KR100256144B1 - 아실화된 피리미딘 누클레오사이드를 이용한 화학요법제 및 항비루스제의 독성의 치료 - Google Patents

아실화된 피리미딘 누클레오사이드를 이용한 화학요법제 및 항비루스제의 독성의 치료 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학요법제와 항비루스제에 의해 유발된 독성을 치료하고 예방하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제시하고 있다. 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 아실기 치환된 유도체들이 제시되어 있다. 이러한 화합물들은 항비루스제나 신생물발생억제제를 투여 받고 있는 동물들의 조혈계(hematopoietic system)의 손상을 경감시킬 수 있다.

Description

[발명의 명칭]
아실화된 피리미딘 누클레오사이드를 이용한 화학요법제 및 항비루스제의 독성의 치료
[발명의 분야]
본 발명은 일반적으로 화학요법제 및 항비루스제의 독성을 메틸기 없는 피리미딘의 아실화된 유도체를 사용하여 치료하는 방법에 관한 것이다. 이들 화합물들은 항비루스성 또는 신생물발생 억제성 화학요법제 치료를 받는 동물들이 경험하는 조혈계(造血系 : Hematopoietic system)에의 손상을 감소시킬 수 있다. 본 발명은 또한 항비루스성 또는 신생물발생 억제성 화학요법제에 의해 영향을 받고 있는 위장상피와 같은 다른 조직들의 보호에 관한 것이다.
[발명의 배경]
암 화학요법제 및/또는 항비루스성 화학요법제의 주된 합병증은 골수세포의 손상이나 그들의 기능의 억압 증세이다. 상세하게는 화학요법제는 골수(bone marrow)나 비장(spleen)에서 주로 발견되는 조혈전구세포(hematopoietic precursor cells)를 손상시키거나 파괴시키며, 과립구(granulocytes), 임파구(Iymphocytes), 적혈구(erythrocytes), 단핵세포(monocytes), 및 혈소판(platelets)과 같은 신생 혈구들을 파괴시킨다. 예를 들어 암 환자를 5-플루오로우라실로 치료하면 임파구 및/또는 과립구와 같은 백혈구(leukocytes)의 수가 감소되어, 결과적으로 환자의 감염에 대한 감수성을 강화시킨다. 많은 암 환자들이 감염으로 인해 또는 화학요법제 치료 이후에 혈액 생성을 못하여 죽는다.
화학요법제는 또한 혈소판이 정상적인 수준 이하로 형성되도록 유발하여 출혈에 대한 경향을 높일 수 있다. 적혈구 생성의 억제는 빈혈증을 일으킬 수 있다. 조혈계나 다른 중요한 조직세포의 손상 위험때문에 화학요법제의 사용량을 제한하게 되어, 양호한 항종양 또는 항비루스 효과를 얻을 수가 없다.
많은 신생물발생 억제성 또는 항비루스성 화학요법제는 누클레오티드의 생체합성, 대사 또는 기능을 억제하므로써 작용하는 것이거나 또는 누클레오티드동족체로서 핵산내에 정상적인 누클레오티드 대신 치환하여 결함있는 RNA나 DNA를 생성 한다.
5-플루오로우라실은 임상에서 사용되는 중요한 생체환원성(cytoreductive) 신생물발생 억제성 화학요법제로서 RNA에 부분적으로 결합하여 작용하여 결함있는 RNA를 생성하며; 플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트는 티미딜레이트 합성 효소를 억제하며 5-플루오로우라실의 세포독성(cytotoxicity)의 원인이 될 수 있다. 5-플루오로우라실의 임상학적 사용은 그것의 독성(특히, 골수에의 독성)에 의해 제한된다. 상세하게는, 5-플루오로우라실의 임상학적 사용은 낮은 치료 비율(효과량에 대한 유독량의 비율)에 의해 제한되며; 여기서 높은 치료 비율이란 약이 거의 독성이 없는 악효를 가짐을 시사한다.
5-플루오로우라실과 많은 다른 화학요법제들은 또한 특히 위 점막과 같은 다른 조직세포에 영향을 주며, 염증, 설사 및 궤양을 일으킨다. 구내염(ㅁ內炎 : stomatitis)(입속에서의 점액질의 궤양)은 특히 골치 아픈데 환자가 먹고 삼키는데 고통을 준다.
디.에스. 마틴등은 (강한 항 종양성을 지닌) 유독량의 5-플루오로우라실을 쥐에게 투여한 후 몇시간 후에 고함량의 우리딘을 투여하는 경우 안전하게 투여할 수 있다고 보고한 바 있다(D. S. Martin et al., Cancer Res, 42:3964-70[1982]), 이런 "구제" 전략은 동물의 종양 모델에서 5-플루오로우라실의 치료학적 지수(therapeutic index)를 증가시켜서, 종양을 충분히 퇴행시킬 수 있을 정도로 또는 종양의 성장을 억제할 수 있을 정도로 높은 유독량의 5-플루오로우라실을 투여하는 것을 가능케 하는 반면, 이후의 우리딘을 투여하므로써 정상적인 조직(특히 골수세포가 중요하다)을 우선적으로 보호할 수 있다(D. S. Martin et al., Cancer Res, 43:4653-61[1983]).
우리딘의 투여와 관련된 임상학적 시험은 우리딘 그 자체의 생물학적 특성때문에 복잡했다. 우리딘은 경구투여 후 잘 흡수되지 않으며; 사람의 경우 설사를 유발하기 때문에 그 복용량이 제한된다(van Groeningen et al, Proceedings of the AACR 28:195[1987]). 결과적으로, 5-플루오로우라실의 독성을 주목할 만큼 역전시키기 위해서는 우리딘을 비경구적으로 투여해야 하며, 이는 초기 임상 시험에서 우리딘을 정맥내의 작은 카테테르를 통해서 투여하였을때 정맥염이 유발되는 문제가 있었기 때문에 중추 정맥 카테테르를 사용해야 한다(van Groeningen et al, Cancer Treat Rep, 70:745-50[1986]). 중추 정맥 카테테르를 통한 연장 주입을 위해서는 환자를 입원시킬 필요가 있다. 더우기, 환자에게 상당한 불편함을 준다.
우리딘의 경우, 경구투여 후의 생체 이용도가 낮다고 하는 문제때문에 화학요법제의 독성을 변화시키기 위해 투여하는 데옥시시티딘, 시티딘 및 데옥시우리딘 자체의 임상학적 이용도가 제한된다.
아라비노실 시토신(Ara-C)은 백혈병의 치료에 중요한 약제이며, 또한 면역억제제로서도 유용하다. Ara-C 투여와 관련된 골수세포 독성(척수성 및 적혈구성 독성)은 데옥시시티딘을 투여하여 부분적으로 막을 수 있으나 (Belyanchikova et al., Bull. Exp. Biol. Med. 91:83-85[1981]), 반면 Ara-C의 임파구에 대한 독성은 데옥시시티딘에 의해 크게 감소되지 않는다. 세포배양에서, 백혈구보다 정상적인 척수전구세포들이 데옥시시티딘에 의해 Ara-C로부터 더 잘 보호 받는다(K. Bhalla et al., Blood 70:568-571[1987]). 또, 데옥시시티딘은 세포 배양내의 5-아자-2'-데옥시시티딘과 5-아자시토신의 독성도 감소시킨다(K. Bhalla et al,, Leukemia 1:814-819[1987]). 고함량의 데옥시시티딘을 중추 정맥 카테테르를 통해 연장시켜(5일간) 주입하는 것이 데옥시시티딘으로 Ara-C 독성을 변화시키는 임상학적 실시를 위한 방법으로서 제안되었다(K. Bhalla et al., Leukemia 2:709-710[1988]).
N-포스포노아세틸-L-아스파르긴산(PALA)은 피리미딘계 누클레오티드의 생체합성에 간접적으로 관련된 효소 아스파르테이트 트랜스카르바모일아제를 억제하는 신생물발생 억제제이다. PALA의 효과는 우선적으로 위장에의 독성과 점막에의 손상과 관련되어 있다. 피라조퓨린(피리미딘의 탄소에 결합된 유도체), 6-아자우리딘 및 6-아자시티딘은 피리미딘 누클레오티드의 합성과 대사를 방해한다.
3'-아지도데옥시티미딘(AZT)는 사람의 면역결핍 비루스(HIV: Human Immunodeficiency Virus : AIDS 병원체)에 감염된 환자들에게 임상학적으로 사용되고 있다. AZT는 HIV에 감염된 환자의 수명을 연장시켜 주지만, 또한 조혈계를 손상시킨다거나 백혈병이나 빈혈증을 유발한다. 세포배양에서, 우리딘은 AZT의 항비루스 작용을 손상시키지 않으면서 과립구/대식구 전구세포에 대한 AZT-유발된 독성을 감소시킨다. 쥐의 경우에, 고함량의 우리딘을 비경구 투여하므로써 AZT-유발된 빈혈증이 약간 감소되었지만, 이는 연구도중에 쥐의 치사율이 증가되는 정도의 많은 용량의 우리딘을 투여했던 경우에만 해당되며; 독성을 유발하지 않는 저용량(500mg/kg/d)의 우리딘은 AZT-유발 조혈계 독성을 감소시키지 못했다(A. Falcone, et al., Blood 76:2216-21[1990]). 솜마도씨와 엘 코우니는 AZT의 독성을 감소시키기 위해 주기적인 정맥내 주사에 의해 우리딘을 투여할 것을 제안하고 있다(Sommadossi and el Kouni : 미국특허 제 5077280). 브할라등은 데옥시시티딘은 시험관내에서 항레트로비루스성을 유지하면서 AZT의 세포독성으로부터 정상적인 인간의 골수전구세포를 보호한다고 보고하였다(Blood 74:1923-1928[1989]).
5-플루오로오로테이트는 피리미딘 누클레오티드의 전구물질인 오르틴산의 동족체로서 사람의 세포 증식을 억제하는 효과를 갖지만 특히 말라리아원충 감염, 즉 신규(de novo) 피리미딘 생체합성에 의존하는 열대 열말라리아원충(P. falciparum) 감염을 치료하는데 유용하며; 말라리아원충은 피리미딘 누클레오티드 합성에 유효한 우리딘이나 시티딘과 같은 이미 합성된 피리미딘 누클레오사이드를 이용할 수 없다. 5-플루오로오로테이트와 함께 우리딘을 쥐에게 투여하면 5-플루오로오로테이트 때문에 그것의 항말라리아성을 손상시키지 않으면서 우리딘의 독성을 감소시킬 수 있다(ZM Gomez and PK Rathod, Antimicrob. Agents Chemother. 34: 1371-1375[1990]).
디데옥시시티딘(ddC)도 또한 HIV를 포함하는 레트로비루스성 감염에 유용하다; ddC의 부작용은 말초신경병, 구강궤양 및 혈소판 감소를 포함한다. 세포배양에서 인간의 골수 전구세포에 대한 ddC의 독성은 데옥시시티딘을 투여하므로써 ddC의 항레트로비루스 효능의 저하없이 감소시킬 수 있다(K. Bhalla et al., AIDS 4:427-31[1990]).
상기에서 인용한 선행기술에서 밝혀진 방법으로 임상학적 세팅에서 화학요법을 변형시키기 위해 이러한 피리미딘 누클레오사이드를 투여하는 방법들은 실질적이지 못하거나(중추 정맥 카테테르를 통한 데옥시시티딘이나 우리딘의 연장 주입은 환자의 입원을 요구하거나 감염의 위험이 있고 환자에게 불편함을 준다)만족스럽지가 못하다(우리딘의 경구투여는 흡수가 잘 안되며; 경구 우리딘의 치료학적으로 적절한 투여량은 설사를 일으킨다).
본 발명의 출원인 출원한 미국특허출원 제 438,493호는 혈액내의 시티딘이나 우리딘의 함량을 증가시키기 위해 시티딘과 우리딘의 아실화된 유도체의 사용을 시도하고 있다.
피리미딘 누클레오사이드의 몇몇 아실 유도체들은 올리고누클레오티드나 누클레오사이드 동족체, 즉 5'-O-벤조일우리딘, 트리아세틸시티딘 및 트리아세틸우리딘 등의 합성에서 보호된 중간체로서 이용하기 위해 합성되었었다(시그마 화학회사의 1991년 카탈로그 155면, 980면 981면 참조).
[발명의 목적]
본 발명의 첫번째 목적은 예를 들면 조혈계와 위점막에 대한 손상을 비롯한, 그러나 이들 증세에만 한정되지 않는 항비루스성 또는 항암성 화학요법제의 중독증을 효과적으로 예방하거나 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 보다 많은 양의 화학요법제를 투여할 수 있도록 하는 화합물과 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 화합물 또는 화합물들을 경구 투여하므로써 혈액과 조직에서의 우리딘과 시티딘 및 그들의 상응하는 데옥시리보누클레오사이드 데옥시시티딘과 데옥시우리딘의 농도를 증가시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 세포독성의 화학요법제에 기인하는 위장상피의 손상을 예방하거나 감소시킬 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
[발명의 요약]
본 발명의 이러한 다른 목적들은 메틸기 없는 피리미딘의 아실화된 유도체, 즉 사람등의 포유류를 포함하여 동물들에게 투여하고 있는 우리딘의, 데옥시우리딘의, 시티딘의 또는 데옥시시티딘의 아실화된 유도체를 경구 또는 비경구 투여하므로써 달성될 수 있다. 이러한 화합물을 단독으로 또는 혼용하여 투여하는 것은 동물에게 있어 생체환원성 화학요법제의 독성을 방지하거나 감소시키는데에 유용하다.
그러므로, 본 발명의 화합물의 단독사용 또는 혼용은 화학 약제에 의해 유발된 조혈계의 손상을 치료하는데 유용하고; 암 화학요법제 및 항비루스성 화학요법제에 보조약으로서 유용하며; 다른 병리학적 상태의 치료에 유용하다.
본 발명의 중요한 측면은 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 아실화된 유도체들은 예기치 않았던 치료학적 특성을 가지고 있음을 발견한 점이다.
[발명의 화합물들]
특별히 표시되어 있는 경우를 제외하고 모든 경우에, 본 발명의 화합물들의 화학적 구조에서 다양한 치환체를 나타내는 문자와 아래첨자가 있는 문자들은 바로 앞에서 설명한 기호의 구조에만 적용할 수 있다.
항암제나 항비루스제에 기인한 독성을 감소시키는데 유용한 화합물들은 다음의 일반식을 갖는다.
(1) 하기 일반식을 갖는 우리딘의 아실 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염:
상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 다르며, 각각은 수소이거나 대사산물의 아실 라디칼이고, 단, 상기 R 치환체들중 적어도 하나는 수소가 아니다.
(2) 하기 일반식을 갖는 시티딘의 아실 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염:
상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 다르며, 각각은 수소이거나 대사산물의 아실 라디칼이고, 단 상기 R 치환체들중 적어도 하나는 수소가 아니다.
(3) 하기 일반식을 갖는 데옥시시티딘의 아실 유도체 또는 그의 약리학상 허 용되는 염:
상기 식에서, R1, R2및 R3은 동일하거나 다르며, 각각은 수소이거나 대사산물의 아실 라디칼이고, 단 상기 R 치환체들중 적어도 하나는 수소가 아니다.
(4) 하기 일반식을 갖는 데옥시우리딘의 아실 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염:
상기 식에서, R1, R2및 R3은 동일하거나 다르며, 각각은 수소이거나 대사산물의 아실 라디칼이고, 단 상기 R 치환체들중 적어도 하나는 수소가 아니다.
본 발명의 화합물들은 항암성 또는 항비루스성 화학요법제에 기인한 독성을 감소시키는데 유용하며, 다음의 화합물을 포함한다.
(5) 하기 일반식을 갖는 우리딘의 아실 유도체 :
상기 식중에서, R1, R2및 R3은 동일하거나 다르며, 각각은 수소이거나 다음 물질의 아실 라디칼이며,
a. 탄소수 5~22개의 직쇄 지방산,
b. 글리신, 이하 모두 L형의 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스틴, 시스테인, 아스파라긴산, 글루탐산, 아르긴닌, 리신, 히스티딘, 카르니틴, 오르니틴 등으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산,
c. 탄소수 3~22개의 디카르복실산,
d. 글리콜산, 피루브산, 유산, 에놀형 피루브산, 리포익산, 판토텐산, 아세토아세트산, p-아미노안식향산, 베타히드록시부티르산, 오로틴산 및 크레아틴 등으로 이루어진 군에서 1종 또는 2종 이상 선택된 카르복실산.
(6) 하기 일반식을 갖는 시티딘의 아실 유도체 :
상기 식중에서, R1, R2, R3또는 R4는 동일하거나 다르며, 각각은 수소이거나 다음 물질의 아실 라디칼이며,
a. 탄소수 5~22개의 직쇄 지방산,
b. 글리신, 이하 모두 L형의 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스틴, 시스테인, 아스파라긴산, 글루탐산, 아르긴닌, 리신, 히스티딘, 카르니틴, 오르니틴 등으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산,
c, 탄소수 3~22개의 디카르복실산,
d. 글리콜산, 피루브산, 유산, 에놀형 피루브산, 리포익산, 판토텐산, 아세트아세트산, p-아미노안식향산, 베타히드록시부티르산, 오로틴산 및 크레아틴 등으로 이루어진 군에서 1종 또는 2종 이상 선택된 카르복실산.
