CZ20002199A3 - Kombinace, kompozice a kity pro léčení impotence a samičí sexuální dysfunkce - Google Patents
Kombinace, kompozice a kity pro léčení impotence a samičí sexuální dysfunkce Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002199A3 CZ20002199A3 CZ20002199A CZ20002199A CZ20002199A3 CZ 20002199 A3 CZ20002199 A3 CZ 20002199A3 CZ 20002199 A CZ20002199 A CZ 20002199A CZ 20002199 A CZ20002199 A CZ 20002199A CZ 20002199 A3 CZ20002199 A3 CZ 20002199A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- composition
- combination
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 title claims abstract description 85
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 82
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 195
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims abstract description 120
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 claims abstract description 62
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 56
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 55
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 claims description 52
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 39
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 claims description 37
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- -1 abanochil Chemical compound 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 22
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 claims description 21
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 claims description 20
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 claims description 13
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 13
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 claims description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 13
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VJECBOKJABCYMF-UHFFFAOYSA-N doxazosin mesylate Chemical group [H+].CS([O-])(=O)=O.C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 VJECBOKJABCYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 12
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 12
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 230000003028 elevating effect Effects 0.000 claims description 11
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 claims description 11
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 claims description 11
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 claims description 11
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- RFWZESUMWJKKRN-UHFFFAOYSA-N dapiprazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC=2N3CCCCC3=NN=2)CC1 RFWZESUMWJKKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002947 dapiprazole Drugs 0.000 claims description 10
- JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-(4-Benzamidopiperid-1-yl)ethyl)indole Chemical compound C1CN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 9
- WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N alfuzosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960004607 alfuzosin Drugs 0.000 claims description 9
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 9
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 9
- 229960002056 indoramin Drugs 0.000 claims description 9
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 101100082613 Plasmodium yoelii PDEgamma gene Proteins 0.000 claims description 5
- HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N idazoxan Chemical compound N1CCN=C1C1OC2=CC=CC=C2OC1 HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 claims description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 claims description 3
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RATZLMXRALDSJW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethyl-3H-benzofuran-2-yl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2OC1(CC)C1=NCCN1 RATZLMXRALDSJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950001765 efaroxan Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical group OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical group [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 12
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 abstract description 6
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 abstract description 6
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 10
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 6
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 3
- 230000036332 sexual response Effects 0.000 description 3
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-naphthalenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDORHCBMWSQLIU-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical class N1C(=O)N=CC=C1C1=CC=CC=C1 LDORHCBMWSQLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010022086 Injection site pain Diseases 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000951 adrenergic alpha-1 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000009986 erectile function Effects 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007926 intracavernous injection Substances 0.000 description 2
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 201000011264 priapism Diseases 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- GQDDNDAYOVNZPG-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C[C]2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3N=C21 GQDDNDAYOVNZPG-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 2
- IAPZXUKYTCQQFE-QZKDJMESSA-N (2r,3r,3as,5s)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-[carboxy(hydroxy)methyl]-3-hydroxy-3,3a-dihydro-2h-furo[3,2-b]furan-5-carboxylic acid Chemical class NC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@@H]2O[C@](C(O)=O)(C(O)C(O)=O)C=C2O1 IAPZXUKYTCQQFE-QZKDJMESSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N (S)-amphetamine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQAXFVHNHSPUPO-RNJOBUHISA-N 2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s,4r)-1-[(2s)-1-(2-aminoacetyl)pyrrolidine-2-carbonyl]-4-hydroxypyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)CN)CCC1 YQAXFVHNHSPUPO-RNJOBUHISA-N 0.000 description 1
- WJSVJNDMOQTICG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[(2-methyl-4-methylidene-5-oxooxolan-2-yl)methyl]-7h-purin-6-one Chemical compound NC1=NC=2N=CNC=2C(=O)N1CC1(C)CC(=C)C(=O)O1 WJSVJNDMOQTICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLYJEBSUJDZJDE-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1h-pyridin-2-one Chemical class O=C1NC=CC=C1C1=CC=CC=C1 FLYJEBSUJDZJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LINHQLFBBDHSEJ-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4-one Chemical class O=C1NC2=CC=CC=C2N2C1=CC=C2 LINHQLFBBDHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010022076 Injection site infection Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010052004 Organic erectile dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010056303 Painful erection Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010052005 Psychogenic erectile dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000006262 Psychological Sexual Dysfunctions Diseases 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N Xanthine Natural products O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 108010082685 antiarrhythmic peptide Proteins 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 208000017561 flaccidity Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- HOFSPGAYXKNFAM-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-f]quinoxalin-2-one Chemical class C1=CN=C2C3=NC(=O)N=C3C=CC2=N1 HOFSPGAYXKNFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N ketamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 description 1
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008035 nerve activity Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N prazosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002386 prazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 150000008518 pyridopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N quinazolin-4-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=NC=NC2=C1 DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 238000007665 sagging Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001909 terazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N zaprinast Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC(=O)C2=NNNC2=N1 REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005371 zaprinast Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
(57) Anotace:
Léčení erektilní dysfunkce za použití kombinace (1) sloučeniny zvolené z antagonistů α-adrenergického receptoru a (2) sloučeniny zvolené z činidel zvyšujících hladinu cGMP. Přednostním činidlem zvyšujícím hladinu cGMP je sildenafil nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl. Kit, který zahrnuje sloučeniny pro léčení impotence.
CZ 2000-2199 A3 « · 4 · 4 4 ·· 4 4 4 4 · · • · · · · 4 · · 4
01-1360-00-Ma
Kombinace, kompozice a kity pro léčení impotence a samičí sexuální dysfunkce
Oblast techniky
Vynález se týká léčení impotence, při němž se společně podává (1) antagonista α-adrenergického receptorů a (2) činidlo, které zvyšuje hladinu cyklický quanosin 3',5'-monofosfátu (cGMP). Tato kombinace je zejména vhodná pro léčení pacientů, kteří trpí impotencí nebo erektilní dysfunkcí.
Dosavadní stav techniky
Impotence je nechopnost dosáhnout erekce, která by byla dostatečná pro průnik do vagíny a/nebo pro dosažení pohlavního styku, nebo neschopnost takovou erekci udržet. Impotence se tedy také označuje jako erektilní insuficience či erektilní dysfunkce. Předpokládá se, že 10 až 12 milionů Američanů ve věku mezi 18 a 75 lety trpí chronickou impotencí, přičemž většina z nich je starších 55 let.
Normálně dochází ke ztopoření penisu v případě, že se určité tkáně, konkrétně corpus cavernosa, topořivé těleso v centrální části penisu, překrví, čímž dojde ke snížení ochablosti těchto tkání, a tedy k erekci. Impotence může být zapříčiněna psychologickými poruchami (psychogenní impotence) nebo fyziologickými abnormalitami (organická impotence) nebo kombinacemi obou. U některých mužů tedy erektilní dysfunkce může být vyvolána úzkostí nebo depresí, bez zřejmé somatické nebo organické poruchy. V jiných případech je erektilní dysfunkce spojena s atherosklerosou artérií, které zásobují krví penis. Jindy může být tato dysfunkce způsobena • ·· · k prosakování z žil v penisu, takže nelze dosáhnout tlaku dostatečného pro erekci nebo ho nelze udržet. V dalším případě je dysfunkce spojena s neuropathií nebo je vyvolána poškozením nervů, například po operaci nebo pánevním poranění. Za impotenci je obvykle odpovědných několik faktorů.
α-Adrenergické receptory (které jsou v tomto textu také označovány jako α-adrenoceptory nebo α-receptory) jsou místy rozpoznávání specifických proteinů v periferním a centrálním nervovém systému a jiných tkáních v celém těle. Neurotransmitery, jako norepinefrin, řídí řadu fyziologických funkcí prostřednictvím účinku na tyto receptory a tím přenášejí informace mezi buňkami nebo ovlivňují biochemické procesy v buňce. V posledních 40 letech byla vyvinuta řada činidel, která jsou schopna modifikovat účinek norepinefrinu na α-adrenoceptory.
Léčiva, která jsou aktivní na α-adrenoceptorech, je možno rozdělit do dvou hlavních tříd, na agonisty a antagonisty. Agonisté, jako například klonidin a nafazolin, aktivují receptorový systém stejným způsobem jako endogenní neurotransmitery, norepinefrin a epinefrin. Antagonisté, jako například fenoxybenzamin a prazosin, neaktivují receptor, ale blokují účinek endogenních neurotransmiterů.
Během let byly nalezeny různé typy a-adrenoceptorů, jako α-L-adrenoceptory a a2-adrenoceptory. 0 těchto typech se nyní má za to, že se dále dělí na podtypy ΙΑ, 1B, ID, 1H,
IL, IN, 2A, 2B a 2C.
Je známo, že a2-adrenoceptory umístěné na nervových zakončeních, účinkem alespoň zčásti závislým na uvolňování neurotransmiterů, snižují aktivitu sympatického nervového systému a zvyšují aktivitu v parasympatiku, zejména vagu. Kromě toho a2-adrenoceptory v jiných tkáních • · φ · · φ • φ
φφφ φφ φ φφφ φφφφ φφφφ φ φ φ φ φφφφφφφ φ φ φφφ · · φ φφ φ φφ φφφ v těle řídí agregaci destiček, lipolýzu a metabolismus. Antagonisté a2~adrenoceptorů nalezly uplatnění při řadě různých terapií, jako revertování stavu anestezie (US 5 636 204), léčení glaukomu (US 4 590 202), léčení kognitivních poruch, jako endogenních depresí, zhoršení paměti závislého na věku a Alzheimerovy choroby (US 5 498 623) a léčení řady dalších neurodegenerativních poruch (US 5 281 607).
O a^^-adrenoceptorech je známo, že zprostředkují kontrakci hladkého svalu tepen a žil. α^-Adrenoceptory se ve velké míře používají jako léčivo první volby při léčení hypertenze a nedávno se začaly používat pro zmírnění symptomů benigní hyperplasie prostaty, BPH (viz Kenny et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1995, 4(10), str. 915 až 923). Některé sloučeniny, které vykazují aktivitu a^-adrenoceptoru, jako fentolamin a trazodon, se používají při léčení impotence, ačkoliv mechanismus (nebo mechanismy) podporující erektilní funkci není zcela rozpoznán. Předpokládá se, že účinek takových sloučenin alespoň zčásti spočívá v blokování účinku norepinefrinu, který, je-li neblokován, vyvolává kontrakci kavernosního hladkého svalu, což žilní krvi umožňuje opustit penis, a tak dochází k detumescenci a ochabnutí orgánu. Řada takových sloučenin se podává lokálně intrakavernosními injekcemi, což je spojeno s častými komplikacemi, jako je priapismus (prodloužená a bolestivá erekce), bolestí a infekcí v místě vpichu, a z dlouhodobého hlediska, s fibrosou tkáně. Nehledě na zjevné nepohodlí, je takové podávání spojeno se ztrátou spontánnosti.
