CN112512529A - 环戊烯嘌呤衍生物或其盐 - Google Patents
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Abstract
本发明的课题为提供一种作为抗腺病毒剂显示优异的药效的化合物及抗腺病毒剂。本发明提供一种含有化合物或其盐的抗腺病毒剂,所述化合物由通式[1](式中,R1表示氢原子、卤素原子、可以经取代的氨基、可以经取代的单环的含氮杂环式基团(其中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合)、可以经取代的单环的含氮/氧杂环式基团(其中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合)、可以经取代的C1‑6烷氧基或可以经保护的羟基等;R2表示氢原子或氨基保护基;R3表示可以经取代的C1‑20烷氧基、可以经取代的芳氧基或可以经取代的氨基等;R4表示可以经取代的C1‑20烷氧基、可以经取代的芳氧基或可以经取代的氨基等;X表示氧原子或硫原子。)表示。
Description
技术领域
本发明涉及一种环戊烯嘌呤衍生物或其盐及含有它们的抗腺病毒剂。
背景技术
腺病毒为双链直链状DNA病毒,且为引起呼吸道感染、咽结膜热、流行性角膜结膜炎、肝炎、肠胃炎、膀胱炎、脑炎等各种病理状况的病原性病毒。
虽没有作为抗腺病毒剂而批准的药物,但已知例如西多福韦在临床上是有效的(非专利文献1)。另一方面,已知西多福韦在全身给药及滴眼给药中具有毒性(非专利文献2、3)。
此外,期待将环戊烯嘌呤衍生物应用到各种药物中,已知例如具有抗乙型肝炎病毒作用及抗人类免疫缺陷病毒活性等的化合物(专利文献1、2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本专利第2793825号说明书
专利文献2:国际公开第01/042256号手册
非专利文献
非专利文献1:抗病毒研究(Antiviral Research)、第71卷、第172~180页、2006年
非专利文献2:抗菌药物和化学疗法(Antimicrobial Agents andChemotherapy)、第59(7)卷、第3718~3725页、2015年
非专利文献3:药物(Drugs)、第71(3)卷、第331~347页、2011年
发明内容
发明要解决的技术课题
本发明的课题为提供一种针对腺病毒显示优异的药效的化合物及优异的抗腺病毒剂。
用于解决技术课题的手段
本发明人等进行了深入研究的结果,发现由通式[1]表示的化合物或其盐针对腺病毒显示优异的药效,并完成了本发明。
本发明提供以下。
(1)一种抗腺病毒剂,其含有由通式[1]表示的化合物或其盐,
[化学式编号1]
式中,
R1表示氢原子、卤素原子、可以经取代的氨基、可以经取代的单环的含氮杂环式基团(其中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合)、可以经取代的单环的含氮/氧杂环式基团(其中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合)、可以经取代的C1-6烷氧基、可以经取代的C3-8环烷氧基、可以经取代的C1-6烷硫基、可以经保护的羟基或可以经保护的硫醇基;
R2表示氢原子或氨基保护基;
R3表示可以经取代的C1-20烷氧基、可以经取代的C3-8环烷氧基、可以经取代的C1-20烷硫基、可以经取代的芳氧基、可以经取代的杂环式基团、可以经取代的杂环式氧基、可以经取代的氨基、可以经保护的羟基或-O-P(O)(OH)-O-PO3H;
R4表示可以经取代的C1-20烷氧基、可以经取代的C3-8环烷氧基、可以经取代的C1-20烷硫基、可以经取代的芳氧基、可以经取代的杂环式基团、可以经取代的杂环式氧基、可以经取代的氨基或可以经保护的羟基;
或者R3及R4可以与它们所键合的磷原子成为一体而形成可以经取代的5~10元含氮/磷杂环、可以经取代的5~10元含氧/磷杂环或可以经取代的5~10元含氮/氧/磷杂环;
X表示氧原子或硫原子。
(2)根据(1)所述的抗腺病毒剂,其中,
R2为氢原子。
(3)根据(1)或(2)所述的抗腺病毒剂,其中,
X为氧原子。
(4)根据(1)至(3)中任一项所述的抗腺病毒剂,其中,
R1为卤素原子、可以经取代的氨基、可以经取代的单环的含氮杂环式基团(其中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合)、可以经取代的单环的含氮/氧杂环式基团(其中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合)、可以经取代的C1-6烷氧基、可以经取代的C3-8环烷氧基、可以经取代的C1-6烷硫基、可以经保护的羟基或可以经保护的硫醇基。
(5)根据(4)所述的抗腺病毒剂,其中,
R1为卤素原子、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氮杂环式基团(其中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合)、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氮/氧杂环式基团(其中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合)、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷硫基、可以经保护的羟基或可以经保护的硫醇基;
取代基组A:
卤素原子;可以经保护的羟基;氰基;硝基;氨甲酰基;氧代基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基二氢硫基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C2-6烯基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C2-6炔基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基二氢硫基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的氨基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基羰基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基羰基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的芳基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的芳基二氢硫基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的杂环式基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的杂环式氧基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的酰氧基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的酰硫基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的氨基羰氧基;或可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的氨基羰基硫基;
取代基组B:
卤素原子;羟基;氰基;硝基;羧基;氨甲酰基;羟甲基;C1-6烷基;C2-6烯基;C2-6炔基;C3-8环烷基;C1-6烷氧基;C1-6烷氧基羰基;C3-8环烷氧基羰基;芳氧基羰基;芳基C1-6烷氧基羰基;芳基;芳氧基;可以经选自羟基及羟甲基的1个以上的取代基取代的杂环式氧基;芳基C1-6烷氧基;或酰氧基。
(6)根据(4)所述的抗腺病毒剂,其中,
R1为卤素原子、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氮杂环式基团(其中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合)、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氮/氧杂环式基团(其中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合)、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基、可以经保护的羟基或可以经保护的硫醇基。
(7)根据(4)所述的抗腺病毒剂,其中,
R1为卤素原子、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氮杂环式基团(其中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合)、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氮/氧杂环式基团(其中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合)、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基或羟基。
(8)根据(1)至(7)中任一项所述的抗腺病毒剂,其中,
R3为可以经取代的C1-20烷氧基、可以经取代的C3-8环烷氧基、可以经取代的C1-20烷硫基、可以经取代的芳氧基、可以经取代的杂环式基团、可以经取代的杂环式氧基、可以经取代的氨基或-O-P(O)(OH)-O-PO3H。
(9)根据(8)所述的抗腺病毒剂,其中,
R3为可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷硫基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的芳氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的杂环式基团、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的杂环式氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基或-O-P(O)(OH)-O-PO3H;
取代基组A:
卤素原子;可以经保护的羟基;氰基;硝基;氨甲酰基;氧代基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基二氢硫基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C2-6烯基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C2-6炔基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基二氢硫基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的氨基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基羰基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基羰基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的芳基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的芳基二氢硫基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的杂环式基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的杂环式氧基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的酰氧基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的酰硫基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的氨基羰氧基;或可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的氨基羰基硫基;
取代基组B:
卤素原子;羟基;氰基;硝基;羧基;氨甲酰基;羟甲基;C1-6烷基;C2-6烯基;C2-6炔基;C3-8环烷基;C1-6烷氧基;C1-6烷氧基羰基;C3-8环烷氧基羰基;芳氧基羰基;芳基C1-6烷氧基羰基;芳基;芳氧基;可以经选自羟基及羟甲基的1个以上的取代基取代的杂环式氧基;芳基C1-6烷氧基;或酰氧基。
(10)根据(8)所述的抗腺病毒剂,其中,
R3为可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷硫基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的芳氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基或-O-P(O)(OH)-O-PO3H。
(11)根据(8)所述的抗腺病毒剂,其中,
R3为可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷硫基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的芳氧基或-O-P(O)(OH)-O-PO3H。
(12)根据(1)至(11)中任一项所述的抗腺病毒剂,其中,
R4为可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷硫基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的芳氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的杂环式基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的杂环式氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基或可以经保护的羟基;
取代基组A:
卤素原子;可以经保护的羟基;氰基;硝基;氨甲酰基;氧代基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基二氢硫基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C2-6烯基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C2-6炔基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基二氢硫基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的氨基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基羰基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基羰基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的芳基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的芳基二氢硫基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的杂环式基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的杂环式氧基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的酰氧基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的酰硫基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的氨基羰氧基;或可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的氨基羰基硫基;
取代基组B:
卤素原子;羟基;氰基;硝基;羧基;氨甲酰基;羟甲基;C1-6烷基;C2-6烯基;C2-6炔基;C3-8环烷基;C1-6烷氧基;C1-6烷氧基羰基;C3-8环烷氧基羰基;芳氧基羰基;芳基C1-6烷氧基羰基;芳基;芳氧基;可以经选自羟基及羟甲基的1个以上的取代基取代的杂环式氧基;芳基C1-6烷氧基;或酰氧基。
(13)根据(12)所述的抗腺病毒剂,其中,
R4为可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷硫基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的芳氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基或可以经保护的羟基。
(14)根据(12)所述的抗腺病毒剂,其中,
R4为可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基或可以经保护的羟基。
(15)根据(1)至(7)中任一项所述的抗腺病毒剂,其中,
作为R3及R4与它们所键合的磷原子成为一体而形成的环,可以是经取代的5~10元含氧/磷杂环。
(16)一种抗腺病毒剂,其含有化合物或其盐,
所述化合物选自((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、S-(2-(((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氧基)乙基)2,2-二甲基硫代丙酸酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-溴苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(新戊酰硫基)乙氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸乙酯、((1R、4S)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲基双(新戊酰氧基甲基)磷酸酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(新戊酰硫基)乙氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(新戊酰硫基)乙氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-异丙氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-环丁氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3-甲氧基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-(吖丁啶-1-基)-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、2-(((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)-2-甲基丙酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-亮氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3-(二甲基氨基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-溴苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3,5-二甲氧基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3,4-二甲氧基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧代-5-基氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯。
(17)一种化合物或其盐,所述化合物选自((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、S-(2-(((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氧基)乙基)2,2-二甲基硫代丙酸酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(新戊酰硫基)乙氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(新戊酰硫基)乙氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3-甲氧基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧代-5-基氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯。
(18)一种化合物或其盐,所述化合物由通式[1c]表示;
[化学式编号2]
式中,
R1a表示卤素原子、可以经取代的C1-6烷氧基或由通式-NR7R8表示的基团,通式-NR7R8中,R7及R8相同或不同,且表示可以经取代的C1-6烷基;或者R7及R8可以与它们所键合的氮原子成为一体而形成可以经取代的单环的含氮杂环式基团;
R3a表示可以经取代的芳氧基或可以经取代的杂环式氧基;
R5及R6相同或不同,且表示氢原子或可以经取代的C1-6烷基。
(A)一种药物,其含有由上述通式[1]表示的化合物或其盐且用于治疗腺病毒感染症。
(B)一种抑制腺病毒的方法,其包括向对象(优选为人等哺乳动物)给药由上述通式[1]表示的化合物或其盐。
(C)一种治疗腺病毒感染症的方法,其包括向对象(优选为人等哺乳动物)给药上述由通式[1]表示的化合物或其盐。
(D)一种由上述通式[1]表示的化合物或其盐,其用于抑制腺病毒。
(E)一种由上述通式[1]表示的化合物或其盐,其用于治疗腺病毒感染症。
(F)一种由上述通式[1]表示的化合物或其盐的使用,其用于制造抗腺病毒剂。
(G)一种由上述通式[1]表示的化合物或其盐的使用,其用于制造治疗腺病毒感染症为目的的药物。
发明效果
本发明的由通式[1]表示的化合物或其盐作为抗腺病毒剂而有效。本发明的由通式[1]表示的化合物或其盐作为腺病毒的治疗剂而有效。
附图说明
图1中示出电泳的结果。通过检测被荧光标记的DNA,对DNA的拉伸反应进行了评价。
具体实施方式
以下,对本发明进行详细说明。
本发明中,除非另有说明,则各术语具有以下含义。
卤素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
C1-6烷基是指、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、2-戊基、3-戊基及己基等直链状或支链状C1-6烷基。
C1-20烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、2-戊基、3-戊基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-丙基丁基、4,4-二甲基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-丙基戊基、2-乙基己基、5,5-二甲基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基及二十烷基等直链状或支链状C1-20烷基。
