CZ20002199A3 - Kombinace, kompozice a kity pro léčení impotence a samičí sexuální dysfunkce - Google Patents

Kombinace, kompozice a kity pro léčení impotence a samičí sexuální dysfunkce Download PDF

Info

Publication number
CZ20002199A3
CZ20002199A3 CZ20002199A CZ20002199A CZ20002199A3 CZ 20002199 A3 CZ20002199 A3 CZ 20002199A3 CZ 20002199 A CZ20002199 A CZ 20002199A CZ 20002199 A CZ20002199 A CZ 20002199A CZ 20002199 A3 CZ20002199 A3 CZ 20002199A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
composition
combination
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ20002199A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Grant Wyllie
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22090927&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20002199(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20002199A3 publication Critical patent/CZ20002199A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

(57) Anotace:
Léčení erektilní dysfunkce za použití kombinace (1) sloučeniny zvolené z antagonistů α-adrenergického receptoru a (2) sloučeniny zvolené z činidel zvyšujících hladinu cGMP. Přednostním činidlem zvyšujícím hladinu cGMP je sildenafil nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl. Kit, který zahrnuje sloučeniny pro léčení impotence.
CZ 2000-2199 A3 « · 4 · 4 4 ·· 4 4 4 4 · · • · · · · 4 · · 4
01-1360-00-Ma
Kombinace, kompozice a kity pro léčení impotence a samičí sexuální dysfunkce
Oblast techniky
Vynález se týká léčení impotence, při němž se společně podává (1) antagonista α-adrenergického receptorů a (2) činidlo, které zvyšuje hladinu cyklický quanosin 3',5'-monofosfátu (cGMP). Tato kombinace je zejména vhodná pro léčení pacientů, kteří trpí impotencí nebo erektilní dysfunkcí.
Dosavadní stav techniky
Impotence je nechopnost dosáhnout erekce, která by byla dostatečná pro průnik do vagíny a/nebo pro dosažení pohlavního styku, nebo neschopnost takovou erekci udržet. Impotence se tedy také označuje jako erektilní insuficience či erektilní dysfunkce. Předpokládá se, že 10 až 12 milionů Američanů ve věku mezi 18 a 75 lety trpí chronickou impotencí, přičemž většina z nich je starších 55 let.
Normálně dochází ke ztopoření penisu v případě, že se určité tkáně, konkrétně corpus cavernosa, topořivé těleso v centrální části penisu, překrví, čímž dojde ke snížení ochablosti těchto tkání, a tedy k erekci. Impotence může být zapříčiněna psychologickými poruchami (psychogenní impotence) nebo fyziologickými abnormalitami (organická impotence) nebo kombinacemi obou. U některých mužů tedy erektilní dysfunkce může být vyvolána úzkostí nebo depresí, bez zřejmé somatické nebo organické poruchy. V jiných případech je erektilní dysfunkce spojena s atherosklerosou artérií, které zásobují krví penis. Jindy může být tato dysfunkce způsobena • ·· · k prosakování z žil v penisu, takže nelze dosáhnout tlaku dostatečného pro erekci nebo ho nelze udržet. V dalším případě je dysfunkce spojena s neuropathií nebo je vyvolána poškozením nervů, například po operaci nebo pánevním poranění. Za impotenci je obvykle odpovědných několik faktorů.
α-Adrenergické receptory (které jsou v tomto textu také označovány jako α-adrenoceptory nebo α-receptory) jsou místy rozpoznávání specifických proteinů v periferním a centrálním nervovém systému a jiných tkáních v celém těle. Neurotransmitery, jako norepinefrin, řídí řadu fyziologických funkcí prostřednictvím účinku na tyto receptory a tím přenášejí informace mezi buňkami nebo ovlivňují biochemické procesy v buňce. V posledních 40 letech byla vyvinuta řada činidel, která jsou schopna modifikovat účinek norepinefrinu na α-adrenoceptory.
Léčiva, která jsou aktivní na α-adrenoceptorech, je možno rozdělit do dvou hlavních tříd, na agonisty a antagonisty. Agonisté, jako například klonidin a nafazolin, aktivují receptorový systém stejným způsobem jako endogenní neurotransmitery, norepinefrin a epinefrin. Antagonisté, jako například fenoxybenzamin a prazosin, neaktivují receptor, ale blokují účinek endogenních neurotransmiterů.
Během let byly nalezeny různé typy a-adrenoceptorů, jako α-L-adrenoceptory a a2-adrenoceptory. 0 těchto typech se nyní má za to, že se dále dělí na podtypy ΙΑ, 1B, ID, 1H,
IL, IN, 2A, 2B a 2C.
Je známo, že a2-adrenoceptory umístěné na nervových zakončeních, účinkem alespoň zčásti závislým na uvolňování neurotransmiterů, snižují aktivitu sympatického nervového systému a zvyšují aktivitu v parasympatiku, zejména vagu. Kromě toho a2-adrenoceptory v jiných tkáních • · φ · · φ • φ
φφφ φφ φ φφφ φφφφ φφφφ φ φ φ φ φφφφφφφ φ φ φφφ · · φ φφ φ φφ φφφ v těle řídí agregaci destiček, lipolýzu a metabolismus. Antagonisté a2~adrenoceptorů nalezly uplatnění při řadě různých terapií, jako revertování stavu anestezie (US 5 636 204), léčení glaukomu (US 4 590 202), léčení kognitivních poruch, jako endogenních depresí, zhoršení paměti závislého na věku a Alzheimerovy choroby (US 5 498 623) a léčení řady dalších neurodegenerativních poruch (US 5 281 607).
O a^^-adrenoceptorech je známo, že zprostředkují kontrakci hladkého svalu tepen a žil. α^-Adrenoceptory se ve velké míře používají jako léčivo první volby při léčení hypertenze a nedávno se začaly používat pro zmírnění symptomů benigní hyperplasie prostaty, BPH (viz Kenny et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1995, 4(10), str. 915 až 923). Některé sloučeniny, které vykazují aktivitu a^-adrenoceptoru, jako fentolamin a trazodon, se používají při léčení impotence, ačkoliv mechanismus (nebo mechanismy) podporující erektilní funkci není zcela rozpoznán. Předpokládá se, že účinek takových sloučenin alespoň zčásti spočívá v blokování účinku norepinefrinu, který, je-li neblokován, vyvolává kontrakci kavernosního hladkého svalu, což žilní krvi umožňuje opustit penis, a tak dochází k detumescenci a ochabnutí orgánu. Řada takových sloučenin se podává lokálně intrakavernosními injekcemi, což je spojeno s častými komplikacemi, jako je priapismus (prodloužená a bolestivá erekce), bolestí a infekcí v místě vpichu, a z dlouhodobého hlediska, s fibrosou tkáně. Nehledě na zjevné nepohodlí, je takové podávání spojeno se ztrátou spontánnosti.
α-Adrenoceptory také zprostředkovávají snížení kontrakce kavernosního hladkého svalu: nepřímo tím, že centrálním účinkem redukují aktivitu sympatického nervstva (tyto účinky jsou známé u trazadonu a některých centrálně účinkujících agonistů a2-receptorů, jako je klonidin), nebo
-4-··· φ účinkují přímo na buňky hladkého svalu, jako například papaverin.
činidla, která zvyšují hladinu cGMP, jsou také známa, a účinkují prostřednictvím řady mechanismů. Jako příklad je možno uvést činidla, která selektivně inhibují enzym, který se v převážné míře účastní na štěpení cGMP, například cGMP fosfodiesterasu (cGMP PDE). cGMP mohou hydro» lyžovat také jiné fosfodiesterasy, a inhibitory těchto enzymů, jako jsou sloučeniny rolipram, zaprinast a deriváty
- xanthinu, jako kofein, theofylin a theobromin, mohou tedy ovlivňovat hladinu cGMP. Jiné sloučeniny zvyšují hladinu cGMP prostřednictvím různých mechanismů, zahrnujících aktivaci rozpustné guanylát cyklasy nebo guanylát cyklasy vázané na membráně, a to buď přímo, jako je tomu u natriuretického atriálního peptidu, nebo nepřímo. Jiné sloučeniny zvyšují hladinu cGMP v buňce modulací cytokinů. Další třídu sloučenin zvyšujících hladinu cGMP tvoří agonisté muskarinu, kteří mohou hladinu cGMP zvýšit bez změny aktivity fosfodiesterasy. Jako látky zvyšující hladinu cGMP jsou také známy některé prostaglandiny, jako PGE-^. (Viz Kanba et al., J. Neurochem., sv. 57, č. 6, 1991).
Inhibitory cyklický guanosin 3',5'-monofosfát fosfodiesterasy (cGMP PDE) jsou dobře známy jako kardiovaskulární činidla pro léčení takových stavů, jako je angina, hypertense a městnavé srdeční selhání. Nedávno se zjistilo, že inhibitory cGMP PDE jsou účinné při léčení impotence, a což je významné - při perorálním podávání (viz například PCT/EP94/01580, zveřejněná jako WO 94/28902). Předpokládá se, že takové sloučeniny mohou manifestovat své terapeutické účinky dosažením vysoké hladiny cGMP prostřednictvím inhibice fosfodiesterasy, čímž vyvolávají relaxaci a expansi kavernosních buněk a blokování odtoku krve z penisu.
• · · · • ·
• · · · · · • · · · · · ······· « · * · · · · • · · ·· · · ·
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob léčení impotence (která je také označována jako erektilní dysfunkce u samců), zejména u lidí, při němž se pacientu, který takové léčení potřebuje společně podává účinné množství (1) sloučeniny zvolené z antagonistů a-adrenoceptoru (které jsou označovány také jako α-antagonisty) a (2) sloučeniny zvyšující hladinu cGMP.
