⁴ = OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl, Alkoxy-Carbonyl, Phosphonat, Mono-, Di-, Triphosphat, bzw. eine andere Schutzgruppe, die in einer Folgereaktion in die Hydroxygruppe umgewandelt werden kann,
bedeuten.
R¹ = H, Methyl, Halogen, Formyl, Hydroxymethyl, Ethyl, Chlor ethyl;
R² = H, OH;
R³ = F, OH; wenn R² = H, dann R³ = F, wenn R² = OH, dann R³ = OH R⁴ = OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl, Alkoxy-Carbonyl, Phosphonat, Mono-, Di-, Triphosphat, bzw. eine andere Schutzgruppe, die in einer Folgereaktion in die Hydroxygruppe umgewandelt werden kann,
bedeuten.
2. β-L-2′,3′-Didesoxy-3′-fluorcytidin
3. β-L-2′,3′-Didesoxy-3′-fluor-5-methylcytidin
4. β-L-2′,3′-Didesoxy-3′-fluor-5-chlorcytidin
5. β-L-2′,3′-Didesoxy-3′-fluorguanosin
6. β-L-5-Methylcytosinarabinosid.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19518216A DE19518216A1 (de) | 1994-10-07 | 1995-05-10 | Neue ß-L-Nucleoside und ihre Verwendung |
PCT/DE1995/001412 WO1996011204A1 (de) | 1994-10-07 | 1995-10-05 | NEUE β-L-NUCLEOSIDE UND IHRE VERWENDUNG |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4436995 | 1994-10-07 | ||
DE19518216A DE19518216A1 (de) | 1994-10-07 | 1995-05-10 | Neue ß-L-Nucleoside und ihre Verwendung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE19518216A1 true DE19518216A1 (de) | 1996-04-11 |
Family
ID=6530936
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19518216A Withdrawn DE19518216A1 (de) | 1994-10-07 | 1995-05-10 | Neue ß-L-Nucleoside und ihre Verwendung |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE19518216A1 (de) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1027359A2 (de) * | 1996-10-16 | 2000-08-16 | ICN Pharmaceuticals, Inc. | Monozyklische l-nukleoside, analoge und ihre anwendungen |
EP1254911A1 (de) * | 1996-10-16 | 2002-11-06 | ICN Pharmaceuticals, Inc. | Monozyklische L-Nukleoside, analoga und ihre Anwendungen |
WO2005026186A1 (de) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin | Β-l-nucleoside und ihre verwendung als pharmazeutische mittel zur behandlung viraler erkrankungen |
-
1995
- 1995-05-10 DE DE19518216A patent/DE19518216A1/de not_active Withdrawn
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1027359A2 (de) * | 1996-10-16 | 2000-08-16 | ICN Pharmaceuticals, Inc. | Monozyklische l-nukleoside, analoge und ihre anwendungen |
EP1027359A4 (de) * | 1996-10-16 | 2001-07-25 | Icn Pharmaceuticals | Monozyklische l-nukleoside, analoga und ihre anwendungen |
EP1254911A1 (de) * | 1996-10-16 | 2002-11-06 | ICN Pharmaceuticals, Inc. | Monozyklische L-Nukleoside, analoga und ihre Anwendungen |
WO2005026186A1 (de) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin | Β-l-nucleoside und ihre verwendung als pharmazeutische mittel zur behandlung viraler erkrankungen |
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