TW202019942A

TW202019942A - 環戊烯嘌呤衍生物或其鹽

Info

Publication number: TW202019942A
Application number: TW108126754A
Authority: TW
Inventors: 國吉榮喜; 山根健浩; 山川貴之; 藤原秀安; 兒玉榮一
Original assignee: 日商富士軟片股份有限公司
Priority date: 2018-07-27
Filing date: 2019-07-26
Publication date: 2020-06-01
Also published as: US20210155644A1; JP7104154B2; EP3831388A4; EP3831388B1; CN112512529A; JPWO2020022486A1; WO2020022486A1; EP3831388A1

Abstract

本發明的課題為提供一種作為抗腺病毒劑顯示優異的藥效之化合物及抗腺病毒劑。本發明提供一種含有化合物或其鹽之抗腺病毒劑，該化合物由通式[1](式中，R¹表示氫原子、鹵素原子、可以經取代之胺基、可以經取代之單環的含氮雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經取代之單環的含氮‧氧雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經取代之C_1-6烷氧基或可以經保護之羥基等；R²表示氫原子或胺基保護基；R³表示可以經取代之C_1-20烷氧基、可以經取代之芳氧基或可以經取代之胺基等；R⁴表示可以經取代之C_1-20烷氧基、可以經取代之芳氧基或可以經取代之胺基等；X表示氧原子或硫原子。)表示。

Description

環戊烯嘌呤衍生物或其鹽

本發明係有關一種環戊烯嘌呤衍生物或其鹽及含有該等之抗腺病毒劑。

腺病毒係雙鏈直鏈狀DNA病毒，且係引起呼吸道感染、咽結膜熱、流行性角膜結膜炎、肝炎、胃腸炎、膀胱炎、腦炎等各種病理狀況之致病病毒。

雖沒有作為抗腺病毒劑而批准之藥物，但已知例如西多福韋於臨床上有效(非專利文獻1)。另一方面，已知西多福韋於全身投藥及點眼給藥中具有毒性(非專利文獻2、3)。

此外，期待將環戊烯嘌呤衍生物應用到各種藥物中，已知例如具有抗乙型肝炎病毒作用及抗人免疫缺陷病毒活性等之化合物(專利文獻1、2)。

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]日本專利第2793825號說明書

[專利文獻2]國際公開第01/042256號小冊子

【非專利文獻]

[非專利文獻1]抗病毒研究(Antiviral Research)、第71卷、第172~180頁、2006年

[非專利文獻2]抗菌藥物和化學療法(Antimicrobial Agents and Chemotherapy)、第59(7)卷、第3718~3725頁、2015年

[非專利文獻3]藥物(Drugs)、第71(3)卷、第331~347頁、2011年

本發明的課題為提供一種針對腺病毒顯示優異的藥效之化合物及優異的抗腺病毒劑。

本發明人等進行了深入研究之結果，發現由通式[1]表示之化合物或其鹽針對腺病毒顯示優異的藥效，並完成了本發明。

本發明提供以下。

(1)一種抗腺病毒劑，其含有由通式[1]表示之化合物或其鹽，

式中，

R¹表示氫原子、鹵素原子、可以經取代之胺基、可以經取代之單環的含氮雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經取代之單環的含氮‧氧雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經取代之C_1-6烷氧基、可以經取代之C_3-8環烷氧基、可以經取代之C_1-6烷硫基、可以經保護之羥基或可以經保護之硫醇基；

R²表示氫原子或胺基保護基；

R³表示可以經取代之C_1-20烷氧基、可以經取代之C_3-8環烷氧基、可以經取代之C_1-20烷硫基、可以經取代之芳氧基、可以經取代之雜環式基、可以經取代之雜環式氧基、可以經取代之胺基、可以經保護之羥基或-O-P(O)(OH)-O-PO₃H；

R⁴表示可以經取代之C_1-20烷氧基、可以經取代之C_3-8環烷氧基、可以經取代之C_1-20烷硫基、可以經取代之芳氧基、可以經取代之雜環式基、可以經取代之雜環式氧基、可以經取代之胺基或可以經保護之羥基；

或者R³及R⁴可以與該等所鍵結之磷原子成為一體而形成可以經取代之5~10員含氮‧磷雜環、可以經取代之5~10員含氧‧磷雜環或可以經取代之5~10員含氮‧氧‧磷雜環；

X表示氧原子或硫原子。

(2)如(1)所述之抗腺病毒劑，其中

R²係氫原子。

(3)如(1)或(2)所述之抗腺病毒劑，其中

X係氧原子。

(4)如(1)至(3)中任一項所述之抗腺病毒劑，其中

R¹係鹵素原子、可以經取代之胺基、可以經取代之單環的含氮雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經取代之單環的含氮‧氧雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經取代之C_1-6烷氧基、可以經取代之C_3-8環烷氧基、可以經取代之C_1-6烷硫基、可以經保護之羥基或可以經保護之硫醇基。

(5)如(4)所述之抗腺病毒劑，其中

R¹係鹵素原子、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之單環的含氮雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之單環的含氮‧氧雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_3-8環烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-6烷硫基、可以經保護之羥基或可以經保護之硫醇基；

取代基組群A：

鹵素原子；可以經保護之羥基；氰基；硝基；胺甲醯基；側氧基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷基二氫硫基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_2-6烯基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_2-6炔基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_3-8環烷基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_3-8環烷基二氫硫基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之胺基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基羰基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_3-8環烷氧基羰基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之芳基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之芳基二氫硫基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之雜環式基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之雜環式氧基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之醯氧基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之醯硫基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之胺基羰氧基；或可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之胺基羰基硫基；

取代基組群B：

鹵素原子；羥基；氰基；硝基；羧基；胺甲醯基；羥甲基；C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；C_3-8環烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷氧基羰基；C_3-8環烷氧基羰基；芳氧基羰基；芳基C_1-6烷氧基羰基；芳基；芳氧基；可以經選自羥基及羥甲基之1個以上的取代基取代之雜環式氧基；芳基C_1-6烷氧基；或醯氧基。

(6)如(4)所述之抗腺病毒劑，其中

R¹係鹵素原子、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之單環的含氮雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之單環的含氮‧氧雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基、可以經保護之羥基或可以經保護之硫醇基。

(7)如(4)所述之抗腺病毒劑，其中

R¹係鹵素原子、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之單環的含氮雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之單環的含氮‧氧雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基或羥基。

(8)如(1)至(7)中任一項所述之抗腺病毒劑，其中

R³係可以經取代之C_1-20烷氧基、可以經取代之C_3-8環烷氧基、可以經取代之C_1-20烷硫基、可以經取代之芳氧基、可以經取代之雜環式基、可以經取代之雜環式氧基、可以經取代之胺基或-O-P(O)(OH)-O-PO₃H。

(9)如(8)所述之抗腺病毒劑，其中

R³係可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_3-8環烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷硫基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之芳氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之雜環式基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之雜環式氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基或-O-P(O)(OH)-O-PO₃H；

取代基組群A：

鹵素原子；可以經保護之羥基；氰基；硝基；胺甲醯基；側氧基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之 C_1-6烷基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷基二氫硫基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_2-6烯基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_2-6炔基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_3-8環烷基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_3-8環烷基二氫硫基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之胺基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基羰基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_3-8環烷氧基羰基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之芳基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之芳基二氫硫基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之雜環式基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之雜環式氧基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之醯氧基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之醯硫基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之胺基羰氧基；或可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之胺基羰基硫基；

取代基組群B：

(10)如(8)所述之抗腺病毒劑，其中

R³係可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷硫基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之芳氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基或-O-P(O)(OH)-O-PO₃H。

(11)如(8)所述之抗腺病毒劑，其中

R³係可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷硫基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之芳氧基或-O-P(O)(OH)-O-PO₃H。

(12)如(1)至(11)中任一項所述之抗腺病毒劑，其中

R⁴係可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_3-8環烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷硫基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之芳氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之雜環式基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之雜環式氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基或可以經保護之羥基；

取代基組群A：

取代基組群B：

(13)如(12)所述之抗腺病毒劑，其中

R⁴係可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷硫基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之芳氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基或可以經保護之羥基。

(14)如(12)所述之抗腺病毒劑，其中

R⁴係可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基或可以經保護之羥基。

(15)如(1)至(7)中任一項所述之抗腺病毒劑，其中

作為R³及R⁴與該等所鍵結之磷原子成為一體而形成之環，係可以經取代之5~10員含氧‧磷雜環。

(16)一種抗腺病毒劑，其含有化合物或其鹽，

該化合物選自((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、2,2-二甲基硫代丙酸S-(2-(((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)氧基)乙基)酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-溴苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(三甲基乙醯硫基)乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯、磷酸((1R、4S)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲酯雙(三甲基乙醯氧基甲基)酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(三甲基乙醯硫基)乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(三甲基乙醯硫基)乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-異丙氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-(二甲基胺基)-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-環丁氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、 ((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3-甲氧基苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-(四氫吖唉-1-基)-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、2-(((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-2-甲基丙酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-白胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3-(二甲基胺基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-溴苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3,5-二甲氧基苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3,4-二甲氧基苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧呃-5-基氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯。

(17)一種化合物或其鹽，該化合物選自((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、2,2-二甲基硫代丙酸S-(2- (((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)氧基)乙基)酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(三甲基乙醯硫基)乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(三甲基乙醯硫基)乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3-甲氧基苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧呃-5-基氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯。

(18)一種化合物或其鹽，該化合物由通式[1c]表示；

式中，

R^1a表示鹵素原子、可以經取代之C_1-6烷氧基或由通式-NR⁷R⁸「式中，R⁷及R⁸相同或不同，且表示可以經取代之C_1-6烷基；或者R⁷及R⁸可以與該等所鍵結之氮原子成為一體而形成可以經取代之單環的含氮雜環式基。」表示之基團；

R^3a表示可以經取代之芳氧基或可以經取代之雜環式氧基；

R⁵及R⁶相同或不同，且表示氫原子或可以經取代之C_1-6烷基。

(A)一種藥物，其含有由上述通式[1]表示之化合物或其鹽且用於處置腺病毒感染症。

(B)一種抑制腺病毒之方法，其包括向對象(較佳為人等哺乳動物)投與由上述通式[1]表示之化合物或其鹽。

(C)一種處置腺病毒感染症之方法，其包括向對象(較佳為人等哺乳動物)投與上述由通式[11表示之化合物或其鹽。

(D)一種由上述通式[1]表示之化合物或其鹽，其用於抑制腺病毒。

(E)一種由上述通式[1]表示之化合物或其鹽，其用於處置腺病毒感染症。

(F)一種由上述通式[1]表示之化合物或其鹽的使用，其用於製造抗腺病毒劑。

(G)一種由上述通式[1]表示之化合物或其鹽的使用，其用於製造用於處置於腺病毒感染症之藥物。

本發明的由通式[1]表示之化合物或其鹽作為抗腺病毒劑而有用。本發明的由通式[1]表示之化合物或其鹽作為腺病毒的處置劑而有用。

圖1中示出電泳的結果。藉由檢測經熒光標記之DNA，對DNA的延伸反應進行了評價。

以下，對本發明進行詳細說明。

本發明中，除非另有說明，則各術語具有以下含義。

鹵素原子係指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

C_1-6烷基係指、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、2-戊基、3-戊基及己基等直鏈狀或支鏈狀C_1-6烷基。

C_1-20烷基係指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、2-戊基、3-戊基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、 4-甲基己基、5-甲基己基、1-丙基丁基、4,4-二甲基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-丙基戊基、2-乙基己基、5,5-二甲基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基及二十烷基等直鏈狀或支鏈狀C_1-20烷基。

C_1-6烷硫基係指甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基及己硫基等直鏈狀或支鏈狀C_1-6烷硫基。

C_1-20烷硫基係指甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基、己基硫基、庚基硫基、辛基硫基、壬基硫基、癸基硫基、十一烷基硫基、十二烷基硫基、十三烷基硫基、十四烷基硫基、十五烷基硫基、十六烷基硫基、十七烷基硫基、十八烷基硫基、十九烷基硫基及二十烷硫基等直鏈狀或支鏈狀C_1-20烷硫基。

C_1-6烷磺醯基係指甲磺醯基、乙磺醯基及丙磺醯基等C_1-6烷磺醯基。

C_1-6烷磺醯氧基係指甲磺醯氧基及乙磺醯氧基等C_1-6烷磺醯氧基。

C_1-6烷基二氫硫基係指甲基二氫硫基、乙基二氫硫基、丙基二氫硫基、異丙基二氫硫基、丁基二氫硫基、第二丁基二氫硫基、異丁基二氫硫基、第三丁基二氫硫基、戊基二氫硫基、異戊基二氫硫基、2-甲基丁基二氫硫基、2-戊基二氫硫基、3-戊基二氫硫基及己基二氫硫基等直鏈狀或支鏈狀C_1-6烷基二氫硫基。

C_2-6烯基係指乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、1,3-丁二烯基、戊烯基及己烯基等直鏈狀或支鏈狀C_2-6烯基。

C_2-6炔基係指乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基等直鏈狀或支鏈狀C_2-6炔基。

C_3-8環烷基係指環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基等C_3-8環烷基。

C_3-8環烷基二氫硫基係指環丙基二氫硫基、環丁基二氫硫基、環戊基二氫硫基、環己基二氫硫基及環庚基二氫硫基等C_3-8環烷基二氫硫基。

C_1-6烷氧基係指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基等直鏈狀或支鏈狀C_1-6烷基氧基。

C_1-20烷氧基係指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基、十三烷氧基、十四烷氧基、十五烷氧基、十六烷氧基、十七烷氧基、十八烷氧基、十九烷氧基及二十烷氧基等直鏈狀或支鏈狀C_1-20烷基氧基。

C_1-6烷氧基C_1-6烷基係指甲氧基甲基及1-乙氧基乙基等C_1-6烷基氧基C_1-6烷基。

C_1-6烷氧基羰基係指甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基及己氧基羰基等直鏈狀或支鏈狀C_1-6烷基氧基羰基。

C_1-20烷氧基羰基係指甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基、庚氧基羰基、辛氧基羰基、壬氧基羰基、癸氧基羰基、十一烷氧基羰基、十二烷氧基羰基、十三烷氧基羰基、十四烷氧基羰基、十五烷氧基羰基、十六烷氧基羰基、十七烷氧基羰基、十八烷氧基羰基、十九烷氧基羰基及二十烷氧基羰基等直鏈狀或支鏈狀C_1-20烷基氧基羰基。

C_1-6烷氧基羰氧基係指甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、異丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基、異丁氧基羰氧基、第二丁氧基羰氧基、第三丁氧基羰氧基、戊氧基羰氧基及己氧基羰氧基等直鏈狀或支鏈狀C_1-6烷基氧基羰氧基。

C_3-8環烷氧基係指環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基及環庚氧基等C_3-8環烷氧基。

C_3-8環烷氧基羰基係指環丙氧基羰基、環丁氧基羰基、環戊氧基羰基、環己氧基羰基、環庚氧基羰基及環辛氧基羰基等C_3-8環烷氧基羰基。

芳基係指苯基或萘基等。

芳氧基係指苯氧基、萘-1-氧基或萘-2-氧基等。

芳基磺醯基係指苯磺醯基、對甲苯磺醯基或萘磺醯基等。

芳基磺醯氧基係指苯磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基等。

芳基二氫硫基係指苯基二氫硫基或萘二氫硫基等。

芳基C_1-6烷基係指苄基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基及萘甲基等芳基C_1-6烷基。

芳基C_1-6烷氧基係指苄基氧基、二苯基甲氧基、三苯甲基氧基、苯乙基氧基、2-苯基丙氧基、3-苯基丙氧基及萘甲氧基等芳基C_1-6烷氧基。

芳基C_1-6烷氧基C_1-6烷基係指苄基氧基甲基及苯乙基氧基甲基等芳基C_1-6烷基氧基C_1-6烷基。

芳基C_1-6烷氧基羰基係指苄基氧基羰基及苯乙基氧基羰基等芳基C_1-6烷基氧基羰基。

芳氧基羰基係指苯氧基羰基、萘-1-基氧基羰基或萘-2-基氧基羰基等。

單環的含氮雜環式基係指氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、哌啶基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、吡啶基、高哌啶基、八氫吖辛因基(octylhydroazocinyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、暱嗪基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、高暱嗪基、三唑基及四唑基等僅包含氮原子來作為形成上述環之雜原子之單環的含氮雜環式基。

單環的含氧雜環式基係指氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、1,3-二

烷基及1,4-二

烷基等僅包含氧原子來作為形成上述環之雜原子之單環的含氧雜環式基。

單環的含硫雜環式基係指噻吩基。

單環的含氮‧氧雜環式基係指

唑基、異

唑基、

二唑基、嗎啉基及氧雜環庚烷基等僅包含氮原子及氧原子來作為形成上述環之雜原子之單環的含氮‧氧雜環式基。

單環的含氮/硫雜環式基係指噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、硫代嗎啉基、1-氧化硫代嗎啉基及1,1-二氧化硫代嗎啉基等僅包含氮原子及硫原子來作為形成上述環之雜原子之單環的含氮/硫雜環式基。

單環的雜環式基係指單環的含氮雜環式基、單環的含氧雜環式基、單環的含硫雜環式基、單環的含氮‧氧雜環式基或單環的含氮/硫雜環式基。

二環式含氮雜環式基係指二氫吲哚基、吲哚基、異二氫吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基、喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、二氫喹喔啉基、喹喔啉基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基及奎寧環基等僅包含氮原子來作為形成上述環之雜原子之二環式含氮雜環式基。

二環式含氧雜環式基係指2,3-二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、色滿基、色烯基、異色滿基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、1,3-苯并二氧六環基及1,4-苯并二氧六環基等僅包含氧原子來作為形成上述環之雜原子之二環式含氧雜環式基。

二環式含硫雜環式基係指2,3-二氫苯并噻吩基及苯并噻吩基等僅包含硫原子來作為形成上述環之雜原子之二環式含硫雜環式基。

二環式含氮‧氧雜環式基係指苯并

唑基、苯并异

唑基、苯并

二唑基、苯并嗎啉基、二氢吡喃酮吡啶基、二氢二

并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫二氧呃吡啶基及二氫吡啶并

嗪基等僅包含氮原子及氧原子來作為形成上述環之雜原子之二環式含氮‧氧雜環式基。

二環式含氮/硫雜環式基係指苯并噻唑基、苯并異噻唑基及苯并噻二唑基等僅包含氮原子及硫原子來作為形成上述環之雜原子之二環式含氮/硫雜環式基。

二環式雜環式基係指二環式含氮雜環式基、二環式含氧雜環式基、二環式含硫雜環式基、二環式含氮‧氧雜環式基或二環式含氮/硫雜環式基。

螺式雜環式基係指2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基及1-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸基等僅包含氮原子、氧原子或硫原子來作為形成上述環之雜原子之螺式雜環式基。

交聯式雜環式基係指3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基及奎寧環基等僅包含包含氮原子、氧原子或硫原子來作為形成上述環之雜原子之交聯式雜環式基。

雜環式基係指單環的雜環式基、二環式雜環式基、螺式雜環基或交聯式雜環基。

雜環式氧基係指吡咯烷氧基、呱啶氧基、四氫呋喃氧基、四氫吡喃氧基及四氫噻喃氧基等雜環式基上鍵結有氧原子之取代基。

5~10員含氮‧磷雜環係指1,3,2-二氮雜磷啶、1,3,2-二氮雜磷雜環己烷、1,3,2-二氮雜磷雜環庚烷及1,3,2-二氮雜磷雜環辛烷等僅包含氮原子及磷原子來作為形成上述環之雜原子且可以稠合之5~10員含氮‧磷雜環。

5~10員含氧‧磷雜環係指1,3,2-二氧雜磷雜環戊烷、1,3,2-二氧雜磷雜環己烷、1,3,2-二氧雜磷雜環庚烷、1,3,2-二氧雜磷雜環辛烷、苯并[d][1,3,2]二氧雜磷雜環戊二烯 (dioxaphospholc)及4H-苯并[d][1,3,2]二氧雜亞膦等僅包含氧原子及磷原子來作為形成上述環之雜原子且可以稠合之5~10員含氧‧磷雜環。

5~10員含氮‧氧‧磷雜環係指1,3,2-氧氮雜磷啶、2,3-二氫苯并[d][1,3,2]氧氮雜磷雜茂、1,3,2-氧氮雜磷雜環己烷及3,4-二氫-4H-苯并[e][1,3,2]氧氮雜亞膦等僅包含氮原子、氧原子及磷原子來作為形成上述環之雜原子且可以稠合之5~10員含氮‧氧‧磷雜環。

6~10員含氧‧磷雜環係指1,3,2-二氧雜磷雜環己烷、1,3,2-二氧雜磷雜環庚烷及1,3,2-二氧雜磷雜環辛烷等僅包含氧原子及磷原子來作為形成上述環之雜原子且可以稠合之6~10員含氧‧磷雜環。

C_2-6烷醯基係指乙醯基、丙醯基、戊醯基、異戊醯基及三甲基乙醯基等直鏈狀或支鏈狀C_2-6烷醯基。

C_3-8環烷基羰基係指環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基及環庚基羰基等C_3-8環烷基羰基。

芳醯基係指苯甲醯基或萘甲醯基等。

雜環式羰基係指吡咯基羰基、吡啶基羰基、呋喃基羰基或噻吩基羰基等雜環式羰基。

醯基係指甲醯基、琥珀醯基、戊二醯基、順丁烯二醯基、酞醯基、C_2-6烷醯基、C_3-8環烷基羰基、芳醯基或雜環式羰基。

C_2-6烷醯氧基係指乙醯氧基、丙醯氧基、戊醯氧基、異戊醯氧基及三甲基乙醯氧基等直鏈狀或支鏈狀C_2-6烷醯氧基。

C_1-6烷基羰氧基係指甲基羰氧基、乙基羰氧基、丙基羰氧基、異丙基羰氧基、丁基羰氧基、第二丁基羰氧基、異丁基羰氧基、第三丁基羰氧基等直鏈狀或支鏈狀C_1-6烷基羰氧基。

C_3-8環烷基羰氧基係指環丙基羰氧基、環丁基羰氧基、環戊基羰氧基、環己基羰氧基及環庚基羰氧基等C_3-8環烷基羰氧基。

芳醯氧基係指苯甲醯氧基或萘甲醯氧基等。

雜環式羰氧基係指吡咯基羰氧基、吡啶基羰氧基、呋喃基羰氧基或噻吩基羰氧基等雜環式羰氧基。

醯氧基係指C_2-6烷醯氧基、C_3-8環烷基羰氧基、芳醯氧基或雜環式羰氧基。

C_2-6烷醯硫基係指乙醯硫基、丙醯硫基、戊醯硫基、異戊醯硫基及三甲基乙醯硫基等直鏈狀或支鏈狀C_2-6烷醯硫基。

C_1-6烷基羰硫基係指甲基羰硫基、乙基羰硫基、丙基羰硫基、異丙基羰硫基、丁基羰硫基、第二丁基羰硫基、異丁基羰硫基、第三丁基羰硫基等直鏈狀或支鏈狀C_1-6烷基羰硫基。

C_3-8環烷基羰硫基係指環丙基羰硫基、環丁基羰硫基、環戊基羰硫基、環己基羰硫基及環庚基羰硫基等C_3-8環烷基羰硫基。

芳醯硫基係指苯甲醯硫基或萘甲醯硫基等。

雜環式羰硫基係指吡咯基羰硫基、吡啶基羰硫基、呋喃基羰硫基或噻吩基羰硫基等雜環式羰硫基。

醯硫基係指C_2-6烷醯硫基、C_3-8環烷基羰硫基、芳醯硫基或雜環式羰硫基。

甲矽烷基係指三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、三丁基甲矽烷基或第三丁基二甲基甲矽烷基。

脫離基係指鹵素原子、C_1-6烷基磺醯氧基、芳氧基或芳基磺醯氧基。C_1-6烷基磺醯氧基、芳氧基及芳基磺醯氧基可以經選自鹵素原子、硝基、C_1-6烷基及C_1-6烷氧基之1個以上的取代基取代。

作為羥基保護基，包含通常的可以作為羥基的保護基而使用之所有的基團，例如可舉出T.W.Greene等的Protective Groupsin Organic Synthesis第4版、第16~299頁、2007年、John Wiley & Sons,INC.中記載的基團。具體而言，可舉出例如C_1-6烷基、C_2-6烯基、芳基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、芳基C_1-6烷氧基C_1-6烷基、醯基、C_1-6烷氧基羰基、芳基C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷磺醯基、芳基磺醯基、甲矽烷基、四氫呋喃基或四氫吡喃基。

作為硫醇基保護基，包含通常的可以作為硫醇基的保護基而使用之所有的基團，例如可舉出W.Greene等的Protective Groupsin Organic Synthesis第4版、第647~695頁、2007年、John Wiley & Sons,INC.中記載的基團。具體而言，可舉出例如C_1-6烷基、C_2-6烯基、芳基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、醯基或甲矽烷基。

作為胺基保護基，包含通常的可以作為胺基的保護基而使用之所有的基團，例如可舉出W.Greene等的Protective Groupsin Organic Synthesis第4版、第696~926頁、2007年、John Wiley & Sons,INC.中記載的基團。具體而言，可舉出芳基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、醯基、C_1-6烷氧基羰基、芳基C_1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、C_1-6烷磺醯基、芳基磺醯基或甲矽烷基。

脂肪族烴類係指戊烷、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷或乙基環己烷。

鹵代烴類係指二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。

醚類係指二乙基醚、二異丙基醚、二

烷、四氫呋喃、茴香醚、乙二醇二甲基醚、二乙二醇二甲基醚或二乙二醇二乙基醚。

酮類係指丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮或甲基異丁基酮。

酯類係指醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯或醋酸丁酯。

醯胺類係指N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯烷酮。

腈類係指乙腈或丙腈。

亞碸類係指二甲基亞碸或環丁碸。

芳香族烴類係指苯、甲苯或二甲苯。

無機鹼係指氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸三鉀、醋酸鉀、氟化銫、碳酸銫或第三丁基氯化鎂。

有機鹼係指三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜二環(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N-甲基嗎啉或咪唑。

各取代基組群具有以下含義。

<取代基組群A>鹵素原子；可以經保護之羥基；氰基；硝基；胺甲醯基；側氧基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷基二氫硫基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_2-6烯基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_2-6炔基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_3-8環烷基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_3-8環烷基二氫硫基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之胺基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基羰基；；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_3-8環烷氧基羰基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之芳基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之芳基二氫硫基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之雜環式基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之雜環式氧基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之醯氧基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之醯硫基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之胺基羰氧基；或可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之胺基羰基硫基

<取代基組群B>鹵素原子；羥基；氰基；硝基；羧基；胺甲醯基；羥甲基；C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；C_3-8環烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷氧基羰基；C_3-8環烷氧基羰基；芳氧基羰基；芳基C_1-6烷氧基羰基；芳基；芳氧基；可以經選自羥基及羥甲基之1個以上的取代基取代之雜環式氧基；芳基C_1-6烷氧基；或醯氧基

<取代基組群A1>

鹵素原子；可以經1個以上的鹵素原子取代之C_1-6烷基；可以經1個以上的C_1-6烷氧基取代之C_1-6烷氧基；可以經1個以上的C_1-6烷基取代之胺基

作為由通式[1]表示之化合物的鹽，能夠舉出通常已知之胺基等鹼性基、羥基及羧基等酸性基中的鹽。

作為鹼性基中的鹽，可舉出例如與鹽酸、氫溴酸、硝酸及硫酸等無機酸的鹽；與甲酸、醋酸、檸檬酸、草酸、富馬酸、順丁烯二酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、天冬胺酸、三氯醋酸及三氟醋酸等有機羧酸的鹽；以及與甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等磺酸的鹽。

作為酸性基中的鹽，可舉出例如與鈉及鉀等鹼金屬的鹽；與鈣及鎂等鹼土金屬的鹽；銨鹽；以及與三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基呱啶、N-甲基嗎啉、二乙基胺、二環己基胺、普魯卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙基胺、1-二苯羥甲基胺基及N,N'-二苄基乙二胺等含氮有機鹼的鹽等。

上述之鹽中，作為較佳之鹽，可舉出藥理學上允許之鹽。

本發明的由通式[1]表示之化合物或其鹽能夠於腺病毒的處置匯總使用。

處置係指相對於各種疾病的預防或治療等。

處置劑係指相對於各種疾病以預防或治療等目的供給之物質。

預防係指發病的阻礙、發病風險的降低或發病的延遲等。

治療係指成為對象之疾病或狀態的改善或惡化的抑制等。

本發明的由通式[1]表示之化合物係由通式[1a]表示之化合物及由通式[1b]表示之化合物的混合物。由以下表示。

(式中，R¹、R²、R³、R⁴及X具有與上述相同的含義。)

本發明的由通式[1]表示之化合物係由通式[1a]表示之化合物及由通式[1b]表示之化合物為較佳，由通式[1a]表示之化合物為更佳。

R¹

R¹係氫原子、鹵素原子、可以經取代之胺基、可以經取代之單環的含氮雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經取代之單環的含氮‧氧雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經取代之C_1-6烷氧基、可以經取代之C_3-8環烷氧基、可以經取代之C_1-6烷硫基、可以經保護之羥基或可以經保護之硫醇基。

作為R¹，鹵素原子、可以經取代之胺基、可以經取代之單環的含氮雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經取代之單環的含氮‧氧雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經取代之C_1-6烷氧基、可以經取代之C_3-8環烷氧基、可以經取代之C_1-6烷硫基、可以經保護之羥基或可以經保護之硫醇基為較佳。

作為另一態樣，R¹係鹵素原子、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之單環的含氮雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之單環的含氮‧氧雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_3-8環烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-6烷硫基、可以經保護之羥基或可以經保護之硫醇基為較佳，鹵素原子、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基、可以經保護之羥基或可以經保護之硫醇基為更佳，鹵素原子、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基或羥基為進一步較佳，可以經1個以上的C_1-6烷氧基取代之C_1-6烷氧基或鹵素原子為更進一步較佳。

作為R¹的可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基的取代基，可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷基或可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_3-8環烷基為較佳，C_1-6烷基或C_3-8環烷基為更佳。

作為另一態樣，R¹的可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基的取代基係可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷基為較佳，C_1-6烷基為更佳，甲基或乙基為進一步較佳。

作為R¹的可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之單環的含氮雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)的取代基，鹵素原子、可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷基或可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基為較佳。

作為可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之單環的含氮‧氧雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)的取代基，鹵素原子、可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷基或可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基為較佳。

作為R¹的可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基的取代基，鹵素原子或可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基為較佳。

作為R¹的可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_3-8環烷氧基的取代基，鹵素原子或可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷基為較佳。

作為R¹的可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-6烷硫基的取代基，鹵素原子或可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基為較佳。

R²

R²係氫原子或胺基保護基。

作為R²，氫原子或醯基為較佳，氫原子或C_2-6烷醯基為更佳，氫原子為進一步較佳。

R³

作為R³，可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_3-8環烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷硫基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之芳氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之雜環式基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之雜環式氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基或-O-P(O)(OH)-O-PO₃H為較佳，可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷硫基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之芳氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之雜環式氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基或-O-P(O)(OH)-O-PO₃H為更佳，可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷硫基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之芳氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之雜環式氧基或-O-P(O)(OH)-O-PO₃H為進一步較佳，可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之芳氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之雜環式氧基或-O-P(O)(OH)-O-PO₃H為更進一步較佳。

作為R³的可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷氧基的取代基，可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷基二氫硫基、可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷基羰氧基或可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷基羰硫基為較佳。

其中，作為可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷基二氫硫基的取代基，羥基、C_1-6烷氧基、芳基C_1-6烷氧基或醯氧基為較佳，芳基C_1-6烷氧基為更佳。

作為可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷基羰氧基的取代基，羥基、C_1-6烷氧基、芳基C_1-6烷氧基或醯氧基為較佳，羥基為更佳。

作為可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷基羰基硫基的取代基，羥基、C_1-6烷氧基、芳基C_1-6烷氧基或醯氧基為較佳，羥基為更佳。

作為R³的可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之芳氧基的取代基，鹵素原子、可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷基、可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基或可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之胺基為較佳，鹵素原子、可以經1個以上的鹵素原子取代之C_1-6烷基、可以經1個以上的C_1-6烷氧基取代之C_1-6烷氧基或可以經1個以上的C_1-6烷基取代之胺基為更佳。

作為R³的可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之雜環式氧基的取代基，鹵素原子、可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷基、可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基或可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之胺基為較佳，鹵素原子、可以經1個以上的鹵素原子取代之C_1-6烷基、可以經1個以上的C_1-6烷氧基取代之C_1-6烷氧基或可以經1個以上的C_1-6烷基取代之胺基為更佳。

R⁴

R⁴係可以經取代之C_1-20烷氧基、可以經取代之C_3-8環烷氧基、可以經取代之C_1-20烷硫基、可以經取代之芳氧基、可以經取代之雜環式基、可以經取代之雜環式氧基、可以經取代之胺基或可以經保護之羥基。

作為R⁴，可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_3-8環烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷硫基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之芳氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之雜環式基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之雜環式氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基或可以經保護之羥基為較佳，可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷硫基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之芳氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基或可以經保護之羥基為更佳，可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基或可以經保護之羥基為進一步較佳。

作為R⁴的可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷氧基的取代基，可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷基二氫硫基、可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷基羰氧基或可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷基羰硫基為較佳。

作為可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷基羰硫基的取代基，羥基、C_1-6烷氧基、芳基C_1-6烷氧基或醯氧基為較佳，羥基為更佳。

作為R⁴的可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之芳氧基的取代基，鹵素原子、可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷基或可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基為較佳，鹵素原子為更佳。

作為R⁴的可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基的取代基，可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷基為較佳，經1個以上的C_1-6烷氧基羰基取代之C_1-6烷基為更佳，經異丙氧基羰基取代之乙基為進一步較佳。

R³及R⁴亦可以與該等所鍵結之磷原子成為一體而形成可以經取代之5~10員含氮‧磷雜環、可以經取代之5~10員含氧‧磷雜環或可以經取代之5~10員含氮‧氧‧磷雜環。

作為R³及R⁴與該等所鍵結之磷原子成為一體而形成之環，可以經取代之5~10員含氧‧磷雜環為較佳，1,3,2-二氧雜磷雜環己烷或4H-苯并[d][1,3,2]二氧雜亞膦為更佳。

作為R³及R⁴與該等所鍵結之磷原子成為一體而形成之可以經取代之5~10員含氮‧磷雜環、可以經取代之5~10員含氧‧磷雜環或可以經取代之5~10員含氮‧氧‧磷雜環的取代基，可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基或可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之芳基為較佳。

其中，作為可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之芳基的取代基，鹵素原子為較佳。

X

X表示氧原子或硫原子。

作為X，氧原子為較佳。

作為由通式[1]表示之化合物，R¹係鹵素原子、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之單環的含氮雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之單環的含氮‧氧雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基、可以經保護之羥基或可以經保護之硫醇基；R²係氫原子；R³係可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷硫基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之芳氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之雜環式氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基或-O-P(O)(OH)-O-PO₃H；R⁴係可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷硫基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之芳氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基或可以經保護之羥基；X係氧原子之化合物為較佳。

作為由通式[1]表示之化合物，R¹係鹵素原子、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之單環的含氮雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之單環的含氮‧氧雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基或羥基；R²係氫原子；R³係可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷硫基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之芳氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之雜環式氧基或-O-P(O)(OH)-O-PO₃H；R⁴係可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基或可以經保護之羥基；X係氧原子之化合物為更佳。

作為由通式[1]表示之化合物，R¹係可以經1個以上的C_1-6烷氧基取代之C_1-6烷氧基或鹵素原子；R²係氫原子；R³係可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之芳氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之雜環式氧基或-O-P(O)(OH)-O-PO₃H；R⁴係可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基或可以經保護之羥基；X係氧原子之化合物為進一步較佳。

作為由通式[1]表示之化合物，((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(實施例2-2-1)、2,2-二甲基硫代丙酸S-(2-(((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)氧基)乙基)酯(實施例2-1)、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯(實施例1-2-2)、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2- 烯-1-基)甲氧基)(4-溴苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯(實施例1-2-3)、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(實施例2-2-12)、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯(實施例1-2-4)、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(三甲基乙醯硫基)乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯(實施例1-2-12)、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯(實施例1-2-34)、磷酸((1R、4S)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲酯雙(三甲基乙醯氧基甲基)酯(實施例3-2-6)、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丙酯(實施例1-2-58)、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(實施例1-2-70)、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(實施例1-2-72)、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(三甲基乙醯硫基)乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(實施例1-2-73)、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(三甲基乙醯硫基)乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(實施例1-2-74)、((R)-(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(實施例2-2-17)、((R)-(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-異丙氧基-9H-嘌呤- 9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(實施例2-2-19)、((R)-(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(實施例2-2-21)、((R)-(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-(二甲基胺基)-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(實施例2-2-25)、((R)-(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-環丁氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(實施例2-2-35)、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3-甲氧基苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(實施例6-2-7)、((R)-(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-(四氫吖唉-1-基)-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(實施例2-2-37)、2-(((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-2-甲基丙酸異丙酯(實施例7-2-5)、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-白胺酸異丙酯(實施例7-1-1)、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3-(二甲基胺基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(實施例6-2-9)、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-溴苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(實施例6-2-15)、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3,5-二甲氧基苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(實施例6-2-17)、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3,4-二甲氧基苯氧基)磷醯基)- L-丙胺酸異丙酯(實施例6-2-19)、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧呃-5-基氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(實施例6-2-21)、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(實施例6-2-23)、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(實施例6-2-25)為較佳。

作為由通式[1]表示之化合物，((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(實施例2-2-1)、2,2-二甲基硫代丙酸S-(2-(((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)氧基)乙基)酯(實施例2-1)、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(實施例2-2-12)、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(三甲基乙醯硫基)乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯(實施例1-2-12)、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(實施例1-2-72)、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(三甲基乙醯硫基)乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(實施例1-2-74)、((R)-(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(實施例2-2-17)、((R)-(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(實施例2-2-21)、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3-甲氧基苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(實施例6-2-7)、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧呃-5-基氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(實施例6-2-21)、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(實施例6-2-23)為更佳。

作為另一態樣，作為由通式[1]表示之化合物，由通式[1c]表示之化合物為較佳。

式中，

R^1a表示鹵素原子、可以經取代之C_1-6烷氧基或由通式-NR⁷R⁸「式中，R⁷及R⁸相同或不同，且表示可以經取代之C_1-6烷基；或者R⁷及R⁸可以與該等所鍵結之氮原子成為一體而形成可以經取代之單環的含氮雜環式基」表示之基團；

R^3a表示可以經取代之芳氧基或可以經取代之雜環式氧基；

作為R^1a的C_1-6烷氧基的取代基；R⁷及R⁸的C_1-6烷基的取代基；R⁷及R⁸的單環的含氮雜環式基的取代基；R^3a的芳氧基的取代基；R^3a的雜環式氧基的取代基；R⁵及R⁶的C_1-6烷基的取代基，可舉出選自取代基組群A之1個以上的取代基。

作為由通式[1c]表示之化合物，R^1a係可以經1個以上的C_1-6烷氧基取代之C_1-6烷氧基或鹵素原子；R^3a係可以經選自取代基組群A1之1個以上的取代基取代之芳氧基或可以經選自取代基組群A1之1個以上的取代基取代之雜環式氧基；R⁵及R⁶相同或不同，且係氫原子或C_1-6烷基之化合物為較佳。

作為由通式[1c]表示之化合物，R^1a係可以經1個以上的C_1-6烷氧基取代之C_1-6烷氧基或鹵素原子；R^3a係可以經選自取代基組群A1之1個以上的取代基取代之芳氧基；R⁵係氫原子或C_1-6烷基；R⁶係C_1-6烷基之化合物為更佳。

作為由通式[1c]表示之化合物，R^1a係可以經1個以上的C_1-6烷氧基取代之C_1-6烷氧基；R^3a係可以經選自取代基組群A1之1個以上的取代基取代之苯氧基；

R⁵係氫原子；R⁶係甲基之化合物為進一步較佳。

由通式[1]表示之化合物或其鹽中，當存在異構體(例如，互變異構體、光學異構體及幾何異構體等)時，本發明包含該等的異構體，此外，包含溶劑合物、水合物及各種形狀的晶體。

接著，對由通式[1]表示之化合物的製造方法進行說明。

由通式[1]表示之化合物藉由組合自身公知的方法來製造，能夠按照例如以下所示之製造方法來製造。

[製造方法1]

(式中，Y表示脫離基：R¹、R²、R³、R⁴及X具有與上述相同的含義。)

作為通式[A1]的化合物，例如已知2-胺基-9-(順式-3-(羥甲基)環丁基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮。

作為通式[S1]的化合物，例如已知((氯代磷醯基)雙(氧基))雙(亞甲基)雙(2,2-二甲基丙酸酯)、2-氯-4H-苯并[d][1,3,2]二氧雜亞膦2-氧化物及(氯(苯氧基)硫代磷醯基)-L-丙胺酸甲酯。

通式[1]的化合物能夠於鹼的存在下，藉由使通式[A1]的化合物與通式[S1]的化合物反應而製造。

作為該反應中使用之溶劑，只要不影響反應則並無特別限定，例如可舉出醚類及醯胺類，該等溶劑亦可以混合使用。

作為較佳的溶劑，可舉出醚類，四氫呋喃為更佳。

溶劑的使用量並無特別限定，相對於通式[A1]的化合物係1~200倍量(v/w)即可。

通式[S1]的化合物的使用量相對於通式[A1]的化合物係0.1~20倍莫耳，較佳為1~10倍莫耳即可。

作為該反應中使用之鹼，例如可舉出第三丁基氯化鎂。

鹼的使用量相對於通式[A1]的化合物係0.1~5倍莫耳，較佳為1~2倍莫耳即可。

該反應於-78~100℃，較佳為於-78~40℃下實施30分鐘~48小時即可。

通式[A1]的化合物及通式[S1]的化合物例如能夠藉由使其進行稠合、加成、氧化、還原、重排、取代、鹵化、脫水或水解等自身公知的反應，或將該等反應適當組合來衍生成其他通式[A1]的化合物及通式[S1]的化合物。

通式[A1]的化合物及該等的中間體中，當存在胺基、羥基或羧基時，能夠將該等保護基適當替換來進行反應。又，當保護基為2個以上時，能夠藉由使其進行自身公知的反應來選擇性地進行脫保護。

上述之製造方法中使用之化合物中，可採取鹽的形態之化合物亦能夠用作鹽。作為該等鹽，例如可舉出與前述之本發明的由通式[1]表示之化合物的鹽相同的鹽。

上述之製造方法中使用之化合物中，當存在異構體(例如互變異構體、光學異構體及幾何異構體等)時，亦能夠使用該等異構體。又，當存在溶劑合物、水合物及各種形狀的晶體時，亦能夠使用該等存在溶劑合物、水合物及各種形狀的晶體。