Odkazy na sloučeniny nebo činidla, které spadají do výše uvedených odstavců (1) a (2), jako jsou a-antagonisty a/nebo sloučeniny zvyšující hladinu cGMP, jak v popisu, tak připojených nárocích, je třeba vždy chápat jako pojem, do jehož rozsahu spadají všechny aktivní formy takových činidel, jako jsou jejich volné formy (například volné kyseliny nebo báze) a také všechny farmaceuticky vhodné soli, proléčiva, polymorfy, hydráty, solváty, stereoisomery (například diastereomery a enantiomery) atd. Do rozsahu tohoto pojmu také spadají aktivní metabolity α-antagonistů nebo sloučenin zvyšujících hladinu cGMP v jakékoliv formě.
α-Antagonista může být selektivní pro α^- nebo a2~adrenoceptory, nebo může být neselektivní, tj. vykazovat antagonistickou aktivitu jak na c^-, tak a2-adrenoceptorech. Neselektivním antagonistům se dává přednost. Antagonistům selektivním pro α-^-adrenoceptory se dává větší přednost.
V souvislosti se známými podtypy a^-adrenoceptorů se dává stejná přednost antagonistům ΙΑ, 1B, ID, 1H, IN a 1L ctj-adrenoceptorů.
Ze sloučenin zvyšujících hladinu cGMP se dává přednost inhibitorům cGMP PDE. Zvláštní přednost se dává
• ·
- ·$ · ·“ · • · . «· · · « inhibitorům cGMP PDE, které jsou selektivnější pro cGMP PDE na rozdíl od cyklický adenosin 3',5'-monofosfát fosfodiesteras (cAMP PDE) a/nebo které jsou selektivními inhibitory isoenzymu cGMP PDEV. Takové zvláště přednostní inhibitory cGMP PDE jsou popsány v US patentech 5 250 534, 5 346 901 a 5 272 147 a v mezinárodní patentové přihlášce zveřejněné jako WO 94/28902. Všechny tyto dokumenty jsou citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.
Přednostní kombinace antagonisty α-adrenoceptoru a sloučeniny zvyšující hladinu cGMP PDE podle vynálezu jsou synergické. To znamená, že terapeutický účinek společného podávání sloučenin definovaných výše v odstavcích (1) a (2) je vyšší než aditivní. Společným podáváním těchto dvou terapeutických činidel se tedy dosáhne účinku, který je vyšší než součet účinků každého z činidel, jsou-li podávána samotná. Taková synergie je výhodná, jelikož obvykle umožní podávat všechna činidla v nižších množstvích než při aditivním terapeutickém účinku. Je tudíž možno léčit pacienty, kteří například adekvátně nereagují na použití jedné složky v dávce, která je obvykle považována za maximálně silnou. Kromě toho při podávání složek v množstvích, která jsou nižší než v případě aditivních účinků kombinace, jsou vedlejší účinky, jako priapismus nebo bolest v místě vpichu, minimalizovány, nebo se často vůbec neprojevují. Takovou synergii je možno demonstrovat zkouškami, které jsou popsány dále.
Synergie takových přednostních kombinací tvoří další znak vynálezu. Předmětem tohoto vynálezu je tedy způsob dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence, při němž se savci, který takové léčení potřebuje, společně podává (1) množství první sloučeniny zvolené z antagonistů α-adrenoceptoru a
-.η ftft · · · • · · • ft ♦ · • · · ftft · · · (2) množství druhé sloučeniny zvolené ze sloučenin zvyšujících hladinu cGMP;
přičemž samotné množství první sloučeniny a samotné množství druhé sloučeniny je vždy nedostatečné pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence, přičemž však kombinovaný účinek množství první a druhé sloučeniny je vyšší než součet úrovní terapeutických účinků při léčení impotence, které jsou dosažitelné za použití individuálních množství první a druhé sloučeniny.
Dále se dává přednost kombinacím, které mohou být brány podle potřeby, na rozdíl od kombinací, které je třeba brát dlouhodobě. Do takových přednostních kombinací spadají kombinace, které modulují sexuální odpověď tak, že pacient odpovídá na sexuální (například vizuální) stimulaci, oproti kompozicím, jejichž účinek spočívá ve vyvolání erekce bez přítomnosti sexuální stimulace.
Dále se dává přednost kombinacím, které působí rychle, tzn. že od doby podání do doby, kdy je možno modulovat sexuální odpověď, uplyne méně než asi dvě hodiny, přednostně méně než asi jedna hodina, výhodněji asi půl hodiny nebo méně, a ještě výhodněji 10 až 15 minut.
Pojem společné podávání nebo spolupodávání, kterého se používá v tomto popisu a připojených nárocích, například v souvislosti s kombinací o^-antagonisty a inhibitoru cGMP PDE, znamená, že jednotlivé složky mohou být podávány společně ve formě kompozice v případě, že se podávají stejnou cestou. Předmětem vynálezu je tedy kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že zahrnuje (1) první sloučeninu, kterou je sloučenina zvolená z antagonistů a-adrenoceptorů;
« ♦
- ·β ··¥· • ·« • · • · • · • ♦ · · · (2) druhou sloučeninu, zvyšující hladinu cGMP a (3) farmaceuticky vhodný nosič.
Přednostní skupinu kompozic tvoří kompozice synergické. Takové synergické kompozice, což představuje další znak vynálezu, zahrnují (1) množství první sloučeniny zvolené z antagonistů α-adrenoceptoru, (2) množství druhé sloučeniny zvolené ze sloučenin zvyšujících hladinu cGMP;
přičemž samotné množství první sloučeniny a samotné množství druhé sloučeniny je vždy nedostatečné pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence, přičemž však účinek kompozice obsahující uvedená množství první a druhé sloučeniny je vyšší než součet úrovní terapeutických účinků při léčení impotence, které jsou dosažitelné za použití individuálních množství první a druhé sloučeniny; a farmaceuticky vhodné ředidlo nebo nosič.
Do rozsahu pojmu společné podávání nebo spolupodávání také spadá podávání první a druhé sloučeniny odděleně, ale v rámci stejného léčebného programu nebo režimu. V této souvislosti se předpokládá, že v některých případech bude doporučeno podávat tyto sloučeniny odděleně, v různou dobu a různými způsoby. Tyto dvě sloučeniny tedy nezbytně není nutno podávat v podstatě ve stejnou dobu.
V přednostním provedení je podávání načasováno tak, že pík farmakokinetického účinku jedné sloučeniny koinciduje s pikem farmakokinetického účinku druhé sloučeniny. V případě odděleného podávání se obě sloučeniny (první a druhá sloučenina) přednostně podávají v perorální dávkovači formě.
· · · • · · 9 9 · «·· • 9 «··· · · • · · · ······· · — Λ —· ··· ·· ··%· # ·· · ·· ·
Pojem kombinace se tedy vztahuje ke společnému podávání sloučeniny definované v odstavci (1) a sloučeniny definované v odstavci (2) ve formě kompozice nebo k oddělenému podávání těchto sloučenin, například pokud se tyto podávají různými cestami.
Předmětem vynálezu je dále způsob léčení impotence, zejména u lidí, při němž se muži, který takové léčení potřebuje, podává účinné množství doxazosinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli. Doxazosin lze podávat jako jedinou účinnou sloučeninu, tzn. že není nutné společné podávání s α-antagonistou nebo jakoukoliv jinou účinnou sloučeninou, přestože je takové společné podávání možné. Doxazosin je možno podávat v množství od 0,01 do 50 mg/den, přednostně od 0,5 do 10 mg/den, obvykle perorálně či jiným způsobem uvedeným v tomto popisu, ve formě kompozice, která obsahuje doxazosin a farmaceuticky vhodný nosič, jak je popsáno v tomto textu. Takových kompozic lze také používat při léčení ženské sexuální dysfunkce, jak je popsáno dále.
Kompozice podle tohoto vynálezu jsou také užitečné při léčení sexuálních dysfunkcí u samic savců, včetně lidí. Tyto kompozice jsou tedy užitečné například při léčení sexuální dysfunkce zahrnující poruchy orgasmu spojené s klitorálními poruchami. Stejně jako u samců savců se dává přednost kompozicím, které jsou synergické, které mohou být brány podle potřeby a modulují sexuální odpověď. Přednostní sloučeniny, kompozice a kombinace (například sloučeniny pro oddělené podávání) pro léčení samičích sexuálních dysfunkcí jsou stejné jako přednostní sloučeniny, kompozice a kombinace pro léčení samčích erektilních dysfunkcí.
Způsoby léčení samičích sexuálních dysfunkcí jsou podobné jako způsoby léčení impotence nebo erektilní dysfunkce u samců.
• · ···· • 44 «4
4 4 4 4 4 • 4 4444444 4
4 · · 4 • 4
Jelikož vynález zahrnuje aspekt, který se týká léčení impotence nebo samičí sexuální dysfunkce za použití kombinace sloučenin, které mohou být podávány odděleně, je předmětem vynálezu také kombinace oddělených farmaceutických kompozic ve formě kitu. Kit zahrnuje dvě oddělené farmaceutické kompozice: (1) kompozici, která obsahuje sloučeninu zvolenou z antagonistů α-adrenergického receptoru, a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo; a (2) kompozici, která obsahuje sloučeninu zvolenou ze sloučenin zvyšujících hladinu cGMP, a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo. Množství kompozice (1) a sloučeniny (2) je takové, že při odděleném spolupodávání dojde k léčení a/nebo zlepšení stavu impotence nebo stavu samičí sexuální dysfunkce. Kit zahrnuje obalový prostředek pro oddělené kompozice, jako rozdělenou lahvičku nebo rozdělený foliový balíček, v němž každý kompartment obsahuje několik dávkovačích forem (například tablet) obsahujících kompozici (1) nebo (2). Alternativu k oddělování dávkovačích forem obsahujících danou účinnou složku představuje kit, který obsahuje oddělené kompartmenty, přičemž každý z kompartmentů obsahuje celou dávku, která zahrnuje oddělené dávkovači formy. Jako příklad takového kitu lze uvést blistrové balení, v němž každý jednolivý blistr obsahuje dvě tablety (nebo větší počet tablet), z nichž jedna tableta (nebo větší počet tablet) obsahuje farmaceutickou kompozici (1) a druhá tableta (nebo další tablety) obsahuje farmaceutickou kompozici (2). Kit obvykle obsahuje pokyny pro podávání oddělených složek.
Forma kitu je zvlášť, výhodná, když se oddělené složky přednostně podávají v různých dávkovačích formách (například perorálních a parenterálních), různých dávkových intervalech nebo když předepisující lékař vyžaduje odměřování jednotlivých složek kombinace. Kit podle tohoto vynálezu tedy zahrnuje
0· · 0« · 9 · « ·
0 9 · · ·
9 9 9 · 0 · · · • 9 · · · ·· 9999 • 0
(1) terapeuticky účinné množství kompozice, která obsahuje sloučeninu zvolenou z antagonistů a-adrenergického receptorů a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo, v první dávkovač i f ormě;
(2) terapeuticky účinné množství kompozice, která obsahuje sloučeninu zvolenou ze sloučenin zvyšujících hladinu cGMP a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo, ve druhé dávkovači formě; a (3) obalový prostředek pro první a druhou dávkovači formu.
Jako příklad takového kitu je možno uvést tzv. blistrová (protlačovací) balení. V obalovém průmyslu jsou blistry dobře známy a ve velkém měřítku se jich používá pro balení farmaceutických jednotkových dávkovačích forem (tablet, tobolek apod.). Blistry obvykle sestávají z listu relativně tuhého materiálu potaženého folií přednostně z transparentního plastového materiálu. Během balicího procesu se v plastové folii vytvarují dvorce. Dvorce mají velikost a tvar balených tablet nebo tobolek. Poté se do dvorců umístí tablety nebo tobolky a na opačnou stranu (vzhledem ke směru v němž byly vytvořeny dvorce) plastové folie se připevní list relativně tuhého materiálu. Výsledkem je, že tablety nebo tobolky jsou uzavřeny ve dvorcích mezi plastovou folií a listem. Pevnost listu je přednostně taková, že tablety nebo tobolky je možno z blistru vyjímat tak, že se rukou zatlačí na dvorec, přičemž otvor v listu vznikne v místě dvorce. Tablety nebo tobolky je možno vyjímat takto vzniklým otvorem.
Do blízkosti tablet nebo tobolek je vhodné umístit pomůcku usnadňující kontrolu odebírání dávkových forem z balení. Tato pomůcka může mít podobu čísel, která odpovídají
- JÍ2, • ft • · · · · • · * · · • · · · · ft · · • · · · dnům režimu, v němž mají být tablety brány. Jako další příklad je možno uvést kalendář, jako První týden, pondělí, úterý ... atd., Druhý týden, pondělí, úterý ... atd. Další varianty takových pomůcek jsou zcela zřejmé. Denní dávku je možno podávat ve formě jediné tablety nebo tobolky nebo ve formě několika pilulí nebo tobolek, které se berou v daný den. Denní dávka první sloučeniny může sestávat z jedné tablety nebo tobolky, zatímco denní dávka druhé sloučeniny může sestávat z několika tablet nebo tobolek, nebo naopak. Tento případ by měl být zohledněn v pomůckách usnadňujících kontrolu odebírání dávkových forem z balení.
Kombinace podle tohoto vynálezu mohou také obsahovat jiné farmaceutické přísady za podmínky, že tyto další přísady nebudou interferovat s kombinaci a-antagonista/ /sloučenina zvyšující hladinu cGMP nebo nebudou negativně ovlivňovat její účinky.
Přednost se dává kombinaci inhibitoru cGMP PDE a selektivního a2~antagonisty.
Větší přednost se dává kombinaci inhibitoru cGMP PDE a neselektivního α-antagonisty.
Ještě větší přednost se dává kombinaci inhibitoru cGMP PDE a selektivního otj-antagonisty.
Přednostní kombinace dále zahrnují (1) a2-antagonistu, neselektivního α-antagonistu nebo selektivního α^,-antagonistu, uvedeno v pořadí se vzrůstající výhodností; a (2) inhibitor cGMP PDE, který je selektivní pro isoenzym PDEy. Sloučeniny, které jsou selektivní pro isoenzym PDEV jsou popsány a charakterizovány například v PCT/EP94/01580, zveřejněné jako WO 94/28902. Tento dokument je citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu.
»· ···· ·* · ·· • · « «·· 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 999 9999 99 9 _ «Ί Ο * ·· · ·· • ·Λ·5 · 99 · ·· ·
Jako přednostní inhibitory cGMP PDE je možno uvést sildenafil, který lze vyjádřit následujícím strukturním
a jeho farmaceuticky vhodné soli; a sloučeninu vzorce
a její farmaceuticky vhodné soli. Druhá sloučeniny je popsána například v US patentech č. 5 272 147 a 5 426 107, které jsou citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.
Přednostní farmaceuticky vhodnou solí sildenafilu pro účely tohoto vynálezu je citrátová sůl, která je popsána v dosud nevyřízené US patentové přihlášce č. 08/944 546, podané 7. října 1997, citované náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu.
Také se dává přednost sloučeninám popsaným v přihlášce PCT/EP95/00183, zveřejněné jako WO 95/19978, která je • · · ···
-.Ík4 ·· · ·· · ♦ · ♦ · · · • · · · 9 · ·····»· · ·
9 9 9 9 · ·· ··· citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu. Těmito sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I kde
R° představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku;
η
R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;
R představuje popřípadě substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzenu, thiofenu, furanu a pyridinu, nebo popřípadě substituovaný bicyklický kruh vzorce který je ke zbytku molekuly připojen přes jeden z atomů uhlíku benzenového kruhu, v němž anelovaný kruh A představuje pěti- nebo šestičlenný kruh, který je nasycený nebo zčásti nebo zcela nenasycený ·« ···· • · —íl€ i • ······« · · • · · · · · tt · ·· ··· a obsahuje atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a dusíku; a
R3 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo
R1 a R3 dohromady představují tří- nebo čtyřčlenný alkylový nebo alkenylový řetězec;
a jejich soli a solváty.
Přednostní podskupinu sloučenin (které jsou také popsány ve WO 95/19978) obecného vzorce Ia obecného vzorce Ia tvoří sloučeniny kde
O
R° představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku;
R1 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylová a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; a
R‘ představuje popřípadě substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzenu, thiofenu, furanu
- ·!«&
a pyridinu, nebo popřípadě substituovaný bicyklický kruh vzorce ···· · · který je ke zbytku molekuly připojen přes jeden z atomů uhlíku benzenového kruhu, v němž anelovaný kruh A představuje pěti- nebo šestičlenný kruh, který je nasycený nebo zčásti nebo zcela nenasycený a obsahuje atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a dusíku;
a jejich soli a solváty.
Konkrétní sloučeninou, která spadá do rozsahu obecného vzorce I je (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazino[2',1':6,1 ]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion.
Jako přednostní α-antagonisty je možno uvést doxazosin, terazosin, abanochil a prazosin a jejich farmaceuticky vhodné soli (zejména doxazosin methansulfonát, terazosin hydrochlorid a prazosin hydrochlorid), které jsou selektivní pro α-^-adrenoceptory. Přednostní specifické kombinace obsahují kteroukoliv z výše uvedených sloučenin v kombinaci se sildenafilem nebo jeho farmaceuticky vhodnou solí, zejména citrátovou solí. Zvláštní přednost se dává kombinaci sildenafil citrátu s doxazosin methansulfonátem nebo abanochil methansulfonátem.
Jako příklady dalších α-antagonistů je možno uvést alfuzosin, indoramin, naftopidil, fentolamin, tamsulosin, trazodon, dapiprazol, fenoxybenzamin, idazoxan, efaroxan a yohimbin a jejich farmaceuticky vhodné soli. Užitečné jsou ·#·· • · · 99 9
9 9 9 9 9 9
9 ♦ · 9 9 9
9 9999 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 ·9 999 také alkaloidy rauwolfie. Z uvedených sloučenin se jako neselektivní uvádějí fenoxybenzamin, fentolamin, trazodon a dapiprazol. O alkaloidech rauwolfie, idazoxanu, efaroxanu a yohimbinu se uvádí, že jsou selektivní pro a2-receptory. Zbývající z těchto sloučenin se uvádějí jako selektivní pro a-^-receptory.
Jako další α-antagonisty, o nichž se uvádí, že jsou specifické pro α-^, je možno uvést:
Recordati 15/2739 vzorce
SNAP 1069 vzorce
—o φφ φφφφ • · · · · · φ <
• · φφφ φφφφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ _ .....
Specifické kombinace α-antagonisty a sloučeniny zvyšující hladinu cGMP podle tohoto vynálezu zahrnují jakéhokoliv antagonistu adrenoceptoru v kombinaci se sildenafilem. Dává se přednost kombinacím zahrnujícím sildenafil, zejména sildenafil citrát a a-L-selektivního antagonistu, jako jsou výše uvedené sloučeniny.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Inhibitory cGMP PDE, které jsou užitečné jako látky zvyšující hladinu cGMP mohou být zvoleny z mnohých sloučenin již známých z dosavadního stavu techniky nebo objevených a/nebo vyvinutých později. Jako vhodné inhibitory cGMP PDE je možno uvést sloučeniny popsané ve kterémkoliv z dále uvedených US patentů, které jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu:
5-substituovaný pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on popsaný v US 4 666 908;
• ft ftftftft « · • ft
ft· ft ·· • ftft ftft· ftftftft ftft • · ft ftftftft ftft · • ftft ftft • ftft ftft ft derivát kyseliny griseolové popsaný v US 4 634 706, 4 783 532, 5 498 819, 5 532 369, 5 556 975 a 5 616 600;
derivát 2-fenylpurinonu popsaný v US 4 885 301;
derivát fenylpyridonu popsaný v US 5 254 571;
derivát anelovaného pyrimidinu popsaný v US 5 047 404;
derivát kondenzovaného pyrimidinu popsaný v US 5 075 310;
derivát pyridopyrimidinu popsaný v US 5 162 316;
purinová sloučenina popsaná v US 5 073 559;
derivát chinazolinu popsaný v US 5 147 875;
derivát fenylpyrimidonu popsaný v US 5 118 686;
derivát imidazochinoxalinonu nebo jeho aza analog popsaný v US 5 055 465 a 5 166 344;
derivát fenylpyrimidinonu popsaný v US 5 290 933;
derivát 4-aminochinazolinu popsaný v US 5 436 233 nebo 5 439 895;
derivát 4,5-dihydro-4-oxopyrrolo[1,2-a]chinoxalinu popsaný v US 5 405 847;
polycyklický derivát guaninu popsaný v US 5 393 755;
dusíkatá heterocyklická sloučenina popsaná v US 5 576 322;
derivát chinazolinu popsaný v US 4 060 615; a ·· ···· e· * t * · • · · · • · ····
• · ····
6-heterocyklylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on popsaný V US 5 294 612.
Popis jiných inhibitorů cGMP PDE je možno nalézt v evropské patentové přihlášce EP-A-0 428 268; evropském patentu 0 442 204; mezinárodní patentové přihlášce č.
WO 94/19351; japonské patentové přihlášce 5-222000; European Journal of Pharmacology, 251, 1994, 1; a mezinárodní patentové přihlášce WO 94/22855.
Kromě konkrétních sloučenin uvedených výše, jsou α-antagonisté rozsáhle popsány v patentové literatuře, jako V US patentech 4 188 390, 4 026 894, 3 511 836, 4 315 007,
527 761, 3 997 666, 2 503 059, 4 703 063, 3 381 009,
252 721 a 2 599 000.
α-Antagonismus sloučenin, a tudíž jejich vhodnost pro použití podle tohoto vynálezu, je možno stanovit řadou obvyklých zkoušek in vitro. Jako vhodné je možno uvést zkoušky popsané v US patentu 5 599 810, při nichž se pro stanovení aktivity antagonisty a-^-adrenoceptoru používá králičí aorty a pro stanovení aktivity a2-adrenoceptoru levého atria morčete, a v US patentu 5 340 814, kdy se pro stanovení jak αχ, tak a2 antagonistické aktivity používá membrán mozkové kůry.
Inhibici cGMP PDE sloučenin je také možno stanovit známými standardními zkouškami, které jsou například popsány v US 5 250 534. Přednost se dává sloučeninám, které jsou selektivními inhibitory cGMP PDE, na rozdíl od cAMP PDE. Stanovení takových sloučenin je rovněž popsáno v US 5 250 534. Zvláštní přednost se dává sloučeninám, které selektivně inhibují isoenzym PDEV, což je popsáno ve výše uvedené přihlášce PCT/EP94/01580, zveřejněné jako WO 94/28902.
• · ·····*· ·
Jak již bylo uvedeno výše, jednotlivé sloučeniny kombinace podle vynálezu, se budou obvykle podávat odděleně, každá vlastním obvyklým a známým způsobem, a v některých případech mohou být způsoby podávání odlišné. V přednostním provedení bude podávání načasováno tak, aby došlo ke koincidenci, či téměř ke koincidenci, při dosažení jejich maximálních farmakokinetických účinků. Podávání se provádí všemi známými způsoby, jako perorálně, parenterálně prostřednictvím lokálních intrakavernosních nebo intraurethrálních injekcí, nebo transdermálně tak, že se aktivní složka ve formě gelu nebo jiné takové formulace topicky nanáší na penis. Každou ze složek je možno formulovat způsoby známými v tomto oboru, obvykle za použití farmaceuticky vhodných nosičů nebo ředidel, například do podoby tablet, tobolek, pastilek, pilulek, elixírů, roztoků nebo suspenzí pro perorální podávání, za použití injekčních vehikul pro parenterální podávání, nebo do podoby locionů, mastí nebo krémů pro topické podávání. V přednostním provedení se sloučenina zvyšující hladinu cGMP a α-antagonista spolupodávají perorálně, současně nebo odděleně.
Přesná dávka každé ze složek se bude přirozeně lišit v závislosti na konkrétních předepsaných složkách, na léčeném subjektu, závažnosti impotence nebo samičí sexuální dysfunkce, způsobu podávání a rozhodnutí předepisujícího lékaře. S ohledem na značnou variabilitu mezi pacienty je třeba považovat dále uvedené dávkování pouze za vodítko, přičemž lékař může dávku léčiva upravit tak, aby dosáhl účinnosti, kterou považuje pro pacienta, mužského nebo ženského pohlaví, za vhodnou. Při úvahách o požadovaném stupni účinku, jehož se má dosáhnout, musí lékař zvážit nejrůznější faktory, jako je věk pacienta, dříve prodělané choroby, jakož i přítomnost dalších chorob (například kardiovaskulární choroby). Sloučenina zvyšující hladinu cGMP se bude obvykle podávat v množství od 0,5 do 200 mg za den, • · v*· · · · přednostně od 10 do 125 mg za den, a nejvýhodněji od 25 do 100 mg za den. α-Antagonista se bude obvykle podávat v množství od 0,01 mg do 50 mg za den, přednostně od 0,5 do 10 mg za den. Pokud je sloučeninou zvyšující hladinu cGMP prostaglandin, podává se obvykle intrakavernosními injekcemi v množství 1 ng až 100 μg nebo intraurethrálními injekcemi v množství 100 μg až 2 mg za den. Objem injekce obvykle nepřekročí 1 ml. Typickým nosičem nebo ředidlem je sterilní fyziologický solný roztok nebo roztok jiné fyziologicky vhodné soli. V úvahu přichází rovněž perorální podávání prostaglandinů. Viz Japanese Journal of Urology, 83(10):
1655 až 1661, 1992.
Jak již bylo uvedeno výše, kombinaci sloučeniny zvyšující hladinu cGMP a antagonisty α-adrenoceptoru je možno podávat ve formě kompozice. Sloučeniny podle tohoto vynálezu je tedy možno podávat společně v obvyklých perorálních, parenterálních, rektálních nebo transdermálních dávkovačích formách, obvykle spolu s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem.
V případě perorálního podávání se může používat farmaceutických kompozic v podobě roztoků, suspenzí, tablet, pilulí, tobolek, prášků apod. Tablet obsahujících různé excipienty, jako je citrát sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý se používá spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob, přednostně bramborový nebo tapiokový škrob a určité komplexní silikáty a různými pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Pro • tabletovací účely se dále také hodí lubrikanty, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Podobných kompozic se také může používat jako náplní pro měkké a tvrdé želatinové tobolky. Přednostní kompozice tohoto typu obsahují také laktosu a vysokomolekulární polyethylenglykoly. Má-li se pro perorální podávání použít vodných suspezí ··«··· ·· · ·· • · ···· ··· • · · · φ · ·· • · · · ······· · a/nebo elixírů, mohou se sloučeniny podle vynálezu mísit s různými sladidly, ochucovadly, barvicími činidly, emulgátory a/nebo suspenzními činidly, jakož i jinými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.
Pro účely parenterálního podávání se může použít roztoků v sesamovém nebo arašídovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu, jakož i sterilních vodných roztoků odpovídajících vodorozpustných solí. Takové vodné roztoky mohou být účelně pufrovány a kapalné ředidlo je předem isotonizováno dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného nebo glukosy. Takové vodné roztoky se zvláště hodí pro intravenosní, intramuskulární, subkutánní a intraperitoneální injekční podávání. Sterilní vodná média vhodná pro tyto aplikace je možno snadno vyrobit standardními technologiemi, které jsou dobře známé odborníkům v tomto oboru.
Pro účely transdermálního (například topického) podávání se může použít zředěných sterilních vodných nebo zčásti vodných roztoků (obvykle o přibližné koncentraci 0,1 až 5 % hmotnostních). Jinak jsou tyto roztoky podobné výše uvedeným parenterálním roztokům.
Způsoby výroby různých farmaceutických kompozic s určeným množstvím účinné přísady jsou známé nebo jsou zřejmé odborníkům v tomto oboru na základě tohoto popisu. Jako vhodné vodítko lze použít standardní farmaceutické příručky, jako je Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, PA, USA, 15. vydání, z roku 1975).
Kombinaci α-antagonisty a sloučeniny zvyšující hladinu cGMP, jako inhibitoru cGMP PDE, je možno zkoušet in vivo na psech beagle nebo opicích, jako modelu. Následující popis se týká zkoušky na opicích, ale odborníkům v tomto • · 9 9 99 ·· · · • 4 · • · · ·
·· · · · oboru bude zřejmé, že po přizpůsobení bude stejně vhodná pro zkoušení na psech beagle.
Pro zkoušku se použije dospělých samců opic, obvykle Cercepithecus aethiops nebo Macaca fasciculata, o hmotnosti od 4 do 8 kg. Zvířata se anestetizují diazepamem (2,5 mg), ketamin chloridem (20 μg/kg i.m.) doplněným podle potřeby, a intrakavernosně se jim podá zkoušená sloučenina (nebo sloučeniny) v solném roztoku (0,3 ml). Zvířata se položí na záda, jejich penis se natáhne a okolo jeho kořene se umístí gumový pás, jako turniket, který se zde ponechá po dobu 3 minut po injekci. Roztok se podá injekčně za použití jehly 27G do topořivého tělesa a po 5, 10, 25, 30, 60 a 180 minutách se vizuálně a palpací hodnotí tumescence (zvýšení objemu) a tuhost penisu. Za účelem stanovení prahového efektu za použití injekčního roztoku se použije série zvířat, přičemž se pokryje dávkové rozmezí zkoušené sloučeniny nebo sloučenin. Pro zkoušenou sloučeninu nebo zkoušené sloučeniny se stanoví prahový efekt.
Kombinaci α-antagonisty a sloučeniny zvyšující hladinu cGMP je možno také zkoušet klinicky, obvykle perorálně, na lidech i zvířatech. Populaci pacientů mužského pohlaví se podá každá ze složek jednotlivě v různou dobu. Každá ze složek se podá v množství, které nevyvolá žádnou nebo vyvolá jen malou odpověď, obvykle méně než 50% odpověd, podle parametrů tuhosti a tumescence Rigiscan Clinical Evaluation (viz Kaneko et al., J. Urol. 136, 1026 až 1029, 1986; a Ogric et al., J. Urol., 154, 1356 až 1359 (1995). Zjišťuje se také uspokojení pacientů a jejich partnerů pomocí dotazníku International Index of Erectile Function (IIEF). Pod pojmem podá každá ze složek jednotlivě se rozumí, že po podání jedné složky se podá složka druhá, a to poté, co uplyne vhodná doba pro vyloučení sloučeniny, která byla podána jako první. Po vylučovací době každé ze složek • · · · · · · • · · · · · · • · · ······· · • · · · · · podaných jednotlivě se složky podají společně tak, že obě složky farmakokineticky spolupůsobí, přednostně tak, že píky farmakokinetického účinku podaných sloučenin koincidují. Společné podávání se hodnotí pomocí parametrů Rigiscan uvedených výše a dotazníku IIEF. Tak se získá základ pro porovnání účinků společného podávání s podáváním sloučenin jednotlivě.

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kombinace, (1) sloučeniny zvolené z a-adrenergických antagonistů a (2) sloučeniny zvyšující hladinu cGMP pro použití jako léčivo pro léčení impotence.
    2. Kombinace podle nároku 1, kde sloučeninou zvyšující hladinu cGMP je inhibitor cGMP PDE, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.
    3. Kombinace podle nároku 1, kde sloučeninou zvyšující hladinu cGMP je prostaglandin, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.
    4. Kombinace podle nároku 2, je selektivní pro isoenzym cGMP PDEV, léčivo pro léčení impotence.
    kde inhibitor cGMP PDE pro použití jako
    5. Kombinace podle nároku 4, kde inhibitorem cGMP PDE je sildenafil nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.
    6. Kombinace podle nároku 5, kde solí je citrátová sůl, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.
    7. Kombinace podle nároku 2, kde inhibitorem cGMP PDE je sloučenina vzorce o
    • · ···· · · ···· ·· nebo její farmaceuticky vhodná sůl, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.
    8. Kombinace podle nároku 2, kde inhibitorem cGMP PDE je sloučenina obecného vzorce I kde představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    i
    R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylová a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;
    R představuje popřípadě substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzenu, thiofenu, furanu a pyridinu, nebo popřípadě substituovaný bicyklický kruh vzorce který je ke zbytku molekuly připojen přes jeden z atomů uhlíku benzenového kruhu, v němž anelovaný « · · · · · • · · · · · kruh A představuje pěti- nebo šestičlenný kruh, který je nasycený nebo zčásti nebo zcela nenasycený a obsahuje atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a dusíku; a q
    R představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo
    R1 a R3 dohromady představují tří- nebo čtyřčlenný alkylový nebo alkenylový řetězec;
    nebo její sůl nebo solvát, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.
    9. Kombinace podle nároku 2, kde inhibitorem cGMP PDE je sloučenina obecného vzorce la
    R° představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až
    6 atomy uhlíku;
    η
    R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylová a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; a ···· · · · · · · · · 4
    R2 představuje popřípadě substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzenu, thiofenu, furanu a pyridinu, nebo popřípadě substituovaný bicyklický kruh vzorce který je ke zbytku molekuly připojen přes jeden z atomů uhlíku benzenového kruhu, v němž anelovaný kruh A představuje pěti- nebo šestičlenný kruh, který je nasycený nebo zčásti nebo zcela nenasycený a obsahuje atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a dusíku;
    nebo její sůl nebo solvát, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.
    10. Kombinace podle nároku 1, kde a-adrenergický antagonista je neselektivní, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.
    11. Kombinace podle nároku 1, kde a-adrenergickým antagonistou je selektivní α-L-antagonista, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.
    12. Kombinace podle nároku 1, kde a-adrenergický antagonista je zvolen z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoraminu, naftopidilu, fentolaminu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzaminu, idazoxanu, efaroxanu a yohimbinu a jejich farmaceuticky vhodných solí, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.
    13. Kombinace podle nároku 12, kde a-adrenergický antagonista je zvolen z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, • « ·«·· ·· · · ·· *· • · · · · ··«« • · · · · ··· • · · · · · · « ·· · · · prazosinu a jejich farmaceuticky vhodných solí, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.
    14. Kombinace podle nároku 13, kde a-adrenerglckým antagonistou je doxazosin, nebo abanochil nebo jejich farmaceuticky vhodná sůl některé z těchto sloučenin, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.
    15. Kombinace podle nároku 14, kde a-adrenergickým antagonistou je doxazosin methansulfonát nebo abanochil methansulfonát, pro použití jako léčivo pro léčení impotence
    16. Kombinace podle nároku 1, kde první sloučeninou je doxazosin nebo abanochil nebo farmaceuticky vhodná sůl některé z těchto sloučenin, a druhou sloučeninou je sildenafil nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.
    17. Kombinace podle nároku 16, kde první sloučeninou je doxazosin methansulfonát a druhou sloučeninou je sildenafil citrát, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.
    18. Kombinace podle nároku 16, kde první sloučeninou je abanochil methansulfonát a druhou sloučeninou je sildenafil citrát, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.
    19. Kombinace podle nároku 1, zvolená ze souboru sestávajícího z (a) inhibitoru cGMP PDE a selektivního a2-adrenergického antagonisty;
    • · ·«·· · * · · · · · · • « · · · · 4 « · • · · · · ft · · • · · · · ft· * ·· ft·· (b) inhibitoru cGMP PDE a neselektivního a-adrenergického antagonisty; a (c) inhibitoru cGMP PDE a selektivního a^-adrenergického antagonisty, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.
    20. Kombinace podle nároku 19, kde inhibitor cGMP PDE je selektivní pro isoenzym PDEV, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.
    21. Kombinace podle nároku 19, kde inhibitorem cGMP PDE je sildenafil nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.
    22. Kombinace podle nároku 21, kde solí je citrát, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.
    23. Kombinace podle nároku 19, kde a-adrenergický antagonista je zvolen z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoraminu, naftopidilu, fentolaminu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzaminu, idazoxanu, efaroxanu a yohimbinu a jejich farmaceuticky vhodných solí, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.
    24. Kombinace podle nároku 23, zvolená ze souboru sestávajícího z (1) α-adrenergického antagonisty zvoleného z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a jejich farmaceuticky vhodných solí; a (2) sildenafilu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.
    25. Kombinace podle nároku 24, kde a-adrenergickým antagonistou je doxazosin, abanochil nebo farmaceuticky • » « « • * · · vhodná sůl některé z těchto sloučenin, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.
    26. Kombinace podle nároku 25, kde antagonistou je doxazosin methansulfonát nebo abanochil methansulfonát, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.
    27. Kombinace podle nároku 24, kde solí sildenafilu je citrát, pro použití jako léčivo pro léčení impotence.
    28. Kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje (1) první sloučeninu, kterou je sloučenina zvolená z antagonistů α-adrenoceptorů a (2) druhou sloučeninu, zvyšující hladinu cGMP a (3) farmaceuticky vhodný nosič.
    29. Kompozice podle nároku 28, vyznačující se tím, že sloučeninou zvyšující hladinu cGMP je inhibitor cGMP PDE.
    30. Kompozice podle nároku 28, vyznačující se tím, že sloučeninou zvyšující hladinu cGMP je prostaglandin.
    31. Kompozice podle nároku 29, vyznačující se tím, že inhibitor cGMP PDE je selektivní pro isoenzym cGMP PDEy.
    32. Kompozice podle nároku 29, vyznačující se tím, že inhibitorem cGMP PDE je sildenafil nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
    »··♦ ·« · «
    33. Kompozice podle nároku 32, vyznačující se tím, že solí je citrátová sůl.
    34. Kompozice podle nároku 29, vyznačunina vzorce nebo její farmaceuticky vhodná sůl,
    35. Kompozice podle nároku 29, vyznačující se tím, že inhibitorem cGMP PDE je sloučenina obecného vzorce I kde (I)
    Rk představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R1 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylová a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;
    R2 představuje popřípadě substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzenu, thiofenu, furanu a pyridinu, nebo popřípadě substituovaný bicyklický kruh vzorce ft· ftftftft ftft ftftftft ftft ♦ · ft·· ftftftft • · · · · ftft • · ··· ··· • ftftft ft ftft · ftft ftft· který je ke zbytku molekuly připojen přes jeden z atomů uhlíku benzenového kruhu, v němž anelovaný kruh A představuje pěti- nebo šestičlenný kruh, který je nasycený nebo zčásti nebo zcela nenasycený a obsahuje atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a dusíku; a
    R3 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo
    R1 a R3 dohromady představují tří- nebo čtyřčlenný alkylový nebo alkenylový řetězec;
    nebo její sůl nebo solvát.
    36. Kompozice podle nároku 29, vyznaču jící se tím, že inhibitorem cGMP PDE je sloučenina vzorce obecného vzorce Ia
    O
    N-R (la) • · ··· · · · ····· ·· * ·· · · · kde
    R° představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až
    6 atomy uhlíku;
    R1 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; a
    R2 představuje popřípadě substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzenu, thiofenu, furanu a pyridinu, nebo popřípadě substituovaný bicyklický kruh vzorce který je ke zbytku molekuly připojen přes jeden z atomů uhlíku benzenového kruhu, v němž anelovaný kruh A představuje pěti- nebo šestičlenný kruh, který je nasycený nebo zčásti nebo zcela nenasycený a obsahuje atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a dusíku;
    nebo její sůl nebo solvát.
    37. Kompozice podle nároku 28, vyznačující se tím, že první sloučeninou je a-adrenergický antagonista, který je neselektivní.
    38. Kompozice podle nároku 28, vyznačující se tím, že první sloučeninou je a-adrenergický antagonista, kterým je selektivní a^-adrenergický antagonista.
    39. Kompozice podle nároku 28, vyznačující se tím, že α-adrenergický antagonista je zvolen z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoraminu, naftopidilu, fentolaminu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzaminu, idazoxanu, efaroxanu a yohimbinu a jejich farmaceuticky vhodných solí.
    40. Kompozice podle nároku 39, vyznačující se tím, že α-adrenergický antagonista je zvolen z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a jejich farmaceuticky vhodných solí.
    41. Kompozice podle nároku 40, vyznačující se tím, že α-adrenergickým antagonistou je doxazosin, abanochil nebo jejich farmaceuticky vhodná sůl některé z těchto sloučenin.
    42. Kompozice podle nároku 41, vyznačující se tím, že α-adrenergickým antagonistou je doxazosin methansulfonát nebo abanochil methansulfonát.
    43. Kompozice podle nároku 28, vyznačující se tím, že první sloučeninou je doxazosin nebo abanochil nebo farmaceuticky vhodná sůl některé z těchto sloučenin, a druhou sloučeninou je sildenafil nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
    • · · · 4 ♦ · 4 ····· ·· * ·* ♦♦·
    44. Kompozice podle nároku 43, vyznačující se tím, že první sloučeninou je doxazosin methansulfonát a druhou sloučeninou je sildenafil citrát.
    45. Kompozice podle nároku 43, vyznačující se tím, že první sloučeninou je abanochil methansulfonát a druhou sloučeninou je sildenafil citrát.
    46. Kompozice podle nároku 28, vyznačující se tím, že složky (1) a (2) jsou zvoleny následovně (a) (1) je selektivní a2-adrenergický antagonista a (2) je inhibitor cGMP PDE;
    (b) (1) je neselektivní α-adrenergický antagonista a (2) je inhibitor cGMP PDE;
    (c) (1) je selektivní aj-adrenergický antagonista a (2) je inhibitor cGMP PDE.
    47. Kompozice podle nároku 46, vyznačující se tím, že inhibitor cGMP PDE je selektivní pro isoenzym PDEy.
    48. Kompozice podle nároku 46, vyznačující se tím, že α-adrenergický antagonista je zvolen z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoraminu, naftopidilu, fentolaminu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzaminu, idazoxanu, efaroxanu a yohimbinu a jejich farmaceuticky vhodných solí.
    49. Kompozice podle nároku 46, vyznačující se tím, že zahrnuje (1) a-adrenergického antagonistů zvoleného z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, • · · φ « · « « ·
    9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9
    9999 9 99 9 99 999 prazosinu a jejich farmaceuticky vhodných solí; a (2) sildenafil nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
    50. Kompozice podle nároku 49, vyznačující se tím, že α-adrenergickým antagonistou (1) je abanochil, doxazosin nebo farmaceuticky vhodná sůl některé z těchto sloučenin, a sloučeninou (2) je sildenafil citrát.
    51. Kompozice podle nároku 50, vyznačující se tím, že α-adrenergickým antagonistou (1) je doxazosin methansulfonát.
    52. Kompozice podle nároku 50, vyznačující se tím, že α-adrenergickým antagonistou (1) je abanochil methansulfonát.
    53. Kombinace (1) množství první sloučeniny zvolené z antagonistů α-adrenoceptoru a (2) množství druhé sloučeniny zvolené ze sloučenin zvyšujících hladinu cGMP;
    přičemž samotné množství první sloučeniny a samotné množství druhé sloučeniny je vždy nedostatečné pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence, přičemž však kombinovaný účinek množství první a druhé sloučeniny je vyšší než součet úrovní terapeutických účinků při léčení impotence, které jsou dosažitelné za použití individuálních množství první a druhé sloučeniny, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.
    » ♦ · «· « · » ·«« · «4 • * · » · · · « · • · · » · · · ·
    9 9999 99 · « 9 99 9
    54. Kombinace podle nároku 53, kde sloučeninou zvyšující hladinu cGMP je inhibitor cGMP PDE, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.
    55. Kombinace podle nároku 53, kde sloučeninou zvyšující hladinu cGMP je prostaglandin, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.
    56. Kombinace podle nároku 54, kde inhibitor cGMP PDE je selektivní pro isoenzym cGMP PDEy, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.
    57. Kombinace podle nároku 54, kde inhibitorem cGMP PDE je sildenafil nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.
    58. Kombinace podle nároku 57, kde solí je citrátová sůl, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.
    59. Kombinace podle nároku 54, kde inhibitorem cGMP o
    • Β « «4 « «· 4 4 4« »4
    4 4*4 »444 • · «44 444 • 4444 ·· 4 4« 44 4 nebo její farmaceuticky vhodná sůl, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.
    60. Kombinace podle nároku 54, kde inhibitorem cGMP PDE je sloučenina obecného vzorce I kde
    O představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R1 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;
    R2 představuje popřípadě substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzenu, thiofenu, furanu a pyridinu, nebo popřípadě substituovaný bicyklic- • fc <··· ** ·»·· «φ
    9« · · · · * 4 · • · · * · · · · ····« ·*' · · <· ·· · který je ke zbytku molekuly připojen přes jeden z atomů uhlíku benzenového kruhu, v němž anelovaný kruh A představuje pěti- nebo šestičlenný kruh, který je nasycený nebo zčásti nebo zcela nenasycený a obsahuje atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a dusíku; a
    R3 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo
    R1 a R3 dohromady představují tří- nebo čtyřčlenný alkylový nebo alkenylový řetězec;
    nebo její sůl nebo solvát, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.
    61. Kombinace podle nároku 54, kde inhibitorem cGMP PDE je sloučenina vzorce obecného vzorce la
    R° představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až
    6 atomy uhlíku;
    R1 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v «» 4·«« ΦΦ φφφφ *· «φ * · ♦ φφφφ φ · φφφ φφφ φφφφ · ΦΦ φ ·· φφφ alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; a
    R2 představuje popřípadě substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzenu, thiofenu, furanu a pyridinu, nebo popřípadě substituovaný bicyklic- který je ke zbytku molekuly připojen přes jeden z atomů uhlíku benzenového kruhu, v němž anelovaný kruh A představuje pěti- nebo šestičlenný kruh, který je nasycený nebo zčásti nebo zcela nenasycený a obsahuje atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a dusíku;
    nebo její sůl nebo solvát, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.
    62. Kombinace podle nároku 53, kde první sloučeninou je α-adrenergický antagonista, který je neselektivní, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.
    63. Kombinace podle nároku 53, kde první sloučeninou je α-adrenergický antagonista, kterým je selektivní c^-adrenergický antagonista, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.
    64. Kombinace podle nároku 53, kde první sloučeninou je α-adrenergický antagonista zvolený z doxazosinu,
    • · « • · • • 999 9 99 9 • 99 ♦ · » · 9 9 • · 9 • · 9 • *··· · 99 * 99 99
    terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoraminu, naftopidilu, fentolaminu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzaminu, idazoxanu, efaroxanu a yohimbinu a jejich farmaceuticky vhodných solí, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.
    65. Kombinace podle nároku 64, kde a-adrenergický antagonista je zvolen z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a jejich farmaceuticky vhodných solí, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.
    66. Kombinace podle nároku 65, kde zahrnuje (1) α-adrenergického antagonistů zvoleného z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a jejich farmaceuticky vhodných solí; a (2) sildenafil nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.
    67. Kombinace podle nároku 66, kde a-adrenergickým antagonistou (1) je abanochil, doxazosin nebo farmaceuticky vhodná sůl některé z těchto sloučenin, a sloučeninou (2) je sildenafil citrát, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.
    68. Kombinace podle nároku 67, kde sloučeninou (1) je doxazosin methansulfonát, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.
    69. Kombinace podle nároku 67, kde sloučeninou (1) je abanochil methansulfonát, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.
    ·· ···· ·· Φ··· ·· • • · • • • · • • ·· • • • • · • • • • • • • · • • • ···· * ·· ·* ···
    70. Kombinace podle nároku 53, kde sloučeniny (1) a (2) jsou zvoleny následovně (a) (1) je selektivní a2-adrenergický antagonista a (2) je inhibitor cGMP PDE;
    (b) (1) je neselektivní α-adrenergický antagonista a (2) je inhibitor cGMP PDE;
    (c) (1) je selektivní aj-adrenergický antagonista a (2) je inhibitor cGMP PDE, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.
    71. Kombinace podle nároku 70, kde inhibitor cGMP PDE je selektivní pro isoenzym PDEV, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.
    72. Kombinace podle nároku 70, kde kombinací je kombinace (1) α-adrenergického antagonisty zvoleného z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a jejich farmaceuticky vhodných solí; a (2) sildenafilu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.
    73. Kombinace podle nároku 72, kde a-j^-adrenergickým antagonistou je doxazosin, abanochil nebo farmaceuticky vhodná sůl některé z těchto sloučenin, pro použití jako léčivo pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence.
    74. Kompozice, vyznačuj ící že zahrnuje se tím, (1) množství první sloučeniny zvolené z antagonistů α-adrenoceptoru a (2) množství druhé sloučeniny zvolené ze sloučenin zvyšujících hladinu cGMP;
    přičemž samotné množství první sloučeniny a samotné množství druhé sloučeniny je vždy nedostatečné pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení impotence, přičemž však kombinovaný účinek množství první a druhé sloučeniny je vyšší než součet úrovní terapeutických účinků při léčení impotence, které jsou dosažitelné za použití individuálních množství první a druhé sloučeniny; a farmaceuticky vhodné ředidlo nebo nosič.
    75. Kompozice podle nároku 74, vyznačující se tím, že sloučeninou zvyšující hladinu cGMP je inhibitor cGMP PDE.
    76. Kompozice podle nároku 74, vyznačující se tím, že sloučeninou zvyšující hladinu cGMP je prostaglandin.
    77. Kompozice podle nároku 75, vyznačující se tím, že inhibitor cGMP PDE je selektivní pro isoenzym cGMP PDEy.
    78. Kompozice podle nároku 77, vyznačující se tím, že inhibitorem cGMP PDE je sildenafil nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
    79. Kompozice podle nároku 78, vyznačut í m , že solí je citrátová sůl.
    jící
    80.
    jící se nina vzorce
    Kompozice podle nároku 75, v tím, že inhibitorem cGMP
    Y z PDE n a č u je slouče- ného její farmaceuticky vhodná sůl.
    81. Kompozice podle nároku 75, vyznačující se tím, že inhibitorem cGMP PDE je sloučenina obecného vzorce I
    R° představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až
    6 atomy uhlíku;
    R1 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v ·· · ··· · · ···· ·· alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;
    R2 představuje popřípadě substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzenu, thiofenu, furanu a pyridinu, nebo popřípadě substituovaný bicyklic- který je ke zbytku molekuly připojen přes jeden z atomů uhlíku benzenového kruhu, v němž anelovaný kruh A představuje pěti- nebo šestičlenný kruh, který je nasycený nebo zčásti nebo zcela nenasycený a obsahuje atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a dusíku; a
    R3 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo
    R1 a R3 dohromady představují tří- nebo čtyřčlenný alkylový nebo alkenylový řetězec;
    nebo její sůl nebo solvát.
    jící s nina vzorce
    Kompozice podle nároku 75, vyznačue t i m , že inhibitorem cGMP PDE je sloučeobecného vzorce Ia
    O
    N-R1
    N
    H
    O (Ia) kde
    R° představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až
    6 atomy uhlíku;
    R1 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; a
    R2 představuje popřípadě substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzenu, thiofenu, furanu a pyridinu, nebo popřípadě substituovaný bicyklický kruh vzorce který je ke zbytku molekuly připojen přes jeden z atomů uhlíku benzenového kruhu, v němž anelovaný kruh A představuje pěti- nebo šestičlenný kruh, který je nasycený nebo zčásti nebo zcela nenasycený a obsahuje atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a dusíku;
    nebo její sůl nebo solvát.
    83. Kompozice podle nároku 74, vyznačující se tím, že první sloučeninou je a-adrenergický antagonista, který je neselektivní.
    • · · · · ·
    9 9 9 9
    84. Kompozice podle nároku 74, vyznačující se tím, že první sloučeninou je a-adrenergický antagonista, kterým je selektivní a^^-adrenergický antagonista.
    85. Kompozice podle nároku 74, vyznačující se tím, že α-adrenergický antagonista je zvolen z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoraminu, naftopidilu, fentolaminu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzaminu, idazoxanu, efaroxanu a yohimbinu a jejich farmaceuticky vhodných solí.
    86. Kompozice podle nároku 85, vyznačující se tím, že α-adrenergický antagonista je zvolen z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a jejich farmaceuticky vhodných solí.
    87. Kompozice podle nároku 86, vyznačující se tím, že α-adrenergickým antagonistou je doxazosin, abanochil nebo farmaceuticky vhodná sůl některé z těchto sloučenin.
    88. Kompozice podle nároku 87, vyznačující se tím, že α-adrenergickým antagonistou je doxazosin methansulfonát nebo abanochil methansulfonát.
    89. Kompozice podle nároku 74, vyznačující se tím, že první sloučeninou je doxazosin nebo abanochil nebo farmaceuticky vhodná sůl některé z těchto sloučenin, a druhou sloučeninou je sildenafil nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
    90. Kompozice podle nároku 89, vyznačující se tím, že první sloučeninou je doxazosin methansulfonát a druhou sloučeninou je sildenafil citrát.
    91. Kompozice podle nároku 89, vyznačující se tím, že první sloučeninou je abanochil methansulfonát a druhou sloučeninou je sildenafil citrát.
    92. Kompozice podle nároku 74, vyznačující se tím, že sloučeniny (1) a (2) jsou zvoleny následovně (a) (1) je selektivní a2-adrenergický antagonista a (2) je inhibitor cGMP PDE;
    (b) (1) je neselektivní α-adrenergický antagonista a (2) je inhibitor cGMP PDE;
    (c) (1) je selektivní α-^-adrenergický antagonista a (2) je inhibitor cGMP PDE.
    93. Kompozice podle nároku 92, vyznačující se tím, že inhibitor cGMP PDE je selektivní pro isoenzym PDEV.
    94. Kompozice podle nároku 92, vyznačující se tím, že α-adrenergický antagonista je zvolen z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoraminu, naftopidilu, fentolaminu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzaminu, idazoxanu, efaroxanu a yohimbinu a jejich farmaceuticky vhodných solí.
    95. Kompozice podle nároku 92, vyznačující se tím, že zahrnuje (1) a-adrenergického antagonistu zvoleného z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, ·· ··♦· ·* ···· ·· • · ··· · * · · prazosinu a jejich farmaceuticky vhodných solí; a (2) sildenafil nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
    96. Kompozice podle nároku 95, vyznačující se tím, že α-adrenergickým antagonistou (1) je abanochil, doxazosin nebo farmaceuticky vhodná sůl některé z těchto sloučenin, a sloučeninou (2) je sildenafil citrát.
    97. Kompozice podle nároku 96, vyznačující se tím, že α-adrenergickým antagonistou (1) je doxazosin methansulfonát.
    98. Kompozice podle nároku 96, vyznačující se tím, že α-adrenergickým antagonistou (l) je abanochil methansulfonát.
    99. Kit, vyznačující se tím, že zahrnuje (1) terapeuticky účinné množství první kompozice, která obsahuje sloučeninu zvolenou z a-adrenergických antagonistů a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo, v první dávkovači formě;
  2. (2) terapeuticky účinné množství druhé kompozice, která obsahuje sloučeninu zvolenou ze sloučenin zvyšujících hladinu cGMP a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo, ve druhé dávkovači formě; a (3) obalový prostředek pro první a druhou dávkovači formu.
    100. Kit podle nároku 99, vyznačující se t i m , že druhá kompozice obsahuje sloučeninou zvyšující hladinu cGMP, kterou je inhibitor cGMP PDE.
    • · 9 9 9 •99 9
    9 9 9 9 9
    999 9 9 99 9
    101. Kit podle nároku 100, vyznačuj íc se t í m , že inhibitor cGMP PDE je selektivní pro iso enzym cGMP PDEV.
    102. Kit podle nároku 101, vyznačuj íc se t i m , že inhibitorem cGMP PDE je sildenafil nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
    103. Kit podle nároku 102, vyznačuj íc se t i m , že solí je citrátová sůl.
    104. Kit podle nároku 100, vyznačuj íc tím, že inhibitorem cGMP PDE je sloučenina vzorce nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
    105.
    se tím, ného vzorce I
    Kit podle nároku 100, vyznačuj íc že inhibitorem cGMP PDE je sloučenina obecO
    ΓΡ rR’
    N
    H
    O (I) kde
    R° představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až
    6 atomy uhlíku;
    R1 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylová a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;
    R2 představuje popřípadě substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzenu, thiofenu, furanu a pyridinu, nebo popřípadě substituovaný bicyklický kruh vzorce který je ke zbytku molekuly připojen přes jeden z atomů uhlíku benzenového kruhu, v němž anelovaný kruh A představuje pěti- nebo šestičlenný kruh, který je nasycený nebo zčásti nebo zcela nenasycený a obsahuje atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a dusíku; a
    R3 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo •4 »·'· 44 4444 44 • ♦ · · · · · « · ··♦· · 44 4 44444
    Ί 3 > ,
    R a R dohromady představuji tri- nebo čtyřčlenný alkylový nebo alkenylový řetězec;
    nebo její sůl nebo solvát.
    106. Kit podle nároku 100, v y z n a č u se t í m , že inhibitorem cGMP PDE je sloučenina obecného vzorce la jící vzorce (la) kde
    R° představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až
    6 atomy uhlíku;
    R1 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; a π x
    R představuje popřípadě substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzenu, thiofenu, furanu a pyridinu, nebo popřípadě substituovaný bicyklický kruh vzorce • · * » * · • « • · · • « který je ke zbytku molekuly připojen přes jeden z atomů uhlíku benzenového kruhu, v němž anelovaný kruh A představuje pěti- nebo šestičlenný kruh, který je nasycený nebo zčásti nebo zcela nenasycený a obsahuje atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a dusíku?
    nebo její sůl nebo solvát.
    107. Kit podle nároku 99, vyznačující se tím, α-adrenergický antagonista je neselektivní.
    108. Kit podle nároku 99, vyznačující se t í m , že α-adrenergický antagonistou je selektivní a-^-adrenergický antagonista.
    109. Kit podle nároku 99, vyznačující se t í m , že α-adrenergický antagonista je zvolen z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoraminu, naftopidilu, fentolaminu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzaminu, idazoxanu, efaroxanu a yohimbinu a jejich farmaceuticky vhodných solí.
    110. Kit podle nároku 109, vyznačuj ící se t í m , že α-adrenergický antagonista je zvolen z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a jejich farmaceuticky vhodných solí.
    111. Kit podle nároku 99, vyznačující se t í m , že (1) α-adrenergický antagonista je zvolen z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a jejich farmaceuticky vhodných solí; a sloučeninou (2) je sildenafil nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
    *· 1* · Φ · • * · • • · ·· - 56 - • • • « • · » • * R · • • · · « ·« · • R · « R R « · ·
    112. Kit podle nároku 111, vyznačuj ící se t í m , že a1-adrenergickým antagonistou je doxazosin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
    113. Kit podle nároku 111, vyznačuj ící se t í m , že solí sildenafilu je citrát.
    114. Kombinace (1) sloučeniny zvolené z a-adrenergických antagonistů a (2) sloučeniny zvyšující hladinu cGMP pro použití jako léčivo pro léčení samičí sexuální dysfunkce.
    115. Kombinace (1) množství první sloučeniny zvolené z antagonistů α-adrenoceptoru a (2) množství druhé sloučeniny zvolené ze sloučenin zvyšujících hladinu cGMP;
    přičemž samotné množství první sloučeniny a samotné množství druhé sloučeniny je vždy nedostatečné pro dosažení synergické terapeuticky účinné úrovně léčení samičí sexuální dysfunkce, přičemž však kombinovaný účinek množství první a druhé sloučeniny je vyšší než součet úrovní terapeutických účinků při léčení samičí sexuální dysfunkce, které jsou dosažitelné za použití individuálních množství první a druhé sloučeniny, pro použití jako léčivo.
    116. Použití doxazosinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léčiva pro léčení samčí erektilní dysfunkce a/nebo samičí sexuální dysfunkce.
CZ20002199A 1997-12-16 1998-10-29 Kombinace, kompozice a kity pro léčení impotence a samičí sexuální dysfunkce CZ20002199A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6974197P 1997-12-16 1997-12-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20002199A3 true CZ20002199A3 (cs) 2001-10-17

Family

ID=22090927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002199A CZ20002199A3 (cs) 1997-12-16 1998-10-29 Kombinace, kompozice a kity pro léčení impotence a samičí sexuální dysfunkce

Country Status (37)

Country Link
EP (1) EP1037616B1 (cs)
JP (2) JP2002508315A (cs)
KR (1) KR20010033092A (cs)
CN (1) CN1282248A (cs)
AP (1) AP915A (cs)
AR (1) AR016433A1 (cs)
AT (1) ATE318602T1 (cs)
AU (1) AU759825B2 (cs)
BG (1) BG104528A (cs)
BR (1) BR9813699A (cs)
CA (1) CA2314993A1 (cs)
CO (1) CO4810381A1 (cs)
CZ (1) CZ20002199A3 (cs)
DE (1) DE69833671T2 (cs)
DZ (1) DZ2675A1 (cs)
EA (1) EA200000526A1 (cs)
ES (1) ES2258300T3 (cs)
GT (1) GT199800177A (cs)
HN (1) HN1998000174A (cs)
HR (1) HRP20000407A2 (cs)
HU (1) HUP0100705A3 (cs)
IL (1) IL136515A0 (cs)
IS (1) IS5504A (cs)
MA (1) MA26586A1 (cs)
NO (1) NO20003065L (cs)
NZ (1) NZ504487A (cs)
OA (1) OA11423A (cs)
PA (1) PA8462801A1 (cs)
PE (1) PE20000011A1 (cs)
PL (1) PL341575A1 (cs)
SK (1) SK8782000A3 (cs)
TN (1) TNSN98227A1 (cs)
TR (1) TR200001733T2 (cs)
UY (1) UY25300A1 (cs)
WO (1) WO1999030697A2 (cs)
YU (1) YU33700A (cs)
ZA (1) ZA9811507B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6469065B1 (en) 1996-02-02 2002-10-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist, compositions and methods of use
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
DE19844162A1 (de) * 1998-09-25 2000-03-30 Udo Dunzendorfer Medikamentenkombinationen zur Therapie der erektilen Dysfunktion
CA2362918A1 (en) * 1999-03-08 2000-09-14 Elizabeth Stoner Methods and compositions for treating erectile dysfunction
US7235625B2 (en) * 1999-06-29 2007-06-26 Palatin Technologies, Inc. Multiple agent therapy for sexual dysfunction
AU4491200A (en) * 1999-08-03 2001-02-19 Lilly Icos Llc Beta-carboline pharmaceutical compositions
TWI265925B (en) 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
AU2000270300A1 (en) * 2000-09-13 2002-03-26 Isis Innovation Limited Use of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of anorectal disorders
AU2002223802A1 (en) * 2000-11-17 2002-05-27 Warner-Lambert Company Llc Treatment of sexual dysfunction with non peptide bombesin receptor antagonists
US20030114469A1 (en) * 2001-09-27 2003-06-19 Cohen David Saul Combinations
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
GB0225908D0 (en) * 2002-11-06 2002-12-11 Pfizer Ltd Treatment of female sexual dysfunction
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
US7291640B2 (en) 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
AP2007004047A0 (en) 2005-01-20 2007-06-30 Pfizer Ltd Substituted triazole derivatives as oxtocin antagonists
US8506934B2 (en) 2005-04-29 2013-08-13 Robert I. Henkin Methods for detection of biological substances
CA2628570A1 (en) 2005-11-09 2007-05-18 Combinatorx, Incorporated Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
US8293489B2 (en) 2007-01-31 2012-10-23 Henkin Robert I Methods for detection of biological substances
US8580801B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitor treatment
CN101781302B (zh) * 2009-05-31 2013-07-10 段波 一种磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物及其应用
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2014055801A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Henkin Robert I Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders
WO2015126944A1 (en) 2014-02-18 2015-08-27 Henkin Robert I Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA878182B (en) * 1986-11-05 1988-05-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Enhancement of prazosin
FR2649613B1 (fr) * 1989-07-11 1991-09-27 Virag Ronald Medicament vaso-actif
US5242391A (en) * 1990-04-25 1993-09-07 Alza Corporation Urethral insert for treatment of erectile dysfunction
DE69105040T2 (de) * 1990-05-31 1995-03-23 Pfizer, Inc., New York, N.Y. Arzneimittel gegen Impotenz.
GB9301192D0 (en) * 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
GB9523752D0 (en) * 1995-11-21 1996-01-24 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations

Also Published As

Publication number Publication date
DZ2675A1 (fr) 2003-03-29
PE20000011A1 (es) 2000-01-18
EA200000526A1 (ru) 2000-12-25
MA26586A1 (fr) 2004-12-20
DE69833671T2 (de) 2006-11-30
IS5504A (is) 2000-05-19
SK8782000A3 (en) 2002-03-05
ATE318602T1 (de) 2006-03-15
YU33700A (sh) 2004-05-12
AU759825B2 (en) 2003-05-01
JP2007332156A (ja) 2007-12-27
BG104528A (en) 2001-02-28
HN1998000174A (es) 1999-01-08
NO20003065D0 (no) 2000-06-15
AP9801414A0 (en) 1998-12-31
OA11423A (en) 2004-04-21
CO4810381A1 (es) 1999-06-30
TNSN98227A1 (fr) 2005-03-15
CN1282248A (zh) 2001-01-31
AR016433A1 (es) 2001-07-04
CA2314993A1 (en) 1999-06-24
JP2002508315A (ja) 2002-03-19
PA8462801A1 (es) 2000-05-24
TR200001733T2 (tr) 2000-11-21
IL136515A0 (en) 2001-06-14
ZA9811507B (en) 2000-06-19
BR9813699A (pt) 2000-10-10
EP1037616B1 (en) 2006-03-01
NZ504487A (en) 2002-11-26
UY25300A1 (es) 2000-12-29
AP915A (en) 2000-12-18
DE69833671D1 (de) 2006-04-27
HUP0100705A3 (en) 2001-12-28
HRP20000407A2 (en) 2000-10-31
ES2258300T3 (es) 2006-08-16
WO1999030697A2 (en) 1999-06-24
AU9455898A (en) 1999-07-05
EP1037616A2 (en) 2000-09-27
KR20010033092A (ko) 2001-04-25
NO20003065L (no) 2000-08-15
WO1999030697A3 (en) 1999-08-26
PL341575A1 (en) 2001-04-23
GT199800177A (es) 2000-05-02
HUP0100705A2 (hu) 2001-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20002199A3 (cs) Kombinace, kompozice a kity pro léčení impotence a samičí sexuální dysfunkce
US6127363A (en) Local administration of Type IV phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
JP6247249B2 (ja) 眼障害のためのｐｄｅ１阻害剤
US6156753A (en) Local administration of type III phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
EP1020190A2 (en) Treatment of BPH with cGMP elevators
AU784439B2 (en) Compositions and methods of treatment for conditions responsive to testosterone elevation
US6436944B1 (en) Combination effective for the treatment of impotence
US20030166661A1 (en) L-arginine and phosphodiesterase (PDE) inhibitor synergism
KR20010089779A (ko) 성적 장애의 치료 방법
EP1027054A1 (en) Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
SK13232002A3 (sk) Použitie pyrido[3,2-e]-pyrazinónov ako inhibítorov fosfodiesterázy 5 na liečbu erektilnej dysfunkcie
CA2405342A1 (en) Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
US20060142282A1 (en) Combination effective for the treatment of impotence
US7754767B2 (en) Method for treatment of premature ejaculation in humans
US6465465B1 (en) Process for the treatment of erectile dysfunction and product therefor
US20160235710A1 (en) Composition for treating or preventing erectile dysfunction comprising ldd175 as active ingredient
JP2002249446A (ja) 不能の治療に効果的な多剤併用薬
MXPA00009614A (en) Combination effective for the treatment of impotence comprising a potassium-channel-opener and a cgmp elevator
WO2018144791A1 (en) Combination of vps34 inhibitors and mtor inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic