SK8782000A3

SK8782000A3 - Combination, composition and kits effective for the treatment of impotence

Info

Publication number: SK8782000A3
Application number: SK878-2000A
Authority: SK
Inventors: Michael Grant Wyllie
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1997-12-16
Filing date: 1998-10-29
Publication date: 2002-03-05
Also published as: ZA9811507B; GT199800177A; DE69833671D1; HUP0100705A2; YU33700A; CO4810381A1; BR9813699A; JP2007332156A; NO20003065L; IL136515A0; PA8462801A1; EP1037616A2; TNSN98227A1; CN1282248A; AP915A; OA11423A; KR20010033092A; JP2002508315A; HN1998000174A; AU759825B2

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka liečenia impotencie, pri ktorom sa spoločne podáva (1) antagonista α-adrenergického receptoru a (2) činidlo, ktoré zvyšuje hladinu cyklický quanozín 3',5'-monofosfátu (cGMP). Táto kombinácia je osobitne vhodná na liečenie pacientov, ktorí trpia impotenciou alebo erektilnou dysfunkciou. Doterajší stav techniky

Impotencia je neschopnosť dosiahnuť erekciu, ktorá by bola dostatočná na prienik do vagíny a/alebo na dosiahnutie pohlavného styku, alebo neschopnosť takú erekciu udržať. Impotencia sa teda tiež označuje ako erektilná insuficiencia” alebo ”erektilná dysfunkcia. Predpokladá sa, že 10 až 12 miliónov «

Amerikánov vo veku medzi 18 a 75 rokmi trpí chronickou impotenciou, pričom väčšina z nich je starších 55 rokov.

Normálne dochádza k stoporeniu penisu v prípade, že sa určité tkanivá, konkrétne corpus cavernosa, špongiovité teleso v centrálnej časti penisu, prekrví, čím dôjde k zníženiu ochablosti týchto tkanív, a teda k erekcii. Impotencia môže byť zapríčinená psychologickými poruchami (psychogénna impotencia) alebo fyziologickými abnormalitami (organická impotencia) alebo kombináciami obidvoch. U niektorých mužov teda erektilná dysfunkcia môže byť vyvolaná úzkosťou alebo depresiou, bez zrejmej somatickej alebo organickej poruchy. V iných prípadoch je erektilná dysfunkcia spojená s aterosklerózou artérií, ktoré zásobujú krvou penis. Inokedy môže byť táto dysfunkcia spôsobená žilným presakovaním alebo abnormálnou drenážou, pri ktorej dochádza k presakovaní z žíl v penise, takže nie je možné dosiahnuť tlak dostatočný na erekciu alebo ho nie je možné udržať. V ďalšom prípade je dysfunkcia spojená s neuropatiou alebo je vyvolaná poškodením nervov, napríklad po operácii alebo panvovom poranení. Za impotenciu je zvyčajne zodpovedných niekoľko faktorov.

α-Adrenergické receptory (ktoré sú v tomto texte tiež označované ako α-adrenoceptory alebo α-receptory) sú miestami rozpoznávania špecifických proteínov v periférnom a centrálnom nervovom systému a iných tkanivách v celom tele. Neurotransmitery, ako norepinefrin, riadi rad fyziologických funkcií prostredníctvom účinku na tieto receptory a tým prenášajú informácie medzi bunkami alebo ovplyvňujú biochemické procesy v bunke. V posledných 40 rokoch bol vyvinutý rad činidiel, ktoré sú schopné modifikovať účinok norepinefrinu na α-adrenoceptory.

Liečivá, ktoré sú aktívne na α-adrenoceptoroch, je možné rozdeliť do dvoch hlavných tried, na agonisty a antagonisty. Agonisty, ako napríklad klonidin a nafazolin, aktivujú receptorový systém rovnakým spôsobom ako endogénne neurotransmitery, norepinefrin a epinefrin. Antagonisty, ako napríklad fenoxybenzamín a prazosin, neaktivujú receptor, ale blokujú účinok endogénnych neurotransmitérov.

Počas rokov boli nájdené rôzne typy α-adrenoceptorov, ako dj-adrenoceptory a a₂~adrenoceptory. 0 týchto typoch sa teraz predpokladá, že sa dfalej delia na podtypy ΙΑ, 1B, ID, IH, ÍL, IN, 2A, 2B a 2C.

Je známe, že a₂-adrenoceptory umiestnené na nervových zakončeniach, účinkom aspoň sčasti závislým od uvoľňovania neurotransmiteru, znižujú aktivitu sympatického nervového systému a zvyšujú aktivitu v parasympatiku, najmä vagu. Okrem toho a₂-adrenoceptory v iných tkanivách v tele riadia agregáciu doštičiek, lipolýzu a metabolizmus. Antagonisty a₂-adrenoceptorov našli uplatnenie pri rade rôznych terapií, ako reverzovanie stavu anestézy (US 5 636 204), liečenie glaukómu (US 4 590 202), liečenie kognitívnych porúch, ako endogénnych depresií, zhoršenia pamäti závislého od veku a Alzheimerovej choroby (US 5 498 623) a liečenie radu ďalších neurodegeneratívnych porúch (US 5 281 607).

O α-L-adrenoceptoroch je známe, že sprostredkujú kontrakciu hladkého svalu tepien a žíl. α^-Adrenoceptory sa vo velkej miere používajú ako liečivo prvej voíby pri liečení hypertenzie a nedávno sa začali používať na zmiernenie symptómov benígnej hyperplázie prostaty, BPH (pozri Kenny et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1995, 4(10), str. 915 až 923). Niektoré zlúčeniny, ktoré vykazujú aktivitu aj-adrenoceptoru, ako fentolamín a trazodon, sa používajú pri liečení impotencie, hoci mechanizmus (alebo mechanizmy) podporujúci erektilnú funkciu nie je celkom rozpoznaný. Predpokladá sa, že účinok takých zlúčenín aspoň sčasti spočíva v blokovaní účinku norepinefrinu, ktorý, keď je neblokovaný, vyvoláva kontrakciu kavernózneho hladkého svalu, čo žilnej krvi umožňuje opustiť penis, a tak dochádza k detumescencii a ochabnutiu orgánu. Rad takých zlúčenín sa podáva lokálne intrakavernóznymi injekciami, čo je spojené s častými komplikáciami, ako je priapizmus (predĺžená a bolestivá erekcia), bolesťou a infekciou v mieste vpichu, a z dlhodobého hľadiska, s fibrózou tkaniva. Bez ohladu na zjavné nepohodlie, je také podávanie spojené so stratou spontánnosti .

α-Adrenoceptory takisto sprostredkovávajú zníženie kontrakcie kavernózneho hladkého svalu: nepriamo tým, že centrálnym účinkom redukujú aktivitu sympatického nervstva (tieto účinky sú známe pri trazadone a niektorých centrálne účinkujúcich agonistoch a₂-receptorov, ako je klonidin), alebo účinkujú priamo na bunky hladkého svalu, ako napríklad papaverín.

Činidlá, ktoré zvyšujú hladinu cGMP, sú tiež známe, a účinkujú prostredníctvom radu mechanizmov. Ako príklad je možné uviesť činidlá, ktoré selektívne inhibujú enzým, ktorý sa v prevážnej miere účastní na štiepení cGMP, napríklad cGMP fosfodiesterázu (cGMP PDE). cGMP môžu hydrolyzovať tiež iné fosfodiesterázy, a inhibítory týchto enzýmov, ako sú zlúčeniny rolipram, zaprinast a deriváty xantínu, ako kofeín, teofylín a teobromín, môžu teda ovplyvňovať hladinu cGMP. Iné zlúčeniny zvyšujú hladinu cGMP prostredníctvom rôznych mechanizmov, zahŕňajúcich aktiváciu rozpustnej guanylát cyklázy alebo guanylát cyklázy viazanej na membráne, a to bud’ priamo, ako je to pri natriuretickom atriálnom peptide, alebo nepriamo. Iné zlúčeniny zvyšujú hladinu cGMP v bunke moduláciou cytokinov. Ďalšiu triedu zlúčenín zvyšujúcich hladinu cGMP tvoria agonisty muskarínu, ktoré môžu hladinu cGMP~žvýšiť bez zmeny aktivity fosfodiesterázy. Ako látky zvyšujúce hladinu cGMP sú tiež známe niektoré prostaglandiny, ako PGEj^. (Pozri Kanba et al., J. Neurochem., zv. 57, č. 6, 1991).