α-Adrenoceptory také zprostředkovávají snížení kontrakce kavernosního hladkého svalu: nepřímo tím, že centrálním účinkem redukují aktivitu sympatického nervstva (tyto účinky jsou známé u trazadonu a některých centrálně účinkujících agonistů a2-receptorů, jako je klonidin), nebo
-4-··· φ účinkují přímo na buňky hladkého svalu, jako například papaverin.
činidla, která zvyšují hladinu cGMP, jsou také známa, a účinkují prostřednictvím řady mechanismů. Jako příklad je možno uvést činidla, která selektivně inhibují enzym, který se v převážné míře účastní na štěpení cGMP, například cGMP fosfodiesterasu (cGMP PDE). cGMP mohou hydro» lyžovat také jiné fosfodiesterasy, a inhibitory těchto enzymů, jako jsou sloučeniny rolipram, zaprinast a deriváty
- xanthinu, jako kofein, theofylin a theobromin, mohou tedy ovlivňovat hladinu cGMP. Jiné sloučeniny zvyšují hladinu cGMP prostřednictvím různých mechanismů, zahrnujících aktivaci rozpustné guanylát cyklasy nebo guanylát cyklasy vázané na membráně, a to buď přímo, jako je tomu u natriuretického atriálního peptidu, nebo nepřímo. Jiné sloučeniny zvyšují hladinu cGMP v buňce modulací cytokinů. Další třídu sloučenin zvyšujících hladinu cGMP tvoří agonisté muskarinu, kteří mohou hladinu cGMP zvýšit bez změny aktivity fosfodiesterasy. Jako látky zvyšující hladinu cGMP jsou také známy některé prostaglandiny, jako PGE-^. (Viz Kanba et al., J. Neurochem., sv. 57, č. 6, 1991).
Inhibitory cyklický guanosin 3',5'-monofosfát fosfodiesterasy (cGMP PDE) jsou dobře známy jako kardiovaskulární činidla pro léčení takových stavů, jako je angina, hypertense a městnavé srdeční selhání. Nedávno se zjistilo, že inhibitory cGMP PDE jsou účinné při léčení impotence, a což je významné - při perorálním podávání (viz například PCT/EP94/01580, zveřejněná jako WO 94/28902). Předpokládá se, že takové sloučeniny mohou manifestovat své terapeutické účinky dosažením vysoké hladiny cGMP prostřednictvím inhibice fosfodiesterasy, čímž vyvolávají relaxaci a expansi kavernosních buněk a blokování odtoku krve z penisu.
• · · · • ·
• · · · · · • · · · · · ······· « · * · · · · • · · ·· · · ·
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob léčení impotence (která je také označována jako erektilní dysfunkce u samců), zejména u lidí, při němž se pacientu, který takové léčení potřebuje společně podává účinné množství (1) sloučeniny zvolené z antagonistů a-adrenoceptoru (které jsou označovány také jako α-antagonisty) a (2) sloučeniny zvyšující hladinu cGMP.
Odkazy na sloučeniny nebo činidla, které spadají do výše uvedených odstavců (1) a (2), jako jsou a-antagonisty a/nebo sloučeniny zvyšující hladinu cGMP, jak v popisu, tak připojených nárocích, je třeba vždy chápat jako pojem, do jehož rozsahu spadají všechny aktivní formy takových činidel, jako jsou jejich volné formy (například volné kyseliny nebo báze) a také všechny farmaceuticky vhodné soli, proléčiva, polymorfy, hydráty, solváty, stereoisomery (například diastereomery a enantiomery) atd. Do rozsahu tohoto pojmu také spadají aktivní metabolity α-antagonistů nebo sloučenin zvyšujících hladinu cGMP v jakékoliv formě.
α-Antagonista může být selektivní pro α^- nebo a2~adrenoceptory, nebo může být neselektivní, tj. vykazovat antagonistickou aktivitu jak na c^-, tak a2-adrenoceptorech. Neselektivním antagonistům se dává přednost. Antagonistům selektivním pro α-^-adrenoceptory se dává větší přednost.
V souvislosti se známými podtypy a^-adrenoceptorů se dává stejná přednost antagonistům ΙΑ, 1B, ID, 1H, IN a 1L ctj-adrenoceptorů.
Ze sloučenin zvyšujících hladinu cGMP se dává přednost inhibitorům cGMP PDE. Zvláštní přednost se dává
• ·
- ·$ · ·“ · • · . «· · · « inhibitorům cGMP PDE, které jsou selektivnější pro cGMP PDE na rozdíl od cyklický adenosin 3',5'-monofosfát fosfodiesteras (cAMP PDE) a/nebo které jsou selektivními inhibitory isoenzymu cGMP PDEV. Takové zvláště přednostní inhibitory cGMP PDE jsou popsány v US patentech 5 250 534, 5 346 901 a 5 272 147 a v mezinárodní patentové přihlášce zveřejněné jako WO 94/28902. Všechny tyto dokumenty jsou citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.
Přednostní kombinace antagonisty α-adrenoceptoru a sloučeniny zvyšující hladinu cGMP PDE podle vynálezu jsou synergické. To znamená, že terapeutický účinek společného podávání sloučenin definovaných výše v odstavcích (1) a (2) je vyšší než aditivní. Společným podáváním těchto dvou terapeutických činidel se tedy dosáhne účinku, který je vyšší než součet účinků každého z činidel, jsou-li podávána samotná. Taková synergie je výhodná, jelikož obvykle umožní podávat všechna činidla v nižších množstvích než při aditivním terapeutickém účinku. Je tudíž možno léčit pacienty, kteří například adekvátně nereagují na použití jedné složky v dávce, která je obvykle považována za maximálně silnou. Kromě toho při podávání složek v množstvích, která jsou nižší než v případě aditivních účinků kombinace, jsou vedlejší účinky, jako priapismus nebo bolest v místě vpichu, minimalizovány, nebo se často vůbec neprojevují. Takovou synergii je možno demonstrovat zkouškami, které jsou popsány dále.
Synergie takových přednostních kombinací tvoří další znak vynálezu. Předmětem tohoto vynálezu je tedy způsob dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence, při němž se savci, který takové léčení potřebuje, společně podává (1) množství první sloučeniny zvolené z antagonistů α-adrenoceptoru a
-.η ftft · · · • · · • ft ♦ · • · · ftft · · · (2) množství druhé sloučeniny zvolené ze sloučenin zvyšujících hladinu cGMP;
přičemž samotné množství první sloučeniny a samotné množství druhé sloučeniny je vždy nedostatečné pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence, přičemž však kombinovaný účinek množství první a druhé sloučeniny je vyšší než součet úrovní terapeutických účinků při léčení impotence, které jsou dosažitelné za použití individuálních množství první a druhé sloučeniny.
Dále se dává přednost kombinacím, které mohou být brány podle potřeby, na rozdíl od kombinací, které je třeba brát dlouhodobě. Do takových přednostních kombinací spadají kombinace, které modulují sexuální odpověď tak, že pacient odpovídá na sexuální (například vizuální) stimulaci, oproti kompozicím, jejichž účinek spočívá ve vyvolání erekce bez přítomnosti sexuální stimulace.
Dále se dává přednost kombinacím, které působí rychle, tzn. že od doby podání do doby, kdy je možno modulovat sexuální odpověď, uplyne méně než asi dvě hodiny, přednostně méně než asi jedna hodina, výhodněji asi půl hodiny nebo méně, a ještě výhodněji 10 až 15 minut.
Pojem společné podávání nebo spolupodávání, kterého se používá v tomto popisu a připojených nárocích, například v souvislosti s kombinací o^-antagonisty a inhibitoru cGMP PDE, znamená, že jednotlivé složky mohou být podávány společně ve formě kompozice v případě, že se podávají stejnou cestou. Předmětem vynálezu je tedy kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že zahrnuje (1) první sloučeninu, kterou je sloučenina zvolená z antagonistů a-adrenoceptorů;
« ♦
- ·β ··¥· • ·« • · • · • · • ♦ · · · (2) druhou sloučeninu, zvyšující hladinu cGMP a (3) farmaceuticky vhodný nosič.
Přednostní skupinu kompozic tvoří kompozice synergické. Takové synergické kompozice, což představuje další znak vynálezu, zahrnují (1) množství první sloučeniny zvolené z antagonistů α-adrenoceptoru, (2) množství druhé sloučeniny zvolené ze sloučenin zvyšujících hladinu cGMP;
přičemž samotné množství první sloučeniny a samotné množství druhé sloučeniny je vždy nedostatečné pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence, přičemž však účinek kompozice obsahující uvedená množství první a druhé sloučeniny je vyšší než součet úrovní terapeutických účinků při léčení impotence, které jsou dosažitelné za použití individuálních množství první a druhé sloučeniny; a farmaceuticky vhodné ředidlo nebo nosič.
Do rozsahu pojmu společné podávání nebo spolupodávání také spadá podávání první a druhé sloučeniny odděleně, ale v rámci stejného léčebného programu nebo režimu. V této souvislosti se předpokládá, že v některých případech bude doporučeno podávat tyto sloučeniny odděleně, v různou dobu a různými způsoby. Tyto dvě sloučeniny tedy nezbytně není nutno podávat v podstatě ve stejnou dobu.
V přednostním provedení je podávání načasováno tak, že pík farmakokinetického účinku jedné sloučeniny koinciduje s pikem farmakokinetického účinku druhé sloučeniny. V případě odděleného podávání se obě sloučeniny (první a druhá sloučenina) přednostně podávají v perorální dávkovači formě.
· · · • · · 9 9 · «·· • 9 «··· · · • · · · ······· · — Λ —· ··· ·· ··%· # ·· · ·· ·
Pojem kombinace se tedy vztahuje ke společnému podávání sloučeniny definované v odstavci (1) a sloučeniny definované v odstavci (2) ve formě kompozice nebo k oddělenému podávání těchto sloučenin, například pokud se tyto podávají různými cestami.