C1-6烷硫基是指甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基及己硫基等直链状或支链状C1-6烷硫基。
C1-20烷硫基是指甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己基硫基、庚基硫基、辛基硫基、壬基硫基、癸基硫基、十一烷基硫基、十二烷基硫基、十三烷基硫基、十四烷基硫基、十五烷基硫基、十六烷基硫基、十七烷基硫基、十八烷基硫基、十九烷基硫基及二十烷硫基等直链状或支链状C1-20烷硫基。
C1-6烷磺酰基是指甲磺酰基、乙磺酰基及丙磺酰基等C1-6烷磺酰基。
C1-6烷磺酰氧基是指甲磺酰氧基及乙磺酰氧基等C1-6烷磺酰氧基。
C1-6烷基二氢硫基是指甲基二氢硫基、乙基二氢硫基、丙基二氢硫基、异丙基二氢硫基、丁基二氢硫基、仲丁基二氢硫基、异丁基二氢硫基、叔丁基二氢硫基、戊基二氢硫基、异戊基二氢硫基、2-甲基丁基二氢硫基、2-戊基二氢硫基、3-戊基二氢硫基及己基二氢硫基等直链状或支链状C1-6烷基二氢硫基。
C2-6烯基是指乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基、戊烯基及己烯基等直链状或支链状C2-6烯基。
C2-6炔基是指乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基等直链状或支链状C2-6炔基。
C3-8环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基等C3-8环烷基。
C3-8环烷基二氢硫基是指环丙基二氢硫基、环丁基二氢硫基、环戊基二氢硫基、环己基二氢硫基及环庚基二氢硫基等C3-8环烷基二氢硫基。
C1-6烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基及己氧基等直链状或支链状C1-6烷基氧基。
C1-20烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基、十三烷氧基、十四烷氧基、十五烷氧基、十六烷氧基、十七烷氧基、十八烷氧基、十九烷氧基及二十烷氧基等直链状或支链状C1-20烷基氧基。
C1-6烷氧基C1-6烷基是指甲氧基甲基及1-乙氧基乙基等C1-6烷基氧基C1-6烷基。
C1-6烷氧基羰基是指甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基及己氧基羰基等直链状或支链状C1-6烷基氧基羰基。
C1-20烷氧基羰基是指甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基、庚氧基羰基、辛氧基羰基、壬氧基羰基、癸氧基羰基、十一烷氧基羰基、十二烷氧基羰基、十三烷氧基羰基、十四烷氧基羰基、十五烷氧基羰基、十六烷氧基羰基、十七烷氧基羰基、十八烷氧基羰基、十九烷氧基羰基及二十烷氧基羰基等直链状或支链状C1-20烷基氧基羰基。
C1-6烷氧基羰氧基是指甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、异丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基、异丁氧基羰氧基、仲丁氧基羰氧基、叔丁氧基羰氧基、戊氧基羰氧基及己氧基羰氧基等直链状或支链状C1-6烷基氧基羰氧基。
C3-8环烷氧基是指环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基及环庚氧基等C3-8环烷氧基。
C3-8环烷氧基羰基是指环丙氧基羰基、环丁氧基羰基、环戊氧基羰基、环己氧基羰基、环庚氧基羰基及环辛氧基羰基等C3-8环烷氧基羰基。
芳基是指苯基或萘基等。
芳氧基是指苯氧基、萘-1-氧基或萘-2-氧基等。
芳基磺酰基是指苯磺酰基、对甲苯磺酰基或萘磺酰基等。
芳基磺酰氧基是指苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基等。
芳基二氢硫基是指苯基二氢硫基或萘二氢硫基等。
芳基C1-6烷基是指苄基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基及萘甲基等芳基C1-6烷基。
芳基C1-6烷氧基是指苄基氧基、二苯基甲氧基、三苯甲基氧基、苯乙基氧基、2-苯基丙氧基、3-苯基丙氧基及萘甲氧基等芳基C1-6烷氧基。
芳基C1-6烷氧基C1-6烷基是指苄基氧基甲基及苯乙基氧基甲基等芳基C1-6烷基氧基C1-6烷基。
芳基C1-6烷氧基羰基是指苄基氧基羰基及苯乙基氧基羰基等芳基C1-6烷基氧基羰基。
芳氧基羰基是指苯氧基羰基、萘-1-基氧基羰基或萘-2-基氧基羰基等。
单环的含氮杂环式基是指氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、吡啶基、高哌啶基、八氢吖辛因基(octylhydroazocinyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、高哌嗪基、三唑基及四唑基等仅包含氮原子来作为形成上述环的杂原子的单环的含氮杂环式基。
单环的含氧杂环式基是指氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、1,3-二噁烷基及1,4-二噁烷基等仅包含氧原子来作为形成上述环的杂原子的单环的含氧杂环式基。
单环的含硫杂环式基是指噻吩基。
单环的含氮/氧杂环式基是指噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吗啉基及氧杂环庚烷基等仅包含氮原子及氧原子来作为形成上述环的杂原子的单环的含氮/氧杂环式基。
单环的含氮/硫杂环式基是指噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、硫代吗啉基、1-氧化硫代吗啉基及1,1-二氧化硫代吗啉基等仅包含氮原子及硫原子来作为形成上述环的杂原子的单环的含氮/硫杂环式基。
单环的杂环式基是指单环的含氮杂环式基、单环的含氧杂环式基、单环的含硫杂环式基、单环的含氮/氧或单环的含氮/硫杂环式基。
二环式含氮杂环式基是指二氢吲哚基、吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基、喹啉基、四氢喹啉基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、二氢喹喔啉基、喹喔啉基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基及奎宁环基等仅包含氮原子来作为形成上述环的杂原子的二环式含氮杂环式基。
二环式含氧杂环式基是指2,3-二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色满基、色烯基、异色满基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,3-苯并二氧六环基及1,4-苯并二氧六环基等仅包含氧原子来作为形成上述环的杂原子的二环式含氧杂环式基。
二环式含硫杂环式基是指2,3-二氢苯并噻吩基及苯并噻吩基等仅包含硫原子来作为形成上述环的杂原子的二环式含硫杂环式基。
二环式含氮/氧杂环式基是指苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并吗啉基、二氢吡喃酮吡啶基、二氢二噁并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢二氧代吡啶基及二氢吡啶并噁嗪基等仅包含氮原子及氧原子来作为形成上述环的杂原子的二环式含氮/氧杂环式基。
二环式含氮/硫杂环式基是指苯并噻唑基、苯并异噻唑基及苯并噻二唑基等仅包含氮原子及硫原子来作为形成上述环的杂原子的二环式含氮/硫杂环式基。
二环式杂环式基是指二环式含氮杂环式基、二环式含氧杂环式基、二环式含硫杂环式基、二环式含氮/氧杂环式基或二环式含氮/硫杂环式基。
螺式杂环式基是指2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基及1-硫杂-8-氮杂螺[4.5]癸基等仅包含氮原子、氧原子或硫原子来作为形成上述环的杂原子的螺式杂环式基。
交联式杂环式基是指3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛基及奎宁环基等仅包含包含氮原子、氧原子或硫原子来作为形成上述环的杂原子的交联式杂环式基。
杂环式基是指单环的杂环式基、二环式杂环式基、螺式杂环基或交联式杂环基。
杂环式氧基是指吡咯烷氧基、呱啶氧基、四氢呋喃氧基、四氢吡喃氧基及四氢噻喃氧基等杂环式基上键合有氧原子的取代基。
5~10元含氮/磷杂环是指1,3,2-二氮杂磷啶、1,3,2-二氮杂磷杂环己烷、1,3,2-二氮杂磷杂环庚烷及1,3,2-二氮杂磷杂环辛烷等仅包含氮原子及磷原子来作为形成上述环的杂原子且可以缩合的5~10元含氮/磷杂环。
5~10元含氧/磷杂环是指1,3,2-二氧杂磷杂环戊烷、1,3,2-二氧杂磷杂环己烷、1,3,2-二氧杂磷杂环庚烷、1,3,2-二氧杂磷杂环辛烷、苯并[d][1,3,2]二氧杂磷杂环戊二烯(dioxaphosphole)及4H-苯并[d][1,3,2]二氧杂亚膦等仅包含氧原子及磷原子来作为形成上述环的杂原子且可以缩合的5~10元含氧/磷杂环。
5~10元含氮/氧/磷杂环是指1,3,2-氧氮杂磷啶、2,3-二氢苯并[d][1,3,2]氧氮杂磷杂茂、1,3,2-氧氮杂磷杂环己烷及3,4-二氢-4H-苯并[e][1,3,2]氧氮杂亚膦等仅包含氮原子、氧原子及磷原子来作为形成上述环的杂原子且可以缩合的5~10元含氮/氧/磷杂环。
6~10元含氧/磷杂环是指1,3,2-二氧杂磷杂环己烷、1,3,2-二氧杂磷杂环庚烷及1,3,2-二氧杂磷杂环辛烷等仅包含氧原子及磷原子来作为形成上述环的杂原子且可以缩合的6~10元含氧/磷杂环。
C2-6烷酰基是指乙酰基、丙酰基、戊酰基、异戊酰基及新戊酰基等直链状或支链状C2-6烷酰基。
C3-8环烷基羰基是指环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基及环庚基羰基等C3-8环烷基羰基。
芳酰基是指苯甲酰基或萘甲酰基等。
杂环式羰基是指吡咯基羰基、吡啶基羰基、呋喃基羰基或噻吩基羰基等杂环式羰基。
酰基是指甲酰基、琥珀酰基、戊二酰基、马来酰基、酞酰基、C2-6烷酰基、C3-8环烷基羰基、芳酰基或杂环式羰基。
C2-6烷酰氧基是指乙酰氧基、丙酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基及新戊酰氧基等直链状或支链状C2-6烷酰氧基。
C1-6烷基羰氧基是指甲基羰氧基、乙基羰氧基、丙基羰氧基、异丙基羰氧基、丁基羰氧基、仲丁基羰氧基、异丁基羰氧基、叔丁基羰氧基等直链状或支链状C1-6烷基羰氧基。
C3-8环烷基羰氧基是指环丙基羰氧基、环丁基羰氧基、环戊基羰氧基、环己基羰氧基及环庚基羰氧基等C3-8环烷基羰氧基。
芳酰氧基是指苯甲酰氧基或萘甲酰氧基等。
杂环式羰氧基是指吡咯基羰氧基、吡啶基羰氧基、呋喃基羰氧基或噻吩基羰氧基等杂环式羰氧基。
酰氧基是指C2-6烷酰氧基、C3-8环烷基羰氧基、芳酰氧基或杂环式羰氧基。
C2-6烷酰硫基是指乙酰硫基、丙酰硫基、戊酰硫基、异戊酰硫基及新戊酰硫基等直链状或支链状C2-6烷酰硫基。
C1-6烷基羰硫基是指甲基羰硫基、乙基羰硫基、丙基羰硫基、异丙基羰硫基、丁基羰硫基、仲丁基羰硫基、异丁基羰硫基、叔丁基羰硫基等直链状或支链状C1-6烷基羰硫基。
C3-8环烷基羰硫基是指环丙基羰硫基、环丁基羰硫基、环戊基羰硫基、环己基羰硫基及环庚基羰硫基等C3-8环烷基羰硫基。
芳酰硫基是指苯甲酰硫基或萘甲酰硫基等。
杂环式羰硫基是指吡咯基羰硫基、吡啶基羰硫基、呋喃基羰硫基或噻吩基羰硫基等杂环式羰硫基。
酰硫基是指C2-6烷酰硫基、C3-8环烷基羰硫基、芳酰硫基或杂环式羰硫基。
甲硅烷基是指三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
离去基是指卤素原子、C1-6烷基磺酰氧基、芳氧基或芳基磺酰氧基。C1-6烷基磺酰氧基、芳氧基及芳基磺酰氧基可以经选自卤素原子、硝基、C1-6烷基及C1-6烷氧基的1个以上的取代基取代。
作为羟基保护基,包含通常的可以作为羟基的保护基而使用的所有的基团,例如可举出T.W.Greene等的Protective Groupsin Organic Synthesis第4版、第16~299页、2007年、John Wiley&Sons,INC.中记载的基团。具体而言,可举出例如C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基C1-6烷基、酰基、C1-6烷氧基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、C1-6烷磺酰基、芳基磺酰基、甲硅烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。
作为硫醇基保护基,包含通常的可以作为硫醇基的保护基而使用的所有的基团,例如可举出W.Greene等的Protective Groupsin Organic Synthesis第4版、第647~695页、2007年、John Wiley&Sons,INC.中记载的基团。具体而言,可举出例如C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、酰基或甲硅烷基。
作为氨基保护基,包含通常的可以作为氨基的保护基而使用的所有的基团,例如可举出W.Greene等的Protective Groupsin Organic Synthesis第4版、第696~926页、2007年、John Wiley&Sons,INC.中记载的基团。具体而言,可举出芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、酰基、C1-6烷氧基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、C1-6烷磺酰基、芳基磺酰基或甲硅烷基。
脂肪族烃类是指戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷或乙基环己烷。
卤代烃类是指二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。
醚类是指二乙基醚、二异丙基醚、二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、乙二醇二甲基醚、二乙二醇二甲基醚或二乙二醇二乙基醚。
酮类是指丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮或甲基异丁基酮。
酯类是指醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯或醋酸丁酯。
酰胺类是指N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
腈类是指乙腈或丙腈。
亚砜类是指二甲基亚砜或环丁砜。
芳香族烃类是指苯、甲苯或二甲苯。
无机碱是指氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸三钾、醋酸钾、氟化铯、碳酸铯或叔丁基氯化镁。
有机碱是指三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉或咪唑。
各取代基组具有以下含义。
<取代基组A>卤素原子;可以经保护的羟基;氰基;硝基;氨甲酰基;氧代基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基二氢硫基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C2-6烯基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C2-6炔基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基二氢硫基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的氨基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基羰基;;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基羰基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的芳基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的芳基二氢硫基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的杂环式基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的杂环式氧基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的酰氧基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的酰硫基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的氨基羰氧基;或可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的氨基羰基硫基
<取代基组B>卤素原子;羟基;氰基;硝基;羧基;氨甲酰基;羟甲基;C1-6烷基;C2-6烯基;C2-6炔基;C3-8环烷基;C1-6烷氧基;C1-6烷氧基羰基;C3-8环烷氧基羰基;芳氧基羰基;芳基C1-6烷氧基羰基;芳基;芳氧基;可以经选自羟基及羟甲基的1个以上的取代基取代的杂环式氧基;芳基C1-6烷氧基;或酰氧基
<取代基组A1>
卤素原子;可以经1个以上的卤素原子取代的C1-6烷基;可以经1个以上的C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基;可以经1个以上的C1-6烷基取代的氨基
作为由通式[1]表示的化合物的盐,能够举出通常已知的氨基等碱性基、羟基及羧基等酸性基中的盐。
作为碱性基中的盐,可举出例如与盐酸、氢溴酸、硝酸及硫酸等无机酸的盐;与甲酸、醋酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯醋酸及三氟醋酸等有机羧酸的盐;以及与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等磺酸的盐。
作为酸性基中的盐,可举出例如与钠及钾等碱金属的盐;与钙及镁等碱土金属的盐;铵盐;以及与三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基呱啶、N-甲基吗啉、二乙基胺、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙基胺、1-二苯羟甲基氨基及N,N′-二苄基乙二胺等含氮有机碱的盐等。
上述的盐中,作为优选的盐,可举出药理上可接受的盐。
本发明的由通式[1]表示的化合物或其盐能够用于腺病毒的治疗。
治疗是指相对于各种疾病的预防或医治等。
治疗剂是指以预防或医治各种疾病等为目的而提供的物质。
预防是指抑制发作、降低发作的风险或延迟发作等。
治疗是指目标疾病或病症的改善或恶化的抑制等。
本发明的由通式[1]表示的化合物为由通式[1a]表示的化合物及由通式[1b]表示的化合物的混合物。由以下表示。
[化学式编号3]
(式中,R1、R2、R3、R4及X具有与上述相同的含义。)
本发明的由通式[1]表示的化合物优选由通式[1a]表示的化合物及由通式[1b]表示的化合物,更优选由通式[1a]表示的化合物。
R1
R1为氢原子、卤素原子、可以经取代的氨基、可以经取代的单环的含氮杂环式基团(其中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合)、可以经取代的单环的含氮/氧杂环式基团(其中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合)、可以经取代的C1-6烷氧基、可以经取代的C3-8环烷氧基、可以经取代的C1-6烷硫基、可以经保护的羟基或可以经保护的硫醇基。
作为R1,优选卤素原子、可以经取代的氨基、可以经取代的单环的含氮杂环式基团(其中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合)、可以经取代的单环的含氮/氧杂环式基团(其中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合)、可以经取代的C1-6烷氧基、可以经取代的C3-8环烷氧基、可以经取代的C1-6烷硫基、可以经保护的羟基或可以经保护的硫醇基。
作为另一方式,R1优选卤素原子、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氮杂环式基团(其中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合)、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氮/氧杂环式基团(其中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合)、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷硫基、可以经保护的羟基或可以经保护的硫醇基,更优选卤素原子、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基、可以经保护的羟基或可以经保护的硫醇基,进一步优选卤素原子、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基或羟基,更进一步优选可以经1个以上的C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基或卤素原子。
作为R1的可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基的取代基,优选可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基或可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基,更优选C1-6烷基或C3-8环烷基。
作为另一方式,R1的可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基的取代基优选可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基,更优选C1-6烷基,进一步优选甲基或乙基。
作为R1的可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氮杂环式基团(其中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合)的取代基,优选卤素原子、可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基或可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基。
作为可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氮/氧杂环式基团(其中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合)的取代基,优选卤素原子、可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基或可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基。
作为R1的可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基的取代基,优选卤素原子或可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基。
作为R1的可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基的取代基,优选卤素原子或可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基。
作为R1的可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷硫基的取代基,优选卤素原子或可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基。
R2
R2为氢原子或氨基保护基。
作为R2,优选氢原子或酰基,更优选氢原子或C2-6烷酰基,进一步优选氢原子。
R3
R3为可以经取代的C1-20烷氧基、可以经取代的C3-8环烷氧基、可以经取代的C1-20烷硫基、可以经取代的芳氧基、可以经取代的杂环式基、可以经取代的杂环式氧基、可以经取代的氨基或-O-P(O)(OH)-O-PO3H。
作为R3,优选可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷硫基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的芳氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的杂环式基团、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的杂环式氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基或-O-P(O)(OH)-O-PO3H,更优选可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷硫基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的芳氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的杂环式氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基或-O-P(O)(OH)-O-PO3H,进一步优选可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷硫基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的芳氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的杂环式氧基或-O-P(O)(OH)-O-PO3H,更进一步优选可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的芳氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的杂环式氧基或-O-P(O)(OH)-O-PO3H。
作为R3的可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷氧基的取代基,优选可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基二氢硫基、可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基羰氧基或可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基羰硫基。
其中,作为可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基二氢硫基的取代基,优选羟基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基或酰氧基,更优选芳基C1-6烷氧基。
作为可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基羰氧基的取代基,优选羟基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基或酰氧基,更优选羟基。
作为可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基羰基硫基的取代基,优选羟基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基或酰氧基,更优选羟基。
作为R3的可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的芳氧基的取代基,优选卤素原子、可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基、可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基或可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的氨基,更优选卤素原子、可以经1个以上的卤素原子取代的C1-6烷基、可以经1个以上的C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基或可以经1个以上的C1-6烷基取代的氨基。
作为R3的可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的杂环式氧基的取代基,优选卤素原子、可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基、可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基或可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的氨基,更优选卤素原子、可以经1个以上的卤素原子取代的C1-6烷基、可以经1个以上的C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基或可以经1个以上的C1-6烷基取代的氨基。
R4
R4为可以经取代的C1-20烷氧基、可以经取代的C3-8环烷氧基、可以经取代的C1-20烷硫基、可以经取代的芳氧基、可以经取代的杂环式基、可以经取代的杂环式氧基、可以经取代的氨基或可以经保护的羟基。
作为R4,可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷氧基、优选可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷硫基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的芳氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的杂环式基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的杂环式氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基或可以经保护的羟基,更优选可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷硫基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的芳氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基或可以经保护的羟基,进一步优选可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基或可以经保护的羟基。
作为R4的可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷氧基的取代基,优选可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基二氢硫基、可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基羰氧基或可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基羰硫基。
其中,作为可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基二氢硫基的取代基,优选羟基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基或酰氧基,更优选芳基C1-6烷氧基。
作为可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基羰氧基的取代基,优选羟基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基或酰氧基,更优选羟基。
作为可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基羰硫基的取代基,优选羟基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基或酰氧基,更优选羟基。
作为R4的可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的芳氧基的取代基,优选卤素原子、可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基或可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基,更优选卤素原子。
作为R4的可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基的取代基,优选可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基,更优选经1个以上的C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基,进一步优选经异丙氧基羰基取代的乙基。
R3及R4也可以与它们所键合的磷原子成为一体而形成可以经取代的5~10元含氮/磷杂环、可以经取代的5~10元含氧/磷杂环或可以经取代的5~10元含氮/氧/磷杂环。
作为R3及R4与它们所键合的磷原子成为一体而形成的环,优选可以经取代的5~10元含氧/磷杂环,更优选1,3,2-二氧杂磷杂环己烷或4H-苯并[d][1,3,2]二氧杂亚膦。
作为R3及R4与它们所键合的磷原子成为一体而形成的可以经取代的5~10元含氮/磷杂环、可以经取代的5~10元含氧/磷杂环或可以经取代的5~10元含氮/氧/磷杂环的取代基,优选可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基或可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的芳基。
其中,作为可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的芳基的取代基,优选卤素原子。
X
X表示氧原子或硫原子。
作为X,优选氧原子。
作为由通式[1]表示的化合物,优选R1为卤素原子、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氮杂环式基团(其中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合)、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氮/氧杂环式基团(其中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合)、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基、可以经保护的羟基或可以经保护的硫醇基;R2为氢原子;R3为可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷硫基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的芳氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的杂环式氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基或-O-P(O)(OH)-O-PO3H;R4为可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷硫基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的芳氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基或可以经保护的羟基;X为氧原子的化合物。
作为由通式[1]表示的化合物,更优选R1为卤素原子、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氮杂环式基团(其中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合)、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氮/氧杂环式基团(其中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合)、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基或羟基;R2为氢原子;R3为可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷硫基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的芳氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的杂环式氧基或-O-P(O)(OH)-O-PO3H;R4为可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基或可以经保护的羟基;X为氧原子的化合物。
作为由通式[1]表示的化合物,进一步优选R1为可以经1个以上的C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基或卤素原子;R2为氢原子;R3为可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的芳氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的杂环式氧基或-O-P(O)(OH)-O-PO3H;R4为可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基或可以经保护的羟基;X为氧原子的化合物。
作为由通式[1]表示的化合物,优选((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(实施例2-2-1)、S-(2-(((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氧基)乙基)2,2-二甲基硫代丙酸酯(实施例2-1)、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯(实施例1-2-2)、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-溴苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯(实施例1-2-3)、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(实施例2-2-12)、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯(实施例1-2-4)、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(新戊酰硫基)乙氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯(实施例1-2-12)、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸乙酯(实施例1-2-34)、((1R、4S)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲基双(新戊酰氧基甲基)磷酸酯(实施例3-2-6)、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丙酯(实施例1-2-58)、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(实施例1-2-70)、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(实施例1-2-72)、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(新戊酰硫基)乙氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(实施例1-2-73)、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(新戊酰硫基)乙氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(实施例1-2-74)、((R)-(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(实施例2-2-17)、((R)-(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-异丙氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(实施例2-2-19)、((R)-(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(实施例2-2-21)、((R)-(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(实施例2-2-25)、((R)-(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-环丁氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(实施例2-2-35)、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3-甲氧基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(实施例6-2-7)、((R)-(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-(吖丁啶-1-基)-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(实施例2-2-37)、2-(((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)-2-甲基丙酸异丙酯(实施例7-2-5)、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-亮氨酸异丙酯(实施例7-1-1)、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3-(二甲基氨基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(实施例6-2-9)、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-溴苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(实施例6-2-15)、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3,5-二甲氧基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(实施例6-2-17)、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3,4-二甲氧基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(实施例6-2-19)、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧代-5-基氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(实施例6-2-21)、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(实施例6-2-23)、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(实施例6-2-25)。
作为由通式[1]表示的化合物,更优选((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(实施例2-2-1)、S-(2-(((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氧基)乙基)2,2-二甲基硫代丙酸酯(实施例2-1)、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(实施例2-2-12)、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(新戊酰硫基)乙氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯(实施例1-2-12)、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(实施例1-2-72)、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(新戊酰硫基)乙氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(实施例1-2-74)、((R)-(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(实施例2-2-17)、((R)-(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(实施例2-2-21)、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3-甲氧基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(实施例6-2-7)、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧代-5-基氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(实施例6-2-21)、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(实施例6-2-23)。