Inhibítory cyklický guanozín 3',5'-monofosfát fosfodiesterázy (cGMP PDE) sú dobre známe ako kardiovaskulárne činidlá na liečenie takých stavov, ako je angína, hypertenzia a hromadivé srdcové zlyhanie. Nedávno sa zistilo, že inhibítory cGMP PDE sú účinné pri liečení impotencie, a čo je významné - pri perorálnom podávaní (pozri napríklad PCT/EP94/ 01580, zverejnenú ako WO 94/28902). Predpokladá sa, že také zlúčeniny môžu manifestovať svoje terapeutické účinky dosiahnutím vysokej hladiny cGMP prostredníctvom inhibície fosfodiesterázy, čím vyvolávajú relaxáciu a expanziu kavernóznych buniek a blokovanie odtoku krvi z penisu.

*· < r

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je spôsob liečenia impotencie (ktorá je tiež označovaná ako erektilná dysfunkcia u samcov), predovšetkým u ľudí, pri ktorom sa pacientovi, ktorý takú liečbu potrebuje spoločne podáva účinné množstvo (1) zlúčeniny zvolenej z antagonistov a-adrenoceptoru (ktoré sú označované tiež ako α-antagonisty) a (2) zlúčeniny zvyšujúcej hladinu cGMP.

Odkazy na zlúčeniny alebo činidlá, ktoré spadajú do hore uvedených odsekov (1) a .(2),. ako sú α-antagonisty a/alebo zlúčeniny zvyšujúce hladinu cGMP, ako v opise, tak pripojených nárokoch, je potrebné vždy chápať ako pojem, do ktorého rozsahu spadajú všetky aktívne formy takých činidiel, ako sú ich voľné formy (napríklad voľné kyseliny alebo bázy) a takisto všetky farmaceutický vhodné soli, proliečivá, polymorfy, hydráty, solváty, stereoizoméry (napríklad diastereoméry a enantioméry) apod. Do rozsahu tohto pojmu tiež spadajú aktívne metabolity α-antagonistov alebo zlúčenín zvyšujúcich hladinu cGMP v akejkoľvek forme.

α-Antagonista môže byť selektívny pre a-^- alebo a₂-adrenoceptory, alebo môže byť neselektívny, tzn. vykazovať antagonistickú aktivitu ako na aj-, tak a₂-adrenoceptoroch. Neselektívnym antagonistom sa venuje prednosť. Antagonistom selektívnym pre aj-adrenoceptory sa venuje väčšia prednosť. V súvislosti so známymi podtypmi aj-adrenoceptorov sa venuje rovnaká prednosť antagonistom ΙΑ, IB, ID, 1H, IN a ÍL ctj-adrenoceptorov.

Zo zlúčenín zvyšujúcich hladinu cGMP sa venuje prednosť inhibítorom cGMP PDE. Osobitná prednosť sa venuje inhibítorom cGMP PDE, ktoré sú selektívnejšie pre cGMP PDE na rozdiel od cyklický adenozín 3',5’-monofosfát fosfodiesteráz (cAMP PDE) a/alebo ktoré sú selektívnymi inhibítormi izoenzýmu cGMP PDE_V. Také osobitne prednostné inhibítory cGMP PDE sú opísané v US patentoch 5 250 534, 5 346 901 a 5 272 147 a v medzinárodnej patentovej prihláške zverejnenej ako WO 94/28902. Všetky tieto dokumenty sú citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohto textu.

Prednostné kombinácie antagonisty α-adrenoceptoru a zlúčeniny zvyšujúcej hladinu cGMP PDE podľa vynálezu sú synergické. To znamená, že terapeutický účinok spoločného podávania zlúčenín definovaných hore v odsekoch (1) a (2) je vyšší ako aditívny. Spoločným podávaním týchto dvoch terapeutických činidiel sa teda dosiahne účinok, ktorý je vyšší ako súčet účinkov každého z činidiel, keď sú podávané samotné. Taká synergia je výhodná, pretože zvyčajne umožní podávať všetky činidlá v nižších množstvách ako pri aditívnom terapeutickom účinku. Je preto možné liečiť pacientov, ktorí napríklad adekvátne nereagujú na použitie jednej zložky v dávke, ktorá je zvyčajne považovaná za maximálne silnú. Okrem toho pri podávaní zložiek v množstvách, ktoré sú nižšie ako v prípade aditívnych účinkov kombinácie, sú vedľajšie účinky, ako priapizmus alebo bolesť v mieste vpichu, minimalizované, alebo sa často vôbec neprejavujú. Takú synergiu je možné demonštrovať skúškami, ktoré sú opísané ďalej.

Synergia takých prednostných kombinácií tvorí ďalší znak vynálezu. Predmetom tohto vynálezu je teda spôsob dosiahnutia synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie, pri ktorom sa cicavcovi, ktorý takú liečbu potrebuje, spoločne podáva (1) množstvo prvej zlúčeniny zvolenej z antagonistov α-adrenoceptoru a (2) množstvo druhej zlúčeniny zvolenej zo zlúčenín zvyšujúcich hladinu cGMP;

pričom samotné množstvo prvej zlúčeniny a samotné množstvo druhej zlúčeniny je vždy nedostatočné na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie, pričom však kombinovaný účinok množstva prvej a druhej zlúčeniny je vyšší ako súčet úrovní terapeutických účinkov pri liečení impotencie, ktoré sú dosiahnutelné pri použití individuálnych množstiev prvej a druhej zlúčeniny.

í

Ďalej sa venuje prednosť kombináciám, ktoré môžu byť brané podlá potreby, na rozdiel od kombinácií, ktoré je potrebné brať dlhodobo. Do takých prednostných kombinácií spadajú kombinácie, ktoré modulujú sexuálnu odpoveď tak, že pacient odpovedá na sexuálnu (napríklad vizuálnu) stimuláciu, oproti kompozíciám, ktorých účinok spočíva vo vyvolaní erekcie bez prítomnosti sexuálnej stimulácie.

Ďalej majú prednosť kombinácie, ktoré pôsobia rýchlo, tzn. že od času podania do času, keď je možné modulovať sexuálnu odpoveď, uplynie menej ako asi dve hodiny, prednostne menej ako asi jedna hodina, výhodnejšie asi 0,5 hodiny alebo menej, a ešte výhodnejšie 10 až 15 minút.

Pojem spoločné podávanie alebo spolupodávanie, ktorý sa používa v tomto opise a pripojených nárokoch, napríklad v súvislosti s kombináciou a^-antagonisty a inhibítoru cGMP PDE, znamená, že jednotlivé zložky môžu byť podávané spoločne vo forme kompozície v prípade, že sa podávajú rovnakou cestou. Predmetom vynálezu je teda kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že zahŕňa (1) prvú zlúčeninu, ktorou je zlúčenina zvolená z antagonistov a-adrenoceptorov;

(2) druhú zlúčeninu, zvyšujúcu hladinu cGMP a (3) farmaceutický vhodný nosič.

Prednostnú skupinu kompozícií tvoria kompozície synergické. Také synergické kompozície, čo predstavuje ďalší znak vynálezu, zahŕňajú (1) množstvo prvej zlúčeniny zvolenej z antagonistov α-adrenoceptoru, (2) množstvo druhej zlúčeniny zvolenej zo zlúčenín zvyšujúcich hladinu cGMP;

pričom samotné množstvo prvej zlúčeniny a samotné množstvo druhej zlúčeniny je vždy nedostatočné na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie, pričom však účinok kompozície obsahujúcej uvedené množstvá prvej a druhej zlúčeniny je vyšší ako súčet úrovní terapeutických účinkov pri liečení impotencie, ktoré sú dosiahnuteľné pri použití individuálnych množstiev prvej a druhej zlúčeniny; a farmaceutický vhodné riedidlo alebo nosič.

Do rozsahu pojmu spoločné podávanie alebo spolupodávanie tiež spadá podávanie prvej a druhej zlúčeniny oddelene, ale v rámci rovnakého liečebného programu alebo režimu. V tejto súvislosti sa predpokladá, že v niektorých prípadoch bude odporúčané podávať tieto zlúčeniny oddelene, v rôzny čas a rôznymi spôsobmi. Tieto dve zlúčeniny teda nezbytne nie je nutné podávať v podstate v rovnaký čas. V prednostnom rozpracovaní je podávanie načasované tak, že pik farmakokinetického účinku jednej zlúčeniny koinciduje s pikom farmakokinetického účinku r r

- 9 druhej zlúčeniny. V prípade oddeleného podávania sa obidve zlúčeniny (prvá a druhá zlúčenina) prednostné podávajú v perorálne j dávkovacej forme.

Pojem kombinácia sa teda vzťahuje k spoločnému podávaniu zlúčeniny definovanej v odseku (1) a zlúčeniny definovanej v odseku (2) vo forme kompozície alebo k oddelenému podávaniu týchto zlúčenín, napríklad pokiaľ sa tieto podávajú rôznymi cestami.

Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia impotencie, najmä u ľudí, pri ktorom sa mužovi, ktorý také liečení potrebuje, podáva účinné množstvo doxazosinu alebo jeho farmaceutický vhodnej soli. Doxazosin je možné podávať ako jedinú účinnú zlúčeninu, tzn. že nie je nutné spoločné podávanie s α-antagonistom alebo akoukoľvek inou účinnou zlúčeninou, hoci je také spoločné podávanie možné. Doxazosin je možné podávať v množstve od 0,01 do 50 mg/deň, prednostne od 0,5 do 10 mg/deň, zvyčajne perorálne alebo iným spôsobom uvedeným v tomto opise, vo forme kompozície, ktorá obsahuje doxazosin a farmaceutický vhodný nosič, ako je opísané v tomto texte. Také kompozície je možné takisto používať pri liečení ženskej sexuálnej dysfunkcie, ako je opísané ďalej.

Kompozície podľa tohto vynálezu sú takisto užitočné pri liečení sexuálnych dysfunkcí u samíc cicavcov, vrátane ľudí. Tieto kompozície sú teda užitočné napríklad pri liečení sexuálnej dysfunkcie zahŕňajúcej poruchy orgazmu spojené s klitorálnymi poruchami. Rovnako ako u samcov savcov sa venuje prednosť kompozíciám, ktoré sú synergické, ktoré môžu byť brané podľa potreby a modulujú sexuálnu odpoveď. Prednostné zlúčeniny, kompozície a kombinácie (napríklad zlúčeniny na oddelené podávanie) na liečenie samičích sexuálnych dysfunkcií sú rovnaké ako prednostné zlúčeniny, kompozície a kombinácie na liečenie samčích erektilných dysfunkcií.

Spôsoby liečby samičích sexuálnych dysfunkcií sú podobné ako spôsoby liečby impotencie alebo erektilnej, dysfunkcie u samcov.

Pretože vynález zahŕňa aspekt, ktorý sa týka liečenia impotencie alebo samičej sexuálnej dysfunkcie pri použití kombinácie zlúčenín, ktoré môžu byť podávané oddelene, je predmetom vynálezu tiež kombinácia oddelených farmaceutických kompozícií vo forme kitu. Kít zahŕňa dve oddelené farmaceutické kompozície: (1) kompozíciu, ktorá obsahuje zlúčeninu zvolenú z antagonistov α-adrenergického receptoru, a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo; a (2) kompozíciu, ktorá obsahuje zlúčeninu zvolenú zo zlúčenín zvyšujúcich hladinu cGMP, a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo. Množstvo kompozície (1) a zlúčeniny (2) je také, že pri oddelenom spolupodávaní dôjde k liečeniu a/alebo zlepšeniu stavu impotencie alebo stavu samičej sexuálnej dysfunkcie. Kit zahŕňa obalový prostriedok na oddelené kompozície, ako rozdelenú fľaštičku alebo rozdelený fóliový balíček, v ktorom každý kompartment obsahuje niekoľko dávkovacích foriem (napríklad tabliet) obsahujúcich kompozíciu (1) alebo (2). Alternatívu k oddeľovaniu dávkovacích foriem obsahujúcich danú účinnú zložku predstavuje kit, ktorý obsahuje oddelené kompartmenty, pričom každý z kompartmentov obsahuje celú dávku, ktorá zahŕňa oddelené dávkovacie formy. Ako príklad takého kitu je možné uviesť blistrové balenie, v ktorom každý jednotlivý blister obsahuje dve tablety (alebo väčší počet tabliet), z ktorých jedna tableta (alebo väčší počet tabliet) obsahuje farmaceutickú kompozíciu (1) a druhá tableta (alebo ďalšie tablety) obsahuje farmaceutickú kompozíciu (2). Kit zvyčajne obsahuje pokyny na podávanie oddelených zložiek. Forma kitu je predovšetkým výhodná, keď sa oddelené zložky prednostne podávajú v rôznych dávkovacích formách (napríklad perorálnych a parenteráIných), rôznych dávkových intervaloch alebo keď predpisujúci lekár vyžaduje odmeriavanie jednotlivých zložiek kombinácie. Kit podlá tohto vynálezu teda zahŕňa (1) terapeuticky účinné množstvo kompozície, ktorá obsahuje zlúčeninu zvolenú z antagonistov α-adrenergického receptoru a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo, v prvej dávkovacej forme;

(2) terapeuticky účinné množstvo kompozície, ktorá obsahuje zlúčeninu zvolenú zo zlúčenín zvyšujúcich hladinu cGMP a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo, v druhej dávkovacej forme; a (3) obalový prostriedok pre prvú a druhú dávkovaciu formu.

Ako príklad takého kitu je možné uviesť tzv. blistrové (pretlačovacie) balenia. V obalovom priemyslu sú blistre dobre známe a vo velkom meradle sa používajú na balenie farmaceutických jednotkových dávkovacích foriem (tabliet, toboliek apod.). Blistre sa zvyčajne skladajú z listu relatívne tuhého materiálu potiahnutého fóliou prednostne z transparentného plastového materiálu. Počas baliaceho procesu sa v plastovej fólii vytvarujú dvorce. Dvorce majú velkosť a tvar balených tabliet alebo toboliek. Potom sa do dvorcov umiestnia tablety alebo tobolky a na opačnú stranu (vzhladom na smer v ktorom boli vytvorené dvorce) plastovej fólie sa pripevní list relatívne tuhého materiálu. Výsledkom je, že tablety alebo tobolky sú uzatvorené v dvorcoch medzi plastovou fóliou a listom. Pevnosť listu je prednostne taká, že tablety alebo tobolky je možné z blistru vynímať tak, že sa rukou zatlačí na dvorec, pričom otvor v liste vznikne v mieste dvorca. Tablety alebo tobolky je možné vybrať takto vzniknutým otvorom.

Do blízkosti tabliet alebo toboliek je vhodné umiestniť pomôcku uľahčujúcu kontrolu odoberania dávkových foriem z balenia. Táto pomôcka môže mať podobu čísel, ktoré zodpovedajú dňom režimu, v ktorom majú byť tablety brané. Ako ďalší príklad je možné uviesť kalendár, ako Prvý týždeň, pondelok, utorok ... atď., Druhý týždeň, pondelok, utorok ... atď. Ďalšie varianty takých pomôcok sú celkom zrejmé. Dennú dávku je možné podávať vo forme jedinej tablety alebo tobolky alebo vo forme niekoľkých piluliek alebo toboliek, ktoré sa berú v daný deň. Denná dávka prvej zlúčeniny sa môže skladať z jednej tablety alebo tobolky, zatiaľ čo denná dávka druhej zlúčeniny sa môže skladať z niekoľkých tabliet alebo toboliek, alebo naopak. Tento prípad by mal byť vzatý do úvahy pri pomôckach uľahčujúcich kontrolu odoberania dávkových foriem z balenia.

Kombinácie podľa tohto vynálezu môžu takisto obsahovať iné farmaceutické prísady za podmienky, že tieto ďalšie prísady nebudú interferovať s kombináciou a-antagonista/zlúčenina zvyšujúcou hladinu cGMP alebo nebudú negatívne ovplyvňovať jej účinky.

Prednosť má kombinácia inhibítoru cGMP PDE a selektívneho a₂-antagonisty.

Väčšiu prednosť má kombinácia inhibítoru cGMP PDE a neselektívneho a-antagonisty.

Ešte väčšiu prednosť má kombinácia inhibítoru cGMP PDE a selektívneho a-L-antagonisty.

Prednostné kombinácie ďalej zahŕňajú (1) a₂-antagonistu, neselektívneho α-antagonistu alebo selektívneho aj-antagonistu, uvedené v poradí so vzrastajúcou výhodnosťou; a (2) inhibítor cGMP PDE, ktorý je selektívny pre izoenzým PDE_V. Zlúčeniny, ktoré sú selektívne pre izoenzým PDE_V sú opísané a charaktef e

- 13 rizované napríklad v PCT/EP94/01580, zverejnenej ako WO 94/ 28902. Tento dokument je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu.

Ako prednostné inhibítory cGMP PDE je možné uviesť sildenafil, ktorý je možné vyjadriť nasledujúcim štruktúrnym vzorcom:

a jeho farmaceutický vhodné soli;

a zlúčeninu vzorca

a jej farmaceutický vhodné soli. Druhá zlúčeniny je opísaná napríklad v US patentoch č. 5 272 147 a 5 426 107, ktoré sú tu citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohto textu.

Prednostnou farmaceutický vhodnou solou sildenafilu na účely tohto vynálezu je citrátová so!, ktorá je opísaná v do14 sial nevybavenej US patentovej prihláške č. 08/944 546, podanej 7. septembra 1997, citovanej tu náhradou za prenesenie celého jej obsahu do tohto textu.