由通式[1]表示之化合物或其鹽能夠用作處置抗腺病毒劑、或腺病毒感染症之藥物。作為腺病毒感染症，可舉出呼吸器感染症、咽頭結膜熱、流行性角結膜炎、肝炎、胃腸炎、膀胱炎、脳炎等。本發明的抗腺病毒劑及用於處置本發明的腺病毒感染症之藥物能夠作為藥物組成物而提供。

含有本發明的由通式[1]表示之化合物或其鹽之藥物組成物中，可以適當混合通常於製劑化中使用之添加物。

作為添加物，可舉出例如賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、矯味劑、著色劑、著香劑、表面活性劑、包衣劑及增塑劑。

作為賦形劑，可舉出例如赤蘚醇、甘露糖醇、木糖醇及山梨糖醇等糖醇類；白糖、粉糖、乳糖及葡萄糖等糖類；α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、羥基丙基β-環糊精及磺基丁基醚β-環糊精鈉等環糊精類；結晶纖維素及微晶纖維素等纖維素類；以及玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及α化澱粉等澱粉類。

作為崩解劑，可舉出例如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮、低取代度羥丙基纖維素及部分α化澱粉。

作為結合劑，可舉出例如羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉及甲基纖維素。

作為潤滑劑，可舉出例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、含水二氧化矽、輕質無水矽酸及蔗糖脂肪酸酯。

作為矯味劑，可舉出例如阿斯巴甜、糖精、甜菊糖、索馬甜及乙醯磺胺酸鉀。

作為著色劑，可舉出例如二氧化鈦、三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、黑氧化鐵、食用紅色102號、食用黃色4號及食用黃色5號。

作為著香劑，可舉出例如橙油、檸檬油、薄荷油及松油等精油；橙精華及薄荷精華等精華；櫻桃香精、香草香精及水果香精等香精；蘋果微粒、香蕉微粒、桃微粒、草莓微粒及橙微粒等粉末香料；香草醛；以及乙基香草醛。

作為表面活性劑，可舉出例如月桂基硫酸鈉、磺基琥珀酸二辛基鈉、聚山梨醇酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油及聚氧乙烯氫化蓖麻油。

作為包衣劑，可舉出例如羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物RS、乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD及甲基丙烯酸共聚物S。

作為增塑劑，可舉出例如檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、三醋精及丙二醇。

該等添加物可以使用任一種或組合使用二種以上。

摻合量並無特別限定，依各自的目的，以充分體現其效果之方式適當摻合即可。

適當添加了混合物之藥物組合物能夠按照常規方法以片劑、膠囊劑、散劑、糖漿製劑、顆粒劑、丸劑、懸浮劑、乳劑、液劑、粉體製劑、栓劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、貼劑、軟膏劑或注射劑等形態經口或非經口投與。

本發明的由通式[1]表示之化合物或其鹽的投與方法、投與量及投與次數能夠依患者的年齡、體重及症狀適當選擇。通常，對於成人，只要1天將0.0001~1000mg/kg分成1次到數次進行經口或非經口投與即可。

[實施例]

舉出參考例及實施例對本發明進行說明，但本發明並不限定於該等。

當沒有特別記載時，使用了管柱層析法的純化使用自動純化裝置ISOLERA(Biotage公司製)或中壓液相層析儀YFLC-Wprep2XY.N(Yamazen Co.,Ltd.製)。

當沒有特別記載時，矽膠管柱層析法中的載體使用了SNAPKP-Sil Cartridge(Biotage公司製)、Hi-Flash Columns W001、W002、W003、W004或W005(Yamazen Co.,Ltd.製)，鹼性矽膠管柱層析法中的載體使用了SNAPKP-NH Cartridge(Biotage公司製)，二醇矽膠管柱層析法中的載體使用了CHROMATOREX Q-PACK Cartridge(Fuji Silysia Chemical Co.,Ltd.製)。

分取用薄層層析法使用了PLC玻璃板矽膠F₆₀(Merck&Co.,Inc.製)。

洗脫液中的混合比為容量比。例如，「己烷：醋酸乙酯的梯度洗脫=50：50~0：100」係指使50%己烷/50%醋酸乙酯的洗脫液最終變化成0%己烷/100%醋酸乙酯的洗脫液。

又，例如「己烷：醋酸乙酯的梯度洗脫=50：50~0：100、甲醇：醋酸乙酯的梯度洗脫=0：100~20：80」係指使50%己烷/50%醋酸乙酯的洗脫液變化成0%己烷/100%醋酸乙酯的洗脫液之後，將洗脫液替換成0%甲醇/100%醋酸乙酯的洗脫液，最終使其變化成20%甲醇/80%醋酸乙酯的洗脫液。

超臨界流體層析法使用了SFC 30(Waters公司製)。

管柱：CHIRALPAK IA(5μm,10x250mm)、CHIRALPAK IC(5μm,10x250mm)或CHIRALPAK AS-H(5μm,10x250mm)(Daicel Chemical Industries，Ltd.製)

流速：30mL/min

檢測波長：280nm

溫度：40℃

MS光譜使用ACQUITY SQD LC/MS System(Waters公司製、電離化法：ESI(ElectroSpray Ionization、電噴霧電離化)法)、M-8000型(Hitachi,Ltd.製、電離化法：ESI法)或LCMS-2010EV(Shimadzu Corporation製、電離化法：將ESI與APCI(Atomospheric Pressure Chemical Ionization、大氣壓化學電離化)同時進行之電離化法)進行了測定。

微波反應裝置使用了Initiator Sixty(Biotage公司製)。

NMR光譜使用四甲基矽烷來作為內部基準，並使用Bruker AV300(Bruker公司製、300MHz)進行測定，且用ppm表示所有的δ值。

保持時間(RT)使用SQD(Waters公司製)進行測定，並用分(min)表示。

管柱：BEHC 18 1.7μm、2.1x30mm(Waters公司製)

溶劑：A液：0.1%蟻酸-水

B液：0.1%蟻酸-乙腈

梯度循環：0.00min(A液/B液=95/5)、2.00min(A液/B液=5/95)、3.00min(A液/B液=5/95)、3.01min(A液/B液=100/0)、3.80min(A液/B液=100/0)

流速：0.5mL/min

柱溫：室溫

檢測波長：254nm

各實施例中各省略號具有以下含義。

Boc：第三丁氧基羰基

Bu：丁基

Et：乙基

HATU：1-(雙(二甲基胺基)亞甲基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5、b]吡啶3-氧化物六氟磷酸鹽

M：mol/L

Me：甲基

MMTr：(4-甲氧基苯基)二苯甲基

Pent：戊基

Ph：苯基

Pr：丙基

RT(min)：保持時間(分)

*：鍵結位置

參考例1

向(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇的鹽酸鹽(50mg)、氫氧化鈉(66mg)及水(0.75mL)的混合物照射了微波(微波反應裝置、130℃、1小時、2.45GHz、0-240W)。藉由二醇矽膠管柱層析法(甲醇：醋酸乙酯=0：100~30：70)對反應液進行純化，從而得到2-胺基-9-((1R、4S)-4-(羥甲基)環戊-2-烯-1-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6- 酮(55mg)來作為白色固體。

MS(ESI m/z)：248(M+H)

RT(min)：0.47

參考例2-1

向(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇的鹽酸鹽(0.50g)及甲醇(5.0mL)的混合物添加5M甲醇鈉/甲醇溶液(1.0mL)，並於室溫下攪拌了6小時。於減壓下蒸餾去除溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=50：50~0：100、甲醇：醋酸乙酯=0：100~20：80)對所得到之殘留物進行純化，從而得到((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇(0.47g)來作為白色固體。

MS(ESI m/z)：262(M+H)

RT(min)：0.57

參考例2-2

向(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇的鹽酸鹽(0.10g)及7M氨/甲醇溶液(1.4mL)的混合物照射了微波(微波反應裝置、100℃、1小時、120℃、1小時、130℃、30分鐘、2.45GHz、0-240W)。藉由鹼性矽膠管柱層析法(甲醇：醋酸乙酯=0：100~12：88)對反應液進行純化，從而得到((1S,4R)-4-(2,6-二胺基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇(60mg)來作為白色固體。

MS(ESI m/z)：247(M+H)

RT(min)：0.49

參考例2-3

向(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇的鹽酸鹽(20mg)及乙醇(0.5mL)的混合物添加50%二甲基胺基水溶液(0.1mL)，並於室溫下攪拌了1小時。藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=50：50~0：100、甲醇：醋酸乙酯=0：100~20：80)對反應液進行純化，從而得到((1S,4R)-4-(2-胺基-6-(二甲基胺基)-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇(20mg)來作為白色固體。

MS(ESI m/z)：275(M+H)

RT(min)：0.58

參考例2-4

向(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇的鹽酸鹽(20mg)及乙醇(0.5mL)的混合物添加2M甲基胺基/四氫呋喃溶液(0.2mL)，並照射了微波(微波反應裝置、120℃、1小時、2.45GHz、0-240W)。藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=50：50~0：100、甲醇：醋酸乙酯=0：100~20：80)對反應液進行純化，從而得到((1S,4R)-4-(2-胺基-6-(甲基胺基)-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇(13mg)來作為白色固體。

MS(ESI m/z)：261(M+H)

RT(min)：0.51

參考例2-5

向(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇的鹽酸鹽(20mg)及乙醇(0.5mL)的混合物添加15%硫氫化鈉水溶液(0.1mL)，並於室溫下攪拌了18小時。藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=50：50~0：100、甲醇：醋酸乙酯=0：100~20：80)對反應液進行純化，從而得到((1S,4R)-4-(2-胺基-6-巰基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇(11mg)來作為白色固體。

MS(ESI m/z)：264(M+H)

RT(min)：0.52

參考例2-6

向(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇的鹽酸鹽(20mg)及乙醇(0.5mL)的混合物添加20%乙醇鈉/乙醇溶液(0.1mL)，並於室溫下攪拌了18小時。藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=50：50~0：100、甲醇：醋酸乙酯=0：100~20：80)對反應液進行純化，從而得到((1S,4R)-4-(2-胺基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇(16mg)來作為白色固體。

MS(ESI m/z)：276(M+H)

RT(min)：0.68

參考例2-7

於氮氣環境下，向60%氫化鈉(66mg)及四氫呋喃的混合物滴加2,2,2-三氟乙醇(142μL)，並於室溫下攪拌至發泡消退。向反應液添加(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇的鹽酸鹽(100mg)，並於50℃下攪拌了4小時。將反應液冷卻至室溫之後，添加2M鹽酸而進行中和，且於減壓下進行了濃縮。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：己烷=30：70~100：0、甲醇：醋酸乙酯=0：100~18：82)對所得到之殘留物進行純化，從而得到((1S,4R)-4-(2-胺基-6-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇(32mg)來作為淡褐色固體。

MS(ESI m/z)：330(M+H)

RT(min)：0.85

參考例2-8

以與參考例2-7相同的方式得到了以下化合物。

((1S,4R)-4-(2-胺基-6-環丁氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇

MS(ESI m/z)：302(M+H)

RT(min)：0.81

參考例2-9

向((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇的鹽酸鹽(100mg)、乙醇(1mL)及四氫呋喃(1mL)的混合物添加2-甲氧基乙胺(141μL)，並照射了微波(微波反應裝置、120℃、45分鐘、2.45GHz、0-240W)。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：己烷=30：70~100：0、甲醇：醋酸乙酯=0：100~10：90)對反應液進行純化，從而得到((1S,4R)-4-(2-胺基-6-((2-甲氧基乙基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇(81mg)來作為淡褐色固體。

MS(ESI m/z)：305(M+H)

RT(min)：0.57

參考例2-10

以與參考例2-9相同的方式得到了以下化合物。

((1S,4R)-4-(2-胺基-6-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇

MS(ESI m/z)：318(M+H)

RT(min)：0.41

參考例2-11

以與參考例2-9相同的方式得到了以下化合物。

((1S,4R)-4-(2-胺基-6-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇

MS(ESI m/z)：332(M+H)

RT(min)：0.48

參考例2-12

按照Nucleosides and Nucleotides、14，(1995)、39中所記載之方法得到了以下化合物。

((1S,4R)-4-(2-胺基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇

MS(ESI m/z)：232(M+H)

RT(min)：0.43

參考例2-13

按照US5049671A、1991中所記載之方法得到了以下化合物。

((1S,4R)-4-(2-胺基-6-異丙氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇

MS(ESI m/z)：290(M+H)

RT(min)：0.71

參考例2-14

按照US5049671A、1991中所記載之方法得到了以下化合物。

((1S,4R)-4-(2-胺基-6-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇

MS(ESI m/z)：306(M+H)

RT(min)：0.63

參考例2-15

按照US5049671A、1991中所記載之方法得到了以下化合物。

((1S,4R)-4-(2-胺基-6-(甲硫基)-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇

MS(ESI m/z)：278(M+H)

RT(min)：0.70

參考例2-16

按照US5049671A、1991中所記載之方法得到了以下化合物。

((1S,4R)-4-(2-胺基-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇

MS(ESI m/z)：317(M+H)

RT(min)：0.61

參考例2-17

按照US5034394A、1991中所記載之方法得到了以下化合物。

((1S,4R)-4-(2-胺基-6-(環戊基胺基)-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇

MS(ESI m/z)：315(M+H)

RT(min)：0.75

參考例2-18

按照US2003/0040506A1中所記載之方法得到了以下化合物。

((1S,4R)-4-(2-胺基-6-(四氫吖唉-1-基)-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇

MS(ESI m/z)：287(M+H)

RT(min)：0.55

參考例3-1

冰浴下，向2-巰基乙醇(0.75mL)、三乙胺(2.0mL)及二氯甲烷(25mL)的混合物滴加三甲基乙醯氯(1.3mL)及二氯甲烷(5ml)的混合物，並於室溫下攪拌了2小時。向反應液添加水(20mL)，並用無水硫酸鈉對有機層進行了乾燥。於減壓下蒸餾去除溶劑，從而得到了S-(2-羥乙基)2,2-二甲基硫代丙酸酯(1.8g)來作為無色油狀物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.76(t、2H、J=6.1Hz)、3.06(t、2H、J=6.1Hz)、1.93(br s、1H)、1.25(s、9H).

參考例3-2

以與參考例3-1相同的方式得到了以下化合物。

S-(2-羥乙基)2-甲基硫代丙酸酯

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.77(t、2H、J=6.3Hz)、3.08(t、2H、J=6.3Hz)、2.85-2.70(m、1H)、1.89(br s、1H)、1.21(d、6H、J=6.6Hz).