Předmětem vynálezu je dále způsob léčení impotence, zejména u lidí, při němž se muži, který takové léčení potřebuje, podává účinné množství doxazosinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli. Doxazosin lze podávat jako jedinou účinnou sloučeninu, tzn. že není nutné společné podávání s α-antagonistou nebo jakoukoliv jinou účinnou sloučeninou, přestože je takové společné podávání možné. Doxazosin je možno podávat v množství od 0,01 do 50 mg/den, přednostně od 0,5 do 10 mg/den, obvykle perorálně či jiným způsobem uvedeným v tomto popisu, ve formě kompozice, která obsahuje doxazosin a farmaceuticky vhodný nosič, jak je popsáno v tomto textu. Takových kompozic lze také používat při léčení ženské sexuální dysfunkce, jak je popsáno dále.
Kompozice podle tohoto vynálezu jsou také užitečné při léčení sexuálních dysfunkcí u samic savců, včetně lidí. Tyto kompozice jsou tedy užitečné například při léčení sexuální dysfunkce zahrnující poruchy orgasmu spojené s klitorálními poruchami. Stejně jako u samců savců se dává přednost kompozicím, které jsou synergické, které mohou být brány podle potřeby a modulují sexuální odpověď. Přednostní sloučeniny, kompozice a kombinace (například sloučeniny pro oddělené podávání) pro léčení samičích sexuálních dysfunkcí jsou stejné jako přednostní sloučeniny, kompozice a kombinace pro léčení samčích erektilních dysfunkcí.
Způsoby léčení samičích sexuálních dysfunkcí jsou podobné jako způsoby léčení impotence nebo erektilní dysfunkce u samců.
• · ···· • 44 «4
4 4 4 4 4 • 4 4444444 4
4 · · 4 • 4
Jelikož vynález zahrnuje aspekt, který se týká léčení impotence nebo samičí sexuální dysfunkce za použití kombinace sloučenin, které mohou být podávány odděleně, je předmětem vynálezu také kombinace oddělených farmaceutických kompozic ve formě kitu. Kit zahrnuje dvě oddělené farmaceutické kompozice: (1) kompozici, která obsahuje sloučeninu zvolenou z antagonistů α-adrenergického receptoru, a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo; a (2) kompozici, která obsahuje sloučeninu zvolenou ze sloučenin zvyšujících hladinu cGMP, a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo. Množství kompozice (1) a sloučeniny (2) je takové, že při odděleném spolupodávání dojde k léčení a/nebo zlepšení stavu impotence nebo stavu samičí sexuální dysfunkce. Kit zahrnuje obalový prostředek pro oddělené kompozice, jako rozdělenou lahvičku nebo rozdělený foliový balíček, v němž každý kompartment obsahuje několik dávkovačích forem (například tablet) obsahujících kompozici (1) nebo (2). Alternativu k oddělování dávkovačích forem obsahujících danou účinnou složku představuje kit, který obsahuje oddělené kompartmenty, přičemž každý z kompartmentů obsahuje celou dávku, která zahrnuje oddělené dávkovači formy. Jako příklad takového kitu lze uvést blistrové balení, v němž každý jednolivý blistr obsahuje dvě tablety (nebo větší počet tablet), z nichž jedna tableta (nebo větší počet tablet) obsahuje farmaceutickou kompozici (1) a druhá tableta (nebo další tablety) obsahuje farmaceutickou kompozici (2). Kit obvykle obsahuje pokyny pro podávání oddělených složek.
Forma kitu je zvlášť, výhodná, když se oddělené složky přednostně podávají v různých dávkovačích formách (například perorálních a parenterálních), různých dávkových intervalech nebo když předepisující lékař vyžaduje odměřování jednotlivých složek kombinace. Kit podle tohoto vynálezu tedy zahrnuje
0· · 0« · 9 · « ·
0 9 · · ·
9 9 9 · 0 · · · • 9 · · · ·· 9999 • 0
(1) terapeuticky účinné množství kompozice, která obsahuje sloučeninu zvolenou z antagonistů a-adrenergického receptorů a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo, v první dávkovač i f ormě;
(2) terapeuticky účinné množství kompozice, která obsahuje sloučeninu zvolenou ze sloučenin zvyšujících hladinu cGMP a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo, ve druhé dávkovači formě; a (3) obalový prostředek pro první a druhou dávkovači formu.
Jako příklad takového kitu je možno uvést tzv. blistrová (protlačovací) balení. V obalovém průmyslu jsou blistry dobře známy a ve velkém měřítku se jich používá pro balení farmaceutických jednotkových dávkovačích forem (tablet, tobolek apod.). Blistry obvykle sestávají z listu relativně tuhého materiálu potaženého folií přednostně z transparentního plastového materiálu. Během balicího procesu se v plastové folii vytvarují dvorce. Dvorce mají velikost a tvar balených tablet nebo tobolek. Poté se do dvorců umístí tablety nebo tobolky a na opačnou stranu (vzhledem ke směru v němž byly vytvořeny dvorce) plastové folie se připevní list relativně tuhého materiálu. Výsledkem je, že tablety nebo tobolky jsou uzavřeny ve dvorcích mezi plastovou folií a listem. Pevnost listu je přednostně taková, že tablety nebo tobolky je možno z blistru vyjímat tak, že se rukou zatlačí na dvorec, přičemž otvor v listu vznikne v místě dvorce. Tablety nebo tobolky je možno vyjímat takto vzniklým otvorem.
Do blízkosti tablet nebo tobolek je vhodné umístit pomůcku usnadňující kontrolu odebírání dávkových forem z balení. Tato pomůcka může mít podobu čísel, která odpovídají
- JÍ2, • ft • · · · · • · * · · • · · · · ft · · • · · · dnům režimu, v němž mají být tablety brány. Jako další příklad je možno uvést kalendář, jako První týden, pondělí, úterý ... atd., Druhý týden, pondělí, úterý ... atd. Další varianty takových pomůcek jsou zcela zřejmé. Denní dávku je možno podávat ve formě jediné tablety nebo tobolky nebo ve formě několika pilulí nebo tobolek, které se berou v daný den. Denní dávka první sloučeniny může sestávat z jedné tablety nebo tobolky, zatímco denní dávka druhé sloučeniny může sestávat z několika tablet nebo tobolek, nebo naopak. Tento případ by měl být zohledněn v pomůckách usnadňujících kontrolu odebírání dávkových forem z balení.
Kombinace podle tohoto vynálezu mohou také obsahovat jiné farmaceutické přísady za podmínky, že tyto další přísady nebudou interferovat s kombinaci a-antagonista/ /sloučenina zvyšující hladinu cGMP nebo nebudou negativně ovlivňovat její účinky.
Přednost se dává kombinaci inhibitoru cGMP PDE a selektivního a2~antagonisty.
Větší přednost se dává kombinaci inhibitoru cGMP PDE a neselektivního α-antagonisty.
Ještě větší přednost se dává kombinaci inhibitoru cGMP PDE a selektivního otj-antagonisty.
Přednostní kombinace dále zahrnují (1) a2-antagonistu, neselektivního α-antagonistu nebo selektivního α^,-antagonistu, uvedeno v pořadí se vzrůstající výhodností; a (2) inhibitor cGMP PDE, který je selektivní pro isoenzym PDEy. Sloučeniny, které jsou selektivní pro isoenzym PDEV jsou popsány a charakterizovány například v PCT/EP94/01580, zveřejněné jako WO 94/28902. Tento dokument je citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu.
»· ···· ·* · ·· • · « «·· 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 999 9999 99 9 _ «Ί Ο * ·· · ·· • ·Λ·5 · 99 · ·· ·
Jako přednostní inhibitory cGMP PDE je možno uvést sildenafil, který lze vyjádřit následujícím strukturním
a jeho farmaceuticky vhodné soli; a sloučeninu vzorce
a její farmaceuticky vhodné soli. Druhá sloučeniny je popsána například v US patentech č. 5 272 147 a 5 426 107, které jsou citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.
Přednostní farmaceuticky vhodnou solí sildenafilu pro účely tohoto vynálezu je citrátová sůl, která je popsána v dosud nevyřízené US patentové přihlášce č. 08/944 546, podané 7. října 1997, citované náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu.
Také se dává přednost sloučeninám popsaným v přihlášce PCT/EP95/00183, zveřejněné jako WO 95/19978, která je • · · ···
-.Ík4 ·· · ·· · ♦ · ♦ · · · • · · · 9 · ·····»· · ·
9 9 9 9 · ·· ··· citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu. Těmito sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I kde
R° představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku;
η
R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;
R představuje popřípadě substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzenu, thiofenu, furanu a pyridinu, nebo popřípadě substituovaný bicyklický kruh vzorce který je ke zbytku molekuly připojen přes jeden z atomů uhlíku benzenového kruhu, v němž anelovaný kruh A představuje pěti- nebo šestičlenný kruh, který je nasycený nebo zčásti nebo zcela nenasycený ·« ···· • · —íl€ i • ······« · · • · · · · · tt · ·· ··· a obsahuje atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a dusíku; a
R3 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo
R1 a R3 dohromady představují tří- nebo čtyřčlenný alkylový nebo alkenylový řetězec;
a jejich soli a solváty.
Přednostní podskupinu sloučenin (které jsou také popsány ve WO 95/19978) obecného vzorce Ia obecného vzorce Ia tvoří sloučeniny kde
O
R° představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku;
R1 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylová a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; a
R‘ představuje popřípadě substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzenu, thiofenu, furanu
- ·!«&
a pyridinu, nebo popřípadě substituovaný bicyklický kruh vzorce ···· · · který je ke zbytku molekuly připojen přes jeden z atomů uhlíku benzenového kruhu, v němž anelovaný kruh A představuje pěti- nebo šestičlenný kruh, který je nasycený nebo zčásti nebo zcela nenasycený a obsahuje atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a dusíku;
a jejich soli a solváty.
Konkrétní sloučeninou, která spadá do rozsahu obecného vzorce I je (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazino[2',1':6,1 ]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion.
Jako přednostní α-antagonisty je možno uvést doxazosin, terazosin, abanochil a prazosin a jejich farmaceuticky vhodné soli (zejména doxazosin methansulfonát, terazosin hydrochlorid a prazosin hydrochlorid), které jsou selektivní pro α-^-adrenoceptory. Přednostní specifické kombinace obsahují kteroukoliv z výše uvedených sloučenin v kombinaci se sildenafilem nebo jeho farmaceuticky vhodnou solí, zejména citrátovou solí. Zvláštní přednost se dává kombinaci sildenafil citrátu s doxazosin methansulfonátem nebo abanochil methansulfonátem.