Tiež sa venuje prednosť zlúčeninám opísaným v prihláške PCT/EP95/00183, zverejnenej ako WO 95/19978, ktorá je tu citovaná náhradou za prenesenie celého jej obsahu do tohto textu. Týmito zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I

kde

R° predstavuje vodík, halogén alebo alkylskupinu s 1 až atómami uhlíka;

R¹ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti;

R² predstavuje prípadne substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzénu, tiofénu, furánu a pyridínu, alebo prípadne substituovaný bicyklický kruh vzorca

ktorý je k zvyšku molekuly pripojený cez jeden z atómov uhlíka benzénového kruhu, v ktorom anelovaný kruh A predstavuje päť- alebo šesťčlenný kruh, ktorý je nasýtený alebo sčasti alebo úplne nenasýtený a obsahuje atómy uhlíka a prípadne jeden alebo dva heteroatómy zvolené z kyslíka, síry a dusíka; a

R³ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; alebo

R¹ a R³ dohromady predstavujú troj- alebo štvorčlenný alkylový alebo aTkénylový reťazec;

a ich soli a solváty.

Prednostnú podskupinu zlúčenín všeobecného vzorca la (ktoré sú takisto opísané vo WO 95/19978) tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca la

(la) kde

predstavuje vodík, halogén alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R¹ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti; a

ktorý je k zvyšku molekuly pripojený cez jeden z atómov uhlíka benzénového kruhu, v ktorom anelovaný kruh A predstavuje päť- alebo šesťčlenný kruh, ktorý je nasýtený alebo sčasti alebo úplne nenasýtený a obsahuje atómy uhlíka a prípadne jeden alebo dva heteroatómy zvolené z kyslíka, síry a dusíka;

a ich soli a solváty.

Konkrétnou zlúčeninou, ktorá spadá do rozsahu všeobecného vzorca I je (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(3,4-metylendioxyfenyl)pyrazino[ 2' ,1' :6,l]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dion.

Ako prednostné α-antagonisty je možné uviesť doxazosin, terazosin, abanochil a prazosin a ich farmaceutický vhodné soli (najmä doxazosin metánsulfonát, terazosin hydrochlorid r· ŕ r r a prazosin hydrochlorid), ktoré sú selektívne pre a^-adrenoceptory. Prednostné špecifické kombinácie obsahujú ktorúkoľvek z hore uvedených zlúčenín v kombinácii so sildenafilom alebo jeho farmaceutický vhodnou soľou, najmä citrátovou soľou. Osobitná prednosť sa venuje kombinácii sildenafil citrátu s doxazosin metánsulfonátom alebo abanochil metánsulfonátom.

Ako príklady ďalších α-antagonistov je možné uviesť alfuzosin, indoramin, naftopidil, fentolamín, tamsulosin, trazodon, dapiprazol, fenoxybenzamin, idazoxan, efaroxan a yohimbin a ich farmaceutický vhodné soli. Užitočné sú takisto alkaloidy rauwolfie. Z uvedených zlúčenín sa ako neselektívne uvádzajú fenoxybenzamin, fentolamín, trazodon a dapiprazol. 0 alkaloidoch rauwolfie, idazoxanu, efaroxanu a yohimbinu sa uvádza, že sú selektívne pre a₂-receptory. Zostávajúce z týchto zlúčenín sa uvádzajú ako selektívne pre aj-receptory.

Ako ďalšie α-antagonisty, o ktorých sa uvádza, že sú špecifické pre a_lf je možné uviesť:

Recordati 15/2739 vzorca

SNAP 1069 vzorca

SNAP 5089 vzorca

RS 17053 vzorca

a SL 89.0591 vzorca

Špecifické kombinácie α-antagonisty a zlúčeniny zvyšujúcej hladinu cGMP podlá tohto vynálezu zahŕňajú akéhokoívek antagonistu adrenoceptoru v kombinácii so sildenafilom.

Prednosť majú kombinácie zahŕňajúce sildenafil, najmä sildee r

- 19 nafil citrát a aj-selektívneho antagonistu, ako sú hore uvedené zlúčeniny.

Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.

Inhibítory cGMP PDE, ktoré sú užitočné ako látky zvyšujúce hladinu cGMP môžu byt zvolené z mnohých zlúčenín už známych z doterajšieho stavu techniky alebo objavených a/alebo vyvinutých neskoršie. Ako vhodné inhibítory cGMP PDE je možné uviesť zlúčeniny opísané v ktoromkolvek z d’alej uvedených US patentov, ktoré sú tu citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohto textu:

5-substituovaný pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on opísaný v US

666 908; .

derivát kyseliny griseolovej opísaný v US 4 634 706, 4 783 532,

498 819, 5 532 369, 5 556 975 a 5 616 600;

derivát 2-fenylpurinónu opísaný v US 4 885 301;

derivát fenylpyridónu opísaný v US 5 254 571;

derivát anelovaného pyrimidínu opísaný v US 5 047 404;

derivát kondenzovaného pyrimidínu opísaný v US 5 075 310;

derivát pyridopyrimidínu opísaný v US 5 162 316;

purínová zlúčenina opísaná v US 5 073 559;

derivát chinazolínu opísaný v US 5 147 875;

derivát fenylpyrimidónu opísaný v US 5 118 686;

derivát imidazochinoxalinónu alebo jeho aza analóg opísaný v US 5 055 465 a 5 166 344;

derivát fenylpyrimidinónu opísaný v US 5 290 933;

derivát 4-aminochinazolínu opísaný v US 5 436 233 alebo

439 895;

derivát 4,5-dihydro-4-oxopyrolo[l,2-a]chinoxalínu opísaný v US 5 405 847;

polycyklický derivát guanínu opísaný v US 5 393 755;

dusíkatá heterocyklická zlúčenina opísaná v US 5 576 322;

derivát chinazolínu opísaný v US 4 060 615; a

6-heterocyklylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on opísaný v US 5 294 612.

Opis iných inhibítorov cGMP PDE je možné nájsť v európskej patentovej prihláške EP-A-0 428 268; európskom patente 0 442 204; medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 94/19351; japonskej patentovej prihláške 5-222000; European Journal of Pharmacology, 251, 1994, 1; a medzinárodnej patentovej prihláške WO 94/22855.

Okrem konkrétnych zlúčenín uvedených hore, sú a-antagonisty rozsiahlo opísané v patentovej literatúre, ako v US patentoch 4 188 390, 4 026 894, 3 511 836, 4 315 007, 3 527 761, 3 997 666, 2 503 059, 4 703 063, 3 381 009, 4 252 721 a 2 599 000.

a-Antagonizmus zlúčenín, a preto ich vhodnosť na použitie podlá tohto vynálezu, je možné stanoviť radom obvyklých skúšok e * r r in vitro. Ako vhodné je možné uviesť skúšky opísané v US patente 5 599 810, pri ktorých sa na stanovenie aktivity antagonisty c^-adrenoceptoru používa králičia aorta a na stanovenie aktivity a₂-adrenoceptoru ľavé átrium morčaťa, a v US patente 5 340 814, keď sa na stanovenie ako α_χ, tak a₂ antagonistickej aktivity používajú membrány mozgovej kôry.

Inhibíciu cGMP PDE zlúčenín je takisto možné stanoviť známymi štandardnými skúškami, ktoré sú napríklad opísané v US 5 250 534. Prednosť sa venuje zlúčeninám, ktoré sú selektívne inhibítory cGMP PDE, na rozdiel od cAMP PDE. Stanovenie takých zlúčenín je rovnako opísané v US 5 250 534. Osobitná prednosť sa venuje zlúčeninám, ktoré selektívne inhibujú izoenzým PDE_V, čo je opísané v hore uvedenej prihláške PCT/EP94/01580, zverejnenej ako WO 94/28902.

Ako už bolo uvedené hore, jednotlivé zlúčeniny kombinácie podía vynálezu, sa budú zvyčajne podávať oddelene, každá vlastným obvyklým a známym spôsobom, a v niektorých prípadoch môžu byť spôsoby podávania odlišné. V prednostnom uskutočnení bude podávanie načasované tak, aby došlo ku koincidencii, či takmer ku koincidencii, pri dosiahnutí ich maximálnych farmakokinetických účinkov. Podávanie sa uskutočňuje všetkými známymi spôsobmi, ako perorálne, parenterálne prostredníctvom lokálnych intrakavernóznych alebo intrauretrálnych injekcií, alebo transdermálne tak, že sa aktívna zložka vo forme gélu alebo inej takej formulácie topicky nanáša na penis. Každú zo zložiek je možné formulovať spôsobmi známymi v tomto odbore, zvyčajne pri použití farmaceutický vhodných nosičov alebo riedidiel, napríklad do podoby tabliet, toboliek, pastiliek, piluliek, elixírov, roztokov alebo suspenzií na perorálne podávanie, pri použití injekčných vehikul na parenterálne podávanie, alebo do podoby lotiónov, mastí alebo krémov na topické podávanie. V prednostnom uskutočnení sa zlúčenina zvyšujúca hladinu cGMP a α-antagonista spolupodávajú perorálne, súčasne alebo oddelene.

Presná dávka každej zo zložiek sa bude prirodzene líšiť v závislosti od konkrétnych predpísaných zložiek, od liečeného subjektu, závažnosti impotencie alebo samičej sexuálnej dysfunkcie, spôsobu podávania a rozhodnutia predpisujúceho lekára. S ohladom na značnú variabilitu medzi pacientmi je potrebné považovať ďalej uvedené dávkovanie iba za vodidlo, pričom lekár môže dávku liečiva upraviť tak, aby dosiahol účinnosť, ktorú považuje pre pacienta, mužského alebo ženského pohlavia, za vhodnú. Pri úvahách o požadovanom stupni účinku, ktorý sa má dosiahnuť, musí lekár zvážiť najrôznejšie faktory, ako je vek pacienta, skôr prekonané choroby, ako tiež prítomnosť ďalších chorôb (napríklad kardiovaskulárne choroby). Zlúčenina zvyšujúca hladinu cGMP sa bude zvyčajne podávať v množstve od 0,5 do 200 mg za deň, prednostne od 10 do 125 mg za deň, a najvýhodnejšie od 25 do 100 mg za deň. α-Antagonista sa bude zvyčajne podávať v množstve od 0,01 mg do 50 mg za deň, prednostne od 0,5 do 10 mg za deň. Pokial je zlúčeninou zvyšujúcou hladinu cGMP prostaglandin, podáva sa zvyčajne intrakavernóznymi injekciami v množstve 1 ng až 100 μg alebo intrauretrálnymi injekciami v množstve 100 μg až 2 mg za deň. Objem injekcie zvyčajne neprekročí 1 ml. Typickým nosičom alebo riedidlom je sterilný fyziologický solný roztok alebo roztok inej fyziologicky vhodnej soli. Do úvahy prichádza rovnako perorálne podávanie prostaglandinov. Porzi Japanese Journal of Urology, 83(10): 1655 až 1661, 1992.

Ako už bolo uvedené hore, kombináciu zlúčeniny zvyšujúcej hladinu cGMP a antagonisty α-adrenoceptoru je možné podávať vo forme kompozície. Zlúčeniny podlá tohto vynálezu je teda možné podávať spoločne v obvyklých perorálnych, parenteráIných, rektálnych alebo transdermáIných dávkovacích formách, zvyčajne spolu s farmaceutický vhodným nosičom alebo riedidlom.

V prípade perorálneho podávania sa môžu používať farmaceutické kompozície v podobe roztokov, suspenzií, tabliet, piluliek, toboliek, práškov apod. Tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je citrát sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý sa používajú spolu s rôznymi rozvoľňovadlami, ako je škrob, prednostne zemiakový alebo tapiokový škrob a určité komplexné silikáty a rôznymi spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a živica. Na tabletovacie účely sa d’alej takisto hodia lubrikanty, ako je stearan horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec. Podobné kompozície sa tiež môžu používať ako náplne pre mäkké a tvrdé želatínové tobolky. Prednostné kompozície tohto typu obsahujú takisto laktózu a vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Keď sa na perorálne podávanie majú použiť vodné suspenzie a/alebo^elixíry,. môžu sa zlúčeniny podľa vynálezu miesiť s rôznymi sladidlami, látkami zlepšujúcimi chuť, farbiacimi činidlami, emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami, ako tiež inými riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne kombinácie.

Na účely parenterálneho podávania sa môžu použiť roztoky v sezamovom alebo arašídovom oleji alebo vo vodnom propylénglykole, ako tiež sterilné vodné roztoky zodpovedajúcich vodorozpustných solí. Také vodné roztoky môžu byť účelne pufrované a kvapalné riedidlo je vopred izotonizované dostatočným množstvom roztoku chloridu sodného alebo glukózy. Také vodné roztoky sa predovšetkým hodia na intravenózne, intramuskulárne, subkutánne a intraperitoneálne injekčné podávanie. Sterilné vodné médiá vhodné na tieto aplikácie je možné ľahko vyrobiť štandardnými technológiami, ktoré sú dobre známe odborníkom v tomto odbore.

Na účely transdermálneho (napríklad topického) podávania sa môžu použiť zriedené sterilné vodné alebo sčasti vodné roz toky (zvyčajne s približnou koncentráciou 0,1 až 5 % hmotnostných) . Inak sú tieto roztoky podobné hore uvedeným parenterálnym roztokom.

Spôsoby výroby rôznych farmaceutických kompozícií s určeným množstvom účinnej prísady sú známe alebo sú zrejmé odborníkom v tomto odbore na základe tohto opisu. Ako vhodné vodidlo je možné použiť štandardné farmaceutické príručky, ako je Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, PA, USA, 15. vydanie, z roku 1975).

Kombináciu α-antagonisty a zlúčeniny zvyšujúcej hladinu cGMP, ako inhibítoru cGMP PDE, je možné skúšať in vivo na psoch beagle alebo opiciach, ako modele. Nasledujúci opis sa týka skúšky na opiciach, ale odborníkom v tomto odbore.bude, zrejmé, že po prispôsobení bude rovnako vhodná pri skúšaní na psoch beagle.

Na skúšku sa použijú dospelí samcovia opíc, zvyčajne Cercepithecus aethiops alebo Macaca fasciculata, s hmotnosťou od 4 do 8 kg. Zvieratá sa anestetizujú diazepamom (2,5 mg), ketamín chloridom (20 μg/kg i.m.) doplneným podlá potreby, a intrakavernózne sa im podá skúšaná zlúčenina (alebo zlúčeniny) v soínom roztoku (0,3 ml). Zvieratá sa položia na chrbát, ich penis sa natiahne a okolo jeho koreňa sa umiestni gumový pás, ako turniket, ktorý sa tu ponechá počas 3 minút po injekcii. Roztok sa podá injekčné pri použití ihly 27G do špongiovité telesa a po 5, 10, 25, 30, 60 a 180 minútach sa vizuálne a palpáciou hodnotí tumescencia (zvýšenie objemu) a tuhosť penisu. Za účelom stanovenia prahového efektu pri použití injekčného roztoku sa použije séria zvierat, pričom sa pokryje dávkové rozmedzie skúšanej zlúčeniny alebo zlúčenín. Pre skúšanú zlúčeninu alebo skúšané zlúčeniny sa stanoví prahový efekt.

C r r p * r r r e r

Kombinácie α-antagonisty a zlúčeniny zvyšujúcej hladinu cGMP je možné takisto skúšať klinicky, zvyčajne perorálne, na lud’och aj zvieratách. Populácii pacientov mužského pohlavia sa podá každá zo zložiek jednotlivo v rôzny čas. Každá zo zložiek sa podá v množstve, ktoré nevyvolá žiadnu alebo vyvolá len malú odpoveď, zvyčajne menej ako 50% odpoveď, pódia parametrov tuhosti a tumescencie Rigiscan Clinical Evaluation (pozri Kaneko et al., J. Urol. 136, 1026 až 1029, 1986; a Ogric et al., J. Urol., 154, 1356 až 1359 (1995). Zisťuje sa takisto uspokojenie pacientov a ich partnerov pomocou dotazníka International Index of Erectile Function (IIEF). Pod pojmom podá každá zo zložiek jednotlivo sa rozumie, že po podaní jednej zložky sa podá zložka druhá, a to potom, ako uplynie vhodný čas na vylúčenie zlúčeniny, ktorá bola podaná ako prvá. Po vylučovacom čase každej zo zložiek podaných jednotlivo sa zložky podajú spoločne tak, že obidve zložky farmakokineticky spolupôsobia, prednostne tak, že piky farmakokinetického účinku podaných zlúčenín koincidujú. Spoločné podávanie sa hodnotí pomocou parametrov Rigiscan uvedených hore a dotazníka IIEF. Tak sa získa základ na porovnanie účinkov spoločného podávania s podávaním zlúčenín jednotlivo.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kombinácia, (1) zlúčeniny zvolené z a-adrenergických antagonistov a (2) zlúčeniny zvyšujúcej hladinu cGMP na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.

(2) terapeuticky účinné množstvo druhej kompozície, ktorá obsahuje zlúčeninu zvolenú zo zlúčenín zvyšujúcich hladinu cGMP a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo, v druhej dávkovacej forme; a (3) obalový prostriedok pre prvú a druhú dávkovaciu formu.

2. Kombinácia podlá nároku 1, kde zlúčeninou zvyšujúcou hladinu cGMP je inhibítor cGMP PDE, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.

3. Kombinácia podlá nároku 1, kde zlúčeninou zvyšujúcou hladinu cGMP je prostaglandin, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.

4. Kombinácia podlá nároku 2, kde inhibítor cGMP PDE je selektívny pre izoenzým cGMP PDE_V, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.

5. Kombinácia podlá nároku 4, kde inhibítorom cGMP PDE je sildenafil alebo jeho farmaceutický vhodná sol, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.

6 atómami uhlíka;

r r

6 atómami uhlíka;

R¹ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v al47 kýlovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti;

R² predstavuje prípadne substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzénu, tiofénu, furánu a pyridínu, alebo prípadne substituovaný bicyklický kruh vzorca ktorý je k zvyšku molekuly pripojený cez jeden z atómov uhlíka benzénového kruhu, v ktorom anelovaný kruh A predstavuje päť- alebo šesťčlenný kruh, ktorý je nasýtený alebo sčasti alebo úplne nenasýtený a obsahuje atómy uhlíka a prípadne jeden alebo dva heteroatómy zvolené z kyslíka, síry a dusíka; a

R³ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; alebo

R¹ a R³ dohromady predstavujú troj- alebo štvorčlenný alkylový alebo alkenylový reťazec;

alebo jej sol alebo solvát.

6 atómami uhlíka;

R^X predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti;

R² predstavuje prípadne substituovný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzénu, tiofénu, f uránu a pyridínu, alebo prípadne substituovaný bicyklický kruh vzorca r

6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti;

R³ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; alebo

alebo jej soľ alebo solvát.

6 atómami uhlíka;

R¹ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až

6 atómami uhlíka;

R³ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; alebo

alebo jej sol alebo solvát, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.

6. Kombinácia podlá nároku 5, kde solou je citrátová sol, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.

7. Kombinácia podlá nároku 2, kde inhibítorom cGMP PDE je zlúčenina vzorca o

alebo jej farmaceutický vhodná soľ, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.

8. Kombinácia podľa nároku 2, kde inhibítorom cGMP PDE je zlúčenina všeobecného vzorca I kde

R° predstavuje vodík, halogén alebo alkylskupinu s 1 až

9 r alebo jej farmaceutický vhodná soľ.

9 · (b) inhibítoru cGMP PDE a neselektívneho a-adrenergického antagonisty; a (c) inhibítoru cGMP PDE a selektívneho a^-adrenergického antagonisty, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.

9. Kombinácia podía nároku 2, kde inhibítorom cGMP PDE je zlúčenina všeobecného vzorca la (la) kde

R° predstavuje vodík, halogén alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R² predstavuje prípadne substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzénu, tiofénu, furánu a pyridínu, alebo prípadne substituovaný bicyklický kruh vzorca ktorý je k zvyšku molekuly pripojený cez jeden z atómov uhlíka benzénového kruhu, v ktorom anelovaný kruh A predstavuje päť- alebo šesťčlenný kruh, ktorý je nasýtený alebo sčasti alebo úplne nenasýtený a obsahuje atómy uhlíka a prípadne jeden alebo dva heteroatómy zvolené z kyslíka, síry a dusíka;

alebo jej soľ alebo solvát, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.

10. Kombinácia podľa nároku 1, kde α-adrenergický antagonista je neselektívny, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.

11. Kombinácia podľa nároku 1, kde α-adrenergickým antagonistom je selektívny dj-antagonista, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.

12. Kombinácia podľa nároku 1, kde α-adrenergický antagonista je zvolený z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoramínu, naftopidilu, fentolamínu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzamínu, idazoxánu, efaroxánu a yohimbinu a ich farmaceutický vhodných solí, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.

e r e

13. Kombinácia podlá nároku 12, kde α-adrenergický antagonista je zvolený z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a ich farmaceutický vhodných solí, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.

14. Kombinácia podlá nároku 13, kde α-adrenergickým antagonistom je doxazosin, alebo abanochil alebo ich farmaceutický vhodná sol niektorej z týchto zlúčenín, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.

15. Kombinácia podlá nároku 14, kde α-adrenergickým antagonistom je doxazosin metánsulfonát alebo abanochil metánsulfonát, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.

16. Kombinácia podlá nároku 1, kde prvou zlúčeninou je doxazosin alebo abanochil alebo farmaceutický vhodná sol niektorej z týchto zlúčenín, a druhou zlúčeninou je sildenafil alebo jeho farmaceutický vhodná sol, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.

17. Kombinácia podlá nároku 16, kde prvou zlúčeninou je doxazosin metánsulfonát a druhou zlúčeninou je sildenafil citrát, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.

18. Kombinácia podlá nároku 16, kde prvou zlúčeninou je abanochil metánsulfonát a druhou zlúčeninou je sildenafil citrát, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.

19. Kombinácia podlá nároku 1, zvolená zo súboru skladajúceho sa z (a) inhibítoru cGMP PDE a selektívneho a₂-adrenergického antagonisty;

20. Kombinácia podlá nároku 19, kde inhibítor cGMP PDE je selektívny pre izoenzým PDE_V, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.

21. Kombinácia podlá nároku 19, kde inhibítorom cGMP PDE je sildenafil alebo jeho farmaceutický vhodná sol, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.

22. Kombinácia podlá nároku 21, kde solou je citrát, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.

23. Kombinácia podlá nároku 19, kde α-adrenergický antugonista je zvolený z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoramínu, naftopidilu, fentolamínu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzamínu, idazoxánu, efaroxánu a yohimbinu a ich farmaceutický vhodných soli, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.

24. Kombinácia podlá nároku 23, zvolená zo súboru skladajúceho sa z (1) α-adrenergického antagonisty zvoleného z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a ich farmaceutický vhodných solí; a (2) sildenafilu alebo jeho farmaceutický vhodnej soli, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.

25. Kombinácia podlá nároku 24, kde α-adrenergickým antagonistom je doxazosin, abanochil alebo farmaceutický vhodná soľ niektorej z týchto zlúčenín, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.

26. Kombinácia podľa nároku 25, kde antagonistom je doxazosin metánsulfonát alebo abanochil metánsulfonát, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.

27. Kombinácia podľa nároku 24, kde soľou sildenafilu je citrát, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.

28. Kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa (1) prvú zlúčeninu, ktorou je zlúčenina zvolená z antagonistov α-adrenoceptorov a (2) druhú zlúčeninu, zvyšujúcu hladinu cGMP a (3) farmaceutický vhodný nosič.

29. Kompozícia podľa nároku 28, vyznačuj úca sa t ý n, že zlúčeninou zvyšujúcou hladinu cGMP je inhibítor cGMP PDE.

30. Kompozícia podľa nároku 28, vyznačuj úca sa t ý m, že zlúčeninou zvyšujúcou hladinu cGMP je prostaglandin.

31. Kompozícia podľa nároku 29, vyznačuj úca sa t ý m, že inhibítor cGMP PDE je selektívny pre izoenzým cGMP PDE_V.

32. Kompozícia podľa nároku 29, vyznačuj úca sa t ý m, že inhibítorom cGMP PDE je sildenafil alebo jeho farmaceutický vhodná soľ.

33. sa t ý

Kompozícia podľa nároku 32, v m, že soľou je citrátová soľ.

34. sa t ý

Kompozícia podľa nároku 29, v m, y z n a č u j ú c vzorca alebo jej farmaceutický vhodná soľ.

35. Kompozícia podľa nároku 29, vyznačujúca sa t ý m, že inhibítorom cGMP PDE je zlúčenina všeobecného vzorca I (I) kde

R° ' predstavuje vodík, halogén alebo alkylskupinu s 1 až

36. Kompozícia podľa nároku 29, vyznačuj úca sa t ý m, že inhibítorom cGMP PDE je zlúčenina všeobecného vzorca la (la) kde

R° predstavuje vodík, halogén alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

alebo jej sol alebo solvát.

37. Kompozícia podlá nároku 28, vyznačuj úca sa t ý m, že prvou zlúčeninou je α-adrenergický antagonista, ktorý je neselektívny.

38. Kompozícia podlá nároku 28, vyznačuj úca sa t ý m, že prvou zlúčeninou je α-adrenergický antagonista, ktorým je selektívny aj-adrenergický antagonista.

39. Kompozícia podlá nároku 28, vyznačuj úca sa t ý m, že α-adrenergický antagonista je zvolený z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoramínu, naftopidilu, fentolaminu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzamínu, idazoxánu, efaroxánu a yohimbinu a ich farmaceutický vhodných solí.

40. Kompozícia podlá nároku 39, vyznačuj úca sa t ý m, že α-adrenergický antagonista je zvolený z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a ich farmaceutický vhodných solí.

- 41 ktorý je k zvyšku molekuly pripojený cez jeden z atómov uhlíka benzénového kruhu, v ktorom anelovaný kruh A predstavuje päť- alebo šesťčlenný kruh, ktorý je nasýtený alebo sčasti alebo úplne nenasýtený a obsahuje atómy uhlíka a prípadne jeden alebo dva heteroatómy zvolené z kyslíka, síry a dusíka; a

R³ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; alébo r¹ a R³ dohromady predstavujú troj- alebo štvorčlenný alkylový alebo alkenylový reťazec;

alebo jej sol alebo solvát, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.

41. Kompozícia podlá nároku 40, vyznačuj úca sa t ý m, že α-adrenergickým antagonistom je doxazosin, abanochil alebo ich farmaceutický vhodná sol niektorej z týchto zlúčenín.

- 42 pinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti; a

alebo jej so! alebo solvát, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.

42. Kompozícia podlá nároku 41, vyznačuj úca sa t ý m, že α-adrenergickým antagonistom je doxazosin metánsulfonát alebo abanochil metánsulfonát.

43. Kompozícia podlá nároku 28, vyznačujúca sa t ý m, že prvou zlúčeninou je doxazosin alebo abanochil alebo farmaceutický vhodná sol niektorej z týchto zlúčenín, a druhou zlúčeninou je sildenafil alebo jeho farmaceutický vhodná sol.

44. Kompozícia podľa nároku 43,vyznačujúca sa t ý m, že prvou zlúčeninou je doxazosin metánsulfonát a druhou zlúčeninou je sildenafil citrát.

- 45 (2) množstvo druhej zlúčeniny zvolenej zo zlúčenín zvyšujúcich hladinu cGMP;

pričom samotné množstvo prvej zlúčeniny a samotné množstvo druhej zlúčeniny je vždy nedostatočné na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie, pričom však kombinovaný účinok množstva prvej a druhej zlúčeniny je vyšší ako súčet úrovní terapeutických účinkov pri liečení impotencie, ktoré sú dosiahnuteľné pri použití individuálnych množstiev prvej a druhej zlúčeniny; a farmaceutický vhodné riedidlo alebo nosič.

45. Kompozícia podľa nároku 43,vyznačuj úca sa t ý m, že prvou zlúčeninou je abanochil metánsulfonát a druhou zlúčeninou je sildenafil citrát.

46. Kompozícia podľa nároku 28,vyznačuj úca sa t ý m, že zložky (1) a (2) sú zvolené nasledovne (a) (1) je selektívny a₂-adrenergický antagonista a (2) je inhibítor cGMP PDE;

(b) (1) je neselektívny α-adrenergický antagonista a (2) je inhibítor cGMP PDE;

(c) (1) je selektívny dj-adrenergický antagonista a (2) je inhibítor cGMP PDE.

47. Kompozícia podľa nároku 46, vyznačuj úca sa t ý m, že inhibítor cGMP PDE je selektívny pre izoenzým PDEV.

48. Kompozícia podľa nároku 46, vyznačuj úca sa t ý m, že α-adrenergický antagonista je zvolený z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoramínu, naftopidilu, fentolamínu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzamínu, idazoxánu, efaroxánu a yohimbinu a ich farmaceutický vhodných soli.

49. Kompozícia podľa nároku 46, vyznačuj úca sa t ý m, že zahŕňa (1) α-adrenergického antagonistu zvoleného z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a ich farmaceutický vhodných solí; a (2) sildenafil alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ.

50. Kompozícia podľa nároku 49, vyznačuj úca sa t ý m, že α-adrenergickým antagonistom (1) je abanochil, doxazosin alebo farmaceutický vhodná soľ niektorej z týchto zlúčenín, a zlúčeninou (2) je sildenafil citrát.

51. Kompozícia podľa nároku 50, vyznačuj úca sa t ý m, že α-adrenergickým antagonistom (1) je doxazosin metánsulfonát.

52. Kompozícia podľa nároku 50, vyznačuj úca sa t ý m, že α-adrenergickým antagonistom (1) je abanochil metánsulfonát.

- 53 R¹ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti;

R³ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; alebo

alebo jej soľ alebo solvát.

r r

53. Kombinácia (1) množstvo prvej zlúčeniny zvolenej z antagonistov α-adrenoceptoru a (2) množstvo druhej zlúčeniny zvolenej zo zlúčenín zvyšujúcich hladinu cGMP;

pričom samotné množstvo prvej zlúčeniny a samotné množstvo druhej zlúčeniny je vždy nedostatočné na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie, pričom však kombinovaný účinok množstva prvej a druhej zlúčeniny je vyšší ako súčet úrovní terapeutických účinkov pri liečení impotencie, ktoré sú dosiahnuteľné pri použití individuálnych množstiev prvej a druhej zlúčeniny, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.

54. Kombinácia podľa nároku 53, kde zlúčeninou zvyšujúcou hladinu cGMP je inhibítor cGMP PDE, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.

- 55 A predstavuje päť- alebo šesťčlenný kruh, ktorý je nasýtený alebo sčasti alebo úplne nenasýtený a obsahuje atómy uhlíka a prípadne jeden alebo dva heteroatómy zvolené z kyslíka, síry a dusíka;

alebo jej sol alebo solvát.

55. Kombinácia podľa nároku 53, kde zlúčeninou zvyšujúcou hladinu cGMP je prostaglandin, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.

56. Kombinácia podľa nároku 54, kde inhibítor cGMP PDE je selektívny pre izoenzým cGMP PDEV, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.

57. Kombinácia podľa nároku 54, kde inhibítorom cGMP PDE je sildenafil alebo jeho farmaceutický vhodná soľ, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.

58. Kombinácia podľa nároku 57, kde soľou je citrátová soľ, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.

59. Kombinácia podľa nároku 54, kde inhibítorom cGMP PDE je zlúčenina vzorca o

alebo jej farmaceutický vhodná soľ, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.

60. Kombinácia podľa nároku 54, kde inhibítorom cGMP PDE je zlúčenina všeobecného vzorca I kde predstavuje vodík, halogén alebo alkylskupinu s 1 až

61. Kombinácia podlá nároku 54, kde inhibítorom cGMP PDE je zlúčenina všeobecného vzorca la (la) kde r° predstavuje vodík, halogén alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R¹ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylsku• ·

62. Kombinácia podía nároku 53, kde prvou zlúčeninou je α-adrenergický antagonista, ktorý je neselektívny, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.

63. Kombinácia pod!a nároku 53, kde prvou zlúčeninou je α-adrenergický antagonista, ktorým je selektívny a-^-adrenergický antagonista, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.

64. Kombinácia podía nároku 53, kde prvou zlúčeninou je α-adrenergický antagonista zvolený z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoramínu, naftopidilu, fentolamínu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzamínu, idazoxánu, efaroxánu a yohimbinu a ich farmaceutický vhodných solí, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.

65. Kombinácia podlá nároku 64, kde α-adrenergický antagonista je zvolený z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a ich farmaceutický vhodných solí, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.

66. Kombinácia podlá nároku 65, kde zahŕňa (1) a-adrenergického antagonistu zvoleného z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a ich farmaceutický vhodných solí;

a (2) sildenafil alebo jeho farmaceutický vhodnú sol, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.

67. Kombinácia podlá nároku 66, kde a-adrenergickým antagonistom (1) je abanochil, doxazosin alebo farmaceutický vhodná sol niektorej z týchto zlúčenín, a zlúčeninou (2) je sildenafil citrát, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.

68. Kombinácia podlá nároku 67, kde zlúčeninou (1) je doxazosin metánsulfonát, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.

69. Kombinácia podlá nároku 67, kde zlúčeninou (1) je abanochil metánsulfonát, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.

70. Kombinácia podlá nároku 53, kde zlúčeniny (1) a (2) sú zvolené nasledovne (a) (1) je selektívny a₂-adrenergický antagonista a (2) je inhibítor cGMP PDE;

(c) (1) je selektívny a^-adrenergický antagonista a (2) je inhibítor cGMP PDE, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.

71. Kombinácia podlá nároku 70, kde inhibítor cGMP PDE je selektívny pre izoenzým PDEV, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.

72. Kombinácia podlá nároku 70, kde kombináciou je kombinácia (1) α-adrenergického antagonistu zvoleného z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a ich farmaceutický vhodných solí; a (2) sildenafilu alebo jeho farmaceutický vhodnej soli, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.

73. Kombinácia podlá nároku 72, kde a^^-adrenergickým antegonistom je doxazosin, abanochil alebo farmaceutický vhodná sol niektorej z týchto zlúčenín, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.

74. Kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa (1) množstvo prvej zlúčeniny zvolenej z antagonistov α-adrenoceptoru a r r

75. Kompozícia podľa nároku 74, vyznačuj úca sa t ý m, že zlúčeninou zvyšujúcou hladinu cGMP je inhibítor cGMP PDE.

76. Kompozícia podľa nároku 74, vyznačuj úca sa t ý m, že zlúčeninou zvyšujúcou hladinu cGMP je prostáglandin.

77. Kompozícia podľa nároku 75, vyznačuj úca sa t ý m, že inhibítor cGMP PDE je selektívny pre izoenzým cGMP PDEV.

78. Kompozícia podľa nároku 77, vyznačuj úca sa t ý m, že inhibítorom cGMP PDE je sildenafil alebo jeho farmaceutický vhodná soľ.

79. Kompozícia podľa nároku 78, vyznačuj úca sa t ý m, že soľou je citrátová soľ.

80. Kompozícia podľa nároku 75, vyznačuj úca sa t ý m, že inhibítorom cGMP PDE je zlúčenina vzorca

81. Kompozícia podľa nároku 75, vyznačuj úca sa t ý m, že inhibítorom cGMP PDE je zlúčenina všeobecného vzorca I kde

R° predstavuje vodík, halogén alebo alkylskupinu s 1 až

82. Kompozícia podlá nároku 75, vyznačuj úca sa t ý m, že inhibítorom cGMP PDE je zlúčenina všeobecného vzorca la (la) kde

R° predstavuje vodík, halogén alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

alebo jej sol alebo solvát.

83. Kompozícia podlá nároku 74, vyznačuj úca sa t ý m, že prvou zlúčeninou je α-adrenergický antagonista, ktorý je neselektívny.

p r

84. Kompozícia podľa nároku 74, vyznačuj úca sa t ý m, že prvou zlúčeninou je α-adrenergický antagonista, ktorým je selektívny aj-adrenergický antagonista.

85. Kompozícia podľa nároku 74, vyznačuj úca sa t ý m, že α-adrenergický antagonista je zvolený z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoramínu, naftopidilu, fentolamínu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzamínu, idazoxánu, efaroxánu a yohimbinu a ich farmaceutický vhodných solí.

86. Kompozícia podľa nároku 85, vyznačuj úca sa t ý m, že α-adrenergický antagonista je zvolený z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a ich farmaceutický vhodných solí.

87. Kompozícia podľa nároku 86, vyznačuj úca sa t ý m, že α-acirenergickým antagonistom je doxazosin, abanochil alebo farmaceutický vhodná soľ niektorej z týchto zlúčenín.

88. Kompozícia podľa nároku 87, vyznačuj úca sa t ý m, že α-adrenergickým antagonistom je doxazosin metánsulfonát alebo abanochil metánsulfonát.

89. Kompozícia podľa nároku 74, vyznačuj úca sa t ý m, že prvou zlúčeninou je doxazosin alebo abanochil alebo farmaceutický vhodná soľ niektorej z týchto zlúčenín, a druhou zlúčeninou je sildenafil alebo jeho farmaceutický vhodná soľ.

90. Kompozícia podľa nároku 89, vyznačuj úca sa t ý m, že prvou zlúčeninou je doxazosin metánsulfonát a druhou zlúčeninou je sildenafil citrát.

91. Kompozícia podlá nároku 89, vyznačuj úca sa t ý m, že prvou zlúčeninou je abanochil metánsulfonát a druhou zlúčeninou je sildenafil citrát.

92. Kompozícia podlá nároku 74, vyznačuj úca sa t ý m, že zlúčeniny (1) a (2) sú zvolené nasledovne (a) (1) je selektívny a₂-adrenergický antagonista a (2) je inhibitor cGMP PDE;

(b) (1) je neselektívny α-adrenergický antagonista a (2) je inhibitor cGMP PDE;

(c) (1) je selektívny α^-adrenergický antagonista a (2) je inhibitor cGMP PDE.

93. Kompozícia podlá nároku 92, vyznačuj úca sa t ý m, že inhibitor cGMP PDE je selektívny pre izoenzým PDE V.

94. Kompozícia podlá nároku 92, vyznačuj úca sa t ý m, že α-adrenergický antagonista je zvolený z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoramínu, naftopidilu, fentolamínu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzamínu, idazoxánu, efaroxánu a yohimbinu a ich farmaceutický vhodných solí.

95. Kompozícia podlá nároku 92, vyznačuj úca sa t ý m, že zahŕňa (1) α-adrenergického antagonistu zvoleného z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a ich farmaceutický vhodných solí; a (2) sildenafil alebo jeho farmaceutický vhodnú sol.

96. Kompozícia podlá nároku 95, vyznačuj úca sa t ý m, že α-adrenergickým antagonistom (1) je abanochil, doxazosin alebo farmaceutický vhodná sol niektorej z týchto zlúčenín, a zlúčeninou (2) je sildenafil citrát.

97. Kompozícia podlá nároku 96, vy značuj úca sa t ý m, že a-adrenergickým antagonistom (1) je doxazosin metánsulfonát.

98. Kompozícia podlá nároku 96, vyznačuj úca sa t ý m, že α-adrenergickým antagonistom (1) je abanochil metánsulfonát.

99. Kit, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa (1) terapeuticky účinné množstvo prvej kompozícia, ktorá obsahuje zlúčeninu zvolenú z α-adrenergických antagonistov a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo, v prvej dávkovacej forme;

100. Kit podlá nároku 99,vyznačujúci sa tým, že druhá kompozícia obsahuje zlúčeninu zvyšujúcu hladinu cGMP, ktorou je inhibítor cGMP PDE.

101. Kit podlá nároku 100, vyznačujúci sa tým, že inhibítor cGMP PDE je selektívny pre izoenzým cGMP PDEV.

102. Kit podlá nároku 101, vyznačujúci sa tým, že inhibítorom cGMP PDE je sildenafil alebo jeho farmaceutický vhodná sol.

103. Kit podlá nároku 102, vyznačujúci sa tým, že solou je citrátová sol.

104. Kit podlá nároku 100, vyznačujúci sa tým, že inhibítorom cGMP PDE je zlúčenina vzorca alebo jej farmaceutický vhodná sol.

105. Kit podlá nároku 100, vyznačujúci tým, že inhibítorom cGMP PDE je zlúčenina všeobecného vzorca I kde

R° predstavuje vodík, halogén alebo alkylskupinu s 1 až

106. Kit podlá nároku 100, vyznačujúci sa tým, že inhibítorom cGMP PDE je zlúčenina všeobecného vzorca la kde

R° predstavuje vodík, halogén alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R² predstavuje prípadne substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzénu, tiofénu, furánu a pyridínu, alebo prípadne substituovaný bicyklický kruh vzorca ktorý je k zvyšku molekuly pripojený cez jeden z atómov uhlíka benzénového kruhu, v ktorom anelovaný kruh r r

107. Kit podlá nároku 99,vyznačujúci sa tým, α-adrenergický antagonista je neselektívny.

108. Kit podlá nároku 99,vyznačujúci sa tým, že α-adrenergický antagonistom je selektívny -adrenergický antagonista.

109. Kit podlá nároku 99,vyznačujúci sa tým, že α-adrenergický antagonista je zvolený z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoramínu, naftopidilu, fentolamínu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzamínu, idazoxánu, efaroxánu a yohimbinu a ich farmaceutický vhodných solí.

110. Kit podlá nároku 109, vyznačujúci sa tým, že α-adrenergický antagonista je zvolený z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a ich farmaceutický vhodných solí.

111. Kit podlá nároku 99,vyznačujúci sa tým , že (1) α-adrenergický antagonista je zvolený z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a ich farmaceutický vhodných solí; a zlúčeninou (2) je sildenafil alebo jeho farmaceutický vhodná sol.

112. Kit podlá nároku 111, vyznačujúci sa tým, že a -^-adrenergickým antagonistom je doxazosin alebo jeho farmaceutický vhodná sol.

113. Kit podľa nároku 111, vyznačujúci sa tým, že soľou sildenafilu je citrát.

114. Kombinácia (1) zlúčeniny zvolenej z a-adrenergických antagonistov a (2) zlúčeniny zvyšujúcej hladinu cGMP na použitie ako liečivo na liečenie samičej sexuálnej dysfunkcie.

115. Kombinácia (1) množstva prvej zlúčeniny zvolenej z antagonistov α-adrenoceptoru a (2) množstva druhej zlúčeniny zvolenej zo zlúčenín zvyšujúcich hladinu cGMP;

pričom samotné množstvo prvej zlúčeniny a samotné množstvo druhej zlúčeniny je vždy nedostatočné na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia samičej sexuálnej dysfunkcie, pričom však kombinovaný účinok množstva prvej a druhej zlúčeniny je vyšší ako súčet úrovní terapeutických účinkov pri liečení samičej sexuálnej dysfunkcie, ktoré sú dosiahnuteľné pri použití individuálnych množstiev prvej a druhej zlúčeniny, na použitie ako liečivo.

116. Použitie doxazosinu alebo jeho farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na liečenie samčej erektilnej dysfunkcie a/alebo samičej sexuálnej dysfunkce.