參考例3-3

於氮氣環境下，向雙(2-羥乙基)二硫醚(0.50g)及四氫呋喃(5.0mL)的混合物添加60%氫化鈉(0.13g)，並於室溫下攪拌了10分鐘。向反應液添加溴化苄基(0.38mL)，攪拌3小時之後，添加水，並用醋酸乙酯進行了提取。用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，於減壓下蒸餾去除溶劑之後，並藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=80：20~50：50)對所得到之殘留物進行純化，從而得到2-((2-(苄基氧基)乙基)二氫硫基)乙醇(0.39g)來作為無色油狀物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.39-7.27(m、5H)、4.56(s、2H)、3.92-3.81(m、2H)、3.75(t、2H、J=6.3Hz)、2.94(t、2H、J=6.3Hz)、2.83(t、2H、J=5.9Hz)、2.12-1.95(m、1H).

MS(ESI m/z)：245(M+H)

RT(min)：1.30

參考例3-4

按照Bioorganic & Medicinal Chemistry 16(2008)7321-7329中所記載之方法得到了以下化合物。

S-(2-羥乙基)2,2-二甲基-3-(三苯甲基氧基)硫代丙酸酯

參考例3-5

於氮氣環境下，將雙(2-羥乙基)二硫醚(5.0g)、吡啶(30mL)及4-甲氧基三苯甲基氯(6.6g)的混合物於冰冷下攪拌了100分鐘。向反應液添加醋酸乙酯，並用水清洗有機層之後，於減壓下蒸餾去除了溶劑。藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯 =100：0~40：60)對所得到之殘留物進行純化，從而得到2-((2-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)乙基)二氫硫基乙烷-1-醇(6.3g)來作為黃色油狀物。

MS(ESI m/z)：449(M+Na)

RT(min)：1.87

參考例3-6

按照US2017/0233429 A1中所記載之方法得到了以下化合物。

2-((2-甲氧基乙基)二氫硫基)乙烷-1-醇

參考例4-1

第一製程

向N-(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸(2.5g)、2-萘酚(1.7g)及二氯甲烷(12mL)的混合物添加三乙胺(2mL)及HATU(4.8g)並攪拌過夜。向反應液添加水，用醋酸乙酯進行提取，並於減壓下蒸餾去除溶劑之後，藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=100：0~60：40)對所得到之殘留物進行純化，從而得到了(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸萘-2-基酯(0.70g)。

MS(ESI m/z)：316(M+H)

RT(min)：1.68

第二製程

將(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸萘-2-基酯(0.70g)及4M鹽酸/環戊基甲基醚溶液(5mL)的混合物於室溫下攪拌過夜。於減壓下蒸餾去除溶劑之後，向所得到之殘留物添加醋酸乙酯，藉由過濾收集所生成之固體，從而得到L-丙胺酸萘-2-基酯的鹽酸鹽(0.26g)來作為白色固體。

MS(ESI m/z)：216(M+H)

RT(min)：0.81

參考例4-2

第一製程

向N-(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸(2.48g)、環戊醇(0.91mL)及二氯甲烷(25mL)的混合物添加三乙胺(2.0mL)及HATU(5.5g)並攪拌過夜。向反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用醋酸乙酯進行提取，並於減壓下蒸餾去除溶劑之後，藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=100：0~70：30)對所得到之殘留物進行純化，從而得到了(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸環丙酯(400mg)。

第二製程

將(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸環丙酯(400mg)及4M鹽酸/環戊基甲基醚溶液(3mL)的混合物於室溫下攪拌了30分鐘。向反應液添加30%鹽酸(1.5mL)，並於50℃下攪拌了1小時。於減壓下蒸餾去除溶劑之後，向所得到之殘留物添加甲苯，並於減壓下蒸餾去除溶劑，從而得到L-丙胺酸環丙酯的鹽酸鹽 (214mg)來作為白色固體。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：4.32-4.25(m、1H)、4.11-3.97(m、1H)、1.57-1.47(m、3H)、0.82-0.73(m、4H).

參考例4-3

按照WO2018134399A1中所記載之方法得到了以下化合物。

二異丙基L-天冬胺酸酯

MS(ESI m/z)：218(M+H)

參考例5-1

於氮氣環境下，於-78℃下向4-硝基苯基二氯磷酸酯(1.7g)及二氯甲烷(15mL)的混合物滴加4-溴苯酚(1.2g)、三乙胺(0.94mL)及二氯甲烷(15mL)的混合物，並於-78℃下攪拌了30分鐘。於-78℃下向反應液滴加L-丙胺酸甲酯鹽酸鹽(0.94g)、三乙胺(1.9mL)及二氯甲烷(30mL)的混合物，並於-78℃下攪拌30分鐘之後，於室溫下攪拌了1小時。於減壓下蒸餾去除溶劑之後，向所得到之殘留物添加二氯甲烷(10mL)，從而藉由過濾去除了所生成之固體。於減壓下蒸餾去除溶劑之後，藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=90：10~0：100)對所得到之殘留物進行純化，從而得到了((4-溴苯氧基)(4-硝基苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯(1.7g)來作為白色固體。

MS(ESI m/z)：459、461(M+H)

RT(min)：1.56

參考例5-2

以與參考例5-1相同的方式得到了表1-1、1-2的化合物。

[表1-1]

[表1-2]

參考例5-3

以與參考例5-1相同的方式得到了以下化合物。

S-(2-(((4-溴苯氧基)(4-硝基苯氧基)磷醯基)氧基)乙基)2,2-二甲基硫代丙酸酯

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.30-8.23(m、2H)、7.51-7.46(m、2H)、7.43-7.37(m、2H)、7.15-7.11(m、2H)、4.32(dt、2H、J=8.3、6.6Hz)、3.16(td、2H、J=6.6、0.7Hz)、1.22(s、9H).

參考例6-1

於氮氣環境下，於冰冷下向4-硝基苯基二氯磷酸酯(0.16g)及二氯甲烷(2mL)的混合物添加三乙胺(0.45mL)之後，添加2-((2-(苄基氧基)乙基)二氫硫基)乙醇(0.39g)及二氯甲烷(2mL)，並於室溫下攪拌了1.5小時。藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=80：20~25：75)對反應液進行純化，從而得到了雙(2-((2-(苄基氧基)乙基)二氫硫基)乙基)(4-硝基苯基)磷酸酯(0.33g)來作為無色油狀物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.27-8.17(m、2H)、7.43-7.24(m、10H)、4.54(s、4H)、4.46-4.34(m、4H)、3.79-3.66(m、4H)、2.99-2.87(m、8H).

參考例6-2

以與參考例6-1相同的方式得到了表2的化合物。

[表2]

參考例7-1

於氮氣環境下，於-78℃向苯基二氯磷酸酯(0.5mL)及二氯甲烷(5mL)的混合物滴加全氟苯酚(0.62g)、三乙胺(0.47mL)及二氯甲烷(5ml)的混合物，並於-78℃下攪拌了1小時。於-78℃下向反應液滴加S-(2-羥乙基)2,2-二甲基硫代丙酸酯(0.54g)、三乙胺(0.94mL)及二氯甲烷(5mL)的混合物，並於-78℃下攪拌了1.5小時之後，於室溫下攪拌了40分鐘。於減壓下蒸餾去除溶劑之後，藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=90：10~70：30)對所得到之殘留物進行純化，從而得到了S-(2-(((全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)氧基)乙基)2,2-二甲基硫代丙酸酯(0.86g)來作為無色油狀物。

MS(ESI m/z)：483(M-H)

RT(min)：2.01

參考例7-2

以與參考例7-1相同的方式得到了表3的化合物。

[表3]

參考例7-3

按照WO2014197578A中所記載之方法得到了以下化合物。

參考例7-3-1

((R)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.42-7.31(m、2H)、7.31-7.17(m、3H)、5.13-4.98(m、1H)、4.24-4.08(m、1H)、4.08-3.91(m、1H)、1.44(d、3H、J=6.6Hz)、1.30- 1.23(m、6H).

MS(ESI m/z)：454(M+H)

RT(min)：1.75

參考例7-3-2

((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.42-7.30(m、2H)、7.30-7.17(m、3H)、5.12-4.97(m、1H)、4.22-4.06(m、1H)、4.00-3.87(m、1H)、1.46(d、3H、J=7.3Hz)、1.31-1.20(m、6H).

MS(ESI m/z)：454(M+H)

RT(min)：1.75

參考例8-1

按照Chem.Eur.J.2011、17、1649-1659中所記載之方法得到了以下化合物。

2-氯-4H-苯并[d][1,3,2]二氧雜亞膦2-氧化物

MS(ESI m/z)：205、207(M+H)

RT(min)：1.11

參考例8-2

以與參考例8-1相同的方式得到了以下化合物。

(4S)-2-氯-4-苯基-1,3,2-二氧雜磷雜環己烷2-氧化物

MS(ESI m/z)：233(M+H)

RT(min)：1.16

參考例9

於氮氣環境下，於-40℃下向4-溴苯酚(500mg)、二氯甲烷(10mL)及四氫呋喃(5.0mL)的混合物添加硫代磷醯氯(298μL)及三乙胺(403μL)，並經1小時升溫至-5℃。向反應液添加L-丙胺酸甲酯鹽酸鹽(403mg)及三乙胺(806μL)，並於室溫下攪拌過夜。向反應液添加第三丁基甲基醚，藉由過濾去除所生成之固體，並於減壓下蒸餾去除溶劑之後，藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=99：1~70：30)對所得到之殘留物進行純化，從而得到((4-溴苯氧基)氯硫代磷醯基)-L-丙胺酸甲酯(161mg)來作為無色油狀物。

MS(ESI m/z)：372、374(M+H)

RT(min)：1.75

參考例10

按照Org.Lett.、Vol.6、No.10、2004、1555-1556中所記載之方法得到了以下化合物。

((氯代磷醯基)雙(氧基))雙(亞甲基)雙(2,2-二甲基丙酸酯)

參考例11

向((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇的鹽酸鹽(5g)及二氯甲烷(100mL)的混合物添加1H-四唑(3.5g)及二-第三丁基N,N-二異丙基亞磷醯胺(10.3mL)，並於室溫下攪拌了1小時。於-40℃下添加間氯過苯甲酸(4.1g)，並經140分鐘升溫至-10℃。向反應液添加硫代硫酸鈉水溶液，並去除水層之後，對有機層於減壓下蒸餾去除了溶劑。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：己烷=50：50~100：0、甲醇：醋酸乙酯=0：100~10：90)對所得到之殘留物進行純化，從而得到(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲基二-第三丁基磷酸酯(5.4g)來作為無色油狀物。

MS(ESI m/z)：458、460(M+H)

RT(min)：1.24

實施例1-1

於氮氣環境下，向(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇的鹽酸鹽(20mg)及四氫呋喃(0.8mL)的混合物滴加1.0M第三丁基氯化鎂/四氫呋喃溶液(330μL)之後，添加(((4-溴苯氧基)(4-硝基苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯(46mg)及四氫呋喃(0.2mL)的混合物，並於室溫下攪拌過夜。藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=70：30~0：100、甲醇：醋酸乙酯=0：100~14：86)對反應液進行純化，從而得到((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-溴苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯(7.16mg)來作為淡黃色固體。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.02-7.99(m、1H)、7.49-7.41(m、2H)、7.16-7.03(m、2H)、6.22-6.11(m、1H)、6.02-5.94(m、1H)、5.66-5.53(m、1H)、4.30-4.14(m、2H)、3.99-3.77(m、1H)、3.68-3.61(m、3H)、3.29-3.10(m、1H)、2.87-2.72(m、1H)、1.90-1.67(m、1H)、1.39-1.22(m、3H).

MS(ESI m/z)：585、587(M+H)

RT(min)：1.25

實施例1-2

以與實施例1-1相同的方式得到了表4-1~4-9的化合物。

[表4-1]

[表4-2]

[表4-3]

[表4-4]

[表4-5]

[表4-6]

[表4-7]

[表4-8]

[表4-9]

實施例2-1

於氮氣環境下，向((1S,4R)-4(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇(20mg)及四氫呋喃(0.2mL)的混合物滴加1.0M第三丁基氯化鎂/四氫呋喃溶液(0.25mL)，並於室溫下攪拌了20分鐘。向反應液添加S-(2-(((全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)氧基)乙基)2,2-二甲基硫代丙酸酯(30mg)及四氫呋喃(0.15mL)的混合物，並於室溫下攪拌了11小時。向反應液添加飽和氯化銨水溶液，用醋酸乙酯進行提取，並用飽和氯化鈉水溶液進行了清洗。於減壓下蒸餾去除溶劑，藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=50：50~0：100、甲醇：醋酸乙酯=0：100~5：95)對所得到之殘留物進行純化，從而得到了2,2-二甲基硫代丙酸S-(2-(((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)氧基)乙基)酯(3.9mg)來作為淡黃色固體。

¹H-NMR(MeOD)δ：7.77-7.67(m、1H)、7.38-7.26(m、2H)、7.23-7.09(m、3H)、6.17-6.08(m、1H)、6.02-5.92(m、1H)、5.60-5.49(m、1H)、4.33-4.22(m、2H)、4.22-4.08(m、2H)、4.04(s、3H)、3.26-3.04(m、3H)、2.86-2.72(m、1H)、1.80-1.66(m、1H)、1.18(s、9H).

MS(ESI m/z)：562(M+H)

RT(min)：1.44

實施例2-2

以與實施例2-1相同的方式得到了表5-1~5-6的化合物。

[表5-1]

[表5-2]

[表5-3]

[表5-4]

[表5-5]

[表5-6]

實施例3-1

於氮氣環境下，向2-氯-4H-苯并[d][1,3,2]二氧雜亞膦2-氧化物(47mg)及乙腈(1.0mL)的混合物添加((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲醇(20mg)及N-甲基咪唑(36μL)，並於室溫下攪拌了30分鐘。藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=70：30~0：100、甲醇：醋酸乙酯=0：100~16：84)對反應液進行純化，從而得到2-(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)-4H-苯并[d][1,3,2]二氧雜亞膦2-氧化物(14mg)來作為淡黃色固體。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.57-7.46(m、1H)、7.34-7.26(m、1H)、7.17-7.01(m、3H)、6.13-6.06(m、1H)、5.92-5.84(m、1H)、5.56-5.48(m、1H)、5.44-5.28(m、2H)、4.96(s、2H)、4.42-4.26(m、2H)、4.08-4.06(m、3H)、3.27-3.14(m、1H)、2.85-2.72(m、1H)、1.77-1.63(m、1H).

MS(ESI m/z)：430(M+H)

RT(min)：0.94、0.96

實施例3-2

以與實施例3-1相同的方式得到了表6的化合物。

[表6]

實施例4-1

藉由超臨界流體層析法對於實施例1-2-2中得到之((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯進行手性分割，從而得到了光學活性體A及光學活性體B。

實施例4-1-1(光學活性體A)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.63(s、1H)、7.30-7.24(m、2H)、7.19-7.13(m、2H)、6.11-6.07(m、1H)、5.91- 5.87(m、1H)、5.58-5.52(m、1H)、4.96(s、2H)、4.29-4.18(m、2H)、4.06(s、3H)、4.05-3.94(m、1H)、3.69(s、3H)、3.58-3.46(m、1H)、3.23-3.14(m、1H)、2.84-2.75(m、1H)、1.83-1.73(m、1H)、1.34(d、3H、J=7.1Hz).

MS(ESI m/z)：537、539(M+H)

RT(min)：1.15

實施例4-1-2(光學活性體B)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.64(s、1H)、7.32-7.24(m、2H)、7.17-7.11(m、2H)、6.10-6.05(m、1H)、5.93-5.88(m、1H)、5.58-5.50(m、1H)、4.98(s、2H)、4.29-3.95(m、6H)、3.71(s、3H)、3.69-3.58(m、1H)、3.22-3.12(m、1H)、2.82-2.72(m、1H)、1.80-1.72(m、1H)、1.39(d、3H、J=7.1Hz).

MS(ESI m/z)：537、539(M+H)

RT(min)：1.15

(超臨界流體層析法條件)

管柱：CHIRALPAK IA(Daicel Chemical Industries，Ltd.製)

移動相：二氧化碳/甲醇(容積比：87/13)

保持時間：15.65min(光學活性體A)、18.77min(光學活性體B)

實施例4-2

藉由超臨界流體層析法對於實施例2-2-16中得到之((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯進行手性分割，從而得到了光學活性體A及光學活性體B。

實施例4-2-1(光學活性體A)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.59(s、1H)、7.35-7.27(m、2H)、7.24-7.10(m、3H)、6.11-6.07(m、1H)、5.89-5.84(m、1H)、5.58-5.50(m、1H)、4.95(s、2H)、4.30-4.15(m、2H)、4.10-3.98(m、4H)、3.69(s、3H)、3.55-3.45(m、1H)、3.24-3.11(m、1H)、2.84-2.72(m、1H)、1.81-1.70(m、1H)、1.35(d、3H、J=6.9Hz).

MS(ESI m/z)：503(M+H)

RT(min)：1.02

實施例4-2-2(光學活性體B)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.61(s、1H)、7.35-7.26(m、2H)、7.23-7.11(m、3H)、6.09-6.04(m、1H)、5.90-5.86(m、1H)、5.57-5.49(m、1H)、4.99(s、2H)、4.29-4.13(m、2H)、4.09-3.94(m、4H)、3.72-3.61(m、4H)、3.21-3.10(m、1H)、2.82-2.70(m、1H)、1.80-1.68(m、1H)、1.39(d、3H、J=7.3Hz).

MS(ESI m/z)：503(M+H)

RT(min)：1.03

(超臨界流體層析法條件)

管柱：CHIRALPAK IC(Daicel Chemical Industries，Ltd.製)

移動相：二氧化碳/甲醇(容積比：75/25)

保持時間：12.31min(光學活性體A)、13.85min(光學活性體B)

實施例4-3

藉由超臨界流體層析法對於實施例2-2-1中得到之((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯進行手性分割，從而得到了光學活性體A及光學活性體B。

實施例4-3-1(光學活性體A)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.76(s、1H)、7.34-7.09(m、5H)、6.16-6.10(m、1H)、5.88-5.82(m、1H)、5.58-5.49(m、1H)、5.29(br s、2H)、5.04-4.93(m、1H)、4.33-4.24(m、2H)、4.03-3.92(m、1H)、3.59-3.47(m、1H)、3.27-3.15(m、1H)、2.83-2.70(m、1H)、1.89-1.78(m、1H)、1.34(d、3H、J=7.3Hz)、1.25-1.18(m、6H).

MS(ESI m/z)：535、537(M+H)

RT(min)：1.27

實施例4-3-2(光學活性體B)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.77(s、1H)、7.35-7.11(m、5H)、6.13-6.07(m、1H)、5.88-5.83(m、1H)、5.56-5.47(m、1H)、5.31(br s、2H)、5.05-4.95(m、1H)、4.41-4.30(m、1H)、4.25-4.15(m、1H)、4.01-3.90(m、1H)、3.64-3.52(m、1H)、3.26-3.12(m、1H)、2.84-2.70(m、1H)、1.87-1.76(m、1H)、1.37(d、3H、J=6.6Hz)、1.23(d、6H、J=5.9Hz).

MS(ESI m/z)：535、537(M+H)

RT(min)：1.28

(超臨界流體層析法條件)

管柱：CHIRALPAK IA(Daicel Chemical Industries，Ltd.製)

移動相：二氧化碳/甲醇(容積比：78/22)

保持時間：2.92min(光學活性體A)、5.61min(光學活性體B)

實施例4-4

藉由超臨界流體層析法對於實施例2-2-12中得到之((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯進行手性分割，從而得到了光學活性體A及光學活性體B。

實施例4-4-1(光學活性體A)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.57(s、1H)、7.35-7.10(m、5H)、6.13-6.06(m、1H)、5.90-5.83(m、1H)、5.59-5.49(m、1H)、5.04-4.89(m、3H)、4.32-4.14(m、2H)、4.07(s、3H)、4.03-3.92(m、1H)、3.58-3.46(m、1H)、3.24-3.12(m、1H)、2.85-2.71(m、1H)、1.81-1.69(m、1H)、1.34(d、3H、J=7.3Hz)、1.25-1.18(m、6H)

MS(ESI m/z)：531(M+H)

RT(min)：1.19

實施例4-4-2(光學活性體B)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.60(s、1H)、7.35-7.10(m、5H)、6.10-6.05(m、1H)、5.90-5.85(m、1H)、5.57-5.49(m、1H)、5.05-4.91(m、3H)、4.30-4.13(m、2H)、4.07(s、3H)、4.02-3.91(m、1H)、3.63-3.53(m、1H)、3.23-3.10(m、1H)、2.83-2.70(m、1H)、1.80-1.68(m、1H)、1.37(d、3H、J=7.3Hz)、1.22(d、6H、J=6.6Hz).

MS(ESI m/z)：531(M+H)

RT(min)：1.21

(超臨界流體層析法條件)

管柱：CHIRALPAK IA(Daicel Chemical Industries，Ltd.製)

移動相：二氧化碳/甲醇(容積比：83/17)

保持時間：3.69min(光學活性體A)、5.88min(光學活性體B)

實施例4-5

藉由超臨界流體層析法對於實施例1-2-4中得到之((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯進行手性分割，從而得到了光學活性體A及光學活性體B。

實施例4-5-1(光學活性體A)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.78(s、1H)、7.30-7.23(m、2H)、7.19-7.12(m、2H)、6.16-6.11(m、1H)、5.90-5.85(m、1H)、5.58-5.50(m、1H)、5.27(br s、2H)、4.32-4.23(m、2H)、4.07-3.94(m、1H)、3.71(s、3H)、3.54-3.43(m、1H)、3.28-3.15(m、1H)、2.86-2.72(m、1H)、1.90-1.79(m、1H)、1.34(d、3H、J=6.6Hz).

MS(ESI m/z)：541(M+H)

RT(min)：1.22

實施例4-5-2(光學活性體B)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.78(s、1H)、7.30-7.23(m、2H)、7.19-7.11(m、2H)、6.13-6.06(m、1H)、5.91-5.84(m、1H)、5.57-5.48(m、1H)、5.30(br s、2H)、4.40-4.29(m、1H)、4.25-4.16(m、1H)、4.06-3.94(m、1H)、3.72(s、3H)、3.65-3.53(m、1H)、3.26-3.12(m、1H)、2.85-2.71(m、1H)、1.88-1.77(m、1H)、1.39(d、3H、J=7.3Hz).

MS(ESI m/z)：541(M+H)

RT(min)：1.22

(超臨界流體層析法條件)

管柱：CHIRALPAK IA(Daicel Chemical Industries，Ltd.製)

移動相：二氧化碳/甲醇(容積比：78/22)

保持時間：5.12min(光學活性體A)、7.83min(光學活性體B)

實施例4-6

藉由超臨界流體層析法對於實施例1-2-12中得到之((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(三甲基乙醯硫基)乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯進行手性分割，從而得到了光學活性體A及光學活性體B。

實施例4-6-1(光學活性體A)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.64(s、1H)、6.17-6.11(m、1H)、5.92-5.87(m、1H)、5.60-5.51(m、1H)、4.95(br s、2H)、4.19-3.87(m、8H)、3.74(s、3H)、3.38-3.27(m、1H)、3.24-3.08(m、3H)、2.87-2.75(m、1H)、1.85-1.73(m、1H)、1.40(d、3H、J=6.6Hz)、1.22(s、9H).

MS(ESI m/z)：571(M+H)

RT(min)：1.21

實施例4-6-2(光學活性體B)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.64(s、1H)、6.15-6.09(m、1H)、5.93-5.86(m、1H)、5.61-5.50(m、1H)、4.97(br s、2H)、4.24-3.90(m、8H)、3.73(s、3H)、3.44-3.33(m、1H)、3.24-3.08(m、3H)、2.89-2.72(m、1H)、1.83-1.70(m、1H)、1.41(d、3H、J=7.3Hz)、1.22(s、9H).

MS(ESI m/z)：571(M+H)

RT(min)：1.22

(超臨界流體層析法條件)

管柱：CHIRALPAK IC(Daicel Chemical Industries，Ltd.製)

移動相：二氧化碳/乙醇(容積比：78/22)

保持時間：15.08min(光學活性體A)、19.18min(光學活性體B)

實施例4-7

藉由超臨界流體層析法對於實施例2-1中得到之2,2-二甲基硫代丙酸S-(2-(((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)氧基)乙基)酯進行手性分割，從而得到了光學活性體A及光學活性體B。

實施例4-7-1(光學活性體A)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.59(s、1H)、7.36-7.13(m、5H)、6.12-6.06(m、1H)、5.93-5.86(m、1H)、5.58-5.48(m、1H)、4.96(br s、2H)、4.34-4.25(m、2H)、4.25-4.13(m、2H)、4.07(s、3H)、3.26-3.08(m、3H)、2.85-2.71(m、1H)、1.83-1.69(m、1H)、1.21(s、9H).

MS(ESI m/z)：562(M+H)

RT(min)：1.44

實施例4-7-2(光學活性體B)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.57(s、1H)、7.36-7.12(m、5H)、6.12-6.06(m、1H)、5.91-5.85(m、1H)、5.58-5.48(m、1H)、4.95(br s、2H)、4.37-4.24(m、2H)、4.24-4.13(m、2H)、4.07(s、3H)、3.26-3.09(m、3H)、2.85-2.71(m、1H)、1.81-1.69(m、1H)、1.21(s、9H).

MS(ESI m/z)：562(M+H)

RT(min)：1.44

(超臨界流體層析法條件)

管柱：CHIRALPAK IA(Daicel Chemical Industries，Ltd.製)

移動相：二氧化碳/(乙醇/異丙醇/異丙胺=650/350/1)(容積比：88/12)

保持時間：18.18min(光學活性體A)、23.30min(光學活性體B)

實施例4-8

藉由超臨界流體層析法對於實施例1-2-72中得到之((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯進行手性分割，從而得到了光學活性體A及光學活性體B。

實施例4-8-1(光學活性體A)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.60(s、1H)、7.30-7.23(m、2H)、7.20-7.13(m、2H)、6.12-6.06(m、1H)、5.92-5.86(m、1H)、5.60-5.49(m、1H)、5.05-4.87(m、3H)、4.34-4.14(m、2H)、4.07(s、3H)、4.01-3.85(m、1H)、3.57-3.47(m、1H)、3.26-3.11(m、1H)、2.86-2.73(m、1H)、1.83-1.72(m、1H)、1.34(d、3H、J=7.3Hz)、1.25-1.18(m、6H).

MS(ESI m/z)：565(M+H)

RT(min)：1.31

實施例4-8-2(光學活性體B)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.62(s、1H)、7.29-7.22(m、2H)、7.18-7.11(m、2H)、6.10-6.05(m、1H)、5.92-5.87(m、1H)、5.58-5.49(m、1H)、5.07-4.91(m、3H)、4.32-4.13(m、2H)、4.07(s、3H)、4.03-3.88(m、1H)、3.65-3.55(m、1H)、3.22-3.09(m、1H)、2.84-2.71(m、1H)、1.81-1.70(m、1H)、1.37(d、3H、J=7.3Hz)、1.23(d、6H、J=5.9Hz).

MS(ESI m/z)：565(M+H)

RT(min)：1.32

(超臨界流體層析法條件)

管柱：CHIRALPAK IA(Daicel Chemical Industries，Ltd.製)

移動相：二氧化碳/甲醇(容積比：83/17)

保持時間：5.08min(光學活性體A)、9.33min(光學活性體B)

實施例4-9

藉由超臨界流體層析法對於實施例1-2-70中得到之((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯進行手性分割，從而得到了光學活性體A及光學活性體B。

實施例4-9-1(光學活性體A)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.78(s、1H)、7.32-7.23(m、2H)、7.20-7.12(m、2H)、6.18-6.09(m、1H)、5.93-5.84(m、1H)、5.61-5.49(m、1H)、5.28(br s、2H)、5.06-4.91(m、1H)、4.40-4.22(m、2H)、4.05-3.87(m、1H)、3.61-3.46(m、1H)、3.30-3.14(m、1H)、2.86-2.71(m、1H)、1.91-1.79(m、1H)、1.34(d、3H、J=7.3Hz)、1.27-1.18(m、6H).

MS(ESI m/z)：569、571(M+H)

RT(min)：1.39

實施例4-9-2(光學活性體B)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.78(s、1H)、7.32-7.23(m、2H)、7.19-7.11(m、2H)、6.14-6.06(m、1H)、5.92-5.84(m、1H)、5.57-5.48(m、1H)、5.31(br s、2H)、5.08-4.93(m、1H)、4.42-4.29(m、1H)、4.26-4.14(m、1H)、4.02-3.86(m、1H)、3.68-3.53(m、1H)、3.27-3.13(m、1H)、2.84-2.71(m、1H)、1.88-1.76(m、1H)、1.37(d、3H、J=7.3Hz)、1.23(d、6H、J=5.9Hz).

MS(ESI m/z)：569、571(M+H)

RT(min)：1.40

(超臨界流體層析法條件)

管柱：CHIRALPAK IA(Daicel Chemical Industries，Ltd.製)

移動相：二氧化碳/甲醇(容積比：80/20)

保持時間：4.44min(光學活性體A)、9.99min(光學活性體B)

實施例5-1

第一製程

以與實施例1-1相同的方式得到了以下化合物。

((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-((2,2-二甲基-3-(三苯甲基氧基)丙醯基)硫基)乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯

MS(ESI m/z)：833、835(M+H)

RT(min)：1.91

第二製程

將((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-((2,2-二甲基-3-(三苯甲基氧基)丙醯基)硫基) 乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯(16mg)、4M鹽酸/環戊基甲基醚(0.1mL)及乙腈(0.5mL)的混合物於室溫下攪拌了3小時。於減壓下蒸餾去除溶劑，藉由分取用薄層層析法(甲醇：醋酸乙酯=5：95)對所得到之殘留物進行純化，從而得到((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-((3-羥基-2,2-二甲基丙醯基)硫基)乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯(9.7mg)來作為無色油狀物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.89-7.85(m、1H)、6.20-6.11(m、1H)、5.92-5.85(m、1H)、5.62-5.53(m、1H)、5.28-5.20(m、2H)、4.25-4.05(m、4H)、4.00-3.84(m、1H)、3.77-3.70(m、3H)、3.67-3.60(m、2H)、3.56-3.37(m、1H)、3.25-3.07(m、3H)、2.90-2.76(m、1H)、1.92-1.79(m、1H)、1.45-1.35(m、3H)、1.29-1.20(m、6H).

MS(ESI m/z)：591、593(M+H)

RT(min)：1.02

實施例5-2

以與實施例5-1相同的方式得到了以下化合物。

((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-((3-羥基-2,2-二甲基丙醯基)硫基)乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.72-7.67(m、1H)、6.17-6.07(m、1H)、5.94-5.86(m、1H)、5.62-5.53(m、1H)、5.00-4.92(m、2H)、4.20-4.04(m、7H)、4.01-3.85(m、1H)、3.77-3.70(m、3H)、3.66-3.60(m、2H)、3.47-3.34(m、1H)、3.21-3.08(m、3H)、2.89-2.76(m、1H)、1.85-1.73(m、1H)、1.44-1.34(m、3H)、1.29-1.19(m、6H).

MS(ESI m/z)：587(M+H)

RT(min)：0.60

實施例5-3

第一製程

以與實施例1-1相同的方式得到了以下化合物。

(1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲基雙(2-((2-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)乙基)二氫硫基)乙基)磷酸酯

MS(ESI m/z)：1184(M+Na)

RT(min)：2.37

第二製程

將(1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲基雙(2-((2-((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)乙基)二氫硫基)乙基)磷酸酯(47mg)、醋酸(800μL)及甲醇(200μL)的混合物於室溫下攪拌了9小時。向反應液添加醋酸(1mL)，並於室溫下攪拌了4小時。於減壓下蒸餾去除溶劑之後，藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=80：20~0：100、甲醇：醋酸乙酯=0：100~20：80)對所得到之殘留物進行純化，從而得到了(1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲基雙(2-((2-羥乙基)二氫硫基)乙基)磷酸酯(10mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.89(s、1H)、6.22-6.14(m、1H)、5.96-5.89(m、1H)、5.66-5.54(m、1H)、5.23(br s、2H)、4.47-4.16(m、6H)、4.01-3.80(m、4H)、3.52-3.30(m、2H)、3.28-3.16(m、1H)、3.12-2.79(m、9H)、1.93-1.83(m、1H).

MS(ESI m/z)：618、620(M+H)

RT(min)：0.99

實施例5-4

以與實施例5-3相同的方式得到了以下化合物。

(1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲基雙(2-((2-羥乙基)二氫硫基)乙基)磷酸酯

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.71(s、1H)、6.21-6.10(m、 1H)、6.00-5.89(m、1H)、5.66-5.54(m、1H)、4.95(br s、2H)、4.43-4.03(m、9H)、3.99-3.64(m、6H)、3.27-3.13(m、1H)、3.09-2.79(m、9H)、1.89-1.76(m、1H).

MS(ESI m/z)：614(M+H)

RT(min)：0.94

實施例6-1

第一製程

以與實施例1-1相同的方式得到了以下化合物。

((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-甲氧基苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯第二製程

藉由超臨界流體層析法對於第一製程中得到之((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-甲氧基苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯進行手性分割，從而得到了光學活性體A及光學活性體B。

實施例6-1-1(光學活性體A)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.61(s、1H)、7.16-7.09(m、 2H)、6.84-6.77(m、2H)、6.13-6.06(m、1H)、5.90-5.84(m、1H)、5.58-5.49(m、1H)、5.06-4.92(m、3H)、4.28-4.15(m、2H)、4.07(s、3H)、4.03-3.89(m、1H)、3.76(s、3H)、3.58-3.47(m、1H)、3.23-3.12(m、1H)、2.84-2.71(m、1H)、1.81-1.70(m、1H)、1.33(d、3H、J=7.3Hz)、1.25-1.18(m、6H).

MS(ESI m/z)：561(M+H)

RT(min)：1.19

實施例6-1-2(光學活性體B)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.62(s、1H)、7.15-7.08(m、2H)、6.84-6.77(m、2H)、6.10-6.05(m、1H)、5.91-5.85(m、1H)、5.57-5.49(m、1H)、5.07-4.94(m、3H)、4.29-4.11(m、2H)、4.07(s、3H)、4.02-3.88(m、1H)、3.77(s、3H)、3.62-3.51(m、1H)、3.21-3.10(m、1H)、2.82-2.70(m、1H)、1.79-1.68(m、1H)、1.37(d、3H、J=6.9Hz)、1.22(d、6H、J=6.3Hz).

MS(ESI m/z)：561(M+H)

RT(min)：1.20

(超臨界流體層析法條件)

管柱：CHIRALPAK IA(Daicel Chemical Industries，Ltd.製)

移動相：二氧化碳/甲醇(容積比：82/18)

保持時間：3.97min(光學活性體A)、6.44min(光學活性體B)

實施例6-2

以與實施例6-1相同的方式得到了表7-1~7-4的化合物。

[表7-1]

[表7-2]

[表7-3]

[表7-4]

實施例7-1

第一製程

以與實施例2-1相同的方式得到了以下化合物。

((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-白胺酸異丙酯

第二製程

藉由超臨界流體層析法對於第一製程中得到之((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-白胺酸異丙酯進行手性分割，從而得到了光學活性體A及光學活性體B。

實施例7-1-1(光學活性體A)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.56(s、1H)、7.34-7.08(m、5H)、6.11-6.05(m、1H)、5.88-5.82(m、1H)、5.58-5.48(m、1H)、5.06-4.89(m、3H)、4.32-4.11(m、2H)、4.07(s、3H)、3.96-3.81(m、1H)、3.39-3.28(m、1H)、3.22-3.10(m、1H)、2.82-2.69(m、1H)、1.79-1.61(m、2H)、1.57-1.37(m、2H)、1.24-1.15(m、6H)、0.91-0.84(m、6H).

MS(ESI m/z)：573(M+H)

RT(min)：1.43

實施例7-1-2(光學活性體B)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.59(s、1H)、7.34-7.09(m、5H)、6.08-6.02(m、1H)、5.89-5.83(m、1H)、5.57-5.47(m、1H)、5.07-4.90(m、3H)、4.31-4.01(m、5H)、3.96-3.81(m、1H)、3.52-3.41(m、1H)、3.20-3.08(m、1H)、2.80-2.68(m、1H)、1.80-1.63(m、2H)、1.59-1.37(m、2H)、1.24-1.17(m、6H)、0.94-0.84(m、6H).

MS(ESI m/z)：573(M+H)

RT(min)：1.45

(超臨界流體層析法條件)

管柱：CHIRALPAK IA(Daicel Chemical Industries，Ltd.製)

移動相：二氧化碳/甲醇(容積比：85/15)

保持時間：3.43min(光學活性體A)、5.68min(光學活性體B)

實施例7-2

以與實施例7-1相同的方式得到了表8的化合物。

[表8]

實施例8

向((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲基二-第三丁基磷酸酯(4.8g)及醋酸乙酯(50mL)的混合物添加4M鹽酸/環戊基甲基醚(20mL)，並於室溫下攪拌了3小時。藉由過濾收集所生成之固形物，並用醋酸乙酯清洗，從而得到((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲基亞磷酸二氫鹽的鹽酸鹽(4.2g)來作為白色固體。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.11(s、1H)、6.16-6.11(m、1H)、5.97-5.92(m、1H)、5.55-5.46(m、1H)、4.00-3.86(m、2H)、3.15-3.02(m、1H)、2.76-2.63(m、1H)、1.79-1.67(m、1H).

MS(ESI m/z)：346、348(M+H)

RT(min)：0.51

實施例9

向(1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲基亞磷酸二氫鹽的鹽酸鹽(21mg)及甲醇(1mL)的混合物添加5M甲醇鈉/甲醇溶液(44μL)，並照射了微波(微波反應裝置、50℃、30分鐘、60℃、2時間、2.45GHz、0-240W)。向反應液添加醋酸(12μL)，並於減壓下蒸餾去除溶劑之後，添加異丙醇，藉由過濾收集所生成之固體，從而得到((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲基亞磷酸二氫鹽(4.3mg)來作為白色固體。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：7.81(s、1H)、6.50-6.40(m、2H)、6.13-6.06(m、1H)、5.86-5.78(m、1H)、5.47-5.39(m、1H)、3.95(s、3H)、3.78-3.61(m、2H)、3.02-2.90(m、1H)、2.69-2.55(m、1H)、1.77-1.55(m、1H).

MS(ESI m/z)：342(M+H)

RT(min)：0.45

實施例10-1

對於實施例1-2-4中得到之((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯(22mg)、水(1mL)及三乙胺(1mL)的混合物照射了微波(微波反應裝置、50℃、70分鐘、2.45GHz、0-240W)。對於水層於減壓下蒸餾去除溶劑，從而得到((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)-L-丙胺酸的三乙胺鹽(20mg)來作為淡黃色固體。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.09(s、1H)、6.99-6.92(m、2H)、6.15-6.09(m、1H)、5.90-5.85(m、1H)、5.52-5.44(m、1H)、4.21-4.00(m、1H)、3.81-3.63(m、2H)、 3.60-3.40(m、1H)、3.08-2.96(m、1H)、2.94-2.76(m、6H)、2.72-2.59(m、1H)、1.82-1.71(m、1H)、1.14-1.04(m、12H).

MS(ESI m/z)：417、419(M+H)

RT(min)：0.60

實施例10-2

對於實施例2-2-16中所得到之((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯(13.5mg)、水(0.5mL)及三乙胺(0.5mL)的混合物照射了微波(微波反應裝置、60℃、1小時、2.45GHz、0-240W)。對於水層於減壓下蒸餾去除溶劑，從而得到((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)-L-丙胺酸的三乙胺鹽(3.8mg)來作為淡黃色固體。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：7.80(s、1H)、6.47-6.41(m、2H)、6.13-6.08(m、1H)、5.90-5.84(m、1H)、5.49-5.42(m、1H)、3.95(s、3H)、3.76-3.62(m、2H)、3.60-3.40(m、1H)、3.05-2.95(m、1H)、2.85-2.70(m、6H)、2.70-2.58(m、1H)、1.72-1.63(m、1H)、1.11-1.00(m、12H).

MS(ESI m/z)：413(M+H)

RT(min)：0.55

實施例10-3

將於實施例4-4-1中得到之((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯的光學活性體A(50mg)、水(4.7mL)及三乙胺(4.7mL)的混合物於35℃下攪拌了5小時。將反應液冷卻至室溫之後，於減壓下蒸餾去除溶劑，向所得到之殘留物添加水，並用氯仿進行了清洗。對於水層於減壓下蒸餾去除溶劑，並藉由二醇矽膠管柱層析法(甲醇：醋酸乙酯=0：100~25：75)對殘留物進行純化，從而得到((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯的三乙胺鹽(3.7mg)來作為淡褐色固體。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：13.14(1H、s)、7.76(1H、s)、6.19-6.14(1H、m)、5.81-5.76(1H、m)、5.58-5.50(1H、m)、5.02-4.89(3H、m)、4.06(3H、s)、3.92-3.82(3H、m)、3.16-2.97(7H、m)、2.76(1H、dt、J=13.9、8.8Hz)、1.83-1.73(1H、m)、1.35-1.23(12H、m)、1.23-1.17(6H、m).

MS(ESI m/z)：455(M+H)

RT(min)：0.78

比較例1(參考例1)

2-胺基-9-((1R、4S)-4-(羥甲基)環戊-2-烯-1-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮

試驗例1 抗腺病毒活性評價

製作使CRL-11516細胞(ATCC)感染腺病毒6型(以下、ADV)6之系統，使用其進行了本發明化合物及比較例化合物的抗腺病毒活性評價試驗。抗腺病毒活性評價試驗按照以下所記載之方法進行。

用96孔板以每1孔成為10000個之方式添加CRL-11516細胞，並於37℃下培養了24小時。培養結束之後，去除細胞培養液，並添加了本發明化合物或比較例化合物的梯度稀釋液(100μL)。對其添加ADV6(相當於50TCID₅₀)並於37℃下培養了48小時。

培養結束之後，使用Adeno-X Rapid Titer Kit(TAKARA BIO公司製)對感染細胞進行了染色。添加100%甲醇，於-20℃下將細胞固定了10分鐘。用磷酸鹽緩衝鹽水(以下稱為PBS)清洗3次之後，添加Mouse Anti-Hexon Antibody，並於37℃下進行了1小時的孵育。孵育結束之後，用PBS清洗3次，添加Rat Anti-Mouse Antibody，並於37℃下進行了1小時的孵育。孵育結束之後，添加以Stable Peroxidase Buffer：DAB Substrate=10：1進行了混合之染色液，並於室溫下進行了10分鐘的孵育並進行了染色。

於顯微鏡下計算被染色成深棕色之細胞的數量，並將使被染色成深棕色之細胞減少50%之待測薬劑濃度設為EC₅₀。EC₅₀針對共3次試驗結果進行計算，並求出了3次的平均值及標準偏差。將結果示於以下表9。

評價基準

++++ 0.01μM>EC₅₀

+++ 0.1μM>EC₅₀

0.01μM

++ 1μM>EC₅₀

0.1μM

+ 10μM>EC₅₀

1μM

- EC₅₀

10μM

[表9]

本發明化合物具有優異的抗腺病毒活性。

試驗例2 ADV DNA聚合酶抑制活性評價

製作重組ADV DNA聚合酶，並進行了(順式-4-(2-胺基-6-氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲基四氫三磷酸酯的三乙胺鹽(Toronto Research Chemicals,Inc.製)的DNA聚合酶抑制活性評價試驗。DNA聚合酶抑制活性評價試驗按照以下所記載之方法進行。

1)重組ADV DNA聚合酶的純化

完全合成人腺病毒19 DNA聚合酶總長(AFA46720.1)來作為針對昆蟲細胞表達用最優化之cDNA之後，對C末端添加His標籤序列並插入到pFastBac^TM1(Invitrogen)。

藉由將上述載體導入到MAX Efficiency(註冊商標)DH10Bac^TM competent cells(Invitrogen)而製作了桿粒。藉由序列確認到所製作之桿粒中包含人腺病毒19 DNA聚合酶總長。

用CellfectinII(Invitrogen)將桿粒轉染到Sf9細胞。7天之後回收含有重組桿狀病毒之培養上清，之後進而重複2次使Sf9細胞感染桿狀病毒之操作，藉此得到了足夠蛋白表達之量的桿狀病毒。使用BacPAK^TM Baculovirus Rapid Titer Kit(Takara Bio Inc.製)測定了桿狀病毒的滴度。

於含有10%胎牛血清(以下稱為FBS)(GIBCO公司製)及0.1%F-68(GIBCO公司製)之Grace‘s Insect medium、supplemented培養基(GIBCO公司製)中以成為Multiplicity of infection=0.3之方式使0.8×10⁶個/mL的Sf9細胞感染桿狀病毒。3天之後，回收Sf9細胞，並於-80℃下對細胞沉澱進行了冷凍。

使被冷凍之細胞沉澱懸浮於細胞溶解液(50mM磷酸鈉緩衝液(pH7.0)、10%甘油、300mM氯化鈉1%Triton(註冊商標)X-100、cOmplete^TM EDTA-free Protease Inhibitor Cocktail(Roche公司製))，並於冰上靜置了15分鐘。渦旋30秒鐘之後以15000rpm進行離心，從而得到了含有人腺病毒19 DNA聚合酶之上清。

向TALON(註冊商標)Superflow Metal Affinity Resin(Takara Bio Inc.製)添加含有人腺病毒19 DNA聚合酶之上清，並於4℃下用旋轉器攪拌了2.5小時。用清洗液1(10mM咪唑、50mM磷酸鈉緩衝液(pH7.0)、10%甘油、300mM氯化鈉)將TALON(註冊商標)Superflow Metal Affinity Resin清洗5次，並用清洗液2(25mM咪唑、50mM磷酸鈉緩衝液(pH7.0)、10%甘油、300mM氯化鈉)清洗3次之後，將洗脫液(50mM及100mM咪唑、50mM磷酸鈉緩衝液(pH7.0)、10%甘油、300mM氯化鈉)添加到TALON(註冊商標)Superflow Metal Affinity Resin，從而對人腺病毒19 DNA聚合酶進行了洗脫。用Amicon Ultra-15 Centrifugal Fliter Unites、MWCO 50K(Millipore公司製)對洗脫液進行濃縮之後，藉由使用了Slide-A-Lyzer MINI Dialysisi Devices、20K MWCO(Thermo Fisher Scientific公司製)之透析法替換成儲備緩衝液(50mM磷酸鈉緩衝液(pH7.0)、10%甘油、300mM氯化鈉)，從而使用到試驗中。人腺病毒19 DNA聚合酶的濃度使用Pierce^TM BCA Protein Assay Kit進行了測定。

2)ADV DNA聚合酶抑制活性評價試驗

於退火緩衝液(10mM三鹽酸緩衝液(pH8.0)、1mM乙二胺四醋酸(以下稱為EDTA)、50mM氯化鈉)中，於95℃下將1.5μM的引物寡DNA(IRdye800-5‘-GTAAAACGACGG CCAGT-3‘)(序列號1)及1μM模板寡DNA(5’-CCGGGGATCCTCTAGAGTCGACCTGCAGGCATGCAAGCTTGGCACTGGCCGTCGTTTTACAACGTCGTGA-3‘)(序列號2)孵育5分鐘之後，逐漸返回到室溫而進行了退火。

用測定緩衝液(50mM三鹽酸緩衝液(pH7.5)、1mM二硫蘇糖醇、4%甘油、5mM氯化鎂、0.1%牛血清白蛋白)對人腺病毒19 DNA聚合酶、引物寡DNA/模板寡DNA、dNTPs(NIPPON GENE CO.,LTD.製)及(順式-4-(2-胺基-6-氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲基四氫三磷酸酯的三乙胺鹽進行了稀釋。

將40nM人腺病毒19 DNA聚合酶(5μL)、最終濃度的4倍濃度的(順式-4-(2-胺基-6-氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲基四氫三磷酸酯的三乙胺鹽(5μL)及40μMdNTP(5μL)進行混合，並於37℃下孵育了5分鐘。

添加120nM/80nM引物寡DNA/模板寡DNA(5μL)，並開始進行酶反應。於37℃下進行10分鐘的酶反應之後，添加20μL的2×樣品緩衝液(98%甲醯胺、10mMEDTA、0.2%溴苯酚藍)而停止了反應。

於70℃下孵育10分鐘之後，將反應液的一部分應用於Novex TBE-Urea gels、15%、15well(Thermo Fisher Scientific公司製)，並藉由電泳對DNA進行了分離。基於DNA聚合酶活性之引物寡DNA的延伸藉由用Odyssey(LI-COR公司製)檢測IRDye800而進行了評價。將結果示於圖1。

本發明化合物相對於基於ADV DNA聚合酶之DNA延伸反應具有優異的抑制活性。

[產業上利用之可能性]

<110> 富士軟片股份有限公司

<120> 抗腺病毒劑、化合物及其鹽

<130> 18F01187

<160> 2

<210> 1

<211> 17

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的敘述：寡核苷酸

<400> 1

<210> 2

<211> 70

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的敘述：寡核苷酸

<400> 2

Claims

一種抗腺病毒劑，其含有由通式[1]表示之化合物或其鹽，

式中，

R¹表示氫原子、鹵素原子、可以經取代之胺基、可以經取代之單環的含氮雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經取代之單環的含氮‧氧雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經取代之C_1-6烷氧基、可以經取代之C_3-8環烷氧基、可以經取代之C_1-6烷硫基、可以經保護之羥基或可以經保護之硫醇基；

R²表示氫原子或胺基保護基；

R³表示可以經取代之C_1-20烷氧基、可以經取代之C_3-8環烷氧基、可以經取代之C_1-20烷硫基、可以經取代之芳氧基、可以經取代之雜環式基、可以經取代之雜環式氧基、可以經取代之胺基、可以經保護之羥基或-O-P(O)(OH)-O-PO₃H；

R⁴表示可以經取代之C_1-20烷氧基、可以經取代之C_3-8環烷氧基、可以經取代之C_1-20烷硫基、可以經取代之芳氧基、可以經取代之雜環式基、可以經取代之雜環式氧基、可以經取代之胺基或可以經保護之羥基；

或者R³及R⁴可以與該等所鍵結之磷原子成為一體而形成可以經取代之5~10員含氮‧磷雜環、可以經取代之5~10員含氧‧磷雜環或可以經取代之5~10員含氮‧氧‧磷雜環；

X表示氧原子或硫原子。
如請求項1之抗腺病毒劑，其中

R²係氫原子。
如請求項1或2之抗腺病毒劑，其中

X係氧原子。
如請求項1或2之抗腺病毒劑，其中

R¹係鹵素原子、可以經取代之胺基、可以經取代之單環的含氮雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經取代之單環的含氮‧氧雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經取代之C_1-6烷氧基、可以經取代之C_3-8環烷氧基、可以經取代之C_1-6烷硫基、可以經保護之羥基或可以經保護之硫醇基。
如請求項4之抗腺病毒劑，其中

R¹係鹵素原子、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之單環的含氮雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之單環的含氮‧氧雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_3-8環烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-6烷硫基、可以經保護之羥基或可以經保護之硫醇基；

取代基組群A：

鹵素原子；可以經保護之羥基；氰基；硝基；胺甲醯基；側氧基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷基二氫硫基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_2-6烯基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_2-6炔基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_3-8環烷基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_3-8環烷基二氫硫基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之胺基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基羰基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_3-8環烷氧基羰基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之芳基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之芳基二氫硫基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之雜環式基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之雜環式氧基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之醯氧基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之醯硫基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之胺基羰氧基；或可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之胺基羰基硫基；

取代基組群B：

鹵素原子；羥基；氰基；硝基；羧基；胺甲醯基；羥甲基；C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；C_3-8環烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷氧基羰基；C_3-8環烷氧基羰基；芳氧基羰基；芳基C_1-6烷氧基羰基；芳基；芳氧基；可以經選自羥基及羥甲基之1個以上的取代基取代之雜環式氧基；芳基C_1-6烷氧基；或醯氧基。
如請求項4之抗腺病毒劑，其中

R¹係鹵素原子、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之單環的含氮雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之單環的含氮‧氧雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基、可以經保護之羥基或可以經保護之硫醇基。
如請求項4之抗腺病毒劑，其中

R¹係鹵素原子、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之單環的含氮雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之單環的含氮‧氧雜環式基(其中，形成上述環之氮原子與R¹所鍵結之碳原子鍵結)、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基或羥基。
如請求項1或2之抗腺病毒劑，其中

R³係可以經取代之C_1-20烷氧基、可以經取代之C_3-8環烷氧基、可以經取代之C_1-20烷硫基、可以經取代之芳氧基、可以經取代之雜環式基、可以經取代之雜環式氧基、可以經取代之胺基或-O-P(O)(OH)-O-PO₃H。
如請求項8之抗腺病毒劑，其中

R³係可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_3-8環烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷硫基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之芳氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之雜環式基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之雜環式氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基或-O-P(O)(OH)-O-PO₃H；

取代基組群A：

鹵素原子；可以經保護之羥基；氰基；硝基；胺甲醯基；側氧基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷基二氫硫基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_2-6烯基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_2-6炔基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_3-8環烷基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_3-8環烷基二氫硫基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之胺基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基羰基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_3-8環烷氧基羰基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之芳基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之芳基二氫硫基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之雜環式基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之雜環式氧基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之醯氧基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之醯硫基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之胺基羰氧基；或可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之胺基羰基硫基；

取代基組群B：

鹵素原子；羥基；氰基；硝基；羧基；胺甲醯基；羥甲基；C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；C_3-8環烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷氧基羰基；C_3-8環烷氧基羰基；芳氧基羰基；芳基C_1-6烷氧基羰基；芳基；芳氧基；可以經選自羥基及羥甲基之1個以上的取代基取代之雜環式氧基；芳基C_1-6烷氧基；或醯氧基。
如請求項8之抗腺病毒劑，其中

R³係可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷硫基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之芳氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基或-O-P(O)(OH)-O-PO₃H。
如請求項8之抗腺病毒劑，其中

R³係可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷硫基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之芳氧基或-O-P(O)(OH)-O-PO₃H。
如請求項1或2之抗腺病毒劑，其中

R⁴係可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_3-8環烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷硫基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之芳氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之雜環式基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之雜環式氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基或可以經保護之羥基；

取代基組群A：

鹵素原子；可以經保護之羥基；氰基；硝基；胺甲醯基；側氧基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷基二氫硫基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_2-6烯基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_2-6炔基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_3-8環烷基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_3-8環烷基二氫硫基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之胺基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_1-6烷氧基羰基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之C_3-8環烷氧基羰基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之芳基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之芳基二氫硫基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之雜環式基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之雜環式氧基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之醯氧基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之醯硫基；可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之胺基羰氧基；或可以經選自取代基組群B之1個以上的取代基取代之胺基羰基硫基；

取代基組群B：

鹵素原子；羥基；氰基；硝基；羧基；胺甲醯基；羥甲基；C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；C_3-8環烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷氧基羰基；C_3-8環烷氧基羰基；芳氧基羰基；芳基C_1-6烷氧基羰基；芳基；芳氧基；可以經選自羥基及羥甲基之1個以上的取代基取代之雜環式氧基；芳基C_1-6烷氧基；或醯氧基。
如請求項12之抗腺病毒劑，其中

R⁴係可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷硫基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之芳氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基或可以經保護之羥基。
如請求項12之抗腺病毒劑，其中

R⁴係可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之C_1-20烷氧基、可以經選自取代基組群A之1個以上的取代基取代之胺基或可以經保護之羥基。
如請求項1或2之抗腺病毒劑，其中

作為R³及R⁴與該等所鍵結之磷原子成為一體而形成之環，係可以經取代之5~10員含氧‧磷雜環。
一種抗腺病毒劑，其含有化合物或其鹽，

該化合物選自((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、2,2-二甲基硫代丙酸S-(2-(((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)氧基)乙基)酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-溴苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(三甲基乙醯硫基)乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯、磷酸((1R、4S)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲酯雙(三甲基乙醯氧基甲基)酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(三甲基乙醯硫基)乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(三甲基乙醯硫基)乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-異丙氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-(二甲基胺基)-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-環丁氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3-甲氧基苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-(四氫吖唉-1-基)-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、2-(((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-2-甲基丙酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-白胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3-(二甲基胺基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4- 溴苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3,5-二甲氧基苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3,4-二甲氧基苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧呃-5-基氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯。
一種化合物或其鹽，該化合物選自((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、2,2-二甲基硫代丙酸S-(2-(((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)氧基)乙基)酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(三甲基乙醯硫基)乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(4-氯苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(2-(三甲基乙醯硫基)乙氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L- 丙胺酸異丙酯、((R)-(((1S,4R)-4-(2-胺基-6-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3-甲氧基苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧呃-5-基氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯、((((1S,4R)-4-(2-胺基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)環戊-2-烯-1-基)甲氧基)(3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯。
一種化合物或其鹽，該化合物由通式[1c]表示：

式中，

R^1a表示鹵素原子、可以經取代之C_1-6烷氧基或由通式-NR⁷R⁸「式中，R⁷及R⁸相同或不同，且表示可以經取代之C_1-6烷基；或者R⁷及R⁸可以與該等所鍵結之氮原子成為一體而形成可以經取代之單環的含氮雜環式基」表示之基團；

R^3a表示可以經取代之芳氧基或可以經取代之雜環式氧基；

R⁵及R⁶相同或不同，且表示氫原子或可以經取代之C_1-6烷基。