Jako příklady dalších α-antagonistů je možno uvést alfuzosin, indoramin, naftopidil, fentolamin, tamsulosin, trazodon, dapiprazol, fenoxybenzamin, idazoxan, efaroxan a yohimbin a jejich farmaceuticky vhodné soli. Užitečné jsou ·#·· • · · 99 9
9 9 9 9 9 9
9 ♦ · 9 9 9
9 9999 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 ·9 999 také alkaloidy rauwolfie. Z uvedených sloučenin se jako neselektivní uvádějí fenoxybenzamin, fentolamin, trazodon a dapiprazol. O alkaloidech rauwolfie, idazoxanu, efaroxanu a yohimbinu se uvádí, že jsou selektivní pro a2-receptory. Zbývající z těchto sloučenin se uvádějí jako selektivní pro a-^-receptory.
Jako další α-antagonisty, o nichž se uvádí, že jsou specifické pro α-^, je možno uvést:
Recordati 15/2739 vzorce
SNAP 1069 vzorce
—o φφ φφφφ • · · · · · φ <
• · φφφ φφφφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ _ .....
Specifické kombinace α-antagonisty a sloučeniny zvyšující hladinu cGMP podle tohoto vynálezu zahrnují jakéhokoliv antagonistu adrenoceptoru v kombinaci se sildenafilem. Dává se přednost kombinacím zahrnujícím sildenafil, zejména sildenafil citrát a a-L-selektivního antagonistu, jako jsou výše uvedené sloučeniny.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Inhibitory cGMP PDE, které jsou užitečné jako látky zvyšující hladinu cGMP mohou být zvoleny z mnohých sloučenin již známých z dosavadního stavu techniky nebo objevených a/nebo vyvinutých později. Jako vhodné inhibitory cGMP PDE je možno uvést sloučeniny popsané ve kterémkoliv z dále uvedených US patentů, které jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu:
5-substituovaný pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on popsaný v US 4 666 908;
• ft ftftftft « · • ft
ft· ft ·· • ftft ftft· ftftftft ftft • · ft ftftftft ftft · • ftft ftft • ftft ftft ft derivát kyseliny griseolové popsaný v US 4 634 706, 4 783 532, 5 498 819, 5 532 369, 5 556 975 a 5 616 600;
derivát 2-fenylpurinonu popsaný v US 4 885 301;
derivát fenylpyridonu popsaný v US 5 254 571;
derivát anelovaného pyrimidinu popsaný v US 5 047 404;
derivát kondenzovaného pyrimidinu popsaný v US 5 075 310;
derivát pyridopyrimidinu popsaný v US 5 162 316;
purinová sloučenina popsaná v US 5 073 559;
derivát chinazolinu popsaný v US 5 147 875;
derivát fenylpyrimidonu popsaný v US 5 118 686;
derivát imidazochinoxalinonu nebo jeho aza analog popsaný v US 5 055 465 a 5 166 344;
derivát fenylpyrimidinonu popsaný v US 5 290 933;
derivát 4-aminochinazolinu popsaný v US 5 436 233 nebo 5 439 895;
derivát 4,5-dihydro-4-oxopyrrolo[1,2-a]chinoxalinu popsaný v US 5 405 847;
polycyklický derivát guaninu popsaný v US 5 393 755;
dusíkatá heterocyklická sloučenina popsaná v US 5 576 322;
derivát chinazolinu popsaný v US 4 060 615; a ·· ···· e· * t * · • · · · • · ····
• · ····
6-heterocyklylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on popsaný V US 5 294 612.
Popis jiných inhibitorů cGMP PDE je možno nalézt v evropské patentové přihlášce EP-A-0 428 268; evropském patentu 0 442 204; mezinárodní patentové přihlášce č.
WO 94/19351; japonské patentové přihlášce 5-222000; European Journal of Pharmacology, 251, 1994, 1; a mezinárodní patentové přihlášce WO 94/22855.
Kromě konkrétních sloučenin uvedených výše, jsou α-antagonisté rozsáhle popsány v patentové literatuře, jako V US patentech 4 188 390, 4 026 894, 3 511 836, 4 315 007,
527 761, 3 997 666, 2 503 059, 4 703 063, 3 381 009,
252 721 a 2 599 000.
α-Antagonismus sloučenin, a tudíž jejich vhodnost pro použití podle tohoto vynálezu, je možno stanovit řadou obvyklých zkoušek in vitro. Jako vhodné je možno uvést zkoušky popsané v US patentu 5 599 810, při nichž se pro stanovení aktivity antagonisty a-^-adrenoceptoru používá králičí aorty a pro stanovení aktivity a2-adrenoceptoru levého atria morčete, a v US patentu 5 340 814, kdy se pro stanovení jak αχ, tak a2 antagonistické aktivity používá membrán mozkové kůry.
Inhibici cGMP PDE sloučenin je také možno stanovit známými standardními zkouškami, které jsou například popsány v US 5 250 534. Přednost se dává sloučeninám, které jsou selektivními inhibitory cGMP PDE, na rozdíl od cAMP PDE. Stanovení takových sloučenin je rovněž popsáno v US 5 250 534. Zvláštní přednost se dává sloučeninám, které selektivně inhibují isoenzym PDEV, což je popsáno ve výše uvedené přihlášce PCT/EP94/01580, zveřejněné jako WO 94/28902.
• · ·····*· ·
Jak již bylo uvedeno výše, jednotlivé sloučeniny kombinace podle vynálezu, se budou obvykle podávat odděleně, každá vlastním obvyklým a známým způsobem, a v některých případech mohou být způsoby podávání odlišné. V přednostním provedení bude podávání načasováno tak, aby došlo ke koincidenci, či téměř ke koincidenci, při dosažení jejich maximálních farmakokinetických účinků. Podávání se provádí všemi známými způsoby, jako perorálně, parenterálně prostřednictvím lokálních intrakavernosních nebo intraurethrálních injekcí, nebo transdermálně tak, že se aktivní složka ve formě gelu nebo jiné takové formulace topicky nanáší na penis. Každou ze složek je možno formulovat způsoby známými v tomto oboru, obvykle za použití farmaceuticky vhodných nosičů nebo ředidel, například do podoby tablet, tobolek, pastilek, pilulek, elixírů, roztoků nebo suspenzí pro perorální podávání, za použití injekčních vehikul pro parenterální podávání, nebo do podoby locionů, mastí nebo krémů pro topické podávání. V přednostním provedení se sloučenina zvyšující hladinu cGMP a α-antagonista spolupodávají perorálně, současně nebo odděleně.
Přesná dávka každé ze složek se bude přirozeně lišit v závislosti na konkrétních předepsaných složkách, na léčeném subjektu, závažnosti impotence nebo samičí sexuální dysfunkce, způsobu podávání a rozhodnutí předepisujícího lékaře. S ohledem na značnou variabilitu mezi pacienty je třeba považovat dále uvedené dávkování pouze za vodítko, přičemž lékař může dávku léčiva upravit tak, aby dosáhl účinnosti, kterou považuje pro pacienta, mužského nebo ženského pohlaví, za vhodnou. Při úvahách o požadovaném stupni účinku, jehož se má dosáhnout, musí lékař zvážit nejrůznější faktory, jako je věk pacienta, dříve prodělané choroby, jakož i přítomnost dalších chorob (například kardiovaskulární choroby). Sloučenina zvyšující hladinu cGMP se bude obvykle podávat v množství od 0,5 do 200 mg za den, • · v*· · · · přednostně od 10 do 125 mg za den, a nejvýhodněji od 25 do 100 mg za den. α-Antagonista se bude obvykle podávat v množství od 0,01 mg do 50 mg za den, přednostně od 0,5 do 10 mg za den. Pokud je sloučeninou zvyšující hladinu cGMP prostaglandin, podává se obvykle intrakavernosními injekcemi v množství 1 ng až 100 μg nebo intraurethrálními injekcemi v množství 100 μg až 2 mg za den. Objem injekce obvykle nepřekročí 1 ml. Typickým nosičem nebo ředidlem je sterilní fyziologický solný roztok nebo roztok jiné fyziologicky vhodné soli. V úvahu přichází rovněž perorální podávání prostaglandinů. Viz Japanese Journal of Urology, 83(10):
1655 až 1661, 1992.
Jak již bylo uvedeno výše, kombinaci sloučeniny zvyšující hladinu cGMP a antagonisty α-adrenoceptoru je možno podávat ve formě kompozice. Sloučeniny podle tohoto vynálezu je tedy možno podávat společně v obvyklých perorálních, parenterálních, rektálních nebo transdermálních dávkovačích formách, obvykle spolu s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem.
V případě perorálního podávání se může používat farmaceutických kompozic v podobě roztoků, suspenzí, tablet, pilulí, tobolek, prášků apod. Tablet obsahujících různé excipienty, jako je citrát sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý se používá spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob, přednostně bramborový nebo tapiokový škrob a určité komplexní silikáty a různými pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Pro • tabletovací účely se dále také hodí lubrikanty, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Podobných kompozic se také může používat jako náplní pro měkké a tvrdé želatinové tobolky. Přednostní kompozice tohoto typu obsahují také laktosu a vysokomolekulární polyethylenglykoly. Má-li se pro perorální podávání použít vodných suspezí ··«··· ·· · ·· • · ···· ··· • · · · φ · ·· • · · · ······· · a/nebo elixírů, mohou se sloučeniny podle vynálezu mísit s různými sladidly, ochucovadly, barvicími činidly, emulgátory a/nebo suspenzními činidly, jakož i jinými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.
Pro účely parenterálního podávání se může použít roztoků v sesamovém nebo arašídovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu, jakož i sterilních vodných roztoků odpovídajících vodorozpustných solí. Takové vodné roztoky mohou být účelně pufrovány a kapalné ředidlo je předem isotonizováno dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného nebo glukosy. Takové vodné roztoky se zvláště hodí pro intravenosní, intramuskulární, subkutánní a intraperitoneální injekční podávání. Sterilní vodná média vhodná pro tyto aplikace je možno snadno vyrobit standardními technologiemi, které jsou dobře známé odborníkům v tomto oboru.
Pro účely transdermálního (například topického) podávání se může použít zředěných sterilních vodných nebo zčásti vodných roztoků (obvykle o přibližné koncentraci 0,1 až 5 % hmotnostních). Jinak jsou tyto roztoky podobné výše uvedeným parenterálním roztokům.
Způsoby výroby různých farmaceutických kompozic s určeným množstvím účinné přísady jsou známé nebo jsou zřejmé odborníkům v tomto oboru na základě tohoto popisu. Jako vhodné vodítko lze použít standardní farmaceutické příručky, jako je Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, PA, USA, 15. vydání, z roku 1975).
Kombinaci α-antagonisty a sloučeniny zvyšující hladinu cGMP, jako inhibitoru cGMP PDE, je možno zkoušet in vivo na psech beagle nebo opicích, jako modelu. Následující popis se týká zkoušky na opicích, ale odborníkům v tomto • · 9 9 99 ·· · · • 4 · • · · ·
·· · · · oboru bude zřejmé, že po přizpůsobení bude stejně vhodná pro zkoušení na psech beagle.
Pro zkoušku se použije dospělých samců opic, obvykle Cercepithecus aethiops nebo Macaca fasciculata, o hmotnosti od 4 do 8 kg. Zvířata se anestetizují diazepamem (2,5 mg), ketamin chloridem (20 μg/kg i.m.) doplněným podle potřeby, a intrakavernosně se jim podá zkoušená sloučenina (nebo sloučeniny) v solném roztoku (0,3 ml). Zvířata se položí na záda, jejich penis se natáhne a okolo jeho kořene se umístí gumový pás, jako turniket, který se zde ponechá po dobu 3 minut po injekci. Roztok se podá injekčně za použití jehly 27G do topořivého tělesa a po 5, 10, 25, 30, 60 a 180 minutách se vizuálně a palpací hodnotí tumescence (zvýšení objemu) a tuhost penisu. Za účelem stanovení prahového efektu za použití injekčního roztoku se použije série zvířat, přičemž se pokryje dávkové rozmezí zkoušené sloučeniny nebo sloučenin. Pro zkoušenou sloučeninu nebo zkoušené sloučeniny se stanoví prahový efekt.
Kombinaci α-antagonisty a sloučeniny zvyšující hladinu cGMP je možno také zkoušet klinicky, obvykle perorálně, na lidech i zvířatech. Populaci pacientů mužského pohlaví se podá každá ze složek jednotlivě v různou dobu. Každá ze složek se podá v množství, které nevyvolá žádnou nebo vyvolá jen malou odpověď, obvykle méně než 50% odpověd, podle parametrů tuhosti a tumescence Rigiscan Clinical Evaluation (viz Kaneko et al., J. Urol. 136, 1026 až 1029, 1986; a Ogric et al., J. Urol., 154, 1356 až 1359 (1995). Zjišťuje se také uspokojení pacientů a jejich partnerů pomocí dotazníku International Index of Erectile Function (IIEF). Pod pojmem podá každá ze složek jednotlivě se rozumí, že po podání jedné složky se podá složka druhá, a to poté, co uplyne vhodná doba pro vyloučení sloučeniny, která byla podána jako první. Po vylučovací době každé ze složek • · · · · · · • · · · · · · • · · ······· · • · · · · · podaných jednotlivě se složky podají společně tak, že obě složky farmakokineticky spolupůsobí, přednostně tak, že píky farmakokinetického účinku podaných sloučenin koincidují. Společné podávání se hodnotí pomocí parametrů Rigiscan uvedených výše a dotazníku IIEF. Tak se získá základ pro porovnání účinků společného podávání s podáváním sloučenin jednotlivě.
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kombinace, (1) sloučeniny zvolené z a-adrenergických antagonistů a (2) sloučeniny zvyšující hladinu cGMP pro použití jako léčivo pro léčení impotence.2. Kombinace podle nároku 1, kde sloučeninou zvyšující hladinu cGMP je inhibitor cGMP PDE, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.3. Kombinace podle nároku 1, kde sloučeninou zvyšující hladinu cGMP je prostaglandin, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.4. Kombinace podle nároku 2, je selektivní pro isoenzym cGMP PDEV, léčivo pro léčení impotence.kde inhibitor cGMP PDE pro použití jako5. Kombinace podle nároku 4, kde inhibitorem cGMP PDE je sildenafil nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.6. Kombinace podle nároku 5, kde solí je citrátová sůl, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.7. Kombinace podle nároku 2, kde inhibitorem cGMP PDE je sloučenina vzorce o• · ···· · · ···· ·· nebo její farmaceuticky vhodná sůl, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.8. Kombinace podle nároku 2, kde inhibitorem cGMP PDE je sloučenina obecného vzorce I kde představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;iR představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylová a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;R představuje popřípadě substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzenu, thiofenu, furanu a pyridinu, nebo popřípadě substituovaný bicyklický kruh vzorce který je ke zbytku molekuly připojen přes jeden z atomů uhlíku benzenového kruhu, v němž anelovaný « · · · · · • · · · · · kruh A představuje pěti- nebo šestičlenný kruh, který je nasycený nebo zčásti nebo zcela nenasycený a obsahuje atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a dusíku; a qR představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; neboR1 a R3 dohromady představují tří- nebo čtyřčlenný alkylový nebo alkenylový řetězec;nebo její sůl nebo solvát, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.9. Kombinace podle nároku 2, kde inhibitorem cGMP PDE je sloučenina obecného vzorce laR° představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až6 atomy uhlíku;ηR představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylová a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; a ···· · · · · · · · · 4R2 představuje popřípadě substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzenu, thiofenu, furanu a pyridinu, nebo popřípadě substituovaný bicyklický kruh vzorce který je ke zbytku molekuly připojen přes jeden z atomů uhlíku benzenového kruhu, v němž anelovaný kruh A představuje pěti- nebo šestičlenný kruh, který je nasycený nebo zčásti nebo zcela nenasycený a obsahuje atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a dusíku;nebo její sůl nebo solvát, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.10. Kombinace podle nároku 1, kde a-adrenergický antagonista je neselektivní, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.11. Kombinace podle nároku 1, kde a-adrenergickým antagonistou je selektivní α-L-antagonista, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.12. Kombinace podle nároku 1, kde a-adrenergický antagonista je zvolen z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoraminu, naftopidilu, fentolaminu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzaminu, idazoxanu, efaroxanu a yohimbinu a jejich farmaceuticky vhodných solí, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.13. Kombinace podle nároku 12, kde a-adrenergický antagonista je zvolen z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, • « ·«·· ·· · · ·· *· • · · · · ··«« • · · · · ··· • · · · · · · « ·· · · · prazosinu a jejich farmaceuticky vhodných solí, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.14. Kombinace podle nároku 13, kde a-adrenerglckým antagonistou je doxazosin, nebo abanochil nebo jejich farmaceuticky vhodná sůl některé z těchto sloučenin, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.15. Kombinace podle nároku 14, kde a-adrenergickým antagonistou je doxazosin methansulfonát nebo abanochil methansulfonát, pro použití jako léčivo pro léčení impotence16. Kombinace podle nároku 1, kde první sloučeninou je doxazosin nebo abanochil nebo farmaceuticky vhodná sůl některé z těchto sloučenin, a druhou sloučeninou je sildenafil nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.17. Kombinace podle nároku 16, kde první sloučeninou je doxazosin methansulfonát a druhou sloučeninou je sildenafil citrát, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.18. Kombinace podle nároku 16, kde první sloučeninou je abanochil methansulfonát a druhou sloučeninou je sildenafil citrát, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.19. Kombinace podle nároku 1, zvolená ze souboru sestávajícího z (a) inhibitoru cGMP PDE a selektivního a2-adrenergického antagonisty;• · ·«·· · * · · · · · · • « · · · · 4 « · • · · · · ft · · • · · · · ft· * ·· ft·· (b) inhibitoru cGMP PDE a neselektivního a-adrenergického antagonisty; a (c) inhibitoru cGMP PDE a selektivního a^-adrenergického antagonisty, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.20. Kombinace podle nároku 19, kde inhibitor cGMP PDE je selektivní pro isoenzym PDEV, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.21. Kombinace podle nároku 19, kde inhibitorem cGMP PDE je sildenafil nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.22. Kombinace podle nároku 21, kde solí je citrát, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.23. Kombinace podle nároku 19, kde a-adrenergický antagonista je zvolen z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoraminu, naftopidilu, fentolaminu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzaminu, idazoxanu, efaroxanu a yohimbinu a jejich farmaceuticky vhodných solí, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.24. Kombinace podle nároku 23, zvolená ze souboru sestávajícího z (1) α-adrenergického antagonisty zvoleného z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a jejich farmaceuticky vhodných solí; a (2) sildenafilu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.25. Kombinace podle nároku 24, kde a-adrenergickým antagonistou je doxazosin, abanochil nebo farmaceuticky • » « « • * · · vhodná sůl některé z těchto sloučenin, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.26. Kombinace podle nároku 25, kde antagonistou je doxazosin methansulfonát nebo abanochil methansulfonát, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.27. Kombinace podle nároku 24, kde solí sildenafilu je citrát, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.28. Kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje (1) první sloučeninu, kterou je sloučenina zvolená z antagonistů α-adrenoceptorů a (2) druhou sloučeninu, zvyšující hladinu cGMP a (3) farmaceuticky vhodný nosič.29. Kompozice podle nároku 28, vyznačující se tím, že sloučeninou zvyšující hladinu cGMP je inhibitor cGMP PDE.30. Kompozice podle nároku 28, vyznačující se tím, že sloučeninou zvyšující hladinu cGMP je prostaglandin.31. Kompozice podle nároku 29, vyznačující se tím, že inhibitor cGMP PDE je selektivní pro isoenzym cGMP PDEy.32. Kompozice podle nároku 29, vyznačující se tím, že inhibitorem cGMP PDE je sildenafil nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.»