另一方式中作为由通式[1]表示的化合物,优选由通式[1c]表示的化合物。
[化学式编号4]
式中,
R1a表示卤素原子、可以经取代的C1-6烷氧基或由通式-NR7R8表示的基团,通式-NR7R8中,R7及R8相同或不同,且表示可以经取代的C1-6烷基;或者R7及R8可以与它们所键合的氮原子成为一体而形成可以经取代的单环的含氮杂环式基团;
R3a表示可以经取代的芳氧基或可以经取代的杂环式氧基;
R5及R6相同或不同,且表示氢原子或可以经取代的C1-6烷基。
作为R1a的C1-6烷氧基的取代基;R7及R8的C1-6烷基的取代基;R7及R8的单环的含氮杂环式基团的取代基;R3a的芳氧基的取代基;R3a的杂环式氧基的取代基;R5及R6的C1-6烷基的取代基,可举出选自取代基组A的1个以上的取代基。
作为由通式[1c]表示的化合物,优选R1a为可以经1个以上的C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基或卤素原子;R3a为可以经选自取代基组A1的1个以上的取代基取代的芳氧基或可以经选自取代基组A1的1个以上的取代基取代的杂环式氧基;R5及R6相同或不同,且为氢原子或C1-6烷基的化合物。
作为由通式[1c]表示的化合物,更优选R1a为可以经1个以上的C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基或卤素原子;R3a为可以经选自取代基组A1的1个以上的取代基取代的芳氧基;R5为氢原子或C1-6烷基;R6为C1-6烷基的化合物。
作为由通式[1c]表示的化合物,进一步优选R1a为可以经1个以上的C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基;R3a为可以经选自取代基组A1的1个以上的取代基取代的苯氧基;
R5为氢原子;R6为甲基的化合物。
由通式[1]表示的化合物或其盐中,当存在异构体(例如,互变异构体、光学异构体及几何异构体等)时,本发明包含它们的异构体,此外,包含溶剂合物、水合物及各种形状的晶体。
接着,对由通式[1]表示的化合物的制造方法进行说明。
由通式[1]表示的化合物通过组合本身公知的方法来制造,能够按照例如以下所示的制造方法来制造。
[制造方法1]
[化学式编号5]
(式中,Y表示离去基:R1、R2、R3、R4及X具有与上述相同的含义。)
作为通式[A1]的化合物,例如已知2-氨基-9-(顺式-3-(羟甲基)环丁基)-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮。
作为通式[S1]的化合物,例如已知((氯代磷酰基)双(氧基))双(亚甲基)双(2,2-二甲基丙酸酯)、2-氯-4H-苯并[d][1,3,2]二氧杂亚膦2-氧化物及(氯(苯氧基)亚膦酰硫基)-L-丙氨酸甲酯。
通式[1]的化合物能够在碱的存在下,通过使通式[A1]的化合物与通式[S1]的化合物反应而制造。
作为该反应中使用的溶剂,只要不影响反应则并无特别限定,例如可举出醚类及酰胺类,这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂,可举出醚类,更优选四氢呋喃。
溶剂的使用量并无特别限定,相对于通式[A1]的化合物为1~200倍量(v/w)即可。
通式[S1]的化合物的使用量相对于通式[A1]的化合物只要是0.1~20倍摩尔,优选1~10倍摩尔即可。
作为该反应中使用的碱,例如可举出叔丁基氯化镁。
碱的使用量相对于通式[A1]的化合物只要是0.1~5倍摩尔,优选1~2倍摩尔即可。
该反应只要在-78~100℃,优选在-78~40℃下实施30分钟~48小时即可。
通式[A1]的化合物及通式[S1]的化合物例如能够通过使其进行缩合、加成、氧化、还原、重排、取代、卤化、脱水或水解等本身公知的反应,或将这些反应适当组合来衍生成其他通式[A1]的化合物及通式[S1]的化合物。
通式[A1]的化合物及它们的中间体中,当存在氨基、羟基或羧基时,能够将这些保护基适当替换来进行反应。又,当保护基为2个以上时,能够通过使其进行本身公知的反应来选择性地进行脱保护。
上述的制造方法中使用的化合物中,可采取盐的形态的化合物也能够用作盐。作为这些盐,例如可举出与前述的本发明的由通式[1]表示的化合物的盐相同的盐。
上述的制造方法中使用的化合物中,当存在异构体(例如互变异构体、光学异构体及几何异构体等)时,也能够使用这些异构体。又,当存在溶剂合物、水合物及各种形状的晶体时,也能够使用这些存在溶剂合物、水合物及各种形状的晶体。
由通式[1]表示的化合物或其盐能够用作抗腺病毒剂、或治疗腺病毒感染症的药物。作为腺病毒感染症,可举出呼吸器感染症、咽部结膜热、流行性角结膜炎、肝炎、肠胃炎、膀胱炎、脳炎等。本发明的抗腺病毒剂及本发明的用于治疗腺病毒感染症的药物能够作为药物组合物而提供。
含有本发明的由通式[1]表示的化合物或其盐的药物组合物中,可以适当混合通常在制剂中使用的添加物。
作为添加物,可举出例如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、调味剂、着色剂、着香剂、表面活性剂、涂层剂及增塑剂。
作为赋形剂,可举出例如赤藓醇、甘露糖醇、木糖醇及山梨糖醇等糖醇类;白糖、粉糖、乳糖及葡萄糖等糖类;α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟基丙基β-环糊精及磺基丁基醚β-环糊精钠等环糊精类;结晶纤维素及微晶纤维素等纤维素类;以及玉米淀粉、马铃薯淀粉及α化淀粉等淀粉类。
作为崩解剂,可举出例如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素及部分α化淀粉。
作为粘合剂,可举出例如羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠及甲基纤维素。
作为润滑剂,可举出例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、含水二氧化硅、轻质无水硅酸及蔗糖脂肪酸酯。
作为调味剂,可举出例如阿斯巴甜、糖精、甜菊糖、索马甜及乙酰磺胺酸钾。
作为着色剂,可举出例如二氧化钛、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、黑氧化铁、食用红色102号、食用黄色4号及食用黄色5号。
作为着香剂,可举出例如橙油、柠檬油、薄荷油及松油等精油;橙精华及薄荷精华等精华;樱桃香精、香草香精及水果香精等香精;苹果微粒、香蕉微粒、桃微粒、草莓微粒及橙微粒等粉末香料;香草醛;以及乙基香草醛。
作为表面活性剂,可举出例如月桂基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛基钠、聚山梨醇酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油及聚氧乙烯氢化蓖麻油。
作为涂层剂,可举出例如羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD及甲基丙烯酸共聚物S。
作为增塑剂,可举出例如柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、三醋精及丙二醇。
这些添加物可以使用任一种或组合使用二种以上。
配合量并无特别限定,根据各自的目的,以充分体现其效果的方式适当配合即可。
适当添加了混合物的药物组合物能够按照常规方法以片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、悬浮剂、乳剂、液剂、粉剂、栓剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、贴剂、软膏剂或注射剂等形态经口或非经口给药。
本发明的由通式[1]表示的化合物或其盐的给药方法、给药量及给药次数能够根据患者的年龄、体重及症状适当选择。通常,对于成人,只要每天将0.0001~1000mg/kg以1次到数次的分剂量进行经口或非经口给药即可。
实施例
举出参考例及实施例对本发明进行说明,但本发明并不限定于此。
除非另有说明,否则管柱色谱法的纯化使用了自动纯化装置ISOLERA(Biotage公司制造)或中压液相色谱仪YFLC-Wprep2XY.N(Yamazen Co.,Ltd.制造)。
除非另有说明,否则硅胶管柱色谱法中的载体使用了SNAPKP-Sil Cartridge(Biotage公司制造)、Hi-Flash Columns W001、W002、W003、W004或W005(Yamazen Co.,Ltd.制造),碱性硅胶管柱色谱法中的载体使用了SNAPKP-NH Cartridge(Biotage公司制造),二醇硅胶管柱色谱法中的载体使用了CHROMATOREX Q-PACK Cartridge(Fuji SilysiaChemical Co.,Ltd.制造)。
制备薄层色谱法使用了PLC玻璃板硅胶F60(Merck&Co.,Inc.制造)。
洗脱液中的混合比为容量比。例如,“己烷:醋酸乙酯的梯度洗脱=50:50~0:100”是指使50%己烷/50%醋酸乙酯的洗脱液最终变化成0%己烷/100%醋酸乙酯的洗脱液。
又,例如“己烷:醋酸乙酯的梯度洗脱=50:50~0:100、甲醇:醋酸乙酯的梯度洗脱=0:100~20:80”是指使50%己烷/50%醋酸乙酯的洗脱液变化成0%己烷/100%醋酸乙酯的洗脱液之后,将洗脱液替换成0%甲醇/100%醋酸乙酯的洗脱液,最终使其变化成20%甲醇/80%醋酸乙酯的洗脱液。
超临界流体色谱法使用了SFC 30(Waters公司制造)。
管柱:CHIRALPAK IA(5μm,10x250mm)、CHIRALPAK IC(5μm,10x250mm)或CHIRALPAKAS-H(5μm,10x250mm)(Daicel Chemical Industries,Ltd.制造)
流速:30mL/min
检测波长:280nm
温度:40℃
MS光谱使用ACQUITY SQD LC/MS System(Waters公司制造、电离法:ESI(ElectroSpray Ionization、电喷雾电离)法)、M-8000型(Hitachi,Ltd.制造、电离法:ESI法)或LCMS-2010EV(Shimadzu Corporation制造、电离法:将ESI与APCI(AtomosphericPressure Chemical Ionization、大气压化学电离)同时进行的电离法)进行了测定。
微波反应装置使用了Initiator Sixty(Biotage公司制造)。
NMR光谱使用四甲基硅烷来作为内部基准,并使用Bruker AV300(Bruker公司制造、300MHz)进行测定,且用ppm表示所有的δ值。
保持时间(RT)使用SQD(Waters公司制造)进行测定,并用分(min)表示。
管柱:BEHC 18 1.7μm、2.1x30mm(Waters公司制造)
溶剂:A液:0.1%甲酸-水
B液:0.1%甲酸-乙腈
梯度周期:0.00min(A液/B液=95/5)、2.00min(A液/B液=5/95)、3.00min(A液/B液=5/95)、3.01min(A液/B液=100/0)、3.80min(A液/B液=100/0)
流速:0.5mL/min
柱温:室温
检测波长:254nm
各实施例中各省略号具有以下含义。
Boc:叔丁氧基羰基
Bu:丁基
Et:乙基
HATU:1-(双(二甲基氨基)亚甲基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5、b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐
M:mol/L
Me:甲基
MMTr:(4-甲氧基苯基)二苯甲基
Pent:戊基
Ph:苯基
Pr:丙基
RT(min):保持时间(分)
*:键合位置
参考例1
[化学式编号6]
向(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇的盐酸盐(50mg)、氢氧化钠(66mg)及水(0.75mL)的混合物照射了微波(微波反应装置、130℃、1小时、2.45GHz、0-240W)。通过二醇硅胶管柱色谱法(甲醇:醋酸乙酯=0:100~30:70)对反应液进行纯化,从而得到2-氨基-9-((1R、4S)-4-(羟甲基)环戊-2-烯-1-基)-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮(55mg)来作为白色固体。
MS(ESI m/z):248(M+H)
RT(min):0.47
参考例2-1
[化学式编号7]
向(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇的盐酸盐(0.50g)及甲醇(5.0mL)的混合物添加5M甲醇钠/甲醇溶液(1.0mL),并在室温下搅拌了6小时。在减压下蒸馏去除溶剂,通过硅胶管柱色谱法(己烷:醋酸乙酯=50:50~0:100、甲醇:醋酸乙酯=0:100~20:80)对所得到的残留物进行纯化,从而得到((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇(0.47g)来作为白色固体。
MS(ESI m/z):262(M+H)
RT(min):0.57
参考例2-2
[化学式编号8]
向(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇的盐酸盐(0.10g)及7M氨/甲醇溶液(1.4mL)的混合物照射了微波(微波反应装置、100℃、1小时、120℃、1小时、130℃、30分钟、2.45GHz、0-240W)。通过碱性硅胶管柱色谱法(甲醇:醋酸乙酯=0:100~12:88)对反应液进行纯化,从而得到((1S,4R)-4-(2,6-二胺基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇(60mg)来作为白色固体。
MS(ESI m/z):247(M+H)
RT(min):0.49
参考例2-3
[化学式编号9]
向(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇的盐酸盐(20mg)及乙醇(0.5mL)的混合物添加50%二甲基氨基水溶液(0.1mL),并在室温下搅拌了1小时。通过硅胶管柱色谱法(己烷:醋酸乙酯=50:50~0:100、甲醇:醋酸乙酯=0:100~20:80)对反应液进行纯化,从而得到((1S,4R)-4-(2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇(20mg)来作为白色固体。
MS(ESI m/z):275(M+H)
RT(min):0.58
参考例2-4
[化学式编号10]
向(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇的盐酸盐(20mg)及乙醇(0.5mL)的混合物添加2M甲基氨基/四氢呋喃溶液(0.2mL),并照射了微波(微波反应装置、120℃、1小时、2.45GHz、0-240W)。通过硅胶管柱色谱法(己烷:醋酸乙酯=50:50~0:100、甲醇:醋酸乙酯=0:100~20:80)对反应液进行纯化,从而得到((1S,4R)-4-(2-氨基-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇(13mg)来作为白色固体。
MS(ESI m/z):261(M+H)
RT(min):0.51
参考例2-5
[化学式编号11]
向(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇的盐酸盐(20mg)及乙醇(0.5mL)的混合物添加15%硫氢化钠水溶液(0.1mL),并在室温下搅拌了18小时。通过硅胶管柱色谱法(己烷:醋酸乙酯=50:50~0:100、甲醇:醋酸乙酯=0:100~20:80)对反应液进行纯化,从而得到((1S,4R)-4-(2-氨基-6-巯基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇(11mg)来作为白色固体。
MS(ESI m/z):264(M+H)
RT(min):0.52
参考例2-6
[化学式编号12]
向(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇的盐酸盐(20mg)及乙醇(0.5mL)的混合物添加20%乙醇钠/乙醇溶液(0.1mL),并在室温下搅拌了18小时。通过硅胶管柱色谱法(己烷:醋酸乙酯=50:50~0:100、甲醇:醋酸乙酯=0:100~20:80)对反应液进行纯化,从而得到((1S,4R)-4-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇(16mg)来作为白色固体。
MS(ESI m/z):276(M+H)
RT(min):0.68
参考例2-7
[化学式编号13]
在氮气环境下,向60%氢化钠(66mg)及四氢呋喃的混合物滴加2,2,2-三氟乙醇(142μL),并在室温下搅拌直至泡沫消失。向反应液添加(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇的盐酸盐(100mg),并在50℃下搅拌了4小时。将反应液冷却至室温之后,添加2M盐酸而进行中和,且在减压下进行了浓缩。通过硅胶管柱色谱法(醋酸乙酯:己烷=30:70~100:0、甲醇:醋酸乙酯=0:100~18:82)对所得到的残留物进行纯化,从而得到((1S,4R)-4-(2-氨基-6-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇(32mg)来作为淡褐色固体。
MS(ESI m/z):330(M+H)
RT(min):0.85
参考例2-8
[化学式编号14]
以与参考例2-7相同的方式得到了以下化合物。
((1S,4R)-4-(2-氨基-6-环丁氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇
MS(ESI m/z):302(M+H)
RT(min):0.81
参考例2-9
[化学式编号15]
向((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇的盐酸盐(100mg)、乙醇(1mL)及四氢呋喃(1mL)的混合物添加2-甲氧基乙胺(141μL),并照射了微波(微波反应装置、120℃、45分钟、2.45GHz、0-240W)。通过硅胶管柱色谱法(醋酸乙酯:己烷=30:70~100:0、甲醇:醋酸乙酯=0:100~10:90)对反应液进行纯化,从而得到((1S,4R)-4-(2-氨基-6-((2-甲氧基乙基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇(81mg)来作为淡褐色固体。
MS(ESI m/z):305(M+H)
RT(min):0.57
参考例2-10
[化学式编号16]
以与参考例2-9相同的方式得到了以下化合物。
((1S,4R)-4-(2-氨基-6-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇
MS(ESI m/z):318(M+H)
RT(min):0.41
参考例2-11
[化学式编号17]
以与参考例2-9相同的方式得到了以下化合物。
((1S,4R)-4-(2-氨基-6-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇
MS(ESI m/z):332(M+H)
RT(min):0.48
参考例2-12
[化学式编号18]
按照Nucleosides and Nucleotides、14,(1995)、39中所记载的方法得到了以下化合物。
((1S,4R)-4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇
MS(ESI m/z):232(M+H)
RT(min):0.43
参考例2-13
[化学式编号19]
按照US5049671A、1991中所记载的方法得到了以下化合物。
((1S,4R)-4-(2-氨基-6-异丙氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇MS(ESIm/z):290(M+H)
RT(min):0.71
参考例2-14
[化学式编号20]
按照US5049671A、1991中所记载的方法得到了以下化合物。
((1S,4R)-4-(2-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇
MS(ESI m/z):306(M+H)
RT(min):0.63
参考例2-15
[化学式编号21]
按照US5049671A、1991中所记载的方法得到了以下化合物。
((1S,4R)-4-(2-氨基-6-(甲硫基)-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇
MS(ESI m/z):278(M+H)
RT(min):0.70
参考例2-16
[化学式编号22]
按照US5049671A、1991中所记载的方法得到了以下化合物。
((1S,4R)-4-(2-氨基-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇
MS(ESI m/z):317(M+H)
RT(min):0.61
参考例2-17
[化学式编号23]
按照US5034394A、1991中所记载的方法得到了以下化合物。
((1S,4R)-4-(2-氨基-6-(环戊基胺基)-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇
MS(ESI m/z):315(M+H)
RT(min):0.75
参考例2-18
[化学式编号24]
按照US2003/0040506A1中所记载的方法得到了以下化合物。
((1S,4R)-4-(2-氨基-6-(吖丁啶-1-基)-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇
MS(ESI m/z):287(M+H)
RT(min):0.55
参考例3-1
[化学式编号25]
冰浴下,向2-巯基乙醇(0.75mL)、三乙胺(2.0mL)及二氯甲烷(25mL)的混合物滴加新戊酰氯(1.3mL)及二氯甲烷(5ml)的混合物,并在室温下搅拌了2小时。向反应液添加水(20mL),并用无水硫酸钠对有机层进行了干燥。在减压下蒸馏去除溶剂,从而得到了S-(2-羟乙基)2,2-二甲基硫代丙酸酯(1.8g)来作为无色油状物质。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.76(t、2H、J=6.1Hz)、3.06(t、2H、J=6.1Hz)、1.93(br s、1H)、1.25(s、9H).
参考例3-2
[化学式编号26]
以与参考例3-1相同的方式得到了以下化合物。
S-(2-羟乙基)2-甲基硫代丙酸酯
1H-NMR(CDCl3)δ:3.77(t、2H、J=6.3Hz)、3.08(t、2H、J=6.3Hz)、2.85-2.70(m、1H)、1.89(br s、1H)、1.21(d、6H、J=6.6Hz).
参考例3-3
[化学式编号27]
在氮气环境下,向双(2-羟乙基)二硫醚(0.50g)及四氢呋喃(5.0mL)的混合物添加60%氢化钠(0.13g),并在室温下搅拌了10分钟。向反应液添加溴化苄基(0.38mL),搅拌3小时之后,添加水,并用醋酸乙酯进行了提取。用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗,在减压下蒸馏去除溶剂之后,并通过硅胶管柱色谱法(己烷:醋酸乙酯=80:20~50:50)对所得到的残留物进行纯化,从而得到2-((2-(苄基氧基)乙基)二氢硫基)乙醇(0.39g)来作为无色油状物质。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39-7.27(m、5H)、4.56(s、2H)、3.92-3.81(m、2H)、3.75(t、2H、J=6.3Hz)、2.94(t、2H、J=6.3Hz)、2.83(t、2H、J=5.9Hz)、2.12-1.95(m、1H).
MS(ESI m/z):245(M+H)
RT(min):1.30
参考例3-4
[化学式编号28]
按照Bioorganic&Medicinal Chemistry 16(2008)7321-7329中所记载的方法得到了以下化合物。
S-(2-羟乙基)2,2-二甲基-3-(三苯甲基氧基)硫代丙酸酯
参考例3-5
[化学式编号29]
在氮气环境下,将双(2-羟乙基)二硫醚(5.0g)、吡啶(30mL)及4-甲氧基三苯甲基氯(6.6g)的混合物冰冷却下搅拌了100分钟。向反应液添加醋酸乙酯,并用水清洗有机层之后,在减压下蒸馏去除了溶剂。通过硅胶管柱色谱法(己烷:醋酸乙酯=100:0~40:60)对所得到的残留物进行纯化,从而得到2-((2-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)乙基)二氢硫基乙烷-1-醇(6.3g)来作为黄色油状物。
MS(ESI m/z):449(M+Na)
RT(min):1.87
参考例3-6
[化学式编号30]
按照US2017/0233429A1中所记载的方法得到了以下化合物。
2-((2-甲氧基乙基)二氢硫基)乙烷-1-醇
参考例4-1
[化学式编号31]
第一步骤
向N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(2.5g)、2-萘酚(1.7g)及二氯甲烷(12mL)的混合物添加三乙胺(2mL)及HATU(4.8g)并搅拌过夜。向反应液添加水,用醋酸乙酯进行提取,并在减压下蒸馏去除溶剂之后,通过硅胶管柱色谱法(己烷:醋酸乙酯=100:0~60:40)对所得到的残留物进行纯化,从而得到了(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸萘-2-基酯(0.70g)。
MS(ESI m/z):316(M+H)
RT(min):1.68
第二步骤
将(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸萘-2-基酯(0.70g)及4M盐酸/环戊基甲基醚溶液(5mL)的混合物在室温下搅拌过夜。在减压下蒸馏去除溶剂之后,向所得到的残留物添加醋酸乙酯,通过过滤收集所生成的固体,从而得到L-丙氨酸萘-2-基酯的盐酸盐(0.26g)来作为白色固体。
MS(ESI m/z):216(M+H)
RT(min):0.81
参考例4-2
[化学式编号32]
第一步骤
向N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(2.48g)、环戊醇(0.91mL)及二氯甲烷(25mL)的混合物添加三乙胺(2.0mL)及HATU(5.5g)并搅拌过夜。向反应液添加饱和碳酸氢钠水溶液,用醋酸乙酯进行提取,并在减压下蒸馏去除溶剂之后,通过硅胶管柱色谱法(己烷:醋酸乙酯=100:0~70:30)对所得到的残留物进行纯化,从而得到了(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸环丙酯(400mg)。
第二步骤
将(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸环丙酯(400mg)及4M盐酸/环戊基甲基醚溶液(3mL)的混合物在室温下搅拌了30分钟。向反应液添加30%盐酸(1.5mL),并在50℃下搅拌了1小时。在减压下蒸馏去除溶剂之后,向所得到的残留物添加甲苯,并在减压下蒸馏去除溶剂,从而得到L-丙氨酸环丙酯的盐酸盐(214mg)来作为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)δ:4.32-4.25(m、1H)、4.11-3.97(m、1H)、1.57-1.47(m、3H)、0.82-0.73(m、4H).
参考例4-3
[化学式编号33]
按照WO2018134399A1中所记载的方法得到了以下化合物。
二异丙基L-天冬氨酸酯
MS(ESI m/z):218(M+H)
参考例5-1
[化学式编号34]
在氮气环境下,在-78℃下向4-硝基苯基二氯磷酸酯(1.7g)及二氯甲烷(15mL)的混合物滴加4-溴苯酚(1.2g)、三乙胺(0.94mL)及二氯甲烷(15mL)的混合物,并在-78℃下搅拌了30分钟。在-78℃下向反应液滴加L-丙氨酸甲酯盐酸盐(0.94g)、三乙胺(1.9mL)及二氯甲烷(30mL)的混合物,并在-78℃下搅拌30分钟之后,在室温下搅拌了1小时。在减压下蒸馏去除溶剂之后,向所得到的残留物添加二氯甲烷(10mL),从而通过过滤去除了所生成的固体。在减压下蒸馏去除溶剂之后,通过硅胶管柱色谱法(己烷:醋酸乙酯=90:10~0:100)对所得到的残留物进行纯化,从而得到了((4-溴苯氧基)(4-硝基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯(1.7g)来作为白色固体。
MS(ESI m/z):459、461(M+H)
RT(min):1.56
参考例5-2
以与参考例5-1相同的方式得到了表1-1、1-2的化合物。
其中,关于化合物名,需要说明的是:例如参考例5-2-1中,“甲基((萘基-1-氧基((4-硝基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯”通常也被称为“((萘基-1-氧基((4-硝基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯”,表1-1中的其他化合物以及其他表格中的化合物均类似。
[表1-1]
[表1-2]
参考例5-3
[化学式编号35]
以与参考例5-1相同的方式得到了以下化合物。
S-(2-(((4-溴苯氧基)(4-硝基苯氧基)磷酰基)氧基)乙基)2,2-二甲基硫代丙酸酯
1H-NMR(CDCl3)δ:8.30-8.23(m、2H)、7.51-7.46(m、2H)、7.43-7.37(m、2H)、7.15-7.11(m、2H)、4.32(dt、2H、J=8.3、6.6Hz)、3.16(td、2H、J=6.6、0.7Hz)、1.22(s、9H).
参考例6-1
[化学式编号36]
在氮气环境下,冰冷却下向4-硝基苯基二氯磷酸酯(0.16g)及二氯甲烷(2mL)的混合物添加三乙胺(0.45mL)之后,添加2-((2-(苄基氧基)乙基)二氢硫基)乙醇(0.39g)及二氯甲烷(2mL),并在室温下搅拌了1.5小时。通过硅胶管柱色谱法(己烷:醋酸乙酯=80:20~25:75)对反应液进行纯化,从而得到了双(2-((2-(苄基氧基)乙基)二氢硫基)乙基)(4-硝基苯基)磷酸酯(0.33g)来作为无色油状物质。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.27-8.17(m、2H)、7.43-7.24(m、10H)、4.54(s、4H)、4.46-4.34(m、4H)、3.79-3.66(m、4H)、2.99-2.87(m、8H).
参考例6-2
以与参考例6-1相同的方式得到了表2的化合物。
[表2]
参考例7-1
[化学式编号37]
在氮气环境下,在-78℃向苯基二氯磷酸酯(0.5mL)及二氯甲烷(5mL)的混合物滴加全氟苯酚(0.62g)、三乙胺(0.47mL)及二氯甲烷(5ml)的混合物,并在-78℃下搅拌了1小时。在-78℃下向反应液滴加S-(2-羟乙基)2,2-二甲基硫代丙酸酯(0.54g)、三乙胺(0.94mL)及二氯甲烷(5ml)的混合物,并在-78℃下搅拌了1.5小时之后,在室温下搅拌了40分钟。在减压下蒸馏去除溶剂之后,通过硅胶管柱色谱法(己烷:醋酸乙酯=90:10~70:30)对所得到的残留物进行纯化,从而得到了S-(2-(((全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氧基)乙基)2,2-二甲基硫代丙酸酯(0.86g)来作为无色油状物质。
MS(ESI m/z):483(M-H)
RT(min):2.01
参考例7-2
以与参考例7-1相同的方式得到了表3的化合物。
[表3]
参考例7-3
[化学式编号38]
按照WO2014197578A中所记载的方法得到了以下化合物。
参考例7-3-1
((R)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯
1H-NMR(CDCl3)δ:7.42-7.31(m、2H)、7.31-7.17(m、3H)、5.13-4.98(m、1H)、4.24-4.08(m、1H)、4.08-3.91(m、1H)、1.44(d、3H、J=6.6Hz)、1.30-1.23(m、6H).
MS(ESI m/z):454(M+H)
RT(min):1.75
参考例7-3-2
((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯
1H-NMR(CDCl3)δ:7.42-7.30(m、2H)、7.30-7.17(m、3H)、5.12-4.97(m、1H)、4.22-4.06(m、1H)、4.00-3.87(m、1H)、1.46(d、3H、J=7.3Hz)、1.31-1.20(m、6H).
MS(ESI m/z):454(M+H)
RT(min):1.75
参考例8-1
[化学式编号39]
按照Chem.Eur.J.2011、17、1649-1659中所记载的方法得到了以下化合物。
2-氯-4H-苯并[d][1,3,2]二氧杂亚膦2-氧化物
MS(ESI m/z):205、207(M+H)
RT(min):1.11
参考例8-2
[化学式编号40]
以与参考例8-1相同的方式得到了以下化合物。
(4S)-2-氯-4-苯基-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物
MS(ESI m/z):233(M+H)
RT(min):1.16
参考例9
[化学式编号41]
在氮气环境下,在-40℃下向4-溴苯酚(500mg)、二氯甲烷(10mL)及四氢呋喃(5.0mL)的混合物添加硫代磷酰氯(298μL)及三乙胺(403μL),并经1小时升温至-5℃。向反应液添加L-丙氨酸甲酯盐酸盐(403mg)及三乙胺(806μL),并在室温下搅拌过夜。向反应液添加叔丁基甲基醚,通过过滤去除所生成的固体,并在减压下蒸馏去除溶剂之后,通过硅胶管柱色谱法(己烷:醋酸乙酯=99:1~70:30)对所得到的残留物进行纯化,从而得到((4-溴苯氧基)氯亚膦酰硫基)-L-丙氨酸甲酯(161mg)来作为无色油状物质。
MS(ESI m/z):372、374(M+H)
RT(min):1.75
参考例10
[化学式编号42]
按照Org.Lett.、Vol.6、No.10、2004、1555-1556中所记载的方法得到了以下化合物。
((氯代磷酰基)双(氧基))双(亚甲基)双(2,2-二甲基丙酸酯)
参考例11
[化学式编号43]
向((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇的盐酸盐(5g)及二氯甲烷(100mL)的混合物添加1H-四唑(3.5g)及二-叔丁基N,N-二异丙基亚磷酰胺(10.3mL),并在室温下搅拌了1小时。在-40℃下添加间氯过苯甲酸(4.1g),并经140分钟升温至-10℃。向反应液添加硫代硫酸钠水溶液,并去除水层之后,对有机层在减压下蒸馏去除了溶剂。通过硅胶管柱色谱法(醋酸乙酯:己烷=50:50~100:0、甲醇:醋酸乙酯=0:100~10:90)对所得到的残留物进行纯化,从而得到(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲基二-叔丁基磷酸酯(5.4g)来作为无色油状物质。
MS(ESI m/z):458、460(M+H)
RT(min):1.24
实施例1-1
[化学式编号44]
在氮气环境下,向(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇的盐酸盐(20mg)及四氢呋喃(0.8mL)的混合物滴加1.0M叔丁基氯化镁/四氢呋喃溶液(330μL)之后,添加(((4-溴苯氧基)(4-硝基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯(46mg)及四氢呋喃(0.2mL)的混合物,并在室温下搅拌过夜。通过硅胶管柱色谱法(己烷:醋酸乙酯=70:30~0:100、甲醇:醋酸乙酯=0:100~14:86)对反应液进行纯化,从而得到((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-溴苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯(7.16mg)来作为淡黄色固体。
1H-NMR(CD3OD)δ:8.02-7.99(m、1H)、7.49-7.41(m、2H)、7.16-7.03(m、2H)、6.22-6.11(m、1H)、6.02-5.94(m、1H)、5.66-5.53(m、1H)、4.30-4.14(m、2H)、3.99-3.77(m、1H)、3.68-3.61(m、3H)、3.29-3.10(m、1H)、2.87-2.72(m、1H)、1.90-1.67(m、1H)、1.39-1.22(m、3H).
MS(ESI m/z):585、587(M+H)
RT(min):1.25
实施例1-2
以与实施例1-1相同的方式得到了表4-1~4-9的化合物。
[表4-1]
[表4-2]
[表4-3]
[表4-4]
[表4-5]
[表4-6]
[表4-7]
[表4-8]
[表4-9]
实施例2-1
[化学式编号45]
在氮气环境下,向((1S,4R)-4(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇(20mg)及四氢呋喃(0.2mL)的混合物滴加1.0M叔丁基氯化镁/四氢呋喃溶液(0.25mL),并在室温下搅拌了20分钟。向反应液添加S-(2-(((全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氧基)乙基)2,2-二甲基硫代丙酸酯(30mg)及四氢呋喃(0.15mL)的混合物,并在室温下搅拌了11小时。向反应液添加饱和氯化铵水溶液,用醋酸乙酯进行提取,并用饱和氯化钠水溶液进行了清洗。在减压下蒸馏去除溶剂,通过硅胶管柱色谱法(己烷:醋酸乙酯=50:50~0:100、甲醇:醋酸乙酯=0:100~5:95)对所得到的残留物进行纯化,从而得到了S-(2-(((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氧基)乙基)2,2-二甲基硫代丙酸酯(3.9mg)来作为淡黄色固体。
1H-NMR(MeOD)δ:7.77-7.67(m、1H)、7.38-7.26(m、2H)、7.23-7.09(m、3H)、6.17-6.08(m、1H)、6.02-5.92(m、1H)、5.60-5.49(m、1H)、4.33-4.22(m、2H)、4.22-4.08(m、2H)、4.04(s、3H)、3.26-3.04(m、3H)、2.86-2.72(m、1H)、1.80-1.66(m、1H)、1.18(s、9H).
MS(ESI m/z):562(M+H)
RT(min):1.44
实施例2-2
以与实施例2-1相同的方式得到了表5-1~5-6的化合物。
[表5-1]
[表5-2]
[表5-3]
[表5-4]
[表5-5]
[表5-6]
实施例3-1
[化学式编号46]
在氮气环境下,向2-氯-4H-苯并[d][1,3,2]二氧杂亚膦2-氧化物(47mg)及乙腈(1.0mL)的混合物添加((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇(20mg)及N-甲基咪唑(36μL),并在室温下搅拌了30分钟。通过硅胶管柱色谱法(己烷:醋酸乙酯=70:30~0:100、甲醇:醋酸乙酯=0:100~16:84)对反应液进行纯化,从而得到2-(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)-4H-苯并[d][1,3,2]二氧杂亚膦2-氧化物(14mg)来作为淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.57-7.46(m、1H)、7.34-7.26(m、1H)、7.17-7.01(m、3H)、6.13-6.06(m、1H)、5.92-5.84(m、1H)、5.56-5.48(m、1H)、5.44-5.28(m、2H)、4.96(s、2H)、4.42-4.26(m、2H)、4.08-4.06(m、3H)、3.27-3.14(m、1H)、2.85-2.72(m、1H)、1.77-1.63(m、1H).
MS(ESI m/z):430(M+H)
RT(min):0.94、0.96
实施例3-2
以与实施例3-1相同的方式得到了表6的化合物。
[表6]
实施例4-1
[化学式编号47]
通过超临界流体色谱法对在实施例1-2-2中得到的((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯进行拆分,从而得到了光学活性物质A及光学活性物质B。
实施例4-1-1(光学活性物质A)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.63(s、1H)、7.30-7.24(m、2H)、7.19-7.13(m、2H)、6.11-6.07(m、1H)、5.91-5.87(m、1H)、5.58-5.52(m、1H)、4.96(s、2H)、4.29-4.18(m、2H)、4.06(s、3H)、4.05-3.94(m、1H)、3.69(s、3H)、3.58-3.46(m、1H)、3.23-3.14(m、1H)、2.84-2.75(m、1H)、1.83-1.73(m、1H)、1.34(d、3H、J=7.1Hz).
MS(ESI m/z):537、539(M+H)
RT(min):1.15
实施例4-1-2(光学活性物质B)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.64(s、1H)、7.32-7.24(m、2H)、7.17-7.11(m、2H)、6.10-6.05(m、1H)、5.93-5.88(m、1H)、5.58-5.50(m、1H)、4.98(s、2H)、4.29-3.95(m、6H)、3.71(s、3H)、3.69-3.58(m、1H)、3.22-3.12(m、1H)、2.82-2.72(m、1H)、1.80-1.72(m、1H)、1.39(d、3H、J=7.1Hz).
MS(ESI m/z):537、539(M+H)
RT(min):1.15
(超临界流体色谱法条件)
管柱:CHIRALPAK IA(Daicel Chemical Industries,Ltd.制造)
移动相:二氧化碳/甲醇(容积比:87/13)
保持时间:15.65min(光学活性物质A)、18.77min(光学活性物质B)
实施例4-2
[化学式编号48]
通过超临界流体色谱法对在实施例2-2-16中得到的((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯进行拆分,从而得到了光学活性物质A及光学活性物质B。
实施例4-2-1(光学活性物质A)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.59(s、1H)、7.35-7.27(m、2H)、7.24-7.10(m、3H)、6.11-6.07(m、1H)、5.89-5.84(m、1H)、5.58-5.50(m、1H)、4.95(s、2H)、4.30-4.15(m、2H)、4.10-3.98(m、4H)、3.69(s、3H)、3.55-3.45(m、1H)、3.24-3.11(m、1H)、2.84-2.72(m、1H)、1.81-1.70(m、1H)、1.35(d、3H、J=6.9Hz).
MS(ESI m/z):503(M+H)
RT(min):1.02
实施例4-2-2(光学活性物质B)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.61(s、1H)、7.35-7.26(m、2H)、7.23-7.11(m、3H)、6.09-6.04(m、1H)、5.90-5.86(m、1H)、5.57-5.49(m、1H)、4.99(s、2H)、4.29-4.13(m、2H)、4.09-3.94(m、4H)、3.72-3.61(m、4H)、3.21-3.10(m、1H)、2.82-2.70(m、1H)、1.80-1.68(m、1H)、1.39(d、3H、J=7.3Hz).
MS(ESI m/z):503(M+H)
RT(min):1.03
(超临界流体色谱法条件)
管柱:CHIRALPAK IC(Daicel Chemical Industries,Ltd.制造)
移动相:二氧化碳/甲醇(容积比:75/25)
保持时间:12.31min(光学活性物质A)、13.85min(光学活性物质B)
实施例4-3
[化学式编号49]
通过超临界流体色谱法对在实施例2-2-1中得到的((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯进行拆分,从而得到了光学活性物质A及光学活性物质B。
实施例4-3-1(光学活性物质A)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.76(s、1H)、7.34-7.09(m、5H)、6.16-6.10(m、1H)、5.88-5.82(m、1H)、5.58-5.49(m、1H)、5.29(br s、2H)、5.04-4.93(m、1H)、4.33-4.24(m、2H)、4.03-3.92(m、1H)、3.59-3.47(m、1H)、3.27-3.15(m、1H)、2.83-2.70(m、1H)、1.89-1.78(m、1H)、1.34(d、3H、J=7.3Hz)、1.25-1.18(m、6H).
MS(ESI m/z):535、537(M+H)
RT(min):1.27
实施例4-3-2(光学活性物质B)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.77(s、1H)、7.35-7.11(m、5H)、6.13-6.07(m、1H)、5.88-5.83(m、1H)、5.56-5.47(m、1H)、5.31(br s、2H)、5.05-4.95(m、1H)、4.41-4.30(m、1H)、4.25-4.15(m、1H)、4.01-3.90(m、1H)、3.64-3.52(m、1H)、3.26-3.12(m、1H)、2.84-2.70(m、1H)、1.87-1.76(m、1H)、1.37(d、3H、J=6.6Hz)、1.23(d、6H、J=5.9Hz).
MS(ESI m/z):535、537(M+H)
RT(min):1.28
(超临界流体色谱法条件)
管柱:CHIRALPAK IA(Daicel Chemical Industries,Ltd.制造)
移动相:二氧化碳/甲醇(容积比:78/22)
保持时间:2.92min(光学活性物质A)、5.61min(光学活性物质B)
实施例4-4
[化学式编号50]
通过超临界流体色谱法对在实施例2-2-12中得到的((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯进行拆分,从而得到了光学活性物质A及光学活性物质B。
实施例4-4-1(光学活性物质A)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.57(s、1H)、7.35-7.10(m、5H)、6.13-6.06(m、1H)、5.90-5.83(m、1H)、5.59-5.49(m、1H)、5.04-4.89(m、3H)、4.32-4.14(m、2H)、4.07(s、3H)、4.03-3.92(m、1H)、3.58-3.46(m、1H)、3.24-3.12(m、1H)、2.85-2.71(m、1H)、1.81-1.69(m、1H)、1.34(d、3H、J=7.3Hz)、1.25-1.18(m、6H)
MS(ESI m/z):531(M+H)
RT(min):1.19
实施例4-4-2(光学活性物质B)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.60(s、1H)、7.35-7.10(m、5H)、6.10-6.05(m、1H)、5.90-5.85(m、1H)、5.57-5.49(m、1H)、5.05-4.91(m、3H)、4.30-4.13(m、2H)、4.07(s、3H)、4.02-3.91(m、1H)、3.63-3.53(m、1H)、3.23-3.10(m、1H)、2.83-2.70(m、1H)、1.80-1.68(m、1H)、1.37(d、3H、J=7.3Hz)、1.22(d、6H、J=6.6Hz).
MS(ESI m/z):531(M+H)
RT(min):1.21
(超临界流体色谱法条件)
管柱:CHIRALPAK IA(Daicel Chemical Industries,Ltd.制造)
移动相:二氧化碳/甲醇(容积比:83/17)
保持时间:3.69min(光学活性物质A)、5.88min(光学活性物质B)
实施例4-5
[化学式编号51]
通过超临界流体色谱法对在实施例1-2-4中得到的((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯进行拆分,从而得到了光学活性物质A及光学活性物质B。
实施例4-5-1(光学活性物质A)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.78(s、1H)、7.30-7.23(m、2H)、7.19-7.12(m、2H)、6.16-6.11(m、1H)、5.90-5.85(m、1H)、5.58-5.50(m、1H)、5.27(br s、2H)、4.32-4.23(m、2H)、4.07-3.94(m、1H)、3.71(s、3H)、3.54-3.43(m、1H)、3.28-3.15(m、1H)、2.86-2.72(m、1H)、1.90-1.79(m、1H)、1.34(d、3H、J=6.6Hz).
MS(ESI m/z):541(M+H)
RT(min):1.22
实施例4-5-2(光学活性物质B)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.78(s、1H)、7.30-7.23(m、2H)、7.19-7.11(m、2H)、6.13-6.06(m、1H)、5.91-5.84(m、1H)、5.57-5.48(m、1H)、5.30(br s、2H)、4.40-4.29(m、1H)、4.25-4.16(m、1H)、4.06-3.94(m、1H)、3.72(s、3H)、3.65-3.53(m、1H)、3.26-3.12(m、1H)、2.85-2.71(m、1H)、1.88-1.77(m、1H)、1.39(d、3H、J=7.3Hz).
MS(ESI m/z):541(M+H)
RT(min):1.22
(超临界流体色谱法条件)
管柱:CHIRALPAK IA(Daicel Chemical Industries,Ltd.制造)
移动相:二氧化碳/甲醇(容积比:78/22)
保持时间:5.12min(光学活性物质A)、7.83min(光学活性物质B)
实施例4-6
[化学式编号52]
通过超临界流体色谱法对在实施例1-2-12中得到的((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(新戊酰硫基)乙氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯进行拆分,从而得到了光学活性物质A及光学活性物质B。
实施例4-6-1(光学活性物质A)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.64(s、1H)、6.17-6.11(m、1H)、5.92-5.87(m、1H)、5.60-5.51(m、1H)、4.95(br s、2H)、4.19-3.87(m、8H)、3.74(s、3H)、3.38-3.27(m、1H)、3.24-3.08(m、3H)、2.87-2.75(m、1H)、1.85-1.73(m、1H)、1.40(d、3H、J=6.6Hz)、1.22(s、9H).
MS(ESI m/z):571(M+H)
RT(min):1.21
实施例4-6-2(光学活性物质B)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.64(s、1H)、6.15-6.09(m、1H)、5.93-5.86(m、1H)、5.61-5.50(m、1H)、4.97(br s、2H)、4.24-3.90(m、8H)、3.73(s、3H)、3.44-3.33(m、1H)、3.24-3.08(m、3H)、2.89-2.72(m、1H)、1.83-1.70(m、1H)、1.41(d、3H、J=7.3Hz)、1.22(s、9H).
MS(ESI m/z):571(M+H)
RT(min):1.22
(超临界流体色谱法条件)
管柱:CHIRALPAK IC(Daicel Chemical Industries,Ltd.制造)
移动相:二氧化碳/乙醇(容积比:78/22)
保持时间:15.08min(光学活性物质A)、19.18min(光学活性物质B)
实施例4-7
[化学式编号53]
通过超临界流体色谱法对在实施例2-1中得到的S-(2-(((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氧基)乙基)2,2-二甲基硫代丙酸酯进行拆分,从而得到了光学活性物质A及光学活性物质B。
实施例4-7-1(光学活性物质A)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.59(s、1H)、7.36-7.13(m、5H)、6.12-6.06(m、1H)、5.93-5.86(m、1H)、5.58-5.48(m、1H)、4.96(br s、2H)、4.34-4.25(m、2H)、4.25-4.13(m、2H)、4.07(s、3H)、3.26-3.08(m、3H)、2.85-2.71(m、1H)、1.83-1.69(m、1H)、1.21(s、9H).
MS(ESI m/z):562(M+H)
RT(min):1.44
实施例4-7-2(光学活性物质B)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.57(s、1H)、7.36-7.12(m、5H)、6.12-6.06(m、1H)、5.91-5.85(m、1H)、5.58-5.48(m、1H)、4.95(br s、2H)、4.37-4.24(m、2H)、4.24-4.13(m、2H)、4.07(s、3H)、3.26-3.09(m、3H)、2.85-2.71(m、1H)、1.81-1.69(m、1H)、1.21(s、9H).
MS(ESI m/z):562(M+H)
RT(min):1.44
(超临界流体色谱法条件)
管柱:CHIRALPAK IA(Daicel Chemical Industries,Ltd.制造)
移动相:二氧化碳/(乙醇/异丙醇/异丙胺=650/350/1)(容积比:88/12)
保持时间:18.18min(光学活性物质A)、23.30min(光学活性物质B)
实施例4-8
[化学式编号54]
通过超临界流体色谱法对在实施例1-2-72中得到的((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯进行拆分,从而得到了光学活性物质A及光学活性物质B。
实施例4-8-1(光学活性物质A)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.60(s、1H)、7.30-7.23(m、2H)、7.20-7.13(m、2H)、6.12-6.06(m、1H)、5.92-5.86(m、1H)、5.60-5.49(m、1H)、5.05-4.87(m、3H)、4.34-4.14(m、2H)、4.07(s、3H)、4.01-3.85(m、1H)、3.57-3.47(m、1H)、3.26-3.11(m、1H)、2.86-2.73(m、1H)、1.83-1.72(m、1H)、1.34(d、3H、J=7.3Hz)、1.25-1.18(m、6H).
MS(ESI m/z):565(M+H)
RT(min):1.31
实施例4-8-2(光学活性物质B)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.62(s、1H)、7.29-7.22(m、2H)、7.18-7.11(m、2H)、6.10-6.05(m、1H)、5.92-5.87(m、1H)、5.58-5.49(m、1H)、5.07-4.91(m、3H)、4.32-4.13(m、2H)、4.07(s、3H)、4.03-3.88(m、1H)、3.65-3.55(m、1H)、3.22-3.09(m、1H)、2.84-2.71(m、1H)、1.81-1.70(m、1H)、1.37(d、3H、J=7.3Hz)、1.23(d、6H、J=5.9Hz).
MS(ESI m/z):565(M+H)
RT(min):1.32
(超临界流体色谱法条件)
管柱:CHIRALPAK IA(Daicel Chemical Industries,Ltd.制造)
移动相:二氧化碳/甲醇(容积比:83/17)
保持时间:5.08min(光学活性物质A)、9.33min(光学活性物质B)
实施例4-9
[化学式编号55]
通过超临界流体色谱法对在实施例1-2-70中得到的((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯进行拆分,从而得到了光学活性物质A及光学活性物质B。
实施例4-9-1(光学活性物质A)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.78(s、1H)、7.32-7.23(m、2H)、7.20-7.12(m、2H)、6.18-6.09(m、1H)、5.93-5.84(m、1H)、5.61-5.49(m、1H)、5.28(br s、2H)、5.06-4.91(m、1H)、4.40-4.22(m、2H)、4.05-3.87(m、1H)、3.61-3.46(m、1H)、3.30-3.14(m、1H)、2.86-2.71(m、1H)、1.91-1.79(m、1H)、1.34(d、3H、J=7.3Hz)、1.27-1.18(m、6H).
MS(ESI m/z):569、571(M+H)
RT(min):1.39
实施例4-9-2(光学活性物质B)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.78(s、1H)、7.32-7.23(m、2H)、7.19-7.11(m、2H)、6.14-6.06(m、1H)、5.92-5.84(m、1H)、5.57-5.48(m、1H)、5.31(br s、2H)、5.08-4.93(m、1H)、4.42-4.29(m、1H)、4.26-4.14(m、1H)、4.02-3.86(m、1H)、3.68-3.53(m、1H)、3.27-3.13(m、1H)、2.84-2.71(m、1H)、1.88-1.76(m、1H)、1.37(d、3H、J=7.3Hz)、1.23(d、6H、J=5.9Hz).