(7) 하기 일반식을 갖는 데옥시시티딘의 아실 유도체 또는 그의 약리학상 허 용되는 염:
상기 식중에서, R1, R2및 R3은 동일하거나 다르며, 각각은 수소이거나 다음의 물질의 아실 라디칼이며,
a. 탄소수 3~22개의 직쇄 지방산,
b. 글리신, 이하 모두 L형의 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스틴, 시스테인, 아스파라긴산, 글루탐산, 아르긴닌, 리신, 히스티딘, 카르니틴, 오르니틴 등으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산,
c. 니코틴산,
d. 탄소수 3~22개의 디카르복실산,
R1, R2및 R3모두가 수소원자는 아니며, R3가 수소원자가 아닌 경우 R1및/또는 R2가 아세틸기일 수 있다.
(8) 하기 일반식을 갖는 데옥시우리딘의 아실 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염:
상기 식중에서, R1, R2및 R3은 동일하거나 다르며, 각각은 수소이거나 다음의 물질의 아실 라디칼이며,
a. 탄소수 3~22개의 직쇄 지방산,
b. 글리신, 이하 모두 L형의 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스틴, 시스테인, 아스파라긴산, 글루탐산, 아르긴닌, 리신, 히스티딘, 카르니틴, 오르니틴 등으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산,
c. 니코틴산,
d. 탄소수 3~22개의 디카르복실산,
R1, R2및 R3모두가 수소원자는 아니며, R3가 수소원자가 아닌 경우 R1및/또는 R2가 아세틸기일 수 있다.
(9) 하기 일반식을 갖는 우리딘의 아실 유도체:
상기 식중에서, R1, R2또는 R3중 적어도 하나는 탄소수 2~26개인 히드로카르빌옥시카르보닐기이며, 나머지 R 치환체들은 독립적으로 히드로카르빌옥시카르보닐기 또는 히드로카르빌카르보닐기 또는 수소원자 또는 포스페이트이다.
(10) 하기 일반식을 갖는 시티딘의 아실 유도체:
상기 식중에서, R1, R2, R3또는 R4중 적어도 하나는 탄소수 2~26개인 히드로카르빌옥시카르보닐기이며, 나머지 R 치환체들은 독립적으로 히드로카르빌옥시 카르보닐기 또는 히드로카르빌카르보닐기 또는 수소원자 또는 포스페이트이다.
(11) 하기 일반식을 갖는 데옥시시티딘의 아실 유도체:
상기 식중에서, R1, R2또는 R3중 적어도 하나는 탄소수 2~26개인 히드로카르빌옥시카르보닐기이며, 나머지 R 치환체들은 독립적으로 히드로카르빌옥시카르보닐기 또는 히드로카르빌카르보닐기 또는 수소원자 또는 포스페이트이다.
(12) 하기 일반식을 갖는 데옥시우리딘의 아실 유도체:
상기 식중에서, R1또는 R2중 적어도 하나는 탄소수 2~26개인 히드로카르빌 옥시카르보닐기이며, 나머지 R 치환체는 독립적 히드로카르빌옥시카르보닐기 또는 히드로카르빌카르보닐기 또는 수소원자 또는 포스페이트이다.
* * *
본 발명의 다른 목적, 특징, 장점 등은 이하의 실험들로부터 얻은 결과를 참고로 하여 다음의 상세한 설명로부터 더욱 더 명확하게 더 완전하게 이해될 수 있을 것이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 생체내에서 화학요법제나 항비루스제의 독성을 감소시키기 위해 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 아실화된 유도체, 즉 우리딘의, 데옥시우리딘의, 시티딘의 또는 데옥시시티딘의 아실화된 유도체, 예를들면 트리아세틸우리딘(TAU)을 사용하는 것에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 피리미딘 누클레오사이드 화합물들을 단독으로 또는 혼용하여 다른 약제와 함께 또는 없이 동물에게 투여하는 것에 관한 것이다.
많은 신생물발생 억제성 및 항비루스성 화학요법제의 경우에 있어서, 감염된(affected) 세포를 적절한 천연의 누클레오사이드에 노출시킴으로써 이들 세포들에 대한 손상을 방지하고 감소시킬 수 있다. 본 발명의 화합물들과 방법들은 항비루스제나 신생물발생 억제제의 치료학적 효능을 지속시키면서도 독성을 감소시킬 수 있으며, 반대로 허용가능한 정도의 독성을 유지하면서도 화학요법제의 투여량을 증가시킬 수 있다.
본 발명은 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 아실 유도체를 경구투여 또는 비경구투여시킴으로써 항비루스성 화학요법제나 항암성 화학요법제의 유독한 증상을 치료하거나 막을 수 있는 화합물과 방법을 제공한다.
A. 정의
본 명세서에서 사용된 용어 "메틸기 없는(non-methylated) 피리미딘 누클레오사이드"란 용어는 티미딘(5-메틸데옥시우리딘)이나 5-메틸시티딘 및 다른 유사한 천연의 메틸화된 누클레오사이드가 아닌 천연의 누클레오사이드를 의미한다. 예를들어 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드는 우리딘, 시티딘, 데옥시우리딘 및 데옥시시티딘을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아실 유도체"는 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 유도체를 의미한다. 실질적으로 카르복실산으로부터 유도된 비독성 유기 아실기 치환체는 에스테르 결합에 의해 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 리보오스 부분의 자유 히드록시기 하나 또는 둘 이상에 연결되며, 및/또는 여기에서 이러한 치환체들은 아미드 결합에 의해 시티딘이나 데옥시시티딘의 피리미딘 핵상의 아민 치환체에 연결되어 있다. 이런 아실 치환체들은 지방산, 아미노산, 니코틴산, 디카르복실산, 부티르산, p-아미노안식향산 및 오르틴산으로 이루어진 군에서 선택된 화합물을 포함하는 카르복실산으로부터 유도되지만 제한되는 것은 아니다. 유용한 아실 치환체는 예를들어 식이성 유효성분이나 중간 대사물과 같은 생체내에 정상적으로 존재하는 카르복실산이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "동족체"란 피리미딘 핵이나 리보오스(또는 데옥시리보오스) 부분을 아실화반응이나 다른 생물학적으로 불안정한 치환체의 결합반응(예를들어 당의 히드록시기의 인산화반응)에 의해 화학적으로 변형된 누클레오사이드를 의미한다. 특히, 본 발명과 관련하여, 누클레오사이드 동족체는 천연의 누클레오사이드와 구조적으로 유사하지만, 항비루스성, 신생물발생 억제성 또는 세포독성 등의 특성을 갖는 의약품들이다. 예를들어 신생물발생 억제성 누클레오사이드 동족체는 5-플루오로우라실(5-FU), 5-FU 전구체(예를들어, 프토라프르(ftorafur), 5'-데옥시플루오로우리딘, 카르모포르(acrmofur)), 플루오로우리딘, 2'-데옥시플루오로우리딘, 플루오로우리딘이나 2'-데옥시플루오로우리딘의 전구 유도체, 플루오로시토신, 아라비노실시토신, 아라비노실시토신의 전구체, 시클로시티딘, 5-아자-2'-데옥시시티딘, 아라비노실 5-아자시토신, 6-아자우리딘, 아자리빈, 6-아자시티딘, 트리플루오로-메틸-2'-데옥시우리딘, 티미딘 및 3-데아자우리딘을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 항비루스성 누클레오사이드 동족체의 일례로는 5-에틸-2'-데옥시우리딘, 5-요오드-2'-데옥시우리딘, 5-브로모-2'-데옥시우리딘, 5-메틸아미노-2'-데옥시우리딘, 아라비노실우라실, 디데옥시우리딘, 디데옥시시티딘, 2',3'-디데옥시시티딘-2'-엔, 3'-데옥시티미딘-2'-엔, 3'-아지도-2',3'-디데옥시우리딘 및 3'-아지도데옥시티미딘(AZT)등이 있지만, 이에만 한정되는 것은 아니다. 피리미딘 누클레오사이드 선구물질의 동족체, 예를들어 N-포스포노아세틸-L-아스파라긴산(PALA)도 상기 용어에 포함된다.
특정 누클레오사이드 동족체들은 천연의 누클레오사이드와 유사한 구조를 가지는 것으로 생각된다. 본 발명의 화합물과 관련하여, 누클레오사이드 동족체들은 피리미딘 핵의 4-위치에 측쇄 아미노기(이 위치의 아미노기는 시티딘과 우리딘 사이의 구별을 분명하게 한다)를 가지고 있는 경우 시티딘 동족체로 분류된다. 특별히 시티딘 동족체인 누클레오사이드 동족체는 플루오로시티딘, 아라비노실 시토신, 아라비노실시토신의 전구약품, 시클로시티딘, 5-아자-2'-데옥시시티딘, 아라비노실 5-아자시토신, 6-아자시티딘 및 디데옥시시티딘을 포함하지만 제한되는 것은 아니다. 특별히 우리딘 동족체라고 생각되는 누클레오사이드 동족체들을 5-플루오로우라실(5-FU), 5-FU 전구약품(예를들어, 프토라프르(ftorafur), 5'-데옥시플루오로우리딘, 카르모포르(acrmofur)), 플루오로우리딘, 2'-데옥시플루오로우리딘, 플루오로우리딘의 전구 유도체, 2'-데옥시플루오로우리딘의 전구 유도체, 트리플루오로-메틸-2'-데옥시우리딘, 6-아자우리딘, 아자리빈, 3-데아자우리딘, 5-에틸-2'-데옥시우리딘, 5-요오드-2'-데옥시우리딘, 5-브로모-2'-데옥시우리딘, 5-메틸아미노-2'-데옥시우리딘, 아라비노실우라실 및 디데옥시우리딘을 포함하지만 제한되는 것은 아니다. 어떤 세포독성 누클레오사이드 동족체 또한 특별히 티미딘의 동족체, 즉 AZT이다.
본 명세서에서 사용된 "약리학상 허용되는 염"이란 용어는 황산, 염산 또는 인산을 포함하지만 이들에만 한정되지는 않는 약리학상 허용되는 산이 부가된 유도체의 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "혼용 투여된"이란 용어는 본 발명의 화합물들중 적어도 2종 이상을 동시에 투여하므로써 각각의 약리학적 활성의 기간이 중첩되도록 하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "히드로카르빌카르보닐"이란 용어는 카르보닐 탄소원자에 인접한 원자가 다른 탄소 원자인 카르복실산의 아실 라디칼을 의미한다. 예를들어 모(母) 카르복실산이 지방산, 방향족산(즉, 벤조에이트, 니코틴노에이트 또는 다른 동족체), 아미노산, 시클로알킬카르복실산 또는 디카르복실산 등일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "히드로카르빌옥시카르보닐"이란 용어는 카르보닐탄소 원자에 인접한 원자가 다른 탄소 원자에 공유결합되어 있는 산소인 카르복실산의 아실 라디칼을 의미한다. 이는 투여된 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드로부터 절단된 것으로서, 이어서 이산화탄소와 알코올로 절단되는 알코올의 탄산염 에스테르의 라디칼이라고 설명될 수도 있다. 바람직한 알코올은 독성이 낮은 알코올이며,특히 정상적인 대사경로나 제거 경로 쉽게 들어가는 알코올이다.
본 명세서에서 사용된 "지방산"이란 용어는 탄소수 2~22개인 지방족 카르복실산을 의미한다. 이러한 지방산은 포화지방산일 수도 있고 부분적으로 포화 또는 다중불포화 지방산일 수도 있다.
본 명세서에서 사용된 "아미노산"이란 용어는 글리신, 이하 모두 L형의 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 페닐알라닌, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 시스틴, 메티오닌, 트립토판, 아스파라긴산, 글루탐산, 아르긴닌, 리신, 히스티딘, 오르니틴, 히드록시리신, 카르니틴 및 다른 천연의 아미노산을 의미하지만 여기에 국한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 "디카르복실산들"이란 용어는 두번째의 카르복실산 치환체를 갖고 있는 지방산을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "치료학적으로 유효한 함량"이란 주어진 조건과 투여 기간하에서 치료학적 효과를 제공하는 양을 의미한다.
B. 발명의 화합물
(1) 하기 일반식을 갖는 우리딘의 아실 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염:
상기 식중에서, R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 다르며, 각각은 수소이거나 대사산물의 아실 라디칼이며, 상기 R 치환체들중 적어도 하나는 수소가 아니다.
(2) 하기 일반식을 갖는 시티딘의 아실 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염:
상기 식중에서, R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 다르며, 각각은 수소이거나 대사산물의 아실 라디칼이며, 상기 R 치환체들중 적어도 하나는 수소가 아니다.
(3) 하기 일반식을 갖고 데옥시시티딘의 아실 유도체 또는 그의 약리학상 허 용되는 염:
상기 식중에서, R1, R2및 R3은 동일하거나 다르며, 각각은 수소이거나 대사산물의 아실 라디칼이며, 상기 R 치환체들중 적어도 하나는 수소가 아니다.
(4) 하기 일반식을 갖는 데옥시우리딘의 아실 유도체 또는 그의 약리학상 허 용되는 염:
상기 식중에서, R1, R2및 R3은 동일하거나 다르며, 각각은 수소이거나 대사산물의 아실 라디칼이며, 상기 R 치환체들중 적어도 하나는 수소가 아니다.
본 발명의 화합물들은 항암성 또는 항비루스성 화학요법제에 기인한 독성을 감소시키는데 유용하며, 다음의 화합물을 포함한다.
(5) 하기 일반식을 갖는 우리딘의 아실 유도체 :
상기 식중에서, R1, R2및 R3은 동일하거나 다르며, 각각은 수소이거나 다음 물질의 아실 라디칼이며,
a. 탄소수 5~22개의 직쇄 지방산,
b. 글리신, 각각 L형 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스틴, 시스테인, 아스파라긴산, 글루탐산, 아르긴닌, 리신, 히스티딘, 카르니틴, 오르니틴 등으로 이루어진 군에서 선택된 아미 노산,
c. 탄소수 3~22개의 디카르복실산,
d. 글리콜산, 피루브산, 유산, 에놀형 피루브산, 리포익산, 판토텐산, 아세토아세트산, p-아미노안식향산, 베타히드록시부티르산, 오로틴산 및 크레아틴 등으로 이루어진 군에서 1종 또는 2종 이상 선택된 카르복실산.
(6) 하기 일반식을 갖는 시티딘의 아실 유도체 :
상기 식중에서, R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 다르며, 각각은 수소이거나 다음 물질 (a)-(d)의 아실 라디칼이며,
a. 탄소수 5~22개의 직쇄 지방산,
b. 글리신, 이하 모두 L형의 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스틴, 시스테인, 아스파라긴산, 글루탐산, 아르기닌, 리신, 히스티딘, 카르니틴, 오르니틴 등으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산,
c. 탄소수 3~22개의 디카르복실산,
d. 글리콜산, 피루브산, 유산, 에놀형 피루브산, 리포익산, 판토텐산, 아세토아세트산, p-아미노안식향산, 베타히드록시부티르산, 오로틴산 및 크레아틴 등으로 이루어진 군에서 1종 또는 2종 이상 선택된 카르복실산.
(7) 하기 일반식을 갖는 데옥시시티딘의 아실 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염:
상기 식에서, R1, R2및 R3은 동일하거나 다르며, 각각은 수소이거나 다음 물질 (a)-(d)의 아실 라디칼이며,
a. 탄소수 3~22개의 직쇄 지방산,
b. 글리신, 이하 모두 L형의 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스틴, 시스테인, 아스파라긴산, 글루타민산, 아르기닌, 리신, 히스티딘, 카르니틴, 오르니틴 등으로 이루어진 군에서 선 택된 아미노산,
c. 니코틴산,
d. 탄소수 3~22개의 디카르복실산,
단, R1, R2및 R3모두가 수소원자는 아니며, R3가 수소원자가 아닌 경우 R1및/또는 R2가 아세틸기일 수 있다.
(8) 하기 일반식을 갖는 데옥시우리딘의 아실 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염:
상기 식에서, R1, R2및 R3은 동일하거나 다르며, 각각은 수소이거나 다음 물질 (a)-(d)의 아실 라디칼이며,
a. 탄소수 3~22개의 직쇄 지방산,
b. 글리신, 이하 모두 L형의 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스틴, 시스테인, 아스파라긴산, 글루타민산, 아르기닌, 리신, 히스티딘, 카르니틴, 오르니틴 등으로 이루어진 군에서 선 택된 아미노산,
c. 니코틴산,
d. 탄소수 3~22개의 디카르복실산,
R1, R2및 R3모두가 수소원자는 아니며, R3가 수소원자가 아닌 경우 R1및/또는 R2가 아세틸기일 수 있다.
(9) 하기 일반식을 갖는 우리딘의 아실 유도체:
상기 식에서, R1, R2또는 R3중 적어도 하나는 탄소수 2~26개인 히드로카르빌옥시카르보닐기이며, 나머지 R 치환체들은 독립적으로 히드로카르빌옥시카르보닐기 또는 히드로카르빌카르보닐기 또는 수소원자 또는 포스페이트이다.
(10) 하기 일반식을 갖는 시티딘의 아실 유도체:
상기 식에서, R1, R2, R3또는 R4중 적어도 하나는 탄소수 2~26개인 히드로카르빌옥시카르보닐기이며, 나머지 R 치환체들은 독립적으로 히드로카르빌옥시카르보닐기 또는 히드로카르빌카르보닐기 또는 수소원자 또는 포스페이트이다.
(11) 하기 일반식을 갖는 데옥시시티딘의 아실 유도체:
상기 식중에서, R1, R2또는 R3중 적어도 하나는 탄소수 2~26개인 히드로카르빌옥시카르보닐기이며, 나머지 R 치환체들은 독립적으로 히드로카르빌옥시카르보닐기 또는 히드로카르빌카르보닐기 또는 수소원자 또는 포스페이트이다.
(12) 하기 일반식을 갖는 데옥시우리딘의 아실 유도체:
상기 식에서, R1또는 R2중 적어도 하나는 탄소수 2~26개인 히드로카르빌옥시카르보닐기이며, 나머지 R 치환체는 독립적으로 히드로카르빌옥시카르보닐기 또는 히드로카르빌카르보닐기 또는 수소원자 또는 포스페이트이다.
또한 본 발명은 상기의 화합물들의 약리학상 허용되는 염들도 포함한다.
본 발명의 유용한 화합물들은 우리딘과 데옥시시티딘의 지방산에스테르이며, 특히 아실 치환체의 탄소수가 4개 이하인 지방산에스테르이다. 특히 유용한 화합물은 아실 치환체의 탄소수가 2 또는 3개인 우리딘과 데옥시시티딘의 지방산에스테르이다.
본 발명의 다른 유용한 화합물은 우리딘과 데옥시시티딘의 히드로카르빌옥시카르보닐 유도체로서, 특히 히드로카르빌옥시카르보닐 부분의 탄소수가 3개 내지 6개인 히드로카르빌옥시카르보닐 유도체이다.
본 발명의 구현예에서, 본 발명의 화합물의 전구약물은 물에 대한 용해도가 증가한 화합물들이며, 아실화된 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 알도스 부분의 프리 히드록시기에 포스페이트를 결합시킴으로써 합성할 수 있다.
C. 발명의 조성물
본 발명의 조성물은 약리학상 허용가능한 담체와 함께 상기의 화합물 1종 이 상을 함유한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 1종 이상에 다음의 조혈작용을 강화시키는 활성물질 : 옥시퓨린 누클레오사이드, 옥시퓨린 누클레오사이드의 협동체, 옥시퓨린 누클레오사이드와 그들의 협동체의 아실 유도체, 예를들어 구아노신의 또는 데옥시구아노신의 지방산 에서테르(여기에서 참고로 인용한 1991년 2월 8일자 출원된 미국출원 제 653,882호), 비이온성 계면 활성제, IL-1, -2, -3, -4, -5, -6, -7, -8와 같은 인터로이킨(interleukin)(IL-1, -3 또는 -6이 특히 유용하다), 콜로니-자극 인자(colony-stimulating factor) 예를들어 과립구 콜로니-자극 자극(G-CSF), 과립구/대식구 콜로니-자극 인자(GM-CSF), 간세포 인자(SCF), 에리트로포이에틴(EPO), 글루칸, 폴리이노신-폴리시티딘: 또는 혈액생성에 유용한 효과를 갖고 있는 다른 활성물질 중 적어도 1종을 함유한다.
혈액생성을 강화하며, 본 발명의 화합물과 선택적으로 배합하여 투여될 수 있는 옥시퓨린 누클레오사이드의 아실 유도체는 다음의 일반식으로 표시된다.
상기 식중에서,
RA= H이거나 탄소수 2~30개의 카르복실산의 아실 라디칼이며,
RB= H이거나 탄소수 2~30개의 카르복실산의 아실 라디칼이고,
Z = H, OH, =O 또는 NHRc이며, 여기에서 Rc = H이거나 탄소수 2~30개의 카르복실산의 아실 라디칼이며,
L = H이거나 ORD이며, 여기에서 RD= H이거나 탄소수 2~30개의 카르복실산의 아실 라디칼이고, 및
M = H이거나 ORE이며, 여기에서 RE= H이거나 탄소수 2~30개의 카르복실산의 아실 라디칼이며, L과 M 중 적어도 하나는 수소이어야 하며,
Q = H, 할로겐, NHRF(여기에서 RF= H이거나 탄소수 1~10개의 아실 또는 알킬 라디칼이다); 또한 인접한 탄소-질소 이중결합이 단일결합이고 수소가 질소에 결합되어 있는 경우에 탄소에 2가로 결합되어 있는 황원자(S); SRG(여기에서 RG= H이거나 탄소수 1~10개의 아실 또는 알킬 라디칼이다); 또한 인접한 탄소-질소 이중결합이 단일결합이며 수소가 질소에 결합되어 있는 경우에 탄소에 2가로 결합되어 있는 산소원자(0) 또는 ORH(여기에서 RH= H이거나 탄소수 1~10개의 아실 또는 알킬 라디칼이다)이며, 및 알도스 부분의 2' 및 3' 위치의 C-C 결합이 임의로 존재할 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 아실화된 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드는 누클레오사이드가 세포내로의 흡수와 가인산화분해 반응을 강화할 수 있는 화합물, 예를들어 인슐린이나 인슐린 유래의 탄수화물과 함께 처방된다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 조성물은 본 발명의 화합물중 적어도 1종의 화합물과 항비루스제 또는 신생물발생억제제를 포함하고 있다(이러한 약물에 대한 더 상세한 논의는 후술하는 "본 발명의 화합물과 조성물의 치료학적 용도"란 단락 참고).
또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 우리딘의 또는 데옥시우리딘의 아실유도체와 우리딘 가인산분해효소를 억제할 수 있는 화합물을 함유한다. 우리딘 가인산분해효소는 우리딘의 이화작용에서 첫번째 효소로서, 우리실과 리보오스 인산을 형성한다. 우리딘 가인산분해효소를 억제하는 화합물의 투여는 우리딘과 데옥시우리딘과 같은 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 아실화된 유도체를 탈아실화시킴으로써 생성되는 우리딘 또는 데옥시우리딘의 약품물리학적 및 생물학적 활성을 변형시킬 것이다. 우리딘 가인산분해효소의 적당한 억제물의 예로서 5-벤질바르비투레이트, 5-벤질옥시벤질바르비투레이트, 5-벤질옥시벤질-1-[(1-히드록시-2-에톡시)메틸]바르비투레이트, 5-벤질옥시벤질아세틸-1-[(1-히드록시-2-에톡시)메틸]바르비투레이트 및 5-메톡시옥시벤질아세틸아시클로바르비투레이트를 포함하는 5-벤질바르비투르산염또는 5-벤질이덴바르비투르트산염 유도체; 2,2'-안히드로-5-에틸우리딘; 및 아시클로우리딘 화합물, 특히 벤질아시클로우리딘, 벤질옥시-벤질아시클로우리딘, 아미노메틸-벤질아시클로우리딘, 아미노메틸-벤질옥시벤질아시클로우리딘, 히드록시메틸-벤질아시클로우리딘 및 히드록시메틸-벤질옥시벤질아시클로우리딘을 포함하나 여기에 제한되지 않는 5-벤젤기가 치환된 아시클로우리딘 협동작용체 등이 있으나 여기에 제한되는 것은 아니다(본 명세서에 참고로 기재되어 있는 국제공개특허 제 89/09603호와 제 91/16315호 참고).
본 발명의 또다른 구현예에서, 조성물은 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 아실 유도체와 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 세포 흡수 또는 배출을 억제하는 화합물을 함유하며, 이들 화합물들은 투여한 함량의 메틸기없는 피리미딘 누클레오사이드의 아실화된 유도체의 효소작용적 탈아실화 반응 이후의 혈중 누클레오사이드의 양의 유지를 증진시켜 주는 화합물들이다. 이러한 우리딘 전이 또는 배출의 조절화합물은 디피리다몰(dipyridamole), 프로베네시드(probenicid), 라이도플라진(lidoflazine) 또는 니트로벤질티오이노신을 포함하나, 여기에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 조성물은 시티딘의 아실 유도체 및 우리딘 가인산분해효소를 억제할 수 있는 화합물을 함유하고 있다. 이 효소를 억제함과 동시에 시티딘을 투여하면, 시티딘이 시티딘 아실 유도체의 탈아실화반응이후, 혈류(血流)중에서 부분적으로 탈아미노화되어 조직내에 우리딘을 제공하기 때문에 유용하다.
본 발명의 또다른 구현예에서는, 조성물은 시티딘의 또는 데옥시시티딘의 아실 유도체와 데옥시시티딘 탈아미노효소를 억제할 수 있는 화합물을 함유하고 있다. 데옥시시티딘의 또는 시티딘의 탈아미노 효소를 억제하므로써 테트라히드로우리딘 또는 테트라히드로-2'-데옥시우리딘과 같은 시티딘 탈아미노효소 또는 데옥시시티딘 탈아미노효소의 억제물은 시티딘의 또는 데옥시시티딘의 아실 유도체의 효능을 변형시킨다. 본 발명의 다른 구현예에서, 시티딘 탈아미노효소 또는 데옥시시티딘 탈아미노효소의 억제물은 항비루스성 또는 항암성 누클레오사이드 동족체의 독성을 변형시키는데 이용되고 있다(실시예 11 참고).
본 발명의 또다른 구현예, 특히 위장 점막 손상의 예방이나 치료를 위한 구현예에서는, 조성물은 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 아실 유도체와 점막 치유를 증진시키거나 고통을 감소시키는데 이용되는 약물이나 약물들을 함유하고 있다. 이러한 약물의 예로서 슈크렐페이트(sucralfate), 미국특허출원 제 341,925호(1989년 4월 21일자 출원)에 기재된 데옥시리보누클레오사이드 2종이상의 혼합물, 알로퓨리놀(allopurinol), 클로르헥시딘글루콘산염과 같은 항생제 또는 벤조카인과 같은 국부 마취제 등이지만, 여기에 제한되는 것은 아니다.
조성물들은 목적하는 용도에 따라 액체, 현탁액, 알약, 캡슐, 당제, 주사액, 외용액 또는 좌약의 형태로 제제화할 수 있다(하기의 처방의 논의 참고).
본 발명의 또다른 구현예에서는, 발명의 화합물과 다른 활성 약물을 함유하고 있는 조성물의 처방 대신에, 본 발명의 화합물들을 다른 활성 약물들과 함께 혼용투여한다.
D. 본 발명의 화합물과 조성물의 치료학적 용도
본 발명의 화합물들은 동물에 있어서 조혈계와 면역계 기능의 작용에의 손상을 예방하거나 치료하는데에 유용하다. 화합물들은 누클레오사이드의 생합성, 대사 및 이용에 영향을 미치는 항비루스성 또는 신생물발생 억제성 화학요법제에 의해 유발되는 골수의 손상 또는 억제 후의 혈구수에의 손실을 최소화하므로써 조혈계의 작용에의 손상을 감소시킨다. 본 발명의 화합물들은 사람을 치료하는데 유용하다; 그러나 본 발명은 이렇게 제한되도록 의도한 것이 아니며, 본 발명의 활성 약물의 투여하여 유용한 효과를 경험한 모든 동물들을 치료하는 것도 발명의 범주내에 들어 있는 것이다.
본 발명은 누클레오사이드의 생합성, 대사 및 이용에 영향을 미치는 항비루스성 또는 신생물발생 억제성 화학요법제의 투여와 연관된 독성을 방지하고 감소 또는 경감시킬 목적으로 본 발명의 약리학적 화합물 또는 조성물을 또는 이들을 혼합하여 투여하는 것에 의해 더욱 더 구체화될 수 있다.
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 사용하여 달성되는 잇점이 있는 구체적인 상태들로는 조혈계가 화학요법제, 특히 누클레오사이드의 생합성, 대사 및 이용에 영향을 미치는 화학요법제 때문에 고통을 경험했거나 경험하고 있는 상황이 포함된다. 이러한 상태에는 생체환원성 암 화학요법제 또는 항비루성화학요법 치료를 받고 있는 동물, 특히 사람을 치료하는 것을 포함하고 있다. 특히 혈구수의 유지를 요구하는 수의학적 응용을 포함하고 있다.
화합물과 조성물들은 항암성 또는 항비루스성 화학요법제에 의해 유발되는 위장상피와 같은, 그러나 여기에 제한되지는 않는 다른 조직에의 손상을 예방하거나 치료하는데에 유용하다. 이러한 목적을 위해 화합물과 조성물들은 임의적으로 경구투여되거나, 좌약으로 투여되거나 또는 비경구투여될 수 있다.
항암성 또는 항비루스성 화학요법제에 의해 유발되는 조혈계와 면역계의 손상을 경감시키므로써, 본 발명의 화합물과 방법은 기회적 감염(opportunistic infection) 또는 2차 감염(박테리아, 비루스 또는 곰팡이에 의한 감염)에 대한 감수성의 위험을 감소시킨다.
본 발명의 화합물의 효능은 세포에 의한 피리미딘 누클레오사이드의 흡수와 인산화반응을 자극하는 약물을 함께 투여하므로써 강화될 수 있다. 이러한 약물들은 조혈 생성소(예를들어, G-CSF, GM-CSF, SCF, 아실화된 옥시퓨린 누클레오사이드 및 그들의 협동체, 에리트로포이에틴, 인터로이킨) 인슐린 및 글루코스 또는 글루코스 중합체와 같은 인슐린 유래의 탄수화물을 포함한다.
[암 화학요법제와 연관된 합병증의 치료]
표준 신생물발생억제성 화합요법제(예를들어, 5-플루오로우라실, 플루오로데옥시우리딘, 빈카 알카노이드, 시클로포스포아미드(cyclophosphamide) 및 다른 질소 머스타드 알킬화제, 다우노루비신, 독소루비신, 메토트렉세이트, 시토신아라비노사이드, 6-메르캅토퓨린, 티오구아노신, 포도필로독신, 시스플라틴 또는 이러한 생체환원성 약물의 혼합물)로 치료 받고 있는 환자의 백혈구 수 ,특히 호중구(neutrophil)의 수는 종종 크게 감소한다. 누클레오사이드의 생합성, 대사 및 이용에 영향을 미치므로써 작용하는 세포독성 약물의 경우, 트리아세틸우리딘과 같은 본 발명의 화합물(또는 다른 우리딘의, 시티딘의, 데옥시시티딘의 또는 데옥시우리딘의 아실 유도체)의 효과적인 (경구 또는 비경구) 일일 복용량(예를들어, 0.1-10.0g)을 몇일간 복용하면 화합요법제 투여 초기 몇일에서 몇주내에 발생하는 호중구 감소증의 고통을 감소시킨다. 이것은 치료과정동안 감염의 가능성을 감소시키고, 환자가 더 많은 양의 화학요법제를 투여받고 또는 우리딘 유도체로 치료받지 않은 상당수의 환자들 보다도 더 빨리 반복하여 약물을 투여받을 수 있게 한다. 유사하게, 다른 혈구 타입(임파구, 혈소판, 적혈구 등등)의 수에 있어서의 화학요법제로 인한 합병증은 본 발명의 화합물과 조성물의 투여로 감소시킬 수 있다.
본 발명의 화합물과 방법이 특히 유용한 신생물발생 억제제는 5-플루오로우라실(5-FU), 5-FU 전구약품(예를들어, 프토라프르(ftorafur), 5'-데옥시플루오로우리딘, 카르모포르(acrmofur)), 플루오로우리딘, 2'-데옥시플루오로우리딘, 플루오로우리딘이나 2'-데옥시플루오로우리딘의 전구 유도체, 플루오로시토신(항균성도 가지고 있다), 아라비노실시토신, 아라비노실시토신의 전구 유도체, 시클로시티딘, 5-아자-2'-데옥시시티딘, 아라비노실 5-아자시토신, N-포스포노아세틸-L-아스파라긴산(PALA), 피라조퓨린(pyrazofurin), 6-아자우리딘, 아자리빈, 6-아자시티딘, 트리플루오로-메틸-2'-데옥시우리딘, 티미딘 및 3-데아자우리딘을 포함한다. 이러한 신생물발생억제제와 다양한 다른 치료학적 누클레오사이드 동족체들은 누클레오사이드의 생합성, 대사 및 이용에 영향을 미치므로써 작용한다; 그렇기 때문에 그들의 유독한 영향을 감소시키는 것은 본 발명의 피리미딘 화합물을 투여하므로써 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 신생물발생억제제 또는 항비루스제를 투여하기 전에, 투여중에, 투여한 후에 투여할 수 있다. 대표적으로, 본 발명의 화합물들은 신생물발생억제제의 치유량을 투여한 후의 정상적인 조직의 구제책으로서, 암 화학요법제의 복용 후에 투여한다.
위장 상피는 플루오로우라실과 같은 암 화학요법제에 민감하다. 점막염, 구내염 또는 위점막의 궤양은 암 화학요법으로 인하여 흔히 있는 부작용이며, 고통, 설사, 전해질 불균형 및 체중감소를 유발한다. 본 발명의 화합물 또는 화합물들은 항 화학요법제에 의해 유발된 위장관(gastrointestinal tract)(입도 포함한다)에의 손상을 예방하고 치료하는데에 유용하다. 본 발명의 화합물과 화합물들은 이러한 목적을 위해 액체상 용액이나 현탁액으로서(구강세척제, 삼킬 수 있는 처방으로서 또는 관장제(灌腸劑)로서), 캡슐, 당제(糖劑) 또는 알약으로서, 주사액으로서, 또는 좌약제로서 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물과 화합물들의 전신 투여 또한 항암성 또는 항비루스성 동족체에 의한 위점막에서 손상을 감소시킨다.
본 발명의 화합물들의 국소 적용(예를 들면, 두피에의 응용)은 화학요법제 유래의 탈모증을 방지하는데 유용하다.
우리딘의 아실 유도체들은 플루오로우라실 또는 관련된 우리딘의 플루오르 치환된 동족체들(예를들어, 플루오로우리딘 또는 그것의 전구약품, 플루오로데옥시우리딘 또는 그것의 전구약품, 프토라프르(ftorafur), 5'-데옥시플루오로우리딘)에 기인한 독성을 방지하거나 치료하는데 유용하다. 경구투여를 위해, 유용한 우리딘의 아실 유도체들은 저급 지방산(특히, 아세테이트) 또는 저급 카르빌옥시카보네이트(즉, 에톡시카보네이트)가 치환된 우리딘이다. 시티딘 또는 데옥시시티딘의 아실 유도체도 또한 플루오로우라실 또는 관련된 피리미딘의 플루오르 치환된 동족체들 유래의 독성을 치료하는데 유용하다.
전형적인 치료학적 상황에서, 환자는 1회량의 플루오로우라실을 단독 치료제로서 또는 다른 신생물발생억제제, 예를들어 메톡트렉세이트(methotrexate), 로이코보린(leucovolin), PALA 또는 시클로포스포아미드 등의 투여와 관련된 섭생의 일부분으로서 복용하고 있다. 5-FU을 투여한 후 몇시간에서 하루 사이에 환자는 트리아세틸우리딘 1~10g의 복용량을 경구 복용한다. 환자는 다음 2~4일간, 매일 6~8시간 유사한 양을 추가로 복용한다. 환자는 1주를 기본으로 하여 또는 덜 자주, TAU와 5-FU를 함께 투여받을 수 있을 것이다.
또한 우리딘의 아실 유도체 및 다음으로 시티딘의 아실 유도체는 N-포스포노아세틸-L-아스파라긴산(PALA), 피라조퓨린(pyrazofurin), 6-아자우리딘, 아자리빈, 트리플루오로-메틸-2'-데옥시우리딘 및 3-데아자우리딘에 기인한 독성을 치료하고 예방하는데 유용하다.
데옥시시티딘의 아실 유도체는 신생물발생 억제성 누클레오사이드 동족체, 특히 시티딘 동족체, 예를들어 아라비노실시토신 또는 그들의 전구약물, 시클로시티딘, 5-아자-2'-데옥시시티딘, 아라비노실 5-아자시토신 또는 6-아자시티딘 등에 기인한 독성을 치료하고 예방하는데 유용하다. 경구 투여를 위해, 유용한 데옥시시티딘의 아실 유도체는 저급 지방산, 특히 아세테이트가 치환된 것이다.
백혈병의 치료에 제일 먼저 이용하고 있는 아라비노실시토신 또는 관련된 시티딘의 신생물발생 억제성 동족체의 사용과 관련하여 대표적인 임상학적 상황에서, 데옥시시티딘의 아실 유도체(들)은 0.5~10g의 복용량으로, Ara-C의 복용 전에 또는 복용이 끝난 후에, 또는 Ara-C의 복용과 함께, 경구 투여될 수 있다. 더우기, 데옥시시티딘의 아실 유도체의 1회 복용량은 1~4일 동안 6~8시간마다 투여된다. 이러한 치료 섭생의 반복은 임상학적 반응에 따라, 1주에 한번 또는 덜 자주 행할 수 있다.
종양 형태를 치료하기 위해 정상적으로 이용되는 신생물발생 억제제, 예를들어 Ara-C 및 그의 관련 시티딘 동족체는 백혈구에 효과적이며, 플루오로우라실 및 관련 플루오로 치환된 우리딘 동족체는 결장, 위, 췌장 및 머리-및-목에서의 종양을 치료하는데 유용하다. 한 구현예에서는, 신생물발생억제제를 정상적인 복용량으로 투여하는데, 이 경우에 있어서 본 발명의 화합물은 주로 유독한 부작용의 심각도를 경감시키는 작용을 한다. 다른 구현예에서는, 신생물발생억제제를 정상적인 복용량보다 많은 양으로 투여하는데, 이 경우에 있어서 본 발명의 화합물들은 이렇게 높고, 치료학적으로 공격적인(적극적인) 복용량의 항암성 약물을 투여하는 것을 가능하게 한다. 게다가, 본 발명의 화합물과 조성물의 사용으로 얻어지는 항암제의 치료학적 지수의 증가는 현재 이용되고 있는 표준 치료가 아닌 종양 치료를 위한 특별한 신생물발생 억제제의 사용을 가능하게 한다.
[비루스 감염과 연관된 합병증의 치료]
HIV-감염 환자들, 특히 "후천성 면역결핍증"(AIDS)이 진행되고 있는 환자들은 이로 인한 다양한 증상과 병들로 고생하며, 어떤 경우에는 완화된 면역계를 심하게 악화시키기도 한다. 이러한 많은 환자들은 체내 면역계의 기능과 조혈계에 유해한 영향을 미치며, 더우기 모든 종류의 감염에 저항성을 감소시키는 AZT와 같은 항비루스성 화학요법제를 복용하고 있다. 본 발명의 화합물의 -- 경구, 정맥내 주사 또는 비경구 주사에 의한 -- 투여는 항비루스성 화학요법제, 특히 AZT나 디데옥시시티딘과 같은 누클레오사이드의 합성, 대사 또는 이용을 변형시키는 화학요법제들에 기인하여 적어진 혈구수를 증가시켜 준다. 빈혈 또는 감염에 대한 높은 감수성이 AIDS 환자들의 화학요법적 치료에 있어서 복용량- 및 속도- 결정 인자이기 때문에, 이러한 화합물들로 환자를 치료하는 것은 화학요법제의 부작용을 감소시켜 주며(그리고 따라서 생활의 질을 개선시켜 준다), 적절한 경우, 더 강력한 화학요법제의 섭생을 사용하는 것을 가능케 한다. AZT와 디데옥시시티딘은 근육 및 말초신경계와 같은 골수 이외의 다른 조직에서 유독한 부작용을 미친다. 본 발명의 화합물과 조성물은 또한 이러한 부작용을 치료하고 예방하는데 유용하다.
AZT와 디데옥시시티딘 이외의 다른 다양한 항비루스성 누클레오사이드 동족체들은 HIV, 포진(herpes) 또는 간염을 비롯한, 그러나 이에 한정되지 않는 비루스성 감염을 치료하는데 유용하다. 이러한 약물의 예로서 5-에틸-2'-데옥시우리딘, 5-요오드-2'-데옥시우리딘, 5-브로모-2'-데옥시우리딘, 5-메틸아미노-2'-데옥시우리딘, 2',3'-디데옥시시티딘-2'-엔, 3'-데옥시티미딘-2'-엔, 3'-아지도-2',3'-디 데옥시우리딘, 아라비노실우라실, 디데옥시우리딘, 2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘 및 (S)-1-(3-히드록시-2-포스포닐-메톡시프로필)시토신(HPMPC) 등이 있다(인용한 국제공개 제 89/09603 참고). 본 발명의 화합물들은 이런 화합물 및 관련된 다른 항비루스성 누클레오사이드 동족체들의 해로운 부작용을 치료하거나 예방하는데 사용한다.
항비루스성 화학요법제에 기인한 독성을 치료하고 또는 예방함에 있어서, 화합물과 조성물들은 항비루스성 화학요법제의 투여 전에, 투여중에 및/또는 투여 이후에 투여한다, 대표적인 항비루스성 화학요법제의 섭생, 특히 HIV감염과 같은 만성 비루스 감염을 위한 화학요법제의 섭생은 항비루스제 또는 항비루스제들의 매일 투여(종종 하루 여러번 투여)와 관련되어 있다. 본 발명의 화합물들은 관찰되는 임상학적 효과에 따라 일일 수회, 매일 또는 덜 자주 투여할 수 있다. 모든 경우에 있어서, 항비루스성 약물은 비루스성 감염의 형태에 대한 임상학적으로 유용한 정상적인 섭생으로 전형적으로 투여된다. 항비루스성 누클레오사이드를 복용하고 있는 환자의 치료는 표준량의 부수적인 영향을 감소시키거나 정상적으로 사용하고 있는 것보다 더 높은 복용량의 항비루스제의 투여를 허여한다.
AZT에 기인한 독성을 치료하기 위해서, 1종 또는 2종의 우리딘의, 시티딘의 또는 데옥시시티딘의 아실 유도체가 유용하다. 경구투여를 위해, 저급 지방산(특히 아세테이트) 또는 저급 카르빌옥시카보네이트(즉, 에톡시카보네이트)가 치환된 데옥시시티딘의, 우리딘의 및 시티딘의 아실 유도체들이 유용하다.
전형적인 치료학적 상황에서, 환자는 매일 2~4회 AZT를 복용하고 있으며, 일반적으로 무한정 그렇게 해야만 한다. 우리딘의, 시티딘의 또는 데옥시시티딘의 아실 유도체(또는 2종 또는 3종 모두의 혼합물)의 1회 복용량 1-190g은 임상학적 반응에 따라서 1주당 한번에서 1일 약 4회까지 경구 투여될 수 있다.
디데옥시시티딘에 기인한 독성을 치료하거나 또는 예방하기 위해서는, 데옥시시티딘의 아실 유도체가 유용하다.
[말라리아 감염과 연관된 합병증의 치료]
말라리아 기생충, 예를 들면 말라리아원충 팔시파럼(Plasmodium falciparum)은 피리미딘 누클레오티드 생합성을 위한 신규 합성경로에 의존하고 있다. 그들은 피리미딘 누클레오티드 생합성을 위해 우리딘 또는 시티딘을 이용할 수는 없으나, 신규 피리미딘 누클레오티드 생합성에서의 중간체인 오로틴산을 이용한다. 일반적으로 포유동물의 세포는 신규(de novo) 경로 또는 회수 경로(salvage)를 이용할 수 있으며, 이런 경로를 통하여 우리딘 또는 시티딘과 같은 진보된 누클레오티드 전구물질들이 세포내의 누클레오티드 풀(nucleotide pools)에 도입된다.
피리미딘 누클레오티드 전구물질 오로틴산의 동족체인 5-플루오로오로테이트는 신규 피리미딘 생합성에 의존하는 말라리아 기생충에 대해 독성을 가지고 있다. 신규 피리미딘 생합성의 다른 억제물질들, 예를들어 PALA, 피라조퓨린 또는 6-아자우리딘도 또한 말라리아 기생충에 대해 독성을 가지고 있다. 특히, 플루오로오로테이트를 포함한 피리미딘 생합성의 억제물질들은 포유동물에 대한 독성도 가지고 있다. 그러나 5-플루오로오로테이트(또는 피리미딘 생합성의 다른 억제물질)가 처리된 포유동물에 우리딘을 투여하면 항말라리아활성을 약화시키지 않으면서 5-플루오로오로테이트에 기인한 주된 독성을 감소시킨다. 이와 관련하여 보면, 혈액내 우리딘 함량을 증가시키는 경구 활성물질, 즉 본 발명의 우리딘의 또는 시티딘의 아실 유도체들은 우리딘의 유용한 원천이다. 말라리아를 치료하는데 있어서, 항말라리아 유효량의 플루오로오로테이트가 투여된다. 플루오로올테이트를 투여하기 전에, 투여와 동시에 또는 투여후에 우리딘의 또는 시티딘의 아실 유도체(특히, 트리아세틸우리딘이 유용하다)를 플루오로오로테이트의 독성을 감소시킬 수 있을 충분한 양으로 경구투여한다. 트리아세틸 우리딘과 같은 아실기 치환된 우리딘 또는 시티딘 유도체의 전형적인 복용량은 1~10g이며, 종종 플루오로오로테이트의 독성을 최소화하기에 필요한 만큼 자주, 즉 일일 1~4회정도로 투여된다. 플루오로오로테이트 또는 우리딘의 1회 복용량은 말라리아 감염을 치료하고 각각의 주 독성을 감소시키기에 필요한 만큼 임의적으로 반복하여 투여한다.
E. 본 발명의 화합물과 조성물의 투여와 처방
본 발명의 화합물과 조성물들은 치료가 진행중인 상황에 따라, 경구, 비경구 주사, 정맥내 주사, 외용약 또는 다른 방법으로 투여된다.
트리아세틸우리딘(우리딘의, 시티딘의, 데옥시시티딘의 또는 데옥시우리딘의 다른 아실 유도체)에 대한 최적 복용량과 복용 일정은 치료학적 효과를 모니터링하므로써 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물과 조성물들은 장기적으로 또는 간헐적으로 투여할 수 있다. 화합물과 조성물들은 화학요법제의 독성의 성질에 따라서, 생체환원성 또는 항비루스성 화학요법제에 노출시키기 전에, 노출시키는 중에 또는 노출시킨 후에 투여한다.
경구 투여에 유용한 우리딘의, 시티딘의 데옥시시티딘의 또는 데옥시우리딘의 아실 유도체들은 그들의 리보오스나 데옥시리보오스 고리의 히드록시기에 저급(탄소수 2~6)지방산이 치환된 것들이다. 또한 히드록시기에 탄소수 3~7개의 히드로카르빌옥시카르보닐 라디칼이 치환된 피리미딘 누클레오사이드도 경구 투여에 유용하다.
우리딘의, 시티딘의, 데옥시시티딘의 또는 데옥시우리딘의 아실 유도체를 경구 투여하기 위한 1일 복용량은 전형적으로 1일당 0.5~20g이며, 보통 1일당 2~10g이다.
분말 형태의 우리딘의, 시티딘의, 데옥시시티딘의 또는 데옥시우리딘은 캡슐 또는 알약 형태로 경구 투여할 수 있으며, 물론 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태도 경구 투여에 유용하다.
본 발명의 화합물들은 경구 투여 또는 피하 주입 후에 화합물을 서서히 방출시키기 위하여, 임의적으로 생분해성, 생부식성 또는 다른 서방형의 매트릭스의 형태로 처방할 수 있다. 정맥내 또는 근육내 주사의 경우에 있어서, 화합물들은 임의적으로 리포좀내에 처방될 수 있다.
약리학적 활성물질들은 활성물질들을 가공을 편리하게 해주는 부형제와 보조약을 함유하는 약리학상 허용되는 적당한 담체와 임의적으로 결합할 수 있다. 이러한 것들은 알약, 당제, 캡슐 및 좌약의 형태로서 투여된다. 조성물들은 예를들어 경구, 항문, 질내 또는 입의 볼낭을 통하여 방출되는 형태로 투여되며, 주사, 경구 또는 외용약적 투여에 의한 용액의 형태로 제공된다. 조성물은 부형제(들)와 함께 약 0.1~99%, 바람직하게는 50~90%의 활성물질을 함유하고 있다.
주사 또는 정맥내 주입에 의한 비경구투여를 위해서는, 활성물질들을 멸균수나 식염수와 같은 수성 매질에 현탁하거나 용해한다. 주사액이나 현탁액들은 임의적으로 폴리옥시에틸렌 소르비탄에스테르, 소르비탄에스테르, 폴리옥시에틸렌에테르와 같은 계면활성제나 프로필렌글리콜 또는 에탄올과 같은 용제를 함유할 수도 있다. 용액은 전형적으로 0.01~5%의 활성물질을 함유하고 있다. 활성물질들은 임의적으로 근육내 주사를 위한 약리학적 등급의 식물성 오일에 용해된다. 이러한 처방들은 오일내에 1~50%의 활성물질들을 함유하고 있다.
적당한 부형제로서는 옥수수전분, 밀전분, 쌀전분 또는 감자전분을 사용한 전분풀, 젤라틴, 트라가칸트(tragacanth), 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제 뿐만 아니라 당과 같은 희석제, 예를들어 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨과; 셀룰로오스제제; 및/또는 제삼인산칼슘(tricalcium phosphate; Ca3(PO3)2) 또는 제이인산칼슘(calcium hydrogen phosphate : CaHP03)과 같은 인산칼슘 등이 포함된다.
보조약로서는 유동 조절제(flow-regulating agents)와 윤활제를 포함하며, 예를들어 실리카, 탈크, 스테아린산 또는 마그네슘스테아린산 또는 칼슘스테아린산과 같은 그들의 염들 및/또는 폴리에틸렌글리콜 등이 포함된다. 당제의 핵에는 적당한 피복제가 코팅되어 있으며, 필요한 경우 위액에 대해 저항성을 갖는다. 이러한 목적을 위해서 농축 당액이 사용되며, 임의적으로 아라비아고무, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물들을 함유한다. 위액에 대해 저항성이 있는 피복제를 제공하기 위해서, 아세틸셀룰로오스 프탈레이트나 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트와 같은 적당한 셀룰로오스제제의 용액들이 사용된다. 염료와 색소들이 식별을 위해서 또는 서로 다른 화합물의 함량을 특정화시키기 위해서 임의적으로 알약이나 당제의 피복에 첨가된다.
본 발명의 약리학적 제제들은 종래에 잘 알려져 있는 방법에 의해 제조되는데, 예를들어 통상의 혼합과정, 과립형성과정, 당제 제조과정, 용해과정 또는 유탁과정에 의해 제조된다. 그러므로, 경구적 사용을 위한 약리학적 제제들은 고체상의 부형제와 함께 활성물질을 혼합시키고, 얻은 혼합물을 임의적으로 분쇄시켜서, 과립혼합물을 제조하고, 이후 원하고 필요한 경우 적당한 보조물을 첨가하여 알약이나 당제 핵을 얻는다.
경구적 사용에 유용한 다른 약리학적 제제들은 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏 캡슐(push-fit capsule), 젤라틴과 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 연질-밀봉 캡슐(soft-sealed capsule) 등이 있다. 푸쉬-핏 캡슐은 락토스와 같은 희석제와 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크나 마그네슘스테아린산과 같은 윤활제 그리고 임의적으로 안정화제가 혼합된 과립의 형태로 활성물질을 함유하고 있다. 소프트 캡슐에서는, 활성물질들을 바람직하게는 지방산 오일, 리퀴드 파라핀 또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 적당한 액체에 용해하거나 현탁한다. 또한, 안정화제를 임의적으로 첨가한다.
비경구 투여를 위한 적당한 처방은 수용성 형태의 활성물질, 예를들어 수용성 염들의 수용액을 함유한다. 게다가, 유상의 주사 현탁액으로 적당한 활성물질들의 현탁액들을 투여한다. 적당한 친유성(lipophilic) 용매나 부형제는 세사민 오일과 같은 지방유, 에틸올레이트나 트리글리세라이드와 같은 합성지방산 에스테르를 함유한다. 수용성 주사 현탁액들은 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 함유하고 있는 현탁액의 점도를 증가시킬 수 있는 물질들을 임의적으로 함유한다. 또한 현탁액은 임의적으로 안정화제도 함유한다.
다른 구현예에서, 활성물질들은 외용적 투여를 위한 스킨 로션의 일부로서 처방될 수 있다. 적당한 호지성 용매나 부형제는 세사민 오일이나 코코넛 오일과 같은 지방유나 에틸올레이트나 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르를 함유한다.
다른 구현예에서, 활성물질들은 위점막의 직접 치료를 위해 적당한 부형제에 처방된다. 예로서 경구투여나 직장투여할 수 있는 함수제, 삼킬 수 있는 액체(용액이나 현탁액) 또는 점성 유체(즉, 메틸셀룰로오스 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 키산 고무(xanthan gum) 등등) 등이다.
특히 결장과 직장을 치료하기 위해 직장에 사용되는 다른 약리학적 제제들은 예를들어 활성물질을 좌약 기초제와 결합하여 이루어진 좌약제를 포함한다.
예를들어 적당한 좌약 기초제는 천연의 또는 합성의 트리글리세라이드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌글리콜 또는 고급 알칸올 등이다. 게다가, 기초제와 함께 활성물질을 결합하여 이루어진 젤라틴 렉탈 캡슐이 유용하다. 기초 물질들은 예를들어 리퀴드 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소를 함유한다.
F. 본 발명의 화합물의 합성
메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 아실화된 유도체들은 피리미딘 누클레오사이드와 활성 카르복실산를 반응시키므로써 합성된다. 활성 카르복실산은 적당한 시약으로 처리되어 그것의 카르복실레이트 탄소가 원래 카르복실산의 경우 보다 친핵성 공격을 받기가 훨씬 쉬운 화합물이다. 본 발명의 화합물의 합성을 위해 유용한 활성 카르복실산의 일례로서 산염화물, 산무수물, n-히드록시숙신이미드 에스테르 또는 BOP-DC로 활성화된 카르복실산 등이다. 카르복실산들은 디클로로헥실카르보디이미드(DCC)와 같은 커플링제로 피리미딘 누클레오사이드에 교대로 결합된다.
본 발명의 아실 화합물을 제조하는 중에, 희망하는 아실 유도체의 산 원천이 아실화 반응을 방해하는 기능기, 즉 히드록시기 또는 아미노기를 가지고 있는 경우, 이러한 기능기들은 무수물을 제조하기 전에 보호기, 즉 각각 t-부틸디메틸실릴에스테르나 t-BOC기로 차단된다. 예를들어, 락트산은 t-부틸-디메틸클로로실란으로 2-t-부틸디메틸-실옥시프로피온산으로 전환되며, 연이어 염기성 수용액으로 얻은 실릴에스테르를 가수분해시킨다. 무수물은 보호된 산을 DCC와 반응시키므로써 형성된다. N-t-BOC나 N-CBZ 유도체는 아미노산으로 통상의 표준 기술로 제조될 수 있으며, 그런다음 DCC로 무수물로 전환된다. 하나 이상의 카르복실레이트기를 갖고 있는 산(즉, 숙신산, 푸말산 또는 아디핀산)인 경우, 희망하는 디카르복실산의 산무수물은 피리딘이나 피리딘과 디메틸포름아마이드 또는 디메틸아세타마이드에서 피리미딘 누클레오사이드와 반응시킨다.
아미노산은 적당한 용매에서, 특히 (i)메틸렌클로라이드와 (ii)디메틸아세타마이드나 디메틸포름아마이드의 홈합물에서 DCC를 사용하여 표준 방법에 의해 시토신과 데옥시시토신의 환외 아미노기와 피리미딘 누클레오사이드의 알토스 부분의 히드록시기에 결합된다.
메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 카르빌옥시카르보닐 유도체들은 누클레오사이드를 피리미딘 또는 피리미딘과 함께 디메틸포름아마이드와 같은 용매에서 물이 없는 조건(無水조건)하에 적당한 카르빌클로로포름아마이드와 반응시키므로써 제조할 수 있다. 용매들은 진공하에 제거될 수 있으며, 잔여물들은 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 다른 합성법들은 당업계에 잘 알려진 것들이다.
이하, 실시예들을 들어 본 발명을 설명하나, 본 발명의 방법과 조성물이 여기에만 한정되는 것은 아니다. 다른 적당한 변형들이나 임상학적인 치료에서 정상적으로 조절될 수 있는 조건들과 요소들의 다양한 적용들은 본 발명의 요지와 범위 내에 포함되는 것들이며 당업자들에게 자명한 것들이다.
[실시예]
[실시예 1]
트리아세틸우리딘(TAU)의 경구 투여는 5-플루오로우라실에 의한 조혈계의 독성을 감소시킨다.
[목적]
본 연구는 TAU를 경구 투여시켰을때 우리딘 그 자체를 경구 투여시켰을 때에 비교하여 쥐를 5-FU 독성으로부터 얼마나 더 효과적으로 구제할 수 있는 지를 결정하기 위해서 행하였다. 골수세포충실성(Bone marrow cellularity)과 말초 혈구 수는 5-FU 독성의 지수로서 사용된다.
[방법]
암컷 발브/씨 쥐(Balb/C mice) 45마리(각각 20g)에게 실험 첫날 12시 정오에 5-플루오로우라실(150mg/kg, 복강내 투여)을 투여하였다. 그런 다음, 이 동물들은 다섯개(5) 군: 대조군(물, 경구 투여), 우리딘 400mg/kg/1회 경구 투여군, 우리딘 800mg/kg/1회 경구 투여군, 우리딘 400mg/kg/1회 비경구 투여군 및 TAU 500mg/kg/1회 경구 투여군으로 나누었다.
5-FU를 투여하고 2시간이 지난후, 우리딘 또는 트리아세틸우리딘으로 구제 치료를 시작하였다. 처리군들은 5-FU를 투여한 날, 오후 2시, 4시 및 6시에 또 그 다음날, 오전 9시, 11시, 오후 1시, 3시 및 5시에 정해진 치료를 받았다. 정해진 용량의 우리딘이나 TAU의 각각은 0.2㎖의 물에 용해시켜 위장관 투여하거나 또는 0.2㎖의 식염수에 용해시켜 복강내에 투여하였다. 5-FU를 투여한지 7일 이후에, 각 군에 있는 다섯마리의 쥐의 안와하동으로부터 혈액(0.2~0.3㎖)을 채혈하여 이디티에이(EDTA)에 모으고 감별혈구계산(백혈구의 백분율 : differential blood cell count)을 행하였다. 쥐들을 경부이탈(cervical dislocation)법에 의해 희생시켰다; 대퇴골(femur)을 꺼내어 세포 내용물들을 방출시키고 수를 세었다; 또한 비장을 꺼내어 무게를 측정하였다. 5-FU를 투여한지 13일 이후에, 각 처리군에 남아 있는 네마리의 쥐들을 출혈에 의해 희생시키고, 비장을 꺼내었다.
[결과]
7일
5-FU 투여 결과는 검사한 모든 타입의 혈구의 수가 감소한 것이었다. 5-FU를 투여한지 7일째, TAU를 경구 투여한 동물의 호중구, 임파구, 혈소판수들은 대조군의 쥐들에 비해 매우 높았다(표 1). TAU를 투여한 쥐들의 백혈구의 수는 복강내 주사로 같은 몰량의 우리딘을 투여한 쥐들에 비해 더 높았다는 것은 분명하게 주목할 만한 가치가 있다. TAU를 경구 투여한 쥐들의 세포수는 같은 몰량(400mg/kg/1회) 또는 그의 두배 몰수(800mg/kg/1회)의 우리딘을 경구 투여한 쥐들 보다 또한 더 높았다.
TAU를 경구 투여한 쥐와 복강내 투여한 쥐의 혈소판 수는 정상 범위(700~800K/㎕)내에 있었다. 혈소판 수는 다른 처리군들에서는 정상 이하이었고, 대조군의 쥐들에서 가장 낮았다(표 1).
골수 세포수는 다른 군들 보다도 TAU를 경구 투여한 쥐들과 우리딘을 비경구 투여한 쥐들이 훨씬 높았다(표 2).
11일
중요한 것은 호중구, 적혈구 함량이 다른 처리군에 비해서 TAU를 투여한 군과 같은 몰량의 우리딘을 복강내 주사로 투여한 군에서 더 높았다고 하는 것이다(표 3).
비장의 무게는 골수세포의 손상으로부터 회수한 쥐들에 있어서의 혈액생성능(造血性 : hematopoietic activity)을 나타내는 지수이다. 5-FU를 투여한지 11일후, 비장의 무게는 다른 처리군에 비해 TAU 경구 투여군의 쥐들에게서 훨씬 높았으며, 비장은 대조군에서 가장 작았다(표 4).
[결론]
본 연구의 결과는 TAU의 경구 투여는 같은 몰량 또는 그의 두배 몰수의 우리딘 자체를 경구 투여한 것보다 또 같은 몰량의 우리딘을 복강내 주사한 것보다 더 효과적으로 5-FU 독성으로 부터 쥐들을 구제하였다.
[실시예 2]
TAU는 5-FU를 투여한 동물의 조혈계의 회복을 복용량-의존 형식으로 가속화시킨다.
[목적]
본 실험의 목적은 TAU를 경구 투여하면 5-플루오로우라실(5-FU)을 처리한 쥐의 조혈계의 회복이 가속화된다고 하는 선행 발견을 확인하고 확장하고자 하는 것이며, TAU의 투여량을 증가시키는 것과 5-FU 처리된 쥐의 조혈계의 반응과의 관계를 관찰하고자 하는 것이다.
[방법]
무게가 대략 20g인 암컷 발브/씨 쥐(Balb/C mice) 70마리에게 실험 첫날 오후 1시에 복강내 주사로 각각 5-FU(150mg/kg)을 투여하였다. 그런 다음, 이 동물들은 다섯개(5) 처리군: 대조군(물)과 TAU 100, 250, 500 및 1,000mg/kg/1회 경구 투여군으로 나누었다. 그런다음 시험 화합물을 5-FU을 투여한 날 오후 3:00, 5:00, 7:30 및 10:00시에 투여하고, 5-FU 단독 투여 이틀후 오전 11:00시에 마지막 투여를 하였다. 각각의 처리군들은 0.2㎖에 물에 용해하여 경구투여(위관 영양법)하였으며, TAU 투여량이 가장 높은 군은 0.4㎖의 물에 용해하여 경구 투여하였다.
5-FU를 투여한지 7일과 11일 이후에, 각 군에 있는 일곱마리의 쥐의 역-궤도 출혈법으로 혈액(0.2~0.3㎖)을 채혈하여 이디티에이(EDTA)로 모으고 감별혈구계산을 행하였다. 쥐들은 경부이탈법에 의해 희생되었다; 오른쪽 대퇴골을 꺼내어 세포 내용물을 방출시켜 수를 세었다; 또한 비장을 꺼내어 무게를 측정하였다.
[결과]
7일
TAU 투여량을 증가시킴에 따라 골수에서 유핵 세포들의 수가 증가하였다. TAU 100을 투여한 군에서 이런 세포의 수는 대략 대조군과 같았으며, 골수세포충실성 정도는 대조군과 비교했을때 TAU 500 투여군과 TAU 1,000 투여군에서 훨씬 높았다(표 5).
TAU를 500 및 1,000mg/kg/1회로 처리한 군은 대조군에서 보다 백혈구 수가 훨씬 많았다.
총 호중구수 또한 대조군에 비해 TAU 1,000 처리군에서 약 3배 정도 높았다.
TAU 500 처리군과 TAU 1,000 처리군들에서 임파구수는 대조군에서 보다 훨씬 더 증가하였다.
혈소판 수는 TAU 250, 500 및 1,000 처리군에서 매우 증가하였다. 투여량-반응 곡선은 약 500mg/kg/1회에서 극대를 나타내었다(표 6).
11일
비장은 대조군에 비해 TAU를 투여한 모든 처리군에서 다소 증가하였으며, TAU 250 처리군에서만 통계학적으로 중요한 정도에 이르렀다(79.7±3.1에 대해 104.2±3.5mg, p 〈 0.05).
총 호중구수는 대조군 보다 TAU 250, 500 및 1,000 처리군에서 훨씬 많았다.
적혈구수는 대조군에 비해(7.90±0.09×106/㎕), TAU 500군(8.72±0.18×106/㎕)과 TAU 1,000 처리군(8.63±0.16×106/㎕)에서 크게 증가하였다. 헤마토크릿트(hematocrit : HTC)도 유사한 경향을 보였다(표 7).
[결론]
본 실험의 결과 화학요법제 5-FU를 투여한 동물을 TAU로 치료하는 것은 조혈계에 대한 5-FU의 유해한 영향을 역전시켰으며, 게다가, 이는 투여량에 의존하는 방식(dose-dependent manner)으로 이루어졌다.
[실시예 3] 우리딘의 아실 유도체는 5-플루오로우라실(5-FU)에 의한 골수독성을 감소시킨다.
[목적]
본 실험의 목적은 화학요법제 5-플루오로우라실(5-FU)에 의해 유발된 쥐의 조혈계의 손상을 감소시키는데에 있어서, 우리딘과 우리딘의 유도체의 효능을 검사하고 비교하기 위한 것이다.
[방법]
무게가 대략 20g인 98마리의 암컷 발브/씨 쥐(Balb/C mice)에게 실험 첫날 오후 1시에 5-FU 1회 150mg/kg를 복강내 주사(i.p. injection)로 투여하였다. 그런 다음, 이 동물들은 일곱(7) 군: 대조군(식염수), 우리딘(300mg/kg/처리), 트리아세틸우리딘(TAU; 455mg/kg/처리), 벤조일우리딘(BU; 428mg/kg/처리), 에톡시카르보닐(ECU; 389mg/kg/처리), 옥타노일우리딘(OU: 455mg/kg/처리) 및 발레릴우리딘(VU; 403mg/kg/처리)으로 나누었다. 모든 투여량은 같은 몰량이며, 복강내 주사로 0.4㎖ 부피로 투여하였다. 각 처리군들은 각각의 약물로 첫날, 오후 3:30, 6:00 및 8:30에 처리하였다. 다음날, 이들 화합물들은 오전 9:30, 12:00 정오, 오후 2:30 및 5:00시에 투여하였다. 마지막 처리는 그 다음날 오전 10:00에 하였다.
5-FU를 투여한지 7일 및 11일 이후에, 각 처리군에 있는 일곱마리의 쥐로부터 혈액(0.2~0.3㎖)을 역-궤도 출혈법에 의해 이디티에이(EDTA)내로 모으고, 이어서 감별혈구계산을 행하였다. 쥐들은 경부이탈법에 의해 희생시켰다; 그들의 오른쪽 대퇴골을 꺼내어 세포 내용물들을 방출시켜 수를 세었다; 또한 비장을 꺼내어 무게를 측정하였다.
[결과]
7일
초기부터 각각의 우리딘 유도체는 5-FU에 따른 조혈계의 손상을 여러 측면에서 회복시켰다. 따라서 비장의 무게는 식염수를 처리한 대조군에 비해 모든 처리군에서 증가하였다. 이러한 차이는 우리딘 투여군(80.4±7.8mg), ECU 투여군(75.7±5.Omg) 및 VU 투여군(69.1±1.7mg)에서 대조군(62.7±1.8mg)에 비해 통계학적으로 유의적인 수준(p 〈 0.05)에 이르렀다.
TAU는 대조군 값은 40% 정도 골수 세포충실성을 증가시켰다(2.78±0.45×103/㎕에 비해 각각 4.50±0.77×103/㎕).
백혈구 수는 식염수 처리군(4.60±0.70×103/㎕)에 비해 ECU-처리군(7.26±0.31×103/㎕; p 〈 0.01)과 VU-처리군(6.57±0.49×103/㎕; p 〈 0.05)에서 중요한 정도로 증가하였다.
혈소판 수는 식염수 처리군(523.2±71.4×103/㎕)에 비해 우리딘 처리군(785.3±57.5×103/㎕; p 〈 0.02), BU 처리군(829.6± ×103/㎕; p 〈 0.01) 및 VU 처리군(825.7±26.7×103/㎕; p 〈 0.002)에서 훨씬 많았다.
거의 모든 처리군에서 총 호중구 수가 증가하는 경향이 있었으며, 단지 VU 처리군(0.141±0.027×103/㎕)은 식염수 처리군(0.013±0.009×103/㎕)에 비해 통계학적으로 유의적인 수준(p 〈 0.002)으로 증가하였다.
임파구 수는 식염수-처리 대조군(4.59±0.70×103/㎕)에 비해 ECU 처리군(7.19±0.32×103/㎕; p 〈 0.01)과 VU 처리군(6.42±0.49×103/㎕)에서 훨씬 많았다.
본 실험에서 사용된 투여량에서, 다른 유도체들에 비해 가장 긴 탄소 사슬을 갖고 있는 옥타노일우리딘은 다소 유해한 것으로 밝혀졌다. 이 군의 쥐들은 11일 후의 측정을 계속해서 진행할 수 없었다. 그러나 투여량 최적화 연구(실시예 3A)에서 낮은 양으로 투여된 옥타노일우리딘은 5-FU에 따른 조혈계 회복에 매우 유용한 효과를 보여 주었다.
11일
비장 무게, 백혈구 수, 적혈구 수, 헤마토크릿트(hematocrit), 호중구 수 및 임파구 수를 포함한 혈액 생성 기능의 유용한 모든 지수는 본 실험에서 사용한 우리딘 유도체로 치료하므로써 매우 개선되었다(표 8). 비장 무게는 대조군의 값(94.7±7.4) 보다 각 처리군에서 증가하였으며, 우리딘 처리군(121.6±9.7), BU 처리군(126.9±12.3) 및 VU 처리군(139.4±8.0)으로 통계학적으로 유의적인 수준(p 〈 0.05)에 이르렀다.
[결론]
매우 다양한 본 발명의 우리딘 유도체들은 화학요법제 5-FU의 투여에 따른 손상을 감소시키는데 효과적이다.
[실시예 3A] 옥타노일우리딘은 5-FU의 조혈계 독성을 감소시킨다.
[목적]
본 실험의 목적은 5-플루오로우라실(5-FU)이 조혈계에 미치는 유독한 영향을 감소시키는데에 있어서 옥타노일우리딘(Oct-U)의 효능을 검사하는 것이다.
[방법]
무게가 대략 20g인 14마리의 암컷 발브/씨 쥐(Balb/C mice)에게 실험 첫날 오전 11시에 5-FU 1회 75mg/kg를 복강내 주사로 투여하였다. 그런 다음, 이 쥐들중 반은 Oct-U(100mg/kg/처리)을 투여하고, 나머지 반(대조군)은 생리식염수를 주사하였다. Oct-U와 식염수는 첫날, 오후 2:30, 4:30 및 7:00에, 그리고 다음날 오전 9:30, 12:00 정오, 오후 2:30 및 5:00에 투여하였다. 일곱(7) 마리의 쥐를 더 추가하여 한군을 만들고 기초군(basal)으로 하여 5-FU를 투여하지 않았으며, 그 어떤 치료도 가하지 않았다.
[결과]
본 연구에서 사용한 각각의 모든 지수, 즉 비장의 무게, 골수세포충실성, 백혈구수, 총 호중구수, 임파구수, 적혈구 수, 헤마토크릿트 함량(HCT : %) 및 혈소판 수 등의 지수로 측정해 본 결과에 따르면, 5-FU의 투여는 통계학적으로 유의인 수준으로 조혈계에 손상을 가하였다(표 9 및 10). 이어서, 5-FU를 복용하고 있는 쥐들에게 Oct-U를 처리하면 혈액생성 기능에서 이러한 각각의 모든 요소들에서 실질적인 개선이 있었다(표 9 및 10).
[결론]
매우 다양한 본 발명의 우리딘 유도체들은 화학요법제 5-FU의 투여에 따른 손상을 감소시키는데 효과적이다.
[실시예 4] 우리딘의 아실 유도체를 투여한 후 혈장내의 우리딘 함량
[방법]
혈장내 우리딘의 함량을 5-FU에 의한 독성을 감소시키기 위해 실시예 3에서 사용한 우리딘의 아실 유도체를 쥐에게 투여한 후 여러번에 걸쳐서(15분, 30분, 1시간 및 2시간 후에) 측정하였다. 쥐들의 처리군들(3마리/화합물/1회)은 우리딘(300mg/kg), 트리아세틸우리딘(TAU : 455mg/kg/처리), 벤조일우리딘(BU : 428mg/kg/처리), 에톡시카르보닐우리딘(ECU : 389mg/kg/처리), 옥타노일우리딘(OU : 455mg/kg/처리) 및 발레릴우리딘(VU : 403mg/kg/처리) 등을 각각 복강내 주사로 투여하였다. 우리딘의 아실 유도체의 투여량은 300mg/kg 우리딘과 동가의 몰수이다. 적절한 시간점에서, 혈액 표본(200㎕)를 역-궤도 출혈법에 의해 쥐로부터 채취하여 즉시 원심분리기로 옮겼다. 얻은 혈장 75㎕를 메탄올 2부피로 단백질을 제거한후 원심분리를 행하였다. 상청액(上淸液)은 친액화시키고, pH6.0인 50mM 인산칼륨 완충용액으로 재생시켜서는 역상 (C18)컬럼으로 고압 액체크로마토그래피를 우리딘 함량을 분석하였다. 다른 혈장 성분들로부터 pH6.0인 50mM 인산칼륨 완충용액에서 메탄올 편차(15분 동안 2~35%)를 이용하여 우리딘을 분리하였다. 260nm UV 흡광도로 우리딘을 검출하여 정량화하였다.
[결과]
표 11에서 나타낸 바와 같이, 피험 우리딘의 아실 유도체들을 투여하는 것은 혈장 내 우리딘 함량을 증가시켰다. 대조군(외부로부터 우리딘이나 시티딘 유도체를 복용하지 않은 쥐)에서의 혈장내 우리딘 함량은 1.1±0.1μM이었다.
우리딘의 아실 유도체를 투여한 모든 군에서 혈장내 우리딘의 함량이 증가하였다. 아실 유도체는 점차적인 탈아실화반응을 통해 우리딘의 형성을 유지시켜 준다. 이는 세포가 우리딘을 흡수하는 것에 의해 아실화된 우리딘 유도체의 탈아실화반응을 통해 형성된 만큼의 우리딘을 순환계로 부터 제거되지 않기 때문에 혈장내 우리딘 농도를 반영하는 것은 아니다. 아실화된 우리딘 유도체는 일반적으로 같은 몰량의 우리딘에 비해 5-FU에 기인한 독성을 감소시키는 능력이 우수하다(실시예 3의 표 8).
[실시예 5] 5-FU 개선된 치료학적 지수(I) :
종양을 앓고 있는 쥐에게 5-FU와 함께 투여하는 TAU 구제책
[목적]
본 실험의 목적은 종양을 앓고 있는 쥐들 모델에서 5-FU의 치료학적 지수를 증가시키는 우리딘과 TAU의 능력을 평가하고 비교하는 것이다.
[방법]
씨디8에프/1 (CD8F/1) 자연발생 유방선암의 제 1세대 이식조직을 갖고 있는 CD8F1 암컷 쥐 60마리에게 5-FU 1회분량(150mg/kg)을 함유하고 있는 화학요법제 섭생에 의해 1주 간격으로 처리한 다음 다양한 구제 전술을 행하였다. 평균 종양 세포의 크기는 화학요법을 시작하는 단계에서 157mg이었다. 1주일 간격의 화학요법 과정을 3회에 걸쳐서 완성하였다.
다양한 구제 치료를 평가하기 위해서, 동물들은 다음과 같이 10마리씩 여섯개(6) 군으로 나누었다 :
[결과]
화학요법 3주후, 상당수의 동물들이 살아 남은 각 처리군의 사망률을 비교하였으며, 몸무게와 종양의 크기를 비교하였다. 결과는 다음의 표 12에 정리하였다.
식염수만을 투여한 처리군에서 사망률은 병의 진행에 따른 것이며, 반면 어떤 구제책도 없이 5-FU를 투여한 처리군에서의 사망률은 5-FU 자체의 독성때문이다.
[결론]
TAU와 우리딘은 5-FU의 유독한 영향으로부터 종양을 앓고 있는 쥐들은 구제하는데에 효과를 가지고 있다. 두 약물 모두 종양을 앓고 있는 쥐들에게 있어 5-FU의 치료학적 지수를 증가시키고, 높은 투여량의 약물이 내독성 갖는 것을 가능케 하며, 항암 효과에 있어서도 적당한 증가를 가져 온다.
[실시예 6] 5-FU 개선된 치료학적 지수(Ⅱ) :
종양을 앓고 있는 쥐에게 화학요법제와 함께 투여하는 TAU 구제책
[목적]
본 실험의 목적은 5-FU의 생체 독성을 증가시킬 수 있는 섭생을 조제하는 약물내에 포스포노아세틸-L-아스파라긴산(PALA), 메토트랙세이트(MTX), 및 로이코보린(LV)과 함께 우리딘과 TAU을 사용할때 5-FU의 치료학적 지수를 증가시키는 우리딘과 TAU의 능력을 평가하고 비교하는 것이다.
[방법]
CD8F/1 자연발생 융부 종양(초기 종양의 무게 155mg)을 이식받은 CD8F1 암컷 쥐 40마리에게 다음과 같은 섭생법으로 매주 처리하였다 :
TAU와 우리딘의 효능을 평가하고 비교하기 위하여, 쥐들을 10마리씩 네개(4) 군으로 나누었다.
1. 대조군 : 식염수
2. 우리딘 복강내 주사(i.p.) : 우리딘(3,500mg/kg)
3. 우리딘(경구투여) : 우리딘(4,000mg/kg)
4. TAU(경구투여) : TAU(6,066mg/kg1)
1우리딘 4000mg/kg과 같은 몰수의 양이다.
매주 특정 용량의 5-FU를 투여하고 2시간후에 식염수, 우리딘 또는 TAU를 총 5번에 걸쳐 매 8시간 마다 투여하였다. 이 주 단위 섭생을 연속 3주동안 반복하였다. 세번째 과정의 화학요법제의 섭생 후 1주후, 각 처리군에서의 사망률을 비교하였으며, 상당수의 동물들이 살아 남은 처리군에서 몸무게와 종양의 무게 또한 측정하였다.
[결과]
대조군에서의 사망률은 5-FU의 독성에 기인한 것이다. 동시에 처리하지 않은 쥐들의 종양 무게는 평균 대략 3000mg이다.
[결론]
TAU와 우리딘은 이런 임상학적으로 관련된 약물과의 배합하여 사용한 5-FU의 치료학적 지수를 개선시킨다. TAU를 경구 투여하는 것은 복강내 투여한 우리딘 만큼 효과적이며 동량의 경구 투여 우리딘 보다는 더욱 효과적이다.
[실시예 7] 디아세틸데옥시시티딘의 경구 투여는 아라비노실시토신이 조혈계에 미치는 독성을 감소시킨다.
[목적]
본 실험의 목적은 화학요법제 아라비노실시토신(Ara-C)의 조혈계에 대한 유독한 영향을 감소시키는데에 있어서 디아세틸데옥시시티딘(DAdc)과 팔미토일데옥시시티딘(Pdc)의 효능을 검사하기 위한 것이다.
[방법]
무게가 대략 21g인 암컷 발브/씨 쥐(Balb/C mice) 20마리에게 5일 동안 매일 Ara-C(100mg/kg)을 복강내 주사하였다. 그런 다음, 이 쥐들을 세개(3)의 처리군: 물 경구 투여군(대조군); DAdc 경구의 투여군(411mg/kg/처리); 및 Pdc 복강내 투여군(0.2% 트윈 80의 200mg/kg/처리)으로 나누었다. 쥐들은 물, DAdc 또는 Pdc를 매일 오전 9시와 오후 6시에 두번 처리하였다. 각 경우 처리 용량은 0.2㎖이었다. Ara-C와 전혀 어떤 처리도 하지 않은 추가 7마리의 쥐들을 기초군으로 하였다.
5-FU를 투여한지 7일과 11일 이후에, 각 처리군에 있는 일곱마리의 쥐로부터 혈액(0.2~0.3㎖)을 역-궤도 출혈법에 의해 이디티에이(EDTA)로 모으고, 이어 감별혈구계산을 행하였다. 쥐들은 경부이탈법에 의해 희생시키고 비장을 꺼내어 무게를 측정하였다.
[결과]
Ara-C를 투여하는 것은 기초군의 쥐들에 비해 비장의 무게, 백혈구의 수(WBC), 총 호중구의 수, 임파구의 수 및 혈소판의 수를 감소시켰다(표 14). 적혈구조혈소(적혈구(RBC) 수, 헤모글로빈 및 헤마토그릿트)에 대해서는 Ara-C가 유독하지 않은 것으로 관찰되었다.
DAdc를 경구 투여하는 쥐의 치료법과 Pdc를 복강내 투여하는 쥐들의 치료법은 분명하게 Ara-C의 조혈계에 대한 유해한 영향을 역전시켰다. 비장무게, 백혈구 수, 총 호중구 수 및 혈소판 수 등은 대조군의 쥐들에 비해 분명하게 증가하였다(표 14).
[결론]
Ara-C를 투여받고 있는 쥐에게 DAdc 또는 Pdc을 투여하는 것은 Ara-C가 조혈계에 미치는 유독한 영향을 감소시킨다.
[실시예 8] TAU를 경구 투여하면 음료수 내의 항비루스성 화학요법제 아지도티미딘(AZT)이 조혈계에 미치는 유해한 영향을 감소시킨다.
[목적]
본 실험의 목적은 항비루스성 화학요법제 아지도티미딘(AZT)에 기인한 조혈계의 손상을 감소시키는데에 있어서 경구 투여한 트리아세틸우리딘(TAU)의 효능을 검사하는 것이다.
[방법]
무게가 대략 19g인 발브/씨 쥐(Balb/C mice) 42마리를 각각 14마리씩 세개(3)의 군으로 나누었다. 세개의 군은: 기초군(AZT 처리 없고 그외 어떤 처리도 하지 않은 군), 대조군(AZT, 물 투여군) 및 TAU(AZT, TAU 460mg/kg/처리)투여군이다. AZT는 실험 전 과정을 통하여 1.5mg/㎖의 농도로 함유하는 음료수를 통하여 무제한적으로 투여하였다. 모든 처리군에서 소비한 AZT 용액의 용액은 비슷하며, 평균적으로 쥐 한마리당 1일 2.25㎖이며, 결과적으로 매일 약 170mg/kg/1일의 AZT 투여량이 된다. 물과 TAU는 연구 처음 24일간은 하루 세번씩 0.2㎖ 용량으로, 그 이후에는 하루 두번씩 투여하였다.
모든 동물은 실험이 시작한 날과, 매주 한번 및 희생직전에 무게를 측정하였다. 24일과 35일후에 쥐들의 몸무게를 측정한 후에, 각 군에 있는 일곱마리의 쥐로부터 혈액(0.2~0.3㎖)을 역-궤도 출혈법에 의해 이디티에이(EDTA)로 모아서 망상적혈구를 포함하여 각종 혈구수를 감별혈구계산법으로 계수하였다. 그런다음 쥐들을 경부이탈법으로 희생시키고; 그들의 오른쪽 대퇴골을 꺼내어 세포 내용물들을 방출시켜 수를 세었다; 또한 비장을 꺼내어 무게를 측정하였다.
[결과]
AZT만을 투여 받고 있는 쥐들의 몸무게는 7일후에 기초군의 몸무게(19.78±0.38)에 비해 심하게 감소하였으며(17.55±0.47g, p 〈 0.002), 반면 TAU를 처리한 쥐들의 몸무게(19.51±0.38)들은 저의 기초군의 몸무게와 비슷하였으며, 같은 시간의 대조군의 몸무게보다 훨씬 더 무거웠다(p 〈 0.005). 이런 경향은 각 처리군들 사이에 통계학적으로 분명한 차이는 없다하더라도 13일 후에도 관찰되었다. 다시 본 실험의 24일 후에는 AZT 대조군의 몸무게는 기초군(p 〈 0.001)과 TAU 처리군(p 〈 0.05)에 비해 통계적으로 감소하였다. 같은 시간에 TAU 처리군 동물들의 몸무게도 또한 기초군의 동물들의 몸무게 보다 적었다.
24일후
AZT만을 투여받고 있는 쥐들의 적혈구(RBC)의 수(8.49±0.16)는 기초군(9.07±0.11)에 비해 분명하게 감소하였다(p 〈 0.01). TAU 처리군의 동물들의 적혈구(RBC) 수(9.01±0.09)는 기초군과는 분명한 차이가 없었으며, 대조군보다는 분명하게 많았다(p 〈 0.02).
총 호중구 수도 또한 기초군(1.02±0.08)에 비해 AZT만을 투여한 쥐들(0.67±0.09)에서 분명하게 감소하였다. TAU를 처리한 동물들에 있어서 호중구 수(0.91±0.06)는 기초군과는 분명한 차이가 없으며, AZT 단독 투여군보다는 분명하게 많았다(p 〈 0.05).
35일후
AZT의 분명한 유해한 효과는 이용하고 있는 유용한 모든 요소들에서도 관찰되었다. 골수세포충실성, 백혈구 수 및 임파구 수들은 적혈구 수, 헤모글로빈, 헤마토크릿트가 기초군에 비해 감소하는 것처럼 분명하게 감소하였다(표 15). 대조군의 평균 세포 용량, 평균 세포 헤마토크릿트 및 혈소판 수는 기초군의 쥐들에 비해 증가하였다(표 14). 이런 모든 요소들은 AZT에 유발된 조혈계의 손상을 나타내 준다.
TAU의 경구 투여 처리는 AZT 대조군에 비해 훨씬 더 큰 적혈구 수, 헤모글로빈 및 헤모크릿트를 나타내었으며, 대조군에 비해 훨씬 더 낮은 평균 세포 용량, 평균 세포 헤모크릿트 및 혈소판 수를 나타내었다(표 16).
반면, 망상적혈구 수는 기초군(0.129×106/㎕)에 비해 대조군(0.256×106/㎕; p 〈 0.001)에서 훨씬 더 증가하였으며, TAU를 처리한 쥐들은 기초군(p 〈 0.001)과 대조군(p 〈 0.01) 둘다 보다 훨씬 더 큰 망상적혈구 함량을 갖고 있었다(0.371×106/㎕).
[결론]
이러한 자료들로부터 TAU를 경구 투여하는 것은 AZT에 의해 유발된 조혈계의 손상에 유용한 효과를 가지고 있다.
[실시예 9] TAU 경구 투여는 AZT의 복강내 투여가 조혈계에 미치는 유해한 영향을 경감시킨다.
[목적]
본 실험의 목적은 아지도티미딘(AZT) 비경구 투여에 기인한 조혈계 손상을 역전시키는데에 있어서 TAU 경구 투여의 효능을 검사하기 위한 것이다.
[방법]
AZT(100mg/kg 복강내 주사)를 대략 19g인 발브/씨 암컷 쥐들 56마리에게 매일 세번씩, 즉 오전 9시, 오후 4시 및 오후 10시에 투여하였다. 매일 세번씩, 오전 9시, 오후 4시 및 오후 10시에, 동물들은 물(대조군) 또는 TAU 230, 460 또는 920mg/kg/처리를 경구 삽관법으로 처리하였다. 처리 용량은 대조군과 TAU 460군은 0.2㎖이며, TAU 230군은 0.1㎖이고 TAU 920은 0.4㎖이었다. 14마리의 쥐들을 더 추가하여 AZT와 어떤 처리도 하지 않고 이를 기초군으로 하였다.
모든 동물들은 실험을 시작하던 날, 6일 후에 및 13일후에 몸무게를 측정하였다. 6일후와 13일 후에 쥐들의 몸무게를 측정한 이후에, 각 군에 있는 일곱마리의 쥐로부터 혈액(0.2~0.3㎖)을 역-궤도 출혈법에 의해 이디티에이(EDTA)로 모아 망상적혈구를 포함한 각종 혈구의 수를 감별혈구계산법으로 계수하였다. 그런다음 쥐들을 경부이탈법으로 희생시키고; 오른쪽 대퇴골을 꺼내어 세포 내용물들을 방출시켜 수를 세었다; 또한 비장을 꺼내어 무게를 측정하였다.
[결과]
6일후
골수세포충실성은 AZT단독 투여군(7.54±0.23)에서 보다 230mg/kg TAU 투여군(8.89±0.46)에서 분명히 높았다(p 〈 0.05).
백혈구 수는 기초군에서는 8.23±0.38×103/㎕이었다. AZT는 백혈구 수를 6.8±0.66×103/㎕로 감소시켰으나 쥐에게 AZT와 함께 TAU(920mg/kg)를 투여하였을때 백혈구 수는 기초군에 비해 회복되었다(8.46±0.63×103/㎕).
AZT 투여는 적혈구(RBC)의 수를 9.14±0.10×106/㎕(기초군)에서 8.80±0.31×106/㎕(대조군)으로 떨어뜨렸다. 이러한 감소는 TAU(460mg/kg/처리)투여군과 AZT(9.15±0.07×106/㎕) 투여군에서는 관찰되지 않았다.
13일후
본 발명에서 사용한 모든 유효한 요소들에 대해서, AZT를 단독 투여한 쥐들은 조혈계 손상에서 통계학적으로 분명한 증거를 보여 주었다. 그러므로, 백혈구 수, 적혈구 수, 헤모글로빈, 헤마토크릿트, 망상적혈구 수, 총 호중구 수 및 임파구 수 등 모두 현저하게 감소하였으며, 반면, 평균 세포 헤마토크릿트와 혈소판 수는 훨씬 증가하였다. AZT와 TAU(460mg/kg/처리)를 함께 쥐에게 투여하는 치료법은 이러한 모든 측정에서 통계학적으로 분명한 개선을 보여주었다(표 17과 18).
[결론]
AZT와 TAU를 함께 쥐에게 투여하는 치료법은 조혈계의 기능을 분명하게 개선시킨다. 이는 백혈구와 적혈구 지수 모두에 해당된다.
[실시예 10] 디아세틸데옥시시티딘(DAdc)을 경구 투여하면 DBA 쥐들에게 AZT를 복강내 투여하여 발생된 조혈계의 독성을 경감시킨다.
[목적]
본 실험의 목적은 항비루스성 화학요법제인 아지도티미딘(AZT)을 비경구 투여하므로써 발생하는 조혈계의 손상을 역전시키는데에 있어서 DAdc 경구 투여의 효능을 검사하기 위한 것이다.
[방법]
AZT(100mg/kg 복강내 주사)를 대략 20g인 DBA 암컷 쥐들 28마리에게 매일 세번씩, 즉 오전 9시, 오후 4시 및 오후 10시에 투여하였다. 매일 세번씩, 오전 9시, 오후 4시 및 오후 10시에, 동물들은 물(대조군) 또는 DAdc(411mg/kg/처리) 경구 삽관법으로 처리하였다. 처리 용량은 0.2㎖이었다. 14마리의 쥐들을 더 추가하여 AZT와 어떤 처리도 하지 않고 이를 기초군으로 하였다.
처리한 첫 몇일동안 총 8마리의 쥐들이 물과 DAdc 경구 투여 동안에 발생한 사고로 죽었다. 그러므로, 대조군과 DAdc 처리군에 있는 동물의 수는 다음과 같은 희생으로 날마다 감소하였다; 6일후, 대조군에는 4마리, DAdc 처리군에는 5마리가 죽었다; 13일후, 대조군에는 7마리, DAdc 처리군에서는 3마리의 쥐가 희생되었다. 기초군의 동물들은 두 경우에 모두 7마리의 쥐가 희생되었다.
6일후와 13일 후에, 각 군에 있는 쥐들로부터 혈액(0.2~0.3㎖)을 역-궤도 출혈법에 의해 이디티에이(EDTA)로 모으고, 이후 망상적혈구를 포함한 각종 혈구의 수를 감별혈구계산법에 의해 계수하였다. 그런다음 쥐들을 경부이탈법에 의해 희생시키고; 오른쪽 대퇴골을 꺼내어 세포 내용물들을 방출시켜 수를 세었다; 또한 비장을 꺼내어 무게를 측정하였다.
[결과]
6일후
6일까지, AZT 투여는 통계학적으로 분명하게 조혈계에 손상을 입혔으며, 특히 DAdc를 투여하지 않은 쥐들(대조군)에서 더 심하였다. 그러므로, 백혈구 수와 임파구 수는 기초군에 비해 대조군에서 심하게 감소하였으며, 적혈구수와 헤모글로빈(HGB), 헤마토크릿트(HCT) 및 망상 적혈구 수도 그만큼 감소하였다(표 17). 혈소판 수는 이러한 대조군의 쥐들에서 많이 증가하였다. 골수세포충실성 또한 기초군에 비해 대조군에서 23% 감소하였다.
대조적으로, AZT와 DAdc를 같이 배합하여 투여한 쥐들은 기초군과 통계학적으로 크게 차이가 있는 것은 아니지만 골수세포충실성에서 다소 감소(2.5%)가 있었다. DAdc 처리군에서의 적혈구 수, 헤모글로빈, 헤마토크릿트 및 망상적혈구 수들은 기초군의 쥐들과는 다르지 않으나, 대조군의 쥐들보다는 훨씬 컸다(표 19).
13일후
13일 동안 AZT 단독 투여 쥐들은 기초군의 쥐들에 비해서 거의 모든 요소들에서 조혈계의 손상에 대한 통계학적으로 분명한 증거를 보여 주었다. 6일후에 관찰되었던 것과 마찬가지로 DAdc를 함께 투여하는 것은 AZT 유래의 적혈소성 조혈계의 손상을 감소시키거나 역전시켰다(표 20). 혈소판의 수 역시 대조군(950±34)에 비해 DAdc를 처리한 쥐들(769±32 ; p 〈 0.02)에서 분명한 개선이 있었다.
[결론]
AZT와 DAdc를 함께 쥐에게 투여하는 치료법은 조혈계의 기능, 특히 적혈소 조혈계의 기능을 분명하게 개선시킨다.
[실시예 11] 디아세틸데옥시시티딘(DAdc)을 경구 투여하면 DBA 쥐들에게 AZT를 복강내 투여하여 발생된 조혈계의 독성을 경감시킨다.
[목적]
본 실험의 목적은 항비루스성 화학요법제인 아지도티미딘(AZT)을 비경구투여하므로써 발생하는 조혈계의 손상을 역전시키는데에 있어서 경구 투여한 DAdc와 비경구 투여한 THU의 효능을 검사하는 것이다.
[방법]
AZT(100mg/kg 복강내 주사)를 대략 20g인 발브/씨 암컷 쥐들 21마리에게 매일 세번씩, 즉 오전 9시, 오후 4시 및 오후 10시에 투여하였다. 매일 세번씩, 오전 9시, 오후 4시 및 오후 10시에, 각각 일곱마리씩 물(대조군, 비경구 투여) 또는 DAdc(300mg/kg/처리, 비경구 투여) 또는 THU(0.2% 트윈 80내에 12.5mg/kg/처리, 복강내 주사)을 처리하였다. 처리 용량은 0.2㎖이었다. 7마리를 한 군으로 더 추가하여 AZT와 어떤 처리도 하지 않고 이를 기초군으로 하였다.
처리한 첫날, 각 군에 있는 쥐들로부터 혈액(0.2~0.3㎖)을 역-궤도 출혈법에 의해 이디티에이(EDTA)로 모으고, 이후 망상적혈구를 비롯한 각종 혈구의 수를 감별혈구계산법으로 계수하였다. 그런다음 쥐들을 경부이탈법에 의해 희생시키고; 오른쪽 대퇴골을 꺼내어 세포 내용물들을 방출시켜 수를 세었다; 또한 비장을 꺼내어 무게를 측정하였다.
[결과]
쥐들에게 DAdc를 함께 투여하는 치료법은 AZT 유래의 적혈소 조혈의 손상을 눈에 띄게 감소시켰으며 역전시켰다(표 21). 총 호중구 수 또한 대조군의 동물들(0.74±0.10)에 비해 DAdc 처리군의 쥐들(1.39±0.14 ; p 〈 0.01)에게서 분명하게 개선되었다.
AZT와 THU 치료법을 받은 쥐들은 적혈소 뿐만아니라 이소성(골수성) 조혈에서도 분명한 개선을 보여 주었다. 총 백혈구 수는 대조군(4.73±0.36) 보다 THU 처리군(6.06±0.35 ; p 〈 0.05)에서 훨씬 많았다. 이런 의미있는 차이(p 〈 0.05)는 또한 총 호충구 수에서도 관찰되었는데, 대조군에서 0.74±0.10인 반면 1.16±0.15 값을 보여 주었다. 임파구 수도 개선되기는 하였으나 본 실험에서는 통계학적으로 의미있는 정도의 차이까지는 도달하지 않았다. 게다가, 망상적혈구 지수(%와 M/㎕)는 대조군에 비해 THU 처리군에서 훨씬 더 컸었다(p 〈 0.05).
[결론]
발브/씨 쥐를 AZT와 DAdc 또는 THU를 함께 투여하는 치료법은 조혈계의 기능을 분명하게 개선시킨다.
[실시예 12] 우리딘이나 트리아세틸우리딘(TAU)를 디피리다물과 함께 또는 단독으로 경구 투여한 이후 혈장내 우리딘의 농도
[목적]
본 실험의 목적은 TAU가 우리딘 자체 보다 혈장내 우리딘의 농도를 증가시키는데 더 효과적인 경구 투여 활성성분임을 입증하고,더 나아가 항비루스활성도 역시 갖고 있는 누클레오사이드 흡수-방해제인 디피리다몰(DPM)의 TAU와 우리딘의 투여이후 혈장내 우리딘 농도에의 영향을 입증하는 것이다.
[방법]
무게가 약 20g인 발브/씨 암컷 쥐를 각각 8마리씩 4개의 군으로 나누었다;
1. 우리딘 (1000mg/kg) 비경구 투여
2. TAU (1500mg/kg) 비경구 투여
3. 우리딘 (1000mg/kg) 비경구 투여 + DMP(25mg/kg 복강내 주사)
4. TAU (1500mg/kg) 비경구 투여 + DMP(25mg/kg 복강내 주사)
(TAU 1500mg/kg은 우리딘 1000mg/kg과 같은 몰수의 함량이다.)
디피리다몰은 우리딘이나 TAU를 투여 30분전에 복강내 주사로 투여하였다. 우리딘 수용액 0.4㎖ 용량으로 위관 영양법에 의해 경구 투여하였다. TAU는 에멀젼 부형제(1:1 옥수수 오일/2.5% 트윈 80을 함유한 물)내에 함유시켜 섭식으로 투여하였다.
각 군에서 두마리의 쥐에게서 안와하공총으로부터 다음 각 시간에: TAU 나 우리딘 투여 0시간 후(TAU나 우리딘을 투여하기 전 기초 우리딘 함량), 0.5, 1, 2 및 4시간 후에 채혈하였다.
혈장 샘플(0.1㎖)은 0.2㎖ 메탄올을 첨가하여 탈단백질화시킨 다음 원심분리를 실시하였다. 샘플들을 호지성화시키고 그런다음 고압액체크로마토그래피 완충용액(100mM 초산암모늄 pH 6.5)으로 재구성하여 역상 고압액체크로마토그래피로 우리딘을 분석하였으며, UV 흡광 검출(254nm)도 행하였다.
자료값들은 각 시간대의 두샘플의 평균 값이다.
[결과]
우리딘의 경구 투여후, 혈장내 우리딘은 최고 농도 6μM까지 이르렀다. 대조적으로, 동량(같은 몰수)의 TAU의 경구 투여에 의해서는 혈장내 우리딘의 최고 농도가 260μM를 나타내었으며 따라서 우리딘 보다 TAU가 혈장내 우리딘의 농도를 증가시키는 경구 투여 활성성분으로서 더 효과적임을 입증하였다.
더우기, 디피리다몰은 진폭(최고 우리딘 함량 460μM)과 TAU를 경구 투여시킨 후 혈액내의 우리딘의 함량을 증가시켰다(대략 2배).
디피리다몰은 비록 TAU를 투여받은 상응하는 쥐들(최고 혈장내 우리딘 함량 20μM) 보다는 훨씬 낮은 값을 보여 주기는 하지만, 유사하게 혈액내 우리딘의 함량 유지를 개선시켰다.
이러한 결과들은 표 22에 정리하였다.
[결론]
TAU를 경구 투여한 이후 혈장내 우리딘의 함량은 우리딘을 경구 투여한 이후의 함량 보다 훨씬 더 높은 것으로 관찰되었다. 그러므로 TAU는 우리딘 자체 보다 경구 투여후 혈장내 우리딘을 위한 훨씬 더 좋은 원천이 될 수 있다. 디피리다몰은 몇몇 종류의 세포들 내로 우리딘이 흡수되는 것을 억제하여 TAU나 우리딘의 투여 후의 혈장내 우리딘의 농도를 유지와 진폭을 증가시켜준다.
[실시예 13] 에톡시카르보닐우리딘의 합성
피리미딘 10㎖에 용해시킨 0.5g(1.7mmols(미리몰))의 2',3'-이소프로필리덴 우리딘의 얼음 냉각 용액에 2.64mmols(1.5당량)의 에틸클로로포름산을 교반하에 첨가하였다. 반응은 상온(25℃)까지 데우면서 밤샘 교반하에(18시간동안) 진행하였으며, 이때 얇은 막 크로마토그래피(TLC)(9:1 클로로포름/메탄올)는 반응 출발물들이 단일 생성물질로 완전히 전환되었음을 보여 주었다. 용매는 고도의 진공하에서 회전식 증발에 의해 제거하여 옅은 담갈색의 시럽을 얻었으며, 다음의 보호기 제거 단계로 이송하였다.
시럽은 50% 포름산 15㎖에 용해시키고 2시간 동안 60~70℃에서 가열하였으며, 이때 TLC는 이소프로필리덴기가 제거되었음을 정량적으로 보여주었다. 물과 포름산은 고도의 진공하에서 제거하여, 옅은 담갈색-분흥색 시럽을 얻었으며, 이를 실리카겔 컬럼에 넣어 95:5 클로로포름/메탄올 용액으로 용출시켰다. 생성물을 함유하고 있는 분획물을 모아서 혼주(混注)한후 증발시켜 흐미한 분홍색의 투명한 생성물을 얻었다.
전술된 내용은 본 발명의 예로서 제시한 것이지 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다. 많은 변형과 개선이 본 발명의 진실한 요지와 범위를 벗어남이 없이 효과를 발휘할 수 있다.

Claims (45)

  1. 우리딘, 데옥시우리딘, 시티딘, 데옥시시티딘 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 아실 유도체; 그리고, 5-플루오로우라실(5-FU), 5-FU 전구약물 플루오로우리딘, 2'-데옥시플루오로우리딘, 플루오로우리딘이나 2'-데옥시플루오로우리딘의 전구약물체, 플루오로시토신, 트리플루오로-메틸-2'-데옥시우리딘, 아라비노실 시토신, 아라비노실 시토신의 전구약물, 시클로시티딘, 5-아자-2'-데옥시시티딘, 아라비노실 5-아자시토신, 6-아자시티딘, N-포스포노아세틸-L-아스파르긴산(PALA), 피라조퓨린, 6-아자우리딘, 아자리빈, 티미딘 및 3-데아자우리딘으로 구성된 군으로부터 선택되는 신생물발생억제제를 포함하는 신생물발생억제제의 독성이 감소된 신생물발생억제 의약조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 아실유도체는 시티딘의 아실 유도체이며, 상기 신생물발생억제제는 시티딘의 동족체임을 특징으로 하는 신생물발생억제제의 독성이 감소된 신생물발생억제 의약조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 시티딘의 신생물발생 억제성 동족체는 아라비노실 시토신 또는 그들의 전구약물, 시클로시티딘, 5-아자-2'-데옥시시티딘, 아라비노실 5-아자시토신 또는 6-아자시티딘임을 특징으로 하는 신생물발생억제제의 독성이 감소된 신생물발생억제 의약조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 아실 유도체는 데옥시시티딘이며, 상기 신생물발생억제제는 시티딘의 동족체임을 특징으로 하는 신생물발생억제제의 독성이 감소된 신생물발생억제 의약조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 시티딘의 동족체는 아라비노실 시토신 또는 그들의 전구약물, 시클로시티딘, 5-아자-2'-데옥시시티딘, 아라비노실 5-아자시토신 또는 6-아자시티딘임을 특징으로 하는 신생물발생억제제의 독성이 감소된 신생물발생억제 의약조성물.
  6. 우리딘, 데옥시우리딘, 시티딘, 데옥시시티딘 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 아실 유도체; 그리고, AZT, 디데옥시시티딘, 2',3'-디데옥시시티딘-2'-엔, 3'-데옥시티미딘-2'-엔, 3'-아지도-2',3'-디데옥시우리딘, 5-에틸-2'-데옥시우리딘, 5-요오드-2'-데옥시우리딘, 5-브로모-2'-데옥시우리딘, 2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘, 5-메틸아미노-2'-데옥시우리딘, 아라비노실우라실, 디데옥시우리딘 및 (S)-1-(3-히드록시-2-포스포닐-메톡시프로필)시토신으로 구성된 군으로부터 선택되는 항비루스제를 포함하는 항바이러제의 독성이 감소된 항바이러스 의약조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 아실 유도체는 우리딘의, 시티딘의 또는 데옥시시티딘의 아실 유도체이며, 상기 항비루스제는 AZT임을 특징으로 하는 항바이러제의 독성이 감소된 항바이러스 의약조성물.
  8. 우리딘, 데옥시우리딘, 시티딘, 데옥시시티딘 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 아실 유도체; 그리고, 5-플루오로오로테이트, PALA 및 6-아자우리딘으로 구성된 군으로부터 선택되는 항말라리아성 약물을 포함하는 항말라리아제의 독성이 감소된 항말라리아 의약조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 아실 유도체는 우리딘의 또는 시티딘의 아실 유도체이며, 상기 항말라리아성 약물은 5-플루오로오로테이트임을 특징으로 하는 항말라리아제의 독성이 감소된 항말라리아 의약조성물.
  10. 우리딘, 데옥시우리딘, 시티딘, 데옥시시티딘 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 아실 유도체; 그리고, 인슐린 및 인슐린 유래의 탄화수소로 구성된 군으로부터 선택되는 누클레오사이드의 세포내로의 흡수와 인산화반응을 증강시키는 화합물을 포함하는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 의약조성물.
  11. 우리딘의 아실 유도체; 그리고, 벤질아시클로우리딘, 벤질옥시벤질아시클로우리딘, 아미노메틸벤질아시클로우리딘, 아미노메틸벤질옥시벤질아시클로우리딘, 히드록시메틸벤질아시클로우리딘 및 히드록시메틸벤질옥시벤질아시클로우리딘, 2,2'-안히드로-5-에틸우리딘, 5-벤질바르비투레이트, 5-벤질옥시벤질바르비투레이트, 5-벤질옥시벤질-1-[(1-히드록시-2-에톡시)메틸]바르비투레이트, 5-벤질옥시벤질아세틸-1-[(1-히드록시-2-에톡시)메틸]바르비투레이트 및 5-메톡시옥시벤질아세틸아시클로바르비투레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 우리딘 가인산분해효소 억제 화합물을 포함하는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 의약조성물.
  12. 시티딘의 또는 데옥시시티딘의 아실 유도체; 그리고, 테트라히드로우리딘 및 테트라히드로-2'-데옥시우리딘으로 구성된 군으로부터 선택되는 시티딘 탈아미노효소 억제 화합물을 포함하는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 의약조성물.
  13. 우리딘의, 시티딘의 또는 데옥시시티딘의 아실 유도체; 그리고, 디피리다몰, 프로베네시드, 라이도플라진 및 니트로벤질티오이노신으로 구성된 군으로부터 선택되는 누클레오사이드 전이 억제 화합물을 포함하는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 의약조성물.
  14. 하기 일반식으로 표시되는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 우리딘 아실 유도체 :
    상기 식중에서, R1, R2또는 R3중 적어도 하나는 탄소수 2~26개인 히드로카르빌옥시카르보닐기이며, 나머지 R 치환체들은 독립적으로 히드로카르빌옥시카르보닐기 또는 히드로카르빌카르보닐기 또는 수소원자 또는 포스페이트이다.
  15. 하기 일반식으로 표시되는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 시티딘 아실 유도체 :
    상기 식중에서, R1, R2, R3또는 R4중 적어도 하나는 탄소수 2~26개인 히드로카르빌옥시카르보닐기이며, 나머지 R 치환체들은 독립적으로 히드로카르빌옥시카르보닐기 또는 히드로카르빌카르보닐기 또는 수소원자 또는 포스페이트이다.
  16. 하기 일반식으로 표시되는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 데옥시시티딘 아실 유도체 :
    상기 식중에서, R1, R2또는 R3중 적어도 하나는 탄소수 2~26개인 히드로카르빌옥시카르보닐기이며, 나머지 R 치환체들은 독립적으로 히드로카르빌옥시카르보닐기 또는 히드로카르빌카르보닐기 또는 수소원자 또는 포스페이트이다.
  17. 하기 일반식으로 표시되는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 데옥시우리딘 아실 유도체 :
    상기 식중에서, R1, 또는 R2중 적어도 하나는 탄소수 2~26개인 히드로카르빌옥시카르보닐기이며, 나머지 R 치환체는 히드로카르빌옥시카르보닐기 또는 히드로카르빌카르보닐기 또는 수소원자 또는 포스페이트이다.
  18. 하기 일반식으로 표시되는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 데옥시우리딘 아실 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염 :
    상기 식중에서, R1, R2및 R3은 동일하거나 다르며, 각각은 수소이거나 다음의 물질 (a)-(d)의 아실 라디칼이며,
    a. 탄소수 3~22개의 직쇄 지방산,
    b. 글리신, 이하 모두 L형의 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스틴, 시스테인, 아스파라긴산, 글루탐산, 아르기닌, 리신, 히스티딘, 카르니틴, 오르니틴 등으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산,
    c. 니코틴산
    d. 탄소수 3~22개의 디카르복실산,
    R1, R2및 R3모두가 수소원자는 아니며, R3가 수소원자가 아닌 경우 R1및/또는 R2가 아세틸기일 수 있다.
  19. 청구항 제14항,15항,16항,17항 또는 18항의 화합물과 약리학상 허용되는 담체를 함유함을 특징으로 하는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 의약조성물.
  20. 활성성분으로서 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 아실 유도체를 포함하는 피리미딘 누클레오사이드 동족체 계열의 신생물발생억제제 독성, 항비루스억제제 독성 또는 항말라리아제 독성 치료용 의약조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 아실 유도체는 우리딘의, 시티딘의, 데옥시시티딘의 또는 데옥시우리딘의 아실 유도체임을 특징으로 하는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 의약조성물.
  22. 제20항에 있어서, 상기 독성은 조혈계 조직에의 손상임을 특징으로 하는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 의약조성물.
  23. 제20항에 있어서, 상기 독성은 점막 조직에의 손상임을 특징으로 하는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 의약조성물.
  24. 제20항에 있어서, 상기 피리미딘 누클레오사이드 동족체는 신생물발생 억제제임을 특징으로 하는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 의약조성물.
  25. 제20항에 있어서, 상기 피리미딘 누클레오사이드 동족체는 항비루스제임을 특징으로 하는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 의약조성물.
  26. 제20항에 있어서, 상기 피리미딘 누클레오사이드 동족체는 항말라리아성 약물임을 특징으로 하는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 의약조성물.
  27. 제20항에 있어서, 상기 피리미딘 누클레오사이드 동족체는 우리딘의 세포독성 동족체임을 특징으로 하는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 의약조성물.
  28. 제20항에 있어서, 상기 피리미딘 누클레오사이드 동족체는 시티딘의 세포독성 동족체임을 특징으로 하는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 의약조성물.
  29. 제20항에 있어서, 상기 피리미딘 누클레오사이드 동족체는 피리미딘 누클레오티드 생합성의 억제제임을 특징으로 하는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 의약조성물.
  30. 제20항에 있어서, 상기 피리미딘 누클레오사이드 동족체는 5-플루오로우라실(5-FU), 5-FU 전구약물, 플루오로우리딘, 2'-데옥시플루오로우리딘, 플루오로우리딘이나 2'-데옥시플루오로우리딘의 전구약물 유도체, 플루오로시토신, 트리플루오로-메틸-2'-데옥시우리딘, 아라비노실 시토신, 아라비노실 시토신의 전구약물, 시클로시티딘, 5-아자-2'-데옥시시티딘, 아라비노실 5-아자시토신, 6-아자시티딘, N-포스포노아세틸-L-아스파라긴산(PALA), 피라조퓨린, 6-아자우리딘 , 아자리빈, 티미딘 및 3-데아자우리딘으로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 의약조성물.
  31. 제20항에 있어서, 상기 피리미딘 누클레오사이드 동족체는 AZT, 디데옥시시티딘, 5-에틸-2'-데옥시우리딘, 5-요오드-2'-데옥시우리딘, 5-브로모-2'-데옥시우리딘, 5-메틸아미노-2'-데옥시우리딘, 아라비노실우라실, 디데옥시우리딘 및 (S)-1-(3-히드록시-2-포스포닐-메톡시프로필)시토신으로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 피리미딘 누클레오사이드 동족체의 독성을 감소하기 위한 의약조성물.
  32. 제20항에 있어서, 상기 피리미딘 누클레오사이드 동족체는 5-플루오로오로테이트임을 특징으로 하는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 의약조성물.
  33. 제20항에 있어서, 상기 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 아실유도체는 트리아세틸우리딘임을 특징으로 하는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 의약조성물.
  34. 제20항에 있어서, 상기 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 아실유도체는 에톡시카르보닐우리딘임을 특징으로 하는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 의약조성물.
  35. 제20항에 있어서, 상기 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 아실유도체는 트리아세틸시티딘임을 특징으로 하는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 의약조성물.
  36. 제20항에 있어서, 상기 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 아실유도체는 디아세틸데옥시시티딘임을 특징으로 하는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 의약조성물.
  37. 제20항에 있어서, 상기 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 아실유도체는 우리딘의, 데옥시우리딘의 또는 시티딘의 아실 유도체이며, 또한 우리딘 가인산분해 효소의 억제물질을 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 의약조성물.
  38. 제37항에 있어서, 상기 우리딘 가인산분해 효소의 억제물질은 벤질아시클로우리딘, 벤질옥시벤질아시클로우리딘, 아미노메틸벤질아시클로우리딘, 아미노메틸벤질옥시벤질아시클로우리딘, 히드록시메틸벤질아시클로우리딘 및 히드록시메틸벤질옥시벤질아시클로우리딘, 2,2'-안히드로-5-에틸우리딘, 5-벤질바르비투레이트, 5-벤질옥시벤질바르비투레이트, 5-벤질옥시벤질-1-[(1-히드록시-2-에톡시)메틸]바르비투레이트, 5-벤질옥시벤질아세틸-1-[(1-히드록시-2-에톡시)메틸]바르비투레이트 및 5-메톡시옥시벤질아세틸아시클로바르비투레이트로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 피리미딘 누클레오사이드 동족체의 독성을 감소하기 위한 의약조성물.
  39. 제20항에 있어서, 상기 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 아실유도체는 시티딘의 또는 데옥시시티딘의 아실 유도체이며, 또한 시티딘 탈아미노효소의 억제물질을 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 의약조성물.
  40. 제39항에 있어서, 상기 탈아미노효소의 억제물질은 테트라히드로우리딘이나 테트라히드로-2'-데옥시우리딘으로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 의약조성물.
  41. 제20항에 있어서, 상기 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 아실유도체는 우리딘의, 시티딘의 또는 데옥시시티딘의 아실 유도체이며, 또한 누클레오사이드 전이 억제물질을 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 의약조성물.
  42. 제41항에 있어서, 상기 누클레오사이드 전이 억제물질은 디피리다몰, 프로베네시드, 라이도플라진 또는 니트로벤질티오이노신으로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 의약조성물.
  43. 제20항에 있어서, 상기 조성물은 혈액생성을 강화시키는 약물을 포함함을 특징으로 하는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 의약조성물.
  44. 제20항에 있어서, 상기 조성물은 누클레오사이드의 세포내로의 흡수와 인산화반응을 증강시키는 화합물을 포함함을 특징으로 하는 신생물발생억제제의 독성, 항비루스억제제의 독성 또는 항말라리아제의 독성 치료용 의약조성물.
  45. 활성성분으로서 메틸기 없는 피리미딘 누클레오사이드의 아실 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학요법제 투여후의 기회성 감염의 방지를 위한 의약조성물.
KR1019940700025A 1991-07-05 1992-06-25 아실화된 피리미딘 누클레오사이드를 이용한 화학요법제 및 항비루스제의 독성의 치료 KR100256144B1 (ko)

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