··♦ ·« · «33. Kompozice podle nároku 32, vyznačující se tím, že solí je citrátová sůl.34. Kompozice podle nároku 29, vyznačunina vzorce nebo její farmaceuticky vhodná sůl,35. Kompozice podle nároku 29, vyznačující se tím, že inhibitorem cGMP PDE je sloučenina obecného vzorce I kde (I)Rk představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;R1 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylová a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;R2 představuje popřípadě substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzenu, thiofenu, furanu a pyridinu, nebo popřípadě substituovaný bicyklický kruh vzorce ft· ftftftft ftft ftftftft ftft ♦ · ft·· ftftftft • · · · · ftft • · ··· ··· • ftftft ft ftft · ftft ftft· který je ke zbytku molekuly připojen přes jeden z atomů uhlíku benzenového kruhu, v němž anelovaný kruh A představuje pěti- nebo šestičlenný kruh, který je nasycený nebo zčásti nebo zcela nenasycený a obsahuje atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a dusíku; aR3 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; neboR1 a R3 dohromady představují tří- nebo čtyřčlenný alkylový nebo alkenylový řetězec;nebo její sůl nebo solvát.36. Kompozice podle nároku 29, vyznaču jící se tím, že inhibitorem cGMP PDE je sloučenina vzorce obecného vzorce IaON-R (la) • · ··· · · · ····· ·· * ·· · · · kdeR° představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až6 atomy uhlíku;R1 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; aR2 představuje popřípadě substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzenu, thiofenu, furanu a pyridinu, nebo popřípadě substituovaný bicyklický kruh vzorce který je ke zbytku molekuly připojen přes jeden z atomů uhlíku benzenového kruhu, v němž anelovaný kruh A představuje pěti- nebo šestičlenný kruh, který je nasycený nebo zčásti nebo zcela nenasycený a obsahuje atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a dusíku;nebo její sůl nebo solvát.37. Kompozice podle nároku 28, vyznačující se tím, že první sloučeninou je a-adrenergický antagonista, který je neselektivní.38. Kompozice podle nároku 28, vyznačující se tím, že první sloučeninou je a-adrenergický antagonista, kterým je selektivní a^-adrenergický antagonista.39. Kompozice podle nároku 28, vyznačující se tím, že α-adrenergický antagonista je zvolen z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoraminu, naftopidilu, fentolaminu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzaminu, idazoxanu, efaroxanu a yohimbinu a jejich farmaceuticky vhodných solí.40. Kompozice podle nároku 39, vyznačující se tím, že α-adrenergický antagonista je zvolen z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a jejich farmaceuticky vhodných solí.41. Kompozice podle nároku 40, vyznačující se tím, že α-adrenergickým antagonistou je doxazosin, abanochil nebo jejich farmaceuticky vhodná sůl některé z těchto sloučenin.42. Kompozice podle nároku 41, vyznačující se tím, že α-adrenergickým antagonistou je doxazosin methansulfonát nebo abanochil methansulfonát.43. Kompozice podle nároku 28, vyznačující se tím, že první sloučeninou je doxazosin nebo abanochil nebo farmaceuticky vhodná sůl některé z těchto sloučenin, a druhou sloučeninou je sildenafil nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.• · · · 4 ♦ · 4 ····· ·· * ·* ♦♦·44. Kompozice podle nároku 43, vyznačující se tím, že první sloučeninou je doxazosin methansulfonát a druhou sloučeninou je sildenafil citrát.45. Kompozice podle nároku 43, vyznačující se tím, že první sloučeninou je abanochil methansulfonát a druhou sloučeninou je sildenafil citrát.46. Kompozice podle nároku 28, vyznačující se tím, že složky (1) a (2) jsou zvoleny následovně (a) (1) je selektivní a2-adrenergický antagonista a (2) je inhibitor cGMP PDE;(b) (1) je neselektivní α-adrenergický antagonista a (2) je inhibitor cGMP PDE;(c) (1) je selektivní aj-adrenergický antagonista a (2) je inhibitor cGMP PDE.47. Kompozice podle nároku 46, vyznačující se tím, že inhibitor cGMP PDE je selektivní pro isoenzym PDEy.48. Kompozice podle nároku 46, vyznačující se tím, že α-adrenergický antagonista je zvolen z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoraminu, naftopidilu, fentolaminu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzaminu, idazoxanu, efaroxanu a yohimbinu a jejich farmaceuticky vhodných solí.49. Kompozice podle nároku 46, vyznačující se tím, že zahrnuje (1) a-adrenergického antagonistů zvoleného z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, • · · φ « · « « ·9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 99999 9 99 9 99 999 prazosinu a jejich farmaceuticky vhodných solí; a (2) sildenafil nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.50. Kompozice podle nároku 49, vyznačující se tím, že α-adrenergickým antagonistou (1) je abanochil, doxazosin nebo farmaceuticky vhodná sůl některé z těchto sloučenin, a sloučeninou (2) je sildenafil citrát.51. Kompozice podle nároku 50, vyznačující se tím, že α-adrenergickým antagonistou (1) je doxazosin methansulfonát.52. Kompozice podle nároku 50, vyznačující se tím, že α-adrenergickým antagonistou (1) je abanochil methansulfonát.53. Kombinace (1) množství první sloučeniny zvolené z antagonistů α-adrenoceptoru a (2) množství druhé sloučeniny zvolené ze sloučenin zvyšujících hladinu cGMP;přičemž samotné množství první sloučeniny a samotné množství druhé sloučeniny je vždy nedostatečné pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence, přičemž však kombinovaný účinek množství první a druhé sloučeniny je vyšší než součet úrovní terapeutických účinků při léčení impotence, které jsou dosažitelné za použití individuálních množství první a druhé sloučeniny, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.» ♦ · «· « · » ·«« · «4 • * · » · · · « · • · · » · · · ·9 9999 99 · « 9 99 954. Kombinace podle nároku 53, kde sloučeninou zvyšující hladinu cGMP je inhibitor cGMP PDE, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.55. Kombinace podle nároku 53, kde sloučeninou zvyšující hladinu cGMP je prostaglandin, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.56. Kombinace podle nároku 54, kde inhibitor cGMP PDE je selektivní pro isoenzym cGMP PDEy, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.57. Kombinace podle nároku 54, kde inhibitorem cGMP PDE je sildenafil nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.58. Kombinace podle nároku 57, kde solí je citrátová sůl, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.59. Kombinace podle nároku 54, kde inhibitorem cGMP o• Β « «4 « «· 4 4 4« »44 4*4 »444 • · «44 444 • 4444 ·· 4 4« 44 4 nebo její farmaceuticky vhodná sůl, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.60. Kombinace podle nároku 54, kde inhibitorem cGMP PDE je sloučenina obecného vzorce I kdeO představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;R1 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;R2 představuje popřípadě substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzenu, thiofenu, furanu a pyridinu, nebo popřípadě substituovaný bicyklic- • fc <··· ** ·»·· «φ9« · · · · * 4 · • · · * · · · · ····« ·*' · · <· ·· · který je ke zbytku molekuly připojen přes jeden z atomů uhlíku benzenového kruhu, v němž anelovaný kruh A představuje pěti- nebo šestičlenný kruh, který je nasycený nebo zčásti nebo zcela nenasycený a obsahuje atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a dusíku; aR3 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; neboR1 a R3 dohromady představují tří- nebo čtyřčlenný alkylový nebo alkenylový řetězec;nebo její sůl nebo solvát, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.61. Kombinace podle nároku 54, kde inhibitorem cGMP PDE je sloučenina vzorce obecného vzorce laR° představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až6 atomy uhlíku;R1 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v «» 4·«« ΦΦ φφφφ *· «φ * · ♦ φφφφ φ · φφφ φφφ φφφφ · ΦΦ φ ·· φφφ alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; aR2 představuje popřípadě substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzenu, thiofenu, furanu a pyridinu, nebo popřípadě substituovaný bicyklic- který je ke zbytku molekuly připojen přes jeden z atomů uhlíku benzenového kruhu, v němž anelovaný kruh A představuje pěti- nebo šestičlenný kruh, který je nasycený nebo zčásti nebo zcela nenasycený a obsahuje atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a dusíku;nebo její sůl nebo solvát, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.62. Kombinace podle nároku 53, kde první sloučeninou je α-adrenergický antagonista, který je neselektivní, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.63. Kombinace podle nároku 53, kde první sloučeninou je α-adrenergický antagonista, kterým je selektivní c^-adrenergický antagonista, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.64. Kombinace podle nároku 53, kde první sloučeninou je α-adrenergický antagonista zvolený z doxazosinu,
• · « • · • • 999 9 99 9 • 99 ♦ · » · 9 9 • · 9 • · 9 • *··· · 99 * 99 99 terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoraminu, naftopidilu, fentolaminu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzaminu, idazoxanu, efaroxanu a yohimbinu a jejich farmaceuticky vhodných solí, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.65. Kombinace podle nároku 64, kde a-adrenergický antagonista je zvolen z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a jejich farmaceuticky vhodných solí, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.66. Kombinace podle nároku 65, kde zahrnuje (1) α-adrenergického antagonistů zvoleného z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a jejich farmaceuticky vhodných solí; a (2) sildenafil nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.67. Kombinace podle nároku 66, kde a-adrenergickým antagonistou (1) je abanochil, doxazosin nebo farmaceuticky vhodná sůl některé z těchto sloučenin, a sloučeninou (2) je sildenafil citrát, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.68. Kombinace podle nároku 67, kde sloučeninou (1) je doxazosin methansulfonát, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.69. Kombinace podle nároku 67, kde sloučeninou (1) je abanochil methansulfonát, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.