MS(ESI m/z):569、571(M+H)
RT(min):1.40
(超临界流体色谱法条件)
管柱:CHIRALPAK IA(Daicel Chemical Industries,Ltd.制造)
移动相:二氧化碳/甲醇(容积比:80/20)
保持时间:4.44min(光学活性物质A)、9.99min(光学活性物质B)
实施例5-1
[化学式编号56]
第一步骤
以与实施例1-1相同的方式得到了以下化合物。
((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-((2,2-二甲基-3-(三苯甲基氧基)丙酰基)硫代)乙氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯
MS(ESI m/z):833、835(M+H)
RT(min):1.91
第二步骤
将((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-((2,2-二甲基-3-(三苯甲基氧基)丙酰基)硫代)乙氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯(16mg)、4M盐酸/环戊基甲基醚(0.1mL)及乙腈(0.5mL)的混合物在室温下搅拌了3小时。在减压下蒸馏去除溶剂,通过制备薄层色谱法(甲醇:醋酸乙酯=5:95)对所得到的残留物进行纯化,从而得到((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-((3-羟基-2,2-二甲基丙酰基)硫代)乙氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯(9.7mg)来作为无色油状物质。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.89-7.85(m、1H)、6.20-6.11(m、1H)、5.92-5.85(m、1H)、5.62-5.53(m、1H)、5.28-5.20(m、2H)、4.25-4.05(m、4H)、4.00-3.84(m、1H)、3.77-3.70(m、3H)、3.67-3.60(m、2H)、3.56-3.37(m、1H)、3.25-3.07(m、3H)、2.90-2.76(m、1H)、1.92-1.79(m、1H)、1.45-1.35(m、3H)、1.29-1.20(m、6H).
MS(ESI m/z):591、593(M+H)
RT(min):1.02
实施例5-2
[化学式编号57]
以与实施例5-1相同的方式得到了以下化合物。
((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-((3-羟基-2,2-二甲基丙酰基)硫代)乙氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ:7.72-7.67(m、1H)、6.17-6.07(m、1H)、5.94-5.86(m、1H)、5.62-5.53(m、1H)、5.00-4.92(m、2H)、4.20-4.04(m、7H)、4.01-3.85(m、1H)、3.77-3.70(m、3H)、3.66-3.60(m、2H)、3.47-3.34(m、1H)、3.21-3.08(m、3H)、2.89-2.76(m、1H)、1.85-1.73(m、1H)、1.44-1.34(m、3H)、1.29-1.19(m、6H).
MS(ESI m/z):587(M+H)
RT(min):0.60
实施例5-3
[化学式编号58]
第一步骤
以与实施例1-1相同的方式得到了以下化合物。
(1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲基双(2-((2-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)乙基)二氢硫基)乙基)磷酸酯
MS(ESI m/z):1184(M+Na)
RT(min):2.37
第二步骤
将(1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲基双(2-((2-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)乙基)二氢硫基)乙基)磷酸酯(47mg)、醋酸(800μL)及甲醇(200μL)的混合物在室温下搅拌了9小时。向反应液添加醋酸(1mL),并在室温下搅拌了4小时。在减压下蒸馏去除溶剂之后,通过硅胶管柱色谱法(己烷:醋酸乙酯=80:20~0:100、甲醇:醋酸乙酯=0:100~20:80)对所得到的残留物进行纯化,从而得到了(1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲基双(2-((2-羟乙基)二氢硫基)乙基)磷酸酯(10mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.89(s、1H)、6.22-6.14(m、1H)、5.96-5.89(m、1H)、5.66-5.54(m、1H)、5.23(br s、2H)、4.47-4.16(m、6H)、4.01-3.80(m、4H)、3.52-3.30(m、2H)、3.28-3.16(m、1H)、3.12-2.79(m、9H)、1.93-1.83(m、1H).
MS(ESI m/z):618、620(M+H)
RT(min):0.99
实施例5-4
[化学式编号59]
以与实施例5-3相同的方式得到了以下化合物。
(1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲基双(2-((2-羟乙基)二氢硫基)乙基)磷酸酯
1H-NMR(CDCl3)δ:7.71(s、1H)、6.21-6.10(m、1H)、6.00-5.89(m、1H)、5.66-5.54(m、1H)、4.95(br s、2H)、4.43-4.03(m、9H)、3.99-3.64(m、6H)、3.27-3.13(m、1H)、3.09-2.79(m、9H)、1.89-1.76(m、1H).
MS(ESI m/z):614(M+H)
RT(min):0.94
实施例6-1
[化学式编号60]
第一步骤
以与实施例1-1相同的方式得到了以下化合物。
((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-甲氧基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯
第二步骤
通过超临界流体色谱法对在第一步骤中得到的((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-甲氧基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯进行拆分,从而得到了光学活性物质A及光学活性物质B。
实施例6-1-1(光学活性物质A)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.61(s、1H)、7.16-7.09(m、2H)、6.84-6.77(m、2H)、6.13-6.06(m、1H)、5.90-5.84(m、1H)、5.58-5.49(m、1H)、5.06-4.92(m、3H)、4.28-4.15(m、2H)、4.07(s、3H)、4.03-3.89(m、1H)、3.76(s、3H)、3.58-3.47(m、1H)、3.23-3.12(m、1H)、2.84-2.71(m、1H)、1.81-1.70(m、1H)、1.33(d、3H、J=7.3Hz)、1.25-1.18(m、6H).
MS(ESI m/z):561(M+H)
RT(min):1.19
实施例6-1-2(光学活性物质B)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.62(s、1H)、7.15-7.08(m、2H)、6.84-6.77(m、2H)、6.10-6.05(m、1H)、5.91-5.85(m、1H)、5.57-5.49(m、1H)、5.07-4.94(m、3H)、4.29-4.11(m、2H)、4.07(s、3H)、4.02-3.88(m、1H)、3.77(s、3H)、3.62-3.51(m、1H)、3.21-3.10(m、1H)、2.82-2.70(m、1H)、1.79-1.68(m、1H)、1.37(d、3H、J=6.9Hz)、1.22(d、6H、J=6.3Hz).
MS(ESI m/z):561(M+H)
RT(min):1.20
(超临界流体色谱法条件)
管柱:CHIRALPAK IA(Daicel Chemical Industries,Ltd.制造)
移动相:二氧化碳/甲醇(容积比:82/18)
保持时间:3.97min(光学活性物质A)、6.44min(光学活性物质B)
实施例6-2
以与实施例6-1相同的方式得到了表7-1~7-4的化合物。
[表7-1]
[表7-2]
[表7-3]
[表7-4]
实施例7-1
[化学式编号61]
第一步骤
以与实施例2-1相同的方式得到了以下化合物。
((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-亮氨酸异丙酯
第二步骤
通过超临界流体色谱法对在第一步骤中得到的((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-亮氨酸异丙酯进行拆分,从而得到了光学活性物质A及光学活性物质B。
实施例7-1-1(光学活性物质A)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.56(s、1H)、7.34-7.08(m、5H)、6.11-6.05(m、1H)、5.88-5.82(m、1H)、5.58-5.48(m、1H)、5.06-4.89(m、3H)、4.32-4.11(m、2H)、4.07(s、3H)、3.96-3.81(m、1H)、3.39-3.28(m、1H)、3.22-3.10(m、1H)、2.82-2.69(m、1H)、1.79-1.61(m、2H)、1.57-1.37(m、2H)、1.24-1.15(m、6H)、0.91-0.84(m、6H).
MS(ESI m/z):573(M+H)
RT(min):1.43
实施例7-1-2(光学活性物质B)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.59(s、1H)、7.34-7.09(m、5H)、6.08-6.02(m、1H)、5.89-5.83(m、1H)、5.57-5.47(m、1H)、5.07-4.90(m、3H)、4.31-4.01(m、5H)、3.96-3.81(m、1H)、3.52-3.41(m、1H)、3.20-3.08(m、1H)、2.80-2.68(m、1H)、1.80-1.63(m、2H)、1.59-1.37(m、2H)、1.24-1.17(m、6H)、0.94-0.84(m、6H).
MS(ESI m/z):573(M+H)
RT(min):1.45
(超临界流体色谱法条件)
管柱:CHIRALPAK IA(Daicel Chemical Industries,Ltd.制造)
移动相:二氧化碳/甲醇(容积比:85/15)
保持时间:3.43min(光学活性物质A)、5.68min(光学活性物质B)
实施例7-2
以与实施例7-1相同的方式得到了表8的化合物。
[表8]
实施例8
[化学式编号62]
向((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲基二-叔丁基磷酸酯(4.8g)及醋酸乙酯(50mL)的混合物添加4M盐酸/环戊基甲基醚(20mL),并在室温下搅拌了3小时。通过过滤收集所生成的固体,并用醋酸乙酯清洗,从而得到((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲基亚磷酸二氢盐的盐酸盐(4.2g)来作为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.11(s、1H)、6.16-6.11(m、1H)、5.97-5.92(m、1H)、5.55-5.46(m、1H)、4.00-3.86(m、2H)、3.15-3.02(m、1H)、2.76-2.63(m、1H)、1.79-1.67(m、1H).
MS(ESI m/z):346、348(M+H)
RT(min):0.51
实施例9
[化学式编号63]
向(1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲基亚磷酸二氢盐的盐酸盐(21mg)及甲醇(1mL)的混合物添加5M甲醇钠/甲醇溶液(44μL),并照射了微波(微波反应装置、50℃、30分钟、60℃、2时间、2.45GHz、0-240W)。向反应液添加醋酸(12μL),并在减压下蒸馏去除溶剂之后,添加异丙醇,通过过滤收集所生成的固体,从而得到((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲基亚磷酸二氢盐(4.3mg)来作为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.81(s、1H)、6.50-6.40(m、2H)、6.13-6.06(m、1H)、5.86-5.78(m、1H)、5.47-5.39(m、1H)、3.95(s、3H)、3.78-3.61(m、2H)、3.02-2.90(m、1H)、2.69-2.55(m、1H)、1.77-1.55(m、1H).
MS(ESI m/z):342(M+H)
RT(min):0.45
实施例10-1
[化学式编号64]
对在实施例1-2-4中得到的((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯(22mg)、水(1mL)及三乙胺(1mL)的混合物照射了微波(微波反应装置、50℃、70分钟、2.45GHz、0-240W)。对于水层在减压下蒸馏去除溶剂,从而得到((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)-L-丙氨酸的三乙胺盐(20mg)来作为淡黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.09(s、1H)、6.99-6.92(m、2H)、6.15-6.09(m、1H)、5.90-5.85(m、1H)、5.52-5.44(m、1H)、4.21-4.00(m、1H)、3.81-3.63(m、2H)、3.60-3.40(m、1H)、3.08-2.96(m、1H)、2.94-2.76(m、6H)、2.72-2.59(m、1H)、1.82-1.71(m、1H)、1.14-1.04(m、12H).
MS(ESI m/z):417、419(M+H)
RT(min):0.60
实施例10-2
[化学式编号65]
对在实施例2-2-16中所得到的((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯(13.5mg)、水(0.5mL)及三乙胺(0.5mL)的混合物照射了微波(微波反应装置、60℃、1小时、2.45GHz、0-240W)。对于水层在减压下蒸馏去除溶剂,从而得到((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)-L-丙氨酸的三乙胺盐(3.8mg)来作为淡黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.80(s、1H)、6.47-6.41(m、2H)、6.13-6.08(m、1H)、5.90-5.84(m、1H)、5.49-5.42(m、1H)、3.95(s、3H)、3.76-3.62(m、2H)、3.60-3.40(m、1H)、3.05-2.95(m、1H)、2.85-2.70(m、6H)、2.70-2.58(m、1H)、1.72-1.63(m、1H)、1.11-1.00(m、12H).
MS(ESI m/z):413(M+H)
RT(min):0.55
实施例10-3
[化学式编号66]
将在实施例4-4-1中得到的((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯的光学活性物质A(50mg)、水(4.7mL)及三乙胺(4.7mL)的混合物在35℃下搅拌了5小时。将反应液冷却至室温之后,在减压下蒸馏去除溶剂,向所得到的残留物添加水,并用氯仿进行了清洗。对于水层在减压下蒸馏去除溶剂,并通过二醇硅胶管柱色谱法(甲醇:醋酸乙酯=0:100~25:75)对残留物进行纯化,从而得到((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯的三乙胺盐(3.7mg)来作为淡褐色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:13.14(1H、s)、7.76(1H、s)、6.19-6.14(1H、m)、5.81-5.76(1H、m)、5.58-5.50(1H、m)、5.02-4.89(3H、m)、4.06(3H、s)、3.92-3.82(3H、m)、3.16-2.97(7H、m)、2.76(1H、dt、J=13.9、8.8Hz)、1.83-1.73(1H、m)、1.35-1.23(12H、m)、1.23-1.17(6H、m).
MS(ESI m/z):455(M+H)
RT(min):0.78
比较例1(参考例1)
[化学式编号67]
2-氨基-9-((1R、4S)-4-(羟甲基)环戊-2-烯-1-基)-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮
试验例1抗腺病毒活性评价
制作使CRL-11516细胞(ATCC)感染腺病毒6型(以下、ADV)6的系统,使用其进行了本发明化合物及比较例化合物的抗腺病毒活性评价试验。抗腺病毒活性评价试验按照以下所记载的方法进行。
用96孔板在每孔添加10000个CRL-11516细胞,并在37℃下培养了24小时。培养结束之后,去除细胞培养液,并添加了本发明化合物或比较例化合物的梯度稀释液(100μL)。对其添加ADV6(相当于50TCID50)并在37℃下培养了48小时。
培养结束之后,使用Adeno-X Rapid Titer Kit(TAKARA BIO公司制造)对感染细胞进行了染色。添加100%甲醇,在-20℃下将细胞固定了10分钟。用磷酸盐缓冲盐水(以下称为PBS)清洗3次之后,添加Mouse Anti-Hexon Antibody,并在37℃下进行了1小时的孵育。孵育结束之后,用PBS清洗3次,添加Rat Anti-Mouse Antibody,并在37℃下进行了1小时的孵育。孵育结束之后,添加以Stable Peroxidase Buffer:DAB Substrate=10:1进行了混合的染色液,并在室温下进行了10分钟的孵育并进行了染色。
在显微镜下计算被染色成深棕色的细胞的数量,并将使被染色成深棕色的细胞减少50%的待测药剂浓度设为EC50。EC50针对共3次试验结果进行计算,并求出了3次的平均值及标准偏差。将结果示于以下表9。
评价基准
++++ 0.01μM>EC50
+++ 0.1μM>EC50 0.01μM
++ 1μM>EC50 0.1μM
+ 10μM>EC50 1μM
- EC50 10μM
[表9]
本发明化合物具有优异的抗腺病毒活性。
试验例2ADV DNA聚合酶抑制活性评价
制作重组ADV DNA聚合酶,并进行了(顺式-4-(2-氨基-6-氧基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲基四氢三磷酸酯的三乙胺盐(Toronto Research Chemicals,Inc.制造)的DNA聚合酶抑制活性评价试验。DNA聚合酶抑制活性评价试验按照以下所记载的方法进行。
1)重组ADV DNA聚合酶的纯化
将人腺病毒19DNA聚合酶全长(AFA46720.1)全合成为针对昆虫细胞表达进行最优化的cDNA之后,对C末端添加His标签序列并插入到pFastBacTM1(Invitrogen)。
通过将上述载体导入到MAX Efficiency(注册商标)DH10BacTM competent cells(Invitrogen)而制作了杆粒。通过序列确认到所制作的杆粒中包含人腺病毒19DNA聚合酶全长。
用CellfectinII(Invitrogen)将杆粒转染到Sf9细胞。7天之后回收含有重组杆状病毒的培养上清,之后进而重复2次使Sf9细胞感染杆状病毒的操作,由此得到了足够量的蛋白表达的杆状病毒。使用BacPAKTM Baculovirus Rapid Titer Kit(Takara Bio Inc.制造)测定了杆状病毒的滴度。
在含有10%牛胎血清(以下称为FBS)(GIBCO公司制造)及0.1%F-68(GIBCO公司制造)的Grace‘s Insect medium、supplemented培养基(GIBCO公司制造)中使0.8×106个/mL的Sf9细胞感染杆状病毒使其成为Multiplicity of infection=0.3。3天之后,回收Sf9细胞,并在-80℃下对细胞沉淀进行了冷冻。
使被冷冻的细胞沉淀悬浮于细胞溶解液(50mM磷酸钠缓冲液(pH7.0)、10%甘油、300mM氯化钠1%Triton(注册商标)X-100、cOmpleteTM EDTA-free Protease InhibitorCocktail(Roche公司制造)),并在冰上静置了15分钟。涡旋振荡30秒钟之后以15000rpm进行离心,从而得到了含有人腺病毒19DNA聚合酶的上清。
向TALON(注册商标)Superflow Metal Affinity Resin(Takara Bio Inc.制)添加含有人腺病毒19DNA聚合酶的上清,并在4℃下用旋转器搅拌了2.5小时。用清洗液1(10mM咪唑、50mM磷酸钠缓冲液(pH7.0)、10%甘油、300mM氯化钠)将TALON(注册商标)SuperflowMetal Affinity Resin清洗5次,并用清洗液2(25mM咪唑、50mM磷酸钠缓冲液(pH7.0)、10%甘油、300mM氯化钠)清洗3次之后,将溶出液(50mM及100mM咪唑、50mM磷酸钠缓冲液(pH7.0)、10%甘油、300mM氯化钠)添加到TALON(注册商标)Superflow Metal AffinityResin,从而对人腺病毒19DNA聚合酶进行了溶出。用Amicon Ultra-15 CentrifugalFliter Unites、MWCO 50K(Millipore公司制造)对溶出液进行浓缩之后,通过使用了Slide-A-Lyzer MINI Dialysisi Devices、20K MWCO(Thermo Fisher Scientific公司制造)的透析法替换成储备缓冲液(50mM磷酸钠缓冲液(pH7.0)、10%甘油、300mM氯化钠),从而使用到试验中。人腺病毒19DNA聚合酶的浓度使用PierceTM BCA Protein Assay Kit进行了测定。
2)ADV DNA聚合酶抑制活性评价试验
在退火缓冲液(10mM三盐酸缓冲液(pH8.0)、1mM乙二胺四醋酸(以下称为EDTA)、50mM氯化钠)中,在95℃下将1.5μM的引物寡核苷酸DNA(IRdye800-5‘-GTAAAACGACGGCCAGT-3‘)(序列号1)及1μM模板寡核苷酸DNA(5’-CCGGGGATCCTCTAGAGTCGACCTGCAGGCATGCAAGCTTGGCACTGGCCGTCGTTTTACAACGTCGTGA-3‘)(序列号2)孵育5分钟之后,逐渐恢复到室温而进行了退火。
用测定缓冲液(50mM三盐酸缓冲液(pH7.5)、1mM二硫苏糖醇、4%甘油、5mM氯化镁、0.1%牛血清白蛋白)对人腺病毒19DNA聚合酶、引物寡核苷酸DNA/模板寡核苷酸DNA、dNTPs(NIPPON GENE CO.,LTD.制造)及(顺式-4-(2-氨基-6-氧基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲基四氢三磷酸酯的三乙胺盐进行了稀释。
将40nM人腺病毒19DNA聚合酶(5μL)、最终浓度的4倍浓度的(顺式-4-(2-氨基-6-氧基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲基四氢三磷酸酯的三乙胺盐(5μL)及40μMdNTP(5μL)进行混合,并在37℃下孵育了5分钟。
添加120nM/80nM引物寡核苷酸DNA/模板寡核苷酸DNA(5μL),并开始进行酶反应。在37℃下进行10分钟的酶反应之后,添加20μL的2×样品缓冲液(98%甲酰胺、10mMEDTA、0.2%溴苯酚蓝)而停止了反应。
在70℃下孵育10分钟之后,将反应液的一部分应用于Novex TBE-Urea gels、15%、15well(Thermo Fisher Scientific公司制造),并通过电泳对DNA进行了分离。基于DNA聚合酶活性的引物寡核苷酸DNA的拉伸通过用Odyssey(LI-COR公司制造)检测IRDye800而进行了评价。将结果示于图1。
本发明化合物相对于基于ADV DNA聚合酶的DNA拉伸反应具有优异的抑制活性。
产业上的可利用性
本发明的由通式[1]表示的化合物或其盐作为抗腺病毒剂而有效。本发明的由通式[1]表示的化合物或其盐作为腺病毒的治疗剂而有效。
序 列 表
<110> 富士胶片株式会社
<120> 环戊烯嘌呤衍生物或其盐
<130> 18F01187W1
<160> 2
<210> 1
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 寡核苷酸
<400> 1
gtaaaacgac ggccagt 17
<210> 2
<211> 70
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 寡核苷酸
<400> 2
ccggggatcc tctagagtcg acctgcaggc atgcaagctt ggcactggcc gtcgttttac 60
aacgtcgtga 70
Claims (18)
1.一种抗腺病毒剂,其含有由通式[1]表示的化合物或其盐,
[化学式编号1]
式中,
R1表示氢原子、卤素原子、可以经取代的氨基、可以经取代的单环的含氮杂环式基团、可以经取代的单环的含氮/氧杂环式基团、可以经取代的C1-6烷氧基、可以经取代的C3-8环烷氧基、可以经取代的C1-6烷硫基、可以经保护的羟基或可以经保护的硫醇基,所述可以经取代的单环的含氮杂环式基团中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合,所述可以经取代的单环的含氮/氧杂环式基团中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合;
R2表示氢原子或氨基保护基;
R3表示可以经取代的C1-20烷氧基、可以经取代的C3-8环烷氧基、可以经取代的C1-20烷硫基、可以经取代的芳氧基、可以经取代的杂环式基团、可以经取代的杂环式氧基、可以经取代的氨基、可以经保护的羟基或-O-P(O)(OH)-O-PO3H;
R4表示可以经取代的C1-20烷氧基、可以经取代的C3-8环烷氧基、可以经取代的C1-20烷硫基、可以经取代的芳氧基、可以经取代的杂环式基团、可以经取代的杂环式氧基、可以经取代的氨基或可以经保护的羟基;
或者R3及R4可以与它们所键合的磷原子成为一体而形成可以经取代的5~10元含氮/磷杂环、可以经取代的5~10元含氧/磷杂环或可以经取代的5~10元含氮/氧/磷杂环;
X表示氧原子或硫原子。
2.根据权利要求1所述的抗腺病毒剂,其中,
R2为氢原子。
3.根据权利要求1或2所述的抗腺病毒剂,其中,
X为氧原子。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗腺病毒剂,其中,
R1为卤素原子、可以经取代的氨基、可以经取代的单环的含氮杂环式基团、可以经取代的单环的含氮/氧杂环式基团、可以经取代的C1-6烷氧基、可以经取代的C3-8环烷氧基、可以经取代的C1-6烷硫基、可以经保护的羟基或可以经保护的硫醇基,所述可以经取代的单环的含氮杂环式基团中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合,所述可以经取代的单环的含氮/氧杂环式基团中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合。
5.根据权利要求4所述的抗腺病毒剂,其中,
R1为卤素原子、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氮杂环式基团、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氮/氧杂环式基团、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷硫基、可以经保护的羟基或可以经保护的硫醇基,所述可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氮杂环式基团中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合,所述可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氮/氧杂环式基团中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合;
取代基组A:
卤素原子;可以经保护的羟基;氰基;硝基;氨甲酰基;氧代基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基二氢硫基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C2-6烯基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C2-6炔基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基二氢硫基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的氨基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基羰基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基羰基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的芳基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的芳基二氢硫基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的杂环式基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的杂环式氧基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的酰氧基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的酰硫基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的氨基羰氧基;或可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的氨基羰基硫基;
取代基组B:
卤素原子;羟基;氰基;硝基;羧基;氨甲酰基;羟甲基;C1-6烷基;C2-6烯基;C2-6炔基;C3-8环烷基;C1-6烷氧基;C1-6烷氧基羰基;C3-8环烷氧基羰基;芳氧基羰基;芳基C1-6烷氧基羰基;芳基;芳氧基;可以经选自羟基及羟甲基的1个以上的取代基取代的杂环式氧基;芳基C1-6烷氧基;或酰氧基。
6.根据权利要求4所述的抗腺病毒剂,其中,
R1为卤素原子、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氮杂环式基团、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氮/氧杂环式基团、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基、可以经保护的羟基或可以经保护的硫醇基,所述可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氮杂环式基团中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合,所述可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氮/氧杂环式基团中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合。
7.根据权利要求4所述的抗腺病毒剂,其中,
R1为卤素原子、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氮杂环式基团、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氮/氧杂环式基团、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基或羟基,所述可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氮杂环式基团中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合,所述可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氮/氧杂环式基团中,形成上述环的氮原子与R1所键合的碳原子键合。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的抗腺病毒剂,其中,
R3为可以经取代的C1-20烷氧基、可以经取代的C3-8环烷氧基、可以经取代的C1-20烷硫基、可以经取代的芳氧基、可以经取代的杂环式基团、可以经取代的杂环式氧基、可以经取代的氨基或-O-P(O)(OH)-O-PO3H。
9.根据权利要求8所述的抗腺病毒剂,其中,
R3为可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷硫基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的芳氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的杂环式基团、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的杂环式氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基或-O-P(O)(OH)-O-PO3H;
取代基组A:
卤素原子;可以经保护的羟基;氰基;硝基;氨甲酰基;氧代基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基二氢硫基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C2-6烯基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C2-6炔基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基二氢硫基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的氨基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基羰基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基羰基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的芳基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的芳基二氢硫基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的杂环式基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的杂环式氧基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的酰氧基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的酰硫基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的氨基羰氧基;或可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的氨基羰基硫基;
取代基组B:
卤素原子;羟基;氰基;硝基;羧基;氨甲酰基;羟甲基;C1-6烷基;C2-6烯基;C2-6炔基;C3-8环烷基;C1-6烷氧基;C1-6烷氧基羰基;C3-8环烷氧基羰基;芳氧基羰基;芳基C1-6烷氧基羰基;芳基;芳氧基;可以经选自羟基及羟甲基的1个以上的取代基取代的杂环式氧基;芳基C1-6烷氧基;或酰氧基。
10.根据权利要求8所述的抗腺病毒剂,其中,
R3为可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷硫基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的芳氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基或-O-P(O)(OH)-O-PO3H。
11.根据权利要求8所述的抗腺病毒剂,其中,
R3为可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷硫基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的芳氧基或-O-P(O)(OH)-O-PO3H。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的抗腺病毒剂,其中,
R4为可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷硫基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的芳氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的杂环式基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的杂环式氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基或可以经保护的羟基;
取代基组A:
卤素原子;可以经保护的羟基;氰基;硝基;氨甲酰基;氧代基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷基二氢硫基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C2-6烯基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C2-6炔基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基二氢硫基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的氨基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基羰基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基羰基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的芳基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的芳基二氢硫基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的杂环式基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的杂环式氧基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的酰氧基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的酰硫基;可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的氨基羰氧基;或可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的氨基羰基硫基;
取代基组B:
卤素原子;羟基;氰基;硝基;羧基;氨甲酰基;羟甲基;C1-6烷基;C2-6烯基;C2-6炔基;C3-8环烷基;C1-6烷氧基;C1-6烷氧基羰基;C3-8环烷氧基羰基;芳氧基羰基;芳基C1-6烷氧基羰基;芳基;芳氧基;可以经选自羟基及羟甲基的1个以上的取代基取代的杂环式氧基;芳基C1-6烷氧基;或酰氧基。
13.根据权利要求12所述的抗腺病毒剂,其中,
R4为可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷硫基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的芳氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基或可以经保护的羟基。
14.根据权利要求12所述的抗腺病毒剂,其中,
R4为可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-20烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的氨基或可以经保护的羟基。
15.根据权利要求1至7中任一项所述的抗腺病毒剂,其中,
作为R3及R4与它们所键合的磷原子成为一体而形成的环,为可以经取代的5~10元含氧/磷杂环。
16.一种抗腺病毒剂,其含有下述化合物或其盐,
所述化合物选自((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、S-(2-(((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氧基)乙基)2,2-二甲基硫代丙酸酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-溴苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(新戊酰硫基)乙氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸乙酯、((1R、4S)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲基双(新戊酰氧基甲基)磷酸酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(新戊酰硫基)乙氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(新戊酰硫基)乙氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-异丙氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-环丁氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3-甲氧基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-(吖丁啶-1-基)-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、2-(((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)-2-甲基丙酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-亮氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3-(二甲基氨基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-溴苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3,5-二甲氧基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3,4-二甲氧基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧代-5-基氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯。
17.一种化合物或其盐,所述化合物选自((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、S-(2-(((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氧基)乙基)2,2-二甲基硫代丙酸酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(新戊酰硫基)乙氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(新戊酰硫基)乙氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3-甲氧基苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧代-5-基氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、((((1S,4R)-4-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯。
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