·· ···· ·· Φ··· ·· • • · • • • · • • ·· • • • • · • • • • • • • · • • • ···· * ·· ·* ··· 70. Kombinace podle nároku 53, kde sloučeniny (1) a (2) jsou zvoleny následovně (a) (1) je selektivní a2-adrenergický antagonista a (2) je inhibitor cGMP PDE;(b) (1) je neselektivní α-adrenergický antagonista a (2) je inhibitor cGMP PDE;(c) (1) je selektivní aj-adrenergický antagonista a (2) je inhibitor cGMP PDE, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.71. Kombinace podle nároku 70, kde inhibitor cGMP PDE je selektivní pro isoenzym PDEV, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.72. Kombinace podle nároku 70, kde kombinací je kombinace (1) α-adrenergického antagonisty zvoleného z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a jejich farmaceuticky vhodných solí; a (2) sildenafilu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.73. Kombinace podle nároku 72, kde a-j^-adrenergickým antagonistou je doxazosin, abanochil nebo farmaceuticky vhodná sůl některé z těchto sloučenin, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.74. Kompozice, vyznačuj ící že zahrnuje se tím, (1) množství první sloučeniny zvolené z antagonistů α-adrenoceptoru a (2) množství druhé sloučeniny zvolené ze sloučenin zvyšujících hladinu cGMP;přičemž samotné množství první sloučeniny a samotné množství druhé sloučeniny je vždy nedostatečné pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence, přičemž však kombinovaný účinek množství první a druhé sloučeniny je vyšší než součet úrovní terapeutických účinků při léčení impotence, které jsou dosažitelné za použití individuálních množství první a druhé sloučeniny; a farmaceuticky vhodné ředidlo nebo nosič.75. Kompozice podle nároku 74, vyznačující se tím, že sloučeninou zvyšující hladinu cGMP je inhibitor cGMP PDE.76. Kompozice podle nároku 74, vyznačující se tím, že sloučeninou zvyšující hladinu cGMP je prostaglandin.77. Kompozice podle nároku 75, vyznačující se tím, že inhibitor cGMP PDE je selektivní pro isoenzym cGMP PDEy.78. Kompozice podle nároku 77, vyznačující se tím, že inhibitorem cGMP PDE je sildenafil nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.79. Kompozice podle nároku 78, vyznačut í m , že solí je citrátová sůl.jící80.jící se nina vzorceKompozice podle nároku 75, v tím, že inhibitorem cGMPY z PDE n a č u je slouče- ného její farmaceuticky vhodná sůl.81. Kompozice podle nároku 75, vyznačující se tím, že inhibitorem cGMP PDE je sloučenina obecného vzorce IR° představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až6 atomy uhlíku;R1 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v ·· · ··· · · ···· ·· alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;R2 představuje popřípadě substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzenu, thiofenu, furanu a pyridinu, nebo popřípadě substituovaný bicyklic- který je ke zbytku molekuly připojen přes jeden z atomů uhlíku benzenového kruhu, v němž anelovaný kruh A představuje pěti- nebo šestičlenný kruh, který je nasycený nebo zčásti nebo zcela nenasycený a obsahuje atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a dusíku; aR3 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; neboR1 a R3 dohromady představují tří- nebo čtyřčlenný alkylový nebo alkenylový řetězec;nebo její sůl nebo solvát.jící s nina vzorceKompozice podle nároku 75, vyznačue t i m , že inhibitorem cGMP PDE je sloučeobecného vzorce IaON-R1NHO (Ia) kdeR° představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až6 atomy uhlíku;R1 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; aR2 představuje popřípadě substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzenu, thiofenu, furanu a pyridinu, nebo popřípadě substituovaný bicyklický kruh vzorce který je ke zbytku molekuly připojen přes jeden z atomů uhlíku benzenového kruhu, v němž anelovaný kruh A představuje pěti- nebo šestičlenný kruh, který je nasycený nebo zčásti nebo zcela nenasycený a obsahuje atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a dusíku;nebo její sůl nebo solvát.83. Kompozice podle nároku 74, vyznačující se tím, že první sloučeninou je a-adrenergický antagonista, který je neselektivní.• · · · · ·9 9 9 984. Kompozice podle nároku 74, vyznačující se tím, že první sloučeninou je a-adrenergický antagonista, kterým je selektivní a^^-adrenergický antagonista.85. Kompozice podle nároku 74, vyznačující se tím, že α-adrenergický antagonista je zvolen z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoraminu, naftopidilu, fentolaminu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzaminu, idazoxanu, efaroxanu a yohimbinu a jejich farmaceuticky vhodných solí.86. Kompozice podle nároku 85, vyznačující se tím, že α-adrenergický antagonista je zvolen z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a jejich farmaceuticky vhodných solí.87. Kompozice podle nároku 86, vyznačující se tím, že α-adrenergickým antagonistou je doxazosin, abanochil nebo farmaceuticky vhodná sůl některé z těchto sloučenin.88. Kompozice podle nároku 87, vyznačující se tím, že α-adrenergickým antagonistou je doxazosin methansulfonát nebo abanochil methansulfonát.89. Kompozice podle nároku 74, vyznačující se tím, že první sloučeninou je doxazosin nebo abanochil nebo farmaceuticky vhodná sůl některé z těchto sloučenin, a druhou sloučeninou je sildenafil nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.90. Kompozice podle nároku 89, vyznačující se tím, že první sloučeninou je doxazosin methansulfonát a druhou sloučeninou je sildenafil citrát.91. Kompozice podle nároku 89, vyznačující se tím, že první sloučeninou je abanochil methansulfonát a druhou sloučeninou je sildenafil citrát.92. Kompozice podle nároku 74, vyznačující se tím, že sloučeniny (1) a (2) jsou zvoleny následovně (a) (1) je selektivní a2-adrenergický antagonista a (2) je inhibitor cGMP PDE;(b) (1) je neselektivní α-adrenergický antagonista a (2) je inhibitor cGMP PDE;(c) (1) je selektivní α-^-adrenergický antagonista a (2) je inhibitor cGMP PDE.93. Kompozice podle nároku 92, vyznačující se tím, že inhibitor cGMP PDE je selektivní pro isoenzym PDEV.94. Kompozice podle nároku 92, vyznačující se tím, že α-adrenergický antagonista je zvolen z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoraminu, naftopidilu, fentolaminu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzaminu, idazoxanu, efaroxanu a yohimbinu a jejich farmaceuticky vhodných solí.95. Kompozice podle nároku 92, vyznačující se tím, že zahrnuje (1) a-adrenergického antagonistu zvoleného z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, ·· ··♦· ·* ···· ·· • · ··· · * · · prazosinu a jejich farmaceuticky vhodných solí; a (2) sildenafil nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.96. Kompozice podle nároku 95, vyznačující se tím, že α-adrenergickým antagonistou (1) je abanochil, doxazosin nebo farmaceuticky vhodná sůl některé z těchto sloučenin, a sloučeninou (2) je sildenafil citrát.97. Kompozice podle nároku 96, vyznačující se tím, že α-adrenergickým antagonistou (1) je doxazosin methansulfonát.98. Kompozice podle nároku 96, vyznačující se tím, že α-adrenergickým antagonistou (l) je abanochil methansulfonát.99. Kit, vyznačující se tím, že zahrnuje (1) terapeuticky účinné množství první kompozice, která obsahuje sloučeninu zvolenou z a-adrenergických antagonistů a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo, v první dávkovači formě; - (2) terapeuticky účinné množství druhé kompozice, která obsahuje sloučeninu zvolenou ze sloučenin zvyšujících hladinu cGMP a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo, ve druhé dávkovači formě; a (3) obalový prostředek pro první a druhou dávkovači formu.100. Kit podle nároku 99, vyznačující se t i m , že druhá kompozice obsahuje sloučeninou zvyšující hladinu cGMP, kterou je inhibitor cGMP PDE.• · 9 9 9 •99 99 9 9 9 9999 9 9 99 9101. Kit podle nároku 100, vyznačuj íc se t í m , že inhibitor cGMP PDE je selektivní pro iso enzym cGMP PDEV.102. Kit podle nároku 101, vyznačuj íc se t i m , že inhibitorem cGMP PDE je sildenafil nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.103. Kit podle nároku 102, vyznačuj íc se t i m , že solí je citrátová sůl.104. Kit podle nároku 100, vyznačuj íc tím, že inhibitorem cGMP PDE je sloučenina vzorce nebo její farmaceuticky vhodná sůl.105.se tím, ného vzorce IKit podle nároku 100, vyznačuj íc že inhibitorem cGMP PDE je sloučenina obecOΓΡ rR’NHO (I) kdeR° představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až6 atomy uhlíku;R1 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylová a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;R2 představuje popřípadě substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzenu, thiofenu, furanu a pyridinu, nebo popřípadě substituovaný bicyklický kruh vzorce který je ke zbytku molekuly připojen přes jeden z atomů uhlíku benzenového kruhu, v němž anelovaný kruh A představuje pěti- nebo šestičlenný kruh, který je nasycený nebo zčásti nebo zcela nenasycený a obsahuje atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a dusíku; aR3 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo •4 »·'· 44 4444 44 • ♦ · · · · · « · ··♦· · 44 4 44444Ί 3 > ,R a R dohromady představuji tri- nebo čtyřčlenný alkylový nebo alkenylový řetězec;nebo její sůl nebo solvát.106. Kit podle nároku 100, v y z n a č u se t í m , že inhibitorem cGMP PDE je sloučenina obecného vzorce la jící vzorce (la) kdeR° představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až6 atomy uhlíku;R1 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; a π xR představuje popřípadě substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzenu, thiofenu, furanu a pyridinu, nebo popřípadě substituovaný bicyklický kruh vzorce • · * » * · • « • · · • « který je ke zbytku molekuly připojen přes jeden z atomů uhlíku benzenového kruhu, v němž anelovaný kruh A představuje pěti- nebo šestičlenný kruh, který je nasycený nebo zčásti nebo zcela nenasycený a obsahuje atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a dusíku?nebo její sůl nebo solvát.107. Kit podle nároku 99, vyznačující se tím, α-adrenergický antagonista je neselektivní.108. Kit podle nároku 99, vyznačující se t í m , že α-adrenergický antagonistou je selektivní a-^-adrenergický antagonista.109. Kit podle nároku 99, vyznačující se t í m , že α-adrenergický antagonista je zvolen z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoraminu, naftopidilu, fentolaminu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzaminu, idazoxanu, efaroxanu a yohimbinu a jejich farmaceuticky vhodných solí.110. Kit podle nároku 109, vyznačuj ící se t í m , že α-adrenergický antagonista je zvolen z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a jejich farmaceuticky vhodných solí.111. Kit podle nároku 99, vyznačující se t í m , že (1) α-adrenergický antagonista je zvolen z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a jejich farmaceuticky vhodných solí; a sloučeninou (2) je sildenafil nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
*· 1* · Φ · • * · • • · ·· - 56 - • • • « • · » • * R · • • · · « ·« · • R · « R R « · · 112. Kit podle nároku 111, vyznačuj ící se t í m , že a1-adrenergickým antagonistou je doxazosin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.113. Kit podle nároku 111, vyznačuj ící se t í m , že solí sildenafilu je citrát.114. Kombinace (1) sloučeniny zvolené z a-adrenergických antagonistů a (2) sloučeniny zvyšující hladinu cGMP pro použití jako léčivo pro léčení samičí sexuální dysfunkce.115. Kombinace (1) množství první sloučeniny zvolené z antagonistů α-adrenoceptoru a (2) množství druhé sloučeniny zvolené ze sloučenin zvyšujících hladinu cGMP;přičemž samotné množství první sloučeniny a samotné množství druhé sloučeniny je vždy nedostatečné pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení samičí sexuální dysfunkce, přičemž však kombinovaný účinek množství první a druhé sloučeniny je vyšší než součet úrovní terapeutických účinků při léčení samičí sexuální dysfunkce, které jsou dosažitelné za použití individuálních množství první a druhé sloučeniny, pro použití jako léčivo.116. Použití doxazosinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léčiva pro léčení samčí erektilní dysfunkce a/nebo samičí sexuální dysfunkce.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6974197P | 1997-12-16 | 1997-12-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002199A3 true CZ20002199A3 (cs) | 2001-10-17 |
Family
ID=22090927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002199A CZ20002199A3 (cs) | 1997-12-16 | 1998-10-29 | Kombinace, kompozice a kity pro léčení impotence a samičí sexuální dysfunkce |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1037616B1 (cs) |
| JP (2) | JP2002508315A (cs) |
| KR (1) | KR20010033092A (cs) |
| CN (1) | CN1282248A (cs) |
| AP (1) | AP915A (cs) |
| AR (1) | AR016433A1 (cs) |
| AT (1) | ATE318602T1 (cs) |
| AU (1) | AU759825B2 (cs) |
| BG (1) | BG104528A (cs) |
| BR (1) | BR9813699A (cs) |
| CA (1) | CA2314993A1 (cs) |
| CO (1) | CO4810381A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20002199A3 (cs) |
| DE (1) | DE69833671T2 (cs) |
| DZ (1) | DZ2675A1 (cs) |
| EA (1) | EA200000526A1 (cs) |
| ES (1) | ES2258300T3 (cs) |
| GT (1) | GT199800177A (cs) |
| HN (1) | HN1998000174A (cs) |
| HR (1) | HRP20000407A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0100705A3 (cs) |
| IL (1) | IL136515A0 (cs) |
| IS (1) | IS5504A (cs) |
| MA (1) | MA26586A1 (cs) |
| NO (1) | NO20003065L (cs) |
| NZ (1) | NZ504487A (cs) |
| OA (1) | OA11423A (cs) |
| PA (1) | PA8462801A1 (cs) |
| PE (1) | PE20000011A1 (cs) |
| PL (1) | PL341575A1 (cs) |
| SK (1) | SK8782000A3 (cs) |
| TN (1) | TNSN98227A1 (cs) |
| TR (1) | TR200001733T2 (cs) |
| UY (1) | UY25300A1 (cs) |
| WO (1) | WO1999030697A2 (cs) |
| YU (1) | YU33700A (cs) |
| ZA (1) | ZA9811507B (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6469065B1 (en) | 1996-02-02 | 2002-10-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist, compositions and methods of use |
| US6331543B1 (en) | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| DE19844162A1 (de) * | 1998-09-25 | 2000-03-30 | Udo Dunzendorfer | Medikamentenkombinationen zur Therapie der erektilen Dysfunktion |
| CA2362918A1 (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-14 | Elizabeth Stoner | Methods and compositions for treating erectile dysfunction |
| US7235625B2 (en) * | 1999-06-29 | 2007-06-26 | Palatin Technologies, Inc. | Multiple agent therapy for sexual dysfunction |
| HK1044277B (en) * | 1999-08-03 | 2014-02-28 | Icos Corporation | Pharmaceutical formulation comprising a beta-carboline and its use for treating sexual dysfunction |
| TWI265925B (en) | 1999-10-11 | 2006-11-11 | Pfizer | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them |
| AU2000270300A1 (en) * | 2000-09-13 | 2002-03-26 | Isis Innovation Limited | Use of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of anorectal disorders |
| DE60113290D1 (de) * | 2000-11-17 | 2005-10-13 | Warner Lambert Co | Behandlung von sexueller funktionsstörung mit bombesin rezeptor antagonisten |
| US20030114469A1 (en) * | 2001-09-27 | 2003-06-19 | Cohen David Saul | Combinations |
| GB0219961D0 (en) | 2002-08-28 | 2002-10-02 | Pfizer Ltd | Oxytocin inhibitors |
| GB0225908D0 (en) * | 2002-11-06 | 2002-12-11 | Pfizer Ltd | Treatment of female sexual dysfunction |
| US7323462B2 (en) | 2002-12-10 | 2008-01-29 | Pfizer Inc. | Morpholine dopamine agonists |
| CA2451267A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
| US7291640B2 (en) | 2003-09-22 | 2007-11-06 | Pfizer Inc. | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
| AP2007004047A0 (en) | 2005-01-20 | 2007-06-30 | Pfizer Ltd | Substituted triazole derivatives as oxtocin antagonists |
| US8506934B2 (en) | 2005-04-29 | 2013-08-13 | Robert I. Henkin | Methods for detection of biological substances |
| US20070225217A1 (en) | 2005-11-09 | 2007-09-27 | Combinatorx, Incorporated | Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
| US8293489B2 (en) | 2007-01-31 | 2012-10-23 | Henkin Robert I | Methods for detection of biological substances |
| US8580801B2 (en) | 2008-07-23 | 2013-11-12 | Robert I. Henkin | Phosphodiesterase inhibitor treatment |
| CN101781302B (zh) * | 2009-05-31 | 2013-07-10 | 段波 | 一种磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物及其应用 |
| WO2013106547A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| EP2903619B1 (en) | 2012-10-05 | 2019-06-05 | Robert I. Henkin | Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders |
| EP3108245B1 (en) | 2014-02-18 | 2020-07-22 | Robert I. Henkin | Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell |
| US11590209B2 (en) | 2020-01-21 | 2023-02-28 | Palatin Technologies, Inc. | Use of bremelanotide in patients with controlled hypertension |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA878182B (en) * | 1986-11-05 | 1988-05-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Enhancement of prazosin |
| FR2649613B1 (fr) * | 1989-07-11 | 1991-09-27 | Virag Ronald | Medicament vaso-actif |
| US5242391A (en) * | 1990-04-25 | 1993-09-07 | Alza Corporation | Urethral insert for treatment of erectile dysfunction |
| DK0459666T3 (da) * | 1990-05-31 | 1994-12-05 | Pfizer | Lægemidler mod impotens |
| GB9311920D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9523752D0 (en) * | 1995-11-21 | 1996-01-24 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
-
1998
- 1998-10-29 CZ CZ20002199A patent/CZ20002199A3/cs unknown
- 1998-10-29 SK SK878-2000A patent/SK8782000A3/sk unknown
- 1998-10-29 HR HR20000407A patent/HRP20000407A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-10-29 KR KR1020007006455A patent/KR20010033092A/ko not_active Ceased
- 1998-10-29 HU HU0100705A patent/HUP0100705A3/hu unknown
- 1998-10-29 CA CA002314993A patent/CA2314993A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-29 AU AU94558/98A patent/AU759825B2/en not_active Ceased
- 1998-10-29 CN CN98812331A patent/CN1282248A/zh active Pending
- 1998-10-29 JP JP2000538680A patent/JP2002508315A/ja active Pending
- 1998-10-29 WO PCT/IB1998/001723 patent/WO1999030697A2/en active IP Right Grant
- 1998-10-29 DE DE69833671T patent/DE69833671T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-29 TR TR2000/01733T patent/TR200001733T2/xx unknown
- 1998-10-29 NZ NZ504487A patent/NZ504487A/xx unknown
- 1998-10-29 YU YU33700A patent/YU33700A/sh unknown
- 1998-10-29 PL PL98341575A patent/PL341575A1/xx unknown
- 1998-10-29 AT AT98947741T patent/ATE318602T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-10-29 EA EA200000526A patent/EA200000526A1/ru unknown
- 1998-10-29 IL IL13651598A patent/IL136515A0/xx unknown
- 1998-10-29 EP EP98947741A patent/EP1037616B1/en not_active Revoked
- 1998-10-29 ES ES98947741T patent/ES2258300T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-29 BR BR9813699-2A patent/BR9813699A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-09 GT GT199800177A patent/GT199800177A/es unknown
- 1998-11-10 PA PA19988462801A patent/PA8462801A1/es unknown
- 1998-11-11 HN HN1998000174A patent/HN1998000174A/es unknown
- 1998-11-30 CO CO98070722A patent/CO4810381A1/es unknown
- 1998-12-10 AP APAP/P/1998/001414A patent/AP915A/en active
- 1998-12-11 PE PE1998001206A patent/PE20000011A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 UY UY25300A patent/UY25300A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-15 ZA ZA9811507A patent/ZA9811507B/xx unknown
- 1998-12-15 MA MA25396A patent/MA26586A1/fr unknown
- 1998-12-15 AR ARP980106360A patent/AR016433A1/es unknown
- 1998-12-15 TN TNTNSN98227A patent/TNSN98227A1/fr unknown
- 1998-12-15 DZ DZ980285A patent/DZ2675A1/xx active
-
2000
- 2000-05-19 IS IS5504A patent/IS5504A/is unknown
- 2000-06-13 BG BG104528A patent/BG104528A/xx unknown
- 2000-06-15 NO NO20003065A patent/NO20003065L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-06-15 OA OA1200000169A patent/OA11423A/en unknown
-
2007
- 2007-08-20 JP JP2007213745A patent/JP2007332156A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20002199A3 (cs) | Kombinace, kompozice a kity pro léčení impotence a samičí sexuální dysfunkce | |
| US6127363A (en) | Local administration of Type IV phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction | |
| JP6247249B2 (ja) | 眼障害のためのｐｄｅ１阻害剤 | |
| US6156753A (en) | Local administration of type III phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction | |
| EP1020190A2 (en) | Treatment of BPH with cGMP elevators | |
| AU1112901A (en) | Compositions and methods of treatment for conditions responsive to testosterone elevation | |
| US6436944B1 (en) | Combination effective for the treatment of impotence | |
| KR20010089779A (ko) | 성적 장애의 치료 방법 | |
| EP1027054A1 (en) | Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction | |
| WO2001070211A2 (en) | L-arginine and phosphodiesterase (pde) inhibitor synergism | |
| SK13232002A3 (sk) | Použitie pyrido[3,2-e]-pyrazinónov ako inhibítorov fosfodiesterázy 5 na liečbu erektilnej dysfunkcie | |
| CA2405342A1 (en) | Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue | |
| US20060142282A1 (en) | Combination effective for the treatment of impotence | |
| US7754767B2 (en) | Method for treatment of premature ejaculation in humans | |
| US6465465B1 (en) | Process for the treatment of erectile dysfunction and product therefor | |
| US20160235710A1 (en) | Composition for treating or preventing erectile dysfunction comprising ldd175 as active ingredient | |
| HK1032911A (en) | Combination effective for the treatment of impotence | |
| JP2002249446A (ja) | 不能の治療に効果的な多剤併用薬 | |
| MXPA00009614A (en) | Combination effective for the treatment of impotence comprising a potassium-channel-opener and a cgmp elevator | |
| WO2018144791A1 (en) | Combination of vps34 inhibitors and mtor inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |