HRP20000407A2 - Combination effective for the treatment of impotence - Google Patents
Combination effective for the treatment of impotence Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20000407A2 HRP20000407A2 HR20000407A HRP20000407A HRP20000407A2 HR P20000407 A2 HRP20000407 A2 HR P20000407A2 HR 20000407 A HR20000407 A HR 20000407A HR P20000407 A HRP20000407 A HR P20000407A HR P20000407 A2 HRP20000407 A2 HR P20000407A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- compound
- adrenergic antagonist
- doxazosin
- Prior art date
Links
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 title claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 126
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 123
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 82
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 69
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 claims description 52
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 claims description 48
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 38
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 claims description 35
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 abanokyl Chemical compound 0.000 claims description 24
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 claims description 20
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 claims description 19
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 claims description 19
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 18
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000000951 adrenergic alpha-1 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 14
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 13
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 claims description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 13
- VJECBOKJABCYMF-UHFFFAOYSA-N doxazosin mesylate Chemical group [H+].CS([O-])(=O)=O.C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 VJECBOKJABCYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960000220 doxazosin mesylate Drugs 0.000 claims description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 13
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 12
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 claims description 11
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 claims description 11
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 claims description 11
- RATZLMXRALDSJW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethyl-3H-benzofuran-2-yl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2OC1(CC)C1=NCCN1 RATZLMXRALDSJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 claims description 10
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 10
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 10
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 229950001765 efaroxan Drugs 0.000 claims description 10
- HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N idazoxan Chemical compound N1CCN=C1C1OC2=CC=CC=C2OC1 HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229950001476 idazoxan Drugs 0.000 claims description 10
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 claims description 10
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 claims description 10
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-(4-Benzamidopiperid-1-yl)ethyl)indole Chemical compound C1CN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 9
- HRRBJVNMSRJFHQ-UHFFFAOYSA-N Naftopidil Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(O)COC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CC1 HRRBJVNMSRJFHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N alfuzosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960004607 alfuzosin Drugs 0.000 claims description 9
- RFWZESUMWJKKRN-UHFFFAOYSA-N dapiprazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC=2N3CCCCC3=NN=2)CC1 RFWZESUMWJKKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002947 dapiprazole Drugs 0.000 claims description 9
- 229960002056 indoramin Drugs 0.000 claims description 9
- 229950005705 naftopidil Drugs 0.000 claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims description 6
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 claims description 4
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 8
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 claims 8
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 claims 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical group OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical group [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 4
- 125000003259 prostaglandin group Chemical group 0.000 claims 4
- 229940122878 Alpha 1 adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 229940121913 Alpha adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000306 component Substances 0.000 description 22
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 17
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 6
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 4
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 3
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 230000036332 sexual response Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-naphthalenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDORHCBMWSQLIU-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical class N1C(=O)N=CC=C1C1=CC=CC=C1 LDORHCBMWSQLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 2
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 2
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000009986 erectile function Effects 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 238000007373 indentation Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 201000011264 priapism Diseases 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- GQDDNDAYOVNZPG-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C[C]2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3N=C21 GQDDNDAYOVNZPG-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 2
- IAPZXUKYTCQQFE-QZKDJMESSA-N (2r,3r,3as,5s)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-[carboxy(hydroxy)methyl]-3-hydroxy-3,3a-dihydro-2h-furo[3,2-b]furan-5-carboxylic acid Chemical class NC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@@H]2O[C@](C(O)=O)(C(O)C(O)=O)C=C2O1 IAPZXUKYTCQQFE-QZKDJMESSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- WJSVJNDMOQTICG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[(2-methyl-4-methylidene-5-oxooxolan-2-yl)methyl]-7h-purin-6-one Chemical compound NC1=NC=2N=CNC=2C(=O)N1CC1(C)CC(=C)C(=O)O1 WJSVJNDMOQTICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282551 Cercopithecus Species 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- DMULVCHRPCFFGV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyltryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN(C)C)=CNC2=C1 DMULVCHRPCFFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010056303 Painful erection Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 208000017561 flaccidity Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007926 intracavernous injection Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N ketamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- MXELDPKESKXREN-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[3-(4,4-diphenylpiperidin-1-yl)propylcarbamoyl]-2,6-dimethyl-4-(4-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)NCCCN2CCC(CC2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MXELDPKESKXREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 description 1
- 230000008035 nerve activity Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012858 packaging process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 210000001002 parasympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000005359 phenylpyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N prazosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002386 prazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IUYQIJQHYDZUDF-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N=CN=C2N=NC=C12 IUYQIJQHYDZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N pyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NC=NC=C21 JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N quinazolin-4-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=NC=NC2=C1 DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001909 terazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N zaprinast Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC(=O)C2=NNNC2=N1 REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005371 zaprinast Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Područje tehnike
Ovaj izum se odnosi na tretman za impotenciju koji obuhvaća suprimjenu (1) α-antagonista adrenergičnog receptora, i (2) agensa koji podiže nivoe cikličnog guanosin 3',5'-monofosfata (cGMP). Kombinacija je naročito prikladna za tretiranje pacijenata koji pate od impotencije ili erektilne disfunkcije.
Stanje tehnike
Impotencija je nemogućnost da se dobije i/ili održi erekcija dovoljna da se prodre u vaginu i/ili za snošaj. Takva, impotencija je također označavana kao ''erektilna insuficijencija'' ili ''erektilna disfunkcija''. Procijenjeno je da 10 - 12 milijuna američkih muškaraca u dobu između 18 i 75 godina pati od kronične impotencije, a najveći dio je u dobi iznad 55 godina.
Penis normalno postiže erekciju kada se izvjesna tkiva, naročito corpora cavernosa u centralnom dijelu penisa, ispune sa krvlju, što ga čini manje mlitavim, i tako nastaje pojava erekcije. Impotencija može nastati uslijed fizioloških distrubancija (psihogeno), iz fizioloških nenormalnosti (organski), ili iz kombinacije ovih. Tako, kod nekih muškaraca erektilna disfunkcija može biti izazvana sa anksietijom ili depresijom, sa nevidljivim somatskim ili organskim oštećenjem. U nekim slučajevima, erektilna disfunkcija je povezana sa aterosklerozom arterija koje snabdijevaju penis sa krvlju. U drugim slučajevima, disfunkcija može biti uzrokovana venskim curenjem ili nenormalnom drenažom gdje postoji curenje iz vena u penisu tako, da se ne može dobiti dovoljan tlak za erekciju niti se ova može održati. U još drugim slučajevima, disfunkcija je povezana sa neuropatijom ili je izazvana uslijed živčanog oštećenja koje nastaje iz, na primjer, kirurške ili karlične povrede. Općenito, mnogobrojni faktori su odgovorni za impotenciju.
α-adrenergični receptori (ovdje također označeni kao "α-adrenoceptori" ili kao "α-receptori") su specifična mjesta prepoznavanja proteina, koja su locirana u perifernom i centralnom živčanom sustavu i u drugim tkivima u tijelu. Neurotransmiteri, takvi kao što je norepinefrin, kontroliraju mnoge fiziološke funkcije preko djelovanja na ove receptore, i time prenose informaciju između stanica ili utječu na biokemijske procese u stanici. Mnogi agensi koji su sposobni modificirati aktivnost norepinefrina na α-adrenocpetore razvijeni su tokom posljednjih 40 godina.
Lijekovi aktivni na α-adrenoceptore mogu biti podijeljeni u dvije glavne klase, tj. agoniste i antagoniste. Agonisti, čiji primjeri su klonidin i nafazolin su primjeri koji aktiviraju receptorski sustav na isti način kao endogeni neurotransmiteri, norepinefrin i epinefrin. Antagonisti čiji primjeri su fenoksibenzamin i prazosin, ne aktiviraju receptor ali blokiraju djelovanja endogenih neurotransmitera.
Različiti tipovi α-adrenoceptora koji su otkriveni tokom posljednjih godina uključujući α1-adrenoceptore i α2-adrenoceptore. Ovi tipovi receptora su sada razmatrani za podpodjelu na podtipove koji uključuju 1A, 1B, 1D, 1H, 1L, 1N, 2A, 2B i 2C.
Za α2-adrenoceptore koji su locirani na živčanim završetcima i čije djelovanje bar djelomično zavisi od oslobađanja neutotransmitera, je poznato da reduciraju aktivnost kod simpatetskog živčanog sustava i povećavaju aktivnost u parasimpatetičkom živčanom sustavu, naročito u vagus živcu. Dodatno ovome α2-adrenoceptori na drugim tkivima u tijelu kontroliraju kontrolu plateletne agregacije, lipolizisa i metabolizma. α2-adrenoceptor antagonisti su opisani za mnoštvo terapija, uključujući reverzno stanje anestezije (US patent br. 5.636.204), za tretiranje glaukoma (US patent br. 4.590.202), za tretiranje kongetivnih poremećaja takvih kao što su endogena depresija, poremećaj memorije uslijed starosti i Alzheimer-ovo oboljenje (US patent br. 5.498.623), i za tretiranje brojnih drugih neurodegenerativnih oboljenja (US patent br. 5.281.607).
Za α1-adrenoceptore je poznato da izazivaju kontrakcije arterijskih i venskih glatkih mišića. α1-adrenoceptor antagonisti su bili široko korišteni kao prva linija terapije za tretiranje hipertenzije i, preciznije, za simptomatsko ublaživanje prostatne hiperplazije, BPH. Vidi Kenny i suradnici: "Exp. Opin. Invest. Drugs", 4 (10), str. 915-923, (1995.). Neki spojevi koji imaju aktivnost antagonista α1-adrenoceptora, takvi kao što su fentolamin i trazodon, korišteni su za tretiranje impotencije, iako mehanizam (ili mehanizmi) promoviranja erektilne funkcije nisu potpuno razumljivi. Za takve spojeve se vjeruje da bar djelomično djeluju kroz blokiranje djelovanja norepinefrina, koji bez da je blokiran, inače izaziva kontrakciju kavernosalnog glatkog mišića što dozvoljava da krv napusti penis, i tako se proizvodi uklanjanje otečenosti i mlitavost organa. Mnogi takvi spojevi dostavljani lokalno pomoću intra-kavernosalne injekcije često su povezani sa komplikacijama, takvim kao što su priapisam (produžena i bolna erekcija), bol i infekcija na mjestu injektiranja, i na duže, tkivna fibroza. Osim jasne neudobnosti, dodatno postoji sa ovim vezani gubitak spontanosti.
α-adrenoceptori također mogu izazvati smanjenje kavernosalne kontrakcije glatkih mišića pomoću smanjenja aktivnosti simpatičnog živca pomoću centralnih djelovanja, takvih kao što je efekt koji je poznat za trazadon i izvjesne centralno aktivne agoniste α2-receptora, takav kao što je klonidin, ili pomoću direktnog djelovanja na stanice glatkog mišiće kao, na primjer, pomoću papaverina.
Agensi koji dižu cGMP nivoe također su dobro poznati i mogu djelovati preko nekog od više mehanizama. Agensi koji selektivno inhibiraju enzim koji je uglavnom obuhvaćen u cGMP raskidanju, na primjer cGMP fosfodiesteraza (cGMP PDE), predstavlja jedan primjer. Druge fosfodiesteraze također mogu hidrolizirati cGMP, a inhibitori ovih enzima uključujući spojeve takve kao što su rolipram, zaprinast i ksantin derivati, takvi kao što su kafein, teofilin i teobromin, i tako mogu utjecati na cGMP nivoe. Drugi spojevi koji povećavaju cGMP nivoe mogu djelovati kroz različite mehanizme uključujući aktivaciju solubilne guanil ciklaze ili membranski vezane guanilat ciklaze, bilo direktno kao u slučaju atrijalnog natriuretskog peptida, ili indirektno. Drugi spojevi djeluju na povećanje staničnih cGMP nivoa pomoću modulacije citokina. Druga klasa koja povećava cGMp nivoe uključuje muskarinske agoniste, koji mogu podići cGMP nivoe bez promjene fosfodiesterazne aktivnosti. Neki prostaglandini, takvi kao takvi kao PGE1, poznati su kao oni koji podižu cGMP nivoe. Kanba i suradnicu: "J. Neurochem.", Svezak 57, br. 6, (1991.).
Ciklični guanosin 3',5'-monofosfat fosfodiesteraza (cGMP PDE) inhibitori široko su poznati kardiovaskularni agensi za tretiranje stanja takvih kao što su angina, hipertenzija i kongestivno srčano oštećenje. Nedavno je nađeno da su cGMP PDE inhibitori efikasni u tretiranju impotencije, uglavnom pri oralnoj primjeni. Vidi, na primjer, patent PCT/EP 94/01589, koji je objavljen kao WO 94/28902. Vjeruje se da takvi spojevi mogu manifestirati svoje terapeutske efekte pomoću postizanja visokih cGMP nivoa preko inhibiranja fosfodiesteraze, čime se relaksiraju i raširuju kavernosalne stanice i blokira istjecanje krvi iz penisa.
Kratki opis izuma
Ovaj izum opisuje postupak za tretiranje impotencije (koja je također poznata u tehnici i referirana ovdje kao ''muška erektilna disfunkcija'') naročito kod ljudi, koji obuhvaća suprimjenu kod pacijenta koji treba takav tretman efikasne količine:
(1) spoja koji se bira između α-adrenoceptor antagonista (ovdje također referiranih kao α-antagonisti); i
(2) spoja koji podiže cGMP nivoe (ovdje također referiranog kao dizač cGMP nivoa).
Referenca na spoj ili agens u obimu (1) ili (2) naprijed, takav kao α-antagonist i/ili na dizač cGMP nivoa, kako u ovim opisu tako i u pridruženim patentnim zahtjevima, treba uvijek podrazumijevati da uključuje aktivne oblike takvih agenasa, uključujući njegov slobodni oblik (na primjer, oblik slobodne kiseline ili baze) i također sve farmaceutski prihvatljive soli, prolijekove, polimorfe, hidrate, solvate, stereoizomere (na primjer, diastreoizomere i enentiomere), itd. Aktivni metaboliti bilo α-antagonista ili dizača cGMP nivoa, u bilo kojem obliku, također su uključeni.
α-antagonist može biti selektivan bilo za α1- bilo za α2- adrenoceptore, ili može biti neselektivan i pokazivati antagonsitičku aktivonst za oba α1 i α2. Neselektivni antagonisti su referirani. Antagonosti selektivni za α1-adrenoceptor su poželjniji. U kontekstu poznatih podtipova α1-adrenoceptora, antagonisti na 1A, 1B, 1D, 1H, 1N i 1L su također poželjni.
Kao podizači cGMP nivoa, poželjni su cGMP PDE inhibitori. cGMP PDE inhibitori koji su selektivni za cGMP PDEs prije nego ciklične adenosin 3',5'-monofosfat fosfodiesteraze (cAMP, PDEs) i/ili koji su selektivni inhibitori cGMP PDEv izoenzima naročito su poželjni. Takvi naročito poželjni cGMP PDE inhibitori opisani su u US patentima br. 5.250.534, 5.346.901, i 5.272.147, te u međunarodnoj patentnoj prijavi koja je objavljena kao WO 94/28902, i naznačena za SAD, koje su sve ovdje ubačene pomoću reference.
Poželjne kombinacije antagonist α-adrenoceptora i cGMP PDE dizača nivoa primjenljive ovdje su ''sinergističke'', što znači da je terapeutski efekt suprimjene spojeva odabranih između (1) i (2) kako je definirano naprijed, veći od aditivnog. Tako, suprimjena oba terapeutska agensa daje efekt koji je veći od zbroja efekata svakog agensa kada se ovaj primjenjuje samostalno. Takva sinergija je prikladna budući da omogućava da svaki terapeutski agens obično bude primijenjen u količini koja je manja od one kada bi sjedinjeni terapeutski efekti bili aditivni. Tako, terapija može biti izvedena za pacijente koji, na primjer, ne odgovaraju prikladno na korištenje jedne komponente pri količini koja se smatra njenom dozom maksimalne jačine. Dodatno, pomoću primjene komponenata u nižim količinama u odnosu na slučaj gdje su sjedinjeni efekti aditivni, sporedni efekti, takvi kao priapisam ili bol na mjestu injektiranja, mogu biti minimizirani ili izbjegnuti u mnogim slučajevima. Takva sinergija može biti pokazana pomoću niže opisanih testova.
Sinergija takvih poželjnih kombinacija data je kao daljnja odlika izuma i stoga izum daje postupak za postizanje sinergistički terapeutski efikasnog nivoa tretmana impotencije, koji obuhvaća suprimjenu kod sisavca koji treba takav tretman:
(1) količine prvog spoja koji se bira između α-adrenoceptor antagonista; i
(2) količine drugog spoja koji se bira između spoja koji podižu cGMP nivoe;
gdje količina samog prvog spoja i količina samog drugog spoja su svaka nedovoljne za postizanje sinergistički terapeutski efikasnog nivoa za tretiranje impotencije, ali gdje je sjedinjen efekt količina prvog i drugog spoja veći od zbroja nivoa terapeutskih efekata tretmana impotencije koji se postižu sa individualnim količinama prvog i drugog spoja.
Dodatno poželjne kombinacije uključuju one koje mogu biti uzete ''po zahtjevu'', nasuprot potrebe da se uzimaju kronično. Takve poželjne kombinacije uključuju one koje moduliraju seksualni odgovor tako da pacijent odgovara na seksualnu stimulaciju (na primjer, vizualnu), suprotno od preparata koji djeluju pomoću izazivanja erekcije u odsustvu seksualne stimulacije.
Dodatno poželjne kombinacije uključuju one koje su ''brzo djelujuće'', što znači da je vrijeme između primjene i momenta kada seksualni odgovor može biti moduliran kraće od približno 2 sata, poželjno kraće od približno 1 sata, još poželjnije reda 30 minuta ili kraće, i čak još poželjnije u okviru 10 ili 15 minuta.
''Suprimjena'' kada se koristi u ovom opisu i pridruženim patentnim zahtjevima, na primjer, pri referiranju u kombinaciji α-antagonsita i cGMP PDE inhibitora, označava da individualne komponente mogu biti primijenjene zajedno kao preparat ako je način primjene za svaku komponentu isti. Tako izum nadalje opisuje preparat koji obuhvaća:
(1) prvi spoj, koji se bira između α-adrenoceptor antagonista;
(2) drugi spoj koji podiže cGMP nivoe; i
(3) farmaceutski prihvatljiv nosač.
Poželjna grupa preparata su sinergistički preparati. Takvi sinergistički preparati, koji su dati kao daljnja odlika izuma obuhvaćaju:
(1) količinu prvog spoja koji se bira između α-adrenoceptor antagonista; i
(2) količinu drugog spoja koji se bira između spojeva koji podižu cGMP nivoe;
gdje količina samog prvog spoja i količina samog drugog spoja su svaka nedovoljna za postizanje sunergistički efektivnog nivoa za tretiranje impotencije, ali gdje je efekt preparata koji obuhvaća spomenute količine prvog i drugog spoja veći od zbroja nivoa terapeutskih efekata tretiranja impotencije koji se postiže sa individualnim količinama spomenutog prvog i spomenutog drugog spoja;
i farmaceutski prihvatljiv razblaživač ili nosač.
''Suprimjena'' također uključuje primjenu svakog spoja (1) i spoja (2) posebno ali kao dio istog programa terapeutskog tretmana ili režima, te podrazumijeva da će ponekad biti preporučena posebna primjena svakog spoja u različito vrijeme i pomoću različitih načina primjene. U poželjnoj realizaciji, primjena je tako vremenski podešena da se pik farmakokinetičkog efekta jednog spoja poklapa sa pikom faramakološkog efekta drugog spoja. Ako se suprimjena vrši odvojeno, poželjno je da oba spoja (1) i (2) budu primijenjeni u oralnom doznom obliku.
Referiranje ovdje na ''kombinaciju'' odnosi se na suprimjenu spoja koji je odabran između spoja (1) i spoja koji je izabran između spoja (2), bilo u obliku preparata ili posebno, tj. putem različitih načina primjene.
Izum se nadalje odnosi na postupak za tretiranje impotencije, naročito kod ljudi, koji obuhvaća primjenu kod muškaraca koji trebaju takav tretman, efektivne količine doksazosina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Doksazosin može biti primijenjen kao jedina aktivna komponenta, tj. ako nije potrebna suprimjena sa α-antagonistom ili sa nekim drugim aktivnim spojem, mada i to može biti potrebno. Ovaj može biti primijenjen u količini od 0,01 do 50 mg na dan, poželjno od 0,5 do 10 mg na dan, obično oralno, ili na drugi način primjene kao što je opisano ovdje, u obliku preparata koji obuhvaća doksazosin i farmaceutski prihvatljiv nosač kako je opisano ovdje. Takvi preparati također mogu biti korišteni za tretiranje ženske seksualne disfunkcije, kako je dalje opisano ovdje.
Preparati ovog izuma su također primjenljivi za tretiranje seksualne disfunkcije kod ženki sisavaca, uključujući čovjeka. Tako preparati su primjenljivi, na primjer, u tretiranju ženske seksualne disfunkcije uključujući disfuknciju orgazma koja je vezana sa klitoralnim distrubancama. Kao i u slučaju mužjaka sisavaca također su poželjni preparati koji su sinergistički, i koji mogu biti uzimani pri zahtjevu, a koji vrše modulaciju seksualnog odgovora ženki. Poželjni spojevi, preparati i kombinacije (na primjer, spojevi za odvojenu primjenu) za tretiranje ženske seksualne disfunkcije su isti kao i oni koji su opisani ovdje za tretiranje muške erektilne disfunkcije.
Postupci za tretiranje ženske seksualne disfunkcije analogni su onima koji su dati ovdje za tretiranje impotencije ili erektilne disfunkcije kod mužjaka životinja.
Budući da opisani izum ima jedan aspekt koji se odnosi na tretiranje impotencije ili ženske seksualne disfunkcije pomoću tretmana sa kombinacijom spojeva koji mogu biti suprimijenjeni posebno, izum se također odnosi na sjedinjavanje posebnih faramaceutskih preparata u oblik pribora. Pribor obuhvaća dva odvojena farmaceutska preparata: (1) preparat koji obuhvaća spoj koji se bira između α-antagonista, plus farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač; i (2) preparat koji obuhvaća spoj koji se bira između agenasa koji podižu cGMP nivoe, plus farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač. Količine spojeva (1) i (2) su takve, da kada se suprimjene posebno, stanje impotencije ili stanje ženske seksualne disfunkcije se tretira i/ili popravlja. Pribor obuhvaća kontejner koji sadrži odvojene preparate takve kao što su posebne bočice ili posebni folijski paketići, gdje svaki pretinac sadrži više doznih oblika (na primjer, tableta) koji sadrže spoj (1) ili (2). Alternativno, bolje nego što su posebni dozni oblici koji sadrže aktivni sastojak, pribor može sadržavati posebne pretince od kojih svaki sadrži čitavu dozu koja će obuhvatiti posebne dozne oblike. Primjer ovog tipa pribora je mjehur pakiranje gdje svaki indivudalni mjehur sadrži dvije (ili više) tableta, jednu (ili više) tableta koja obuhvaća farmaceutski preparat (1), i drugu (ili više) tableta koja obuhvaća farmaceutski preparat (2). Obično, pribor obuhvaća upute za primjenu posebnih komponenti. Ovaj oblik pribora je naročito prikladan oblik se kada posebne komponente poželjno primjenjuju u raznim doznim oblicima (na primjer, oralno ili parenteralno) pri raznim doznim intervalima ili kada je titracija individualnih komponenti kombinacije prepisana od strane liječnika kap poželjna. U slučaju opisanog izuma pribor stoga obuhvaća:
(1) terapeutski efikasnu količinu preparata koji obuhvaća spoj koji se bira između α-adrenoceptor antagonista, plus farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač u prvom doznom obliku;
(2) tereapeutski efikasnu količinu preparata koji obuhvaća spoj koji se bira između spoja koji se bira između spojeva koji podižu cGMP nivoe, plus farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač, u drugom doznom obliku; i
(3) kontejner koji sadrži spomenuti prvi dozni oblik i spomenuti drugi dozni oblik.
Primjer takvog pribora, kako je dato naprijed, je tzv. mjehur pakiranje. Mjehur paketi su dobro poznati u industriji pakiranja i široko su korišteni za pakiranje farmaceutskih jediničnih oblika, takvih kao što su tablete, kapsule i slično. Mjehur pakiranja obično se sastoje od listova relativno krutog materijala koji je prekriven sa folijom, poželjno prozirnog plastičnog materijala. Tokom procesa pakiranja formiraju se udubljena u plastičnoj foliji. Udubljenja imaju veličinu i oblik tableta ili kapsula koje će biti pakirane. Poslije ovoga, tablete ili kapsule se unose u udubljena, a listovi relativno krutog materijala se zabrtvljuju plastičnom folijom sa lica folije koja je suprotna od pravca u kojem su formirana udubljenja. Kao rezultat ovoga, tablete ili kapsule bivaju zabrtvljene u udubljena između plastične folije i lista. Poželjno, jačina lista je takva da tablete ili kapsule mogu biti ručno uklonjene iz pakiranja mjehura pomoću primjene tlaka na udubljenje čime se formira otvor u listu na mjestu udubljenja. Tada tableta ili kapsula može biti uklonjena preko spomenutog otvora.
Može biti prikladna ugradnja pomoćnog podsjetnika na priboru, na primjer, u obliku slijeda brojeva tableta ili kapsula pri čemu brojevi odgovaraju danima režima tokom kojih tako specificirane tablete ili kapsule trebaju biti progutane. Drugi primjer takvog pomoćnog podsjetnika je kalendar koji je odštampan na kartici, na primjer, kao što slijedi ''Prvi tjedan, ponedjeljak, utorak, ..., itd.; Drugi tjedan, ponedjeljak, utorak, ..., itd.''. Druge varijacije pomoćnih podsjetnika lako će biti razumljive. ''Dnevna doza'' može biti jedna tableta ili kapsula, ili više pilula ili kapsula koje mogu biti uzete na dati dan. Također dnevna doza prvog spoja može se sastojati od jedne tablete ili kapsule, dok se dnevna doza drugog spoja može sastojati od više tableta ili kapsula, i obratno. Na pomoćnom podsjetniku ovo treba biti naznačeno.
Po izboru također mogu biti uključene i druge farmaceutske komponente kao dio kombinacija koje su primjenljive u ovom izumu, sve dok ove ne djeluju štetno ili imaju negativne efekte na kombinaciju α-antagonist/dizač nivoa za cGMP.
Poželjna kombinacija je cGMP PDE inhibitor i selektivni α2-antagonist.
Još poželjnija kombinacija je cGMP PDE inhibitor i neselektivni α-antagonist.
Još poželjnija kombinacija je cGMP PDE inhibitor i selektivni α1-antagonist.
Poželjne kombinacije nadalje uključuju (1) po istom redoslijedu, i po redoslijedu porasta poželjnosti, α2-antagonist, neselektivni α-antagonist, ili selektivni α1-antagonist; i (2) cGMP PDE inhibitor koji je selektivan za PDEv izoenzim. Spojevi selektivni za PDEv izoenzim opisani su i karakterizirani, na primjer, u PCT/EP 94/01580, koji je objavljen kao WO 94/28902, i naznačen za SAD, a koji je ugrađen ovdje pomoću reference.
Poželjni cGMP PDE inhibitori uključuju sildenafil koji ima strukturu:
[image]
i njegove farmaceutski prihvatljive soli, i spoj koji ima strukturu:
[image]
i njegove farmaceutski prihvatljive soli. Drugi spoj je opisan, na primjer, u US patentima br. 5.272.147 i 5.426.107, koji su ugrađeni ovdje pomoću reference.
Poželjna farmaceutski prihvatljiva sol sildenafila za primjenu u ovom izumu je citratna sol, koja je opisana u pridruženoj US patentnoj prijavi br. 08/944546 od 7. listopada 1997. koja je ugrađena ovdje pomoću reference.
Također su poželjni spojevi koji su opisani u PCT/EP 95/00183, koja je objavljena kao WO 95/19978, i naznačena za SAD, a koja je ovdje ugrađena pomoću reference, gdje spomenuti spojevi imaju formulu:
[image]
i njihove soli i solvati, gdje
R0 predstavlja vodik, halogen ili C1-6 alkil;
R1 predstavlja vodik, C1-6 alkil, C2-6 alkenil; C2-6 alkinil, haloC1-6 alkil, C3-8 cikloalkil, C3-8 cikloalkil C1-3 alkil, arilC1-3 alkil ili heteroarilC1-3 alkil;
R2 predstavlja po izboru supstituiran monociklični aromatični prsten koji se bira između benzena, tiofena, furana i piridina, ili po izboru supstituiran biciklični prsten [image] koji je spojen na ostatak molekule preko jednog od atoma benzenskog prstena i gdje spojeni A prsten je 5- ili 6- člani prsten koji može biti zasićen ili djelomično ili sasvim nezasićen, a obuhvaća atome ugljika i po izboru 1 ili 2 heteroatoma koji se biraju između kisika, sumpora i dušika; i
R3 predstavlja vodik ili C1-3 alkil ili R1 i R2 zajedno predstavljaju 3- ili 4- člani alkil ili alkenil lanac.
Poželjna podgrupa spojeva koji imaju formulu Ia (koji su također opisani u WO 95/19978) uključuje spojeve formule:
[image]
i njihove soli i solvate, gdje
R0 predstavlja vodik, halogen ili C1-6 alkil;
R1 predstavlja vodik, C1-6 alkil, haloC1-6 alkil, C3-8 cikloalkil, C3-8 cikloalkilC1-3 alkil, arilC1-3 alkil ili heteroarilC1-3 alkil; i
R2 predstavlja po izboru supstituiran monociklični aromatični prsten koji se bira između benzena, tiofena, furana i piridina, ili po izboru supstituiran biciklični prsten [image] koji je spojen na ostatak molekule preko jednog od atoma benzenskog prstena i gdje spojeni A prsten je 5- ili 6- člani prsten koji može biti zasićen ili djelomično ili sasvim nezasićen, a obuhvaća atome ugljika i po izboru 1 ili 2 heteroatoma koji se biraju između kisika, sumpora i dušika.
Specifično spoj unutar formule I je:
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)-pirazino-[2',1' : 6,1]pirido[3,4-p]indol-1,4-dion.
Poželjni α-antagonisti uključuju doksazosin, terazosin, abanoguil i prazosin, i njihove farmaceutski prihvatljive soli (naročito doksazosin mezilat, terazosin hidroklorid i prazosin hidroklorid), koji su selektivni za α1-adrenoceptore. Poželjne specifične kombinacije uključuju neku od ovih u kombinaciji sa sildenafilom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, naročito sa citratnom solju. Najpoželjniji su sildenafil citrat u kombinaciji sa doksazosin mezilatom ili sa abanoguil mezilatom.
Primjeri dodatnih α-antagonista uključuju alfuzosin, indoramin, naftopidil, fentolamin, tamasulosin, trazodon, dapiperazol, fenoksibenzamin, idazoksan, efaroksan i johimbin i također njihove farmaceutski prihvatljive soli. Također primjenljivi su rauvolfa alkaloidi. Od ovih za fenoksibenzamin, fentolamin, trazodon i dapiprazol je ustanovljeno da nisu selektivni. Za rauvolfa alkaloidi, idazoksan, efaroksan i johimbin je ustanovljeno da su selektivni za α2-receptore. Drugi gornji specifični spojevi su selektivna za α1-receptore.
Daljnji α-antagonisti za koje je ustanovljeno da su specifični za α1 uključuju:
Recordate 15/2739 koji ima strukturu
[image] ;
SNAP 1069 koji ima strukturu
[image] ;
SNAP 5089 koji ima strukturu
[image] ;
RS 17053 koji ima strukturu
[image] ; i
SL 89.0591 koji ima strukturu
[image] .
Specifične kombinacije α-antagonista i podizača cGMP nivoa koji su primjenljivi u ovom izumu uključuju neki adrenoceptorski antagonist u kombinaciji sa sildenafilom. Poželjne su kombinacije sildenafila, naročito sildenafil citrata sa α1-selektivnim antagonistom, uključujući neku od onih koje su naprijed spomenute.
Detaljni opis izuma
cGMP PDE inhibitori koji su primjenljivi u ovom izumu kao podizači cGMP nivoa mogu biti odabrani između onih koji su već poznati u tehnici ili uzastopno otkriveni i/ili ovdje kasnije razvijeni. Prikladni cGMP PDE inhibitori uključuju one koji su opisani u nekom od patenata koji slijede i koji su ugrađeni ovdje pomoću reference:
5-supstituirani pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on kako je opisan u US patentu br. 4.666.908;
derivati griseolske kiseline kako je opisano u nekom od US patenata br. 4.634.706, 4.783.532, 5.498.819, 5.532.369, 5.556.975, i 5.616.600;
derivat 2-fenilpurinona kao što je opisano u US patentu br. 4.885.301;
derivat fenilpiridina kao što je opisano u US patentu br. 5.254.571;
derivat spojenog pirimidin kao što je opisano u US patentu br. 5.047.404;
derivat kondenziranog pirimidina kao što je opisano u US patentu br. 5.075.310;
derivat pirimidopirimidina kao što je opisano u US patentu br. 5.162.316;
purinski spoj kao što je opisano u US patentu br. 5.073.559;
derivat kinazolina kao što je opisano u US patentu br. 5.147.875;
derivat fenilpirimidona kao što je opisano u US patentu br. 5.118.686;
derivat imidazakinoksalinona ili njegov analog kao što je opisano u US patentima br. 5.055.465 i 5.166.344;
derivat fenilpirimidona kao što je opisano u US patentu br. 5.290.933;
derivat 4-aminokinazolina kao što je opisano u US patentu br. 5.436.233 ili 5.439.895;
derivat 4,5-dihidro-4-okso[1,2-a]kinoksalina kao što je opisano u US patentu br. 5.405.847;
derivat policikličnog guanina kao što je opisano u US patentu br. 5.393.755;
nitogeno heterociklični spoj kao što je opisano u US patentu br. 5.576.322;
derivat kinazolina kao što je opisano u US patentu br. 4.060.615; i
heterociklični pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-on kao što je opisano u US patentu br. 5.294.612.
Drugi opisi cGMP PDE inhibitora uključuju slijedeće publikacije, od kojih su sve ugrađene ovdje pomoću reference:
Evropska patentna prijava EP 0428268A;
Evropski patent 0442204;
Međunarodna patentna prijava WO 94/19351;
Japanska patentna prijava 5-222000:
"European Journal of Pharmacology", 251, 1, (1994.), i
Međunarodna patentna prijava WO 94/22855.
α-antagonisti i njihove soli, dodatno onima koji su specifično identificirani naprijed, detaljno su opisani u patentnoj literaturi, uključujući US patente br. 4.188.390, 4.026.894, 3.511.836, 4.315.007, 3.527.761, 3.997.666, 2.503.059, 4.703.063, 3.381.009, 4.252.721, i 2.599.000, od kojih je svaki ubačen ovdje pomoću reference.
α-antagonizam spojeva, i stoga njegova prikladnost za primjenu u opisanom izumu mogu biti određeni uz korištenje brojnih uobičajenih ispitivanja in vitro. Prikladna ispitivanja uključuju ona koja su opisana u US patentu br. 5.599.810, a koja koriste zečju aortu radi određivanja antagonističke aktivnosti α1-adrenoceptora i lijevi atrijum gvineja svinje radi određivanja α2, te u US patentu br. 5.340.814 koji koristi korteksne membrane mozga štakora radi određivanja α1 i α2 antagonsitičke aktivnosti. Oba ova patenta su ubačena ovdje pomoću reference.
cGMP PDE inhibicija spojeva također može biti određena pomoću standardnih ispitivanja koja su poznata u tehnici, na primjer kao što je opisano u US patentu br. 5.250.534, koji je ubačen ovdje pomoću reference. Spojevi koji su selektivni inhibitori cGMP PDE u odnosu na cAMP PDE su poželjna, a određivanje takvih spojeva je također dato u US patentu br. 5.250.534. Naročito su poželjni spojevi koji selektivno inhibiraju PDEv izoenzim, kao što je opisano u naprijed opisanom patentu PCT/EP 94/01580, koji je objavljen kao WO 94/28902.
Kao što je opisano naprijed, individualni spojevi u kombinacijama koje su primjenljive u ovom izumu obično će biti primijenjeni posebno, svaki na svoj uobičajen i poznat način, pri čemu u izvjesnim slučajevima načini primjene mogu biti različiti. U poželjnoj realizaciji, primjena će obično biti tako vremenski podešena da se poklopi ona za α-antagonist i podizač cGMP nivoa, ili skoro da se poklopi, radi dostizanja njihovog maksimalnog farmakokinetičkog efekta. Načini primjene mogu biti neki od onih koji su poznati u tehnici, takvi kao što su oralno, parenteralno preko lokalne intramuskularne ili intrauretralne ili transdermalne injekcije, kao i pomoću primjene aktivne komponente u gelu ili druge takve formulacije topikalno na penis. Svaka komponenta može biti formulirana kao što je poznato u tehnici, obično zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, na primjer, kao tableta, kapsula, lozenga, troheja, eliksir, otopina ili suspenzija za oralnu primjenu, u prikladnom injektibilnom nosaču za parenteralnu primjenu, ili kao losion, mast ili krema za topikalnu primjenu. U poželjnoj realizaciji, podizač cGMP nivoa i α-antagonist se svaki suprimjenjuje oralno, zajedno ili posebno.
Naravno, točna doza svake komponente koja se unosi razlikovati će se zavisno od propisnih specifičnih komponenti, od subjekta koji se tretira, od ozbiljnosti impotencije ili ženske seksualne disfunkcije, od načina primjene i od procjene liječnika koji prepisuje terapiju. Tako, uslijed varijabilnosti od pacijenta do pacijenta, doziranja data niže su uputstvena, a liječnik može podesiti doze spojeva radi postizanja tretmana za koji liječnik smatra da je prikladan za pacijenta, muškarca ili ženu. Pri razmatranju stupnja željenog tretmana, liječnik mora izbalansirati razne faktore, takve kao što su dob pacijenta i prisustvo drugih oboljenja ili stanja (na primjer, kardiovaskularnog oboljenje). Općenito, podizač cGMP nivoa biti će primijenjen u oblasti od 0,5 do 200 mg na dan, poželjno 10 do 125 mg na dan, a još poželjnije 25 do 100 mg na dan. α-antagonist obično će biti primijenjen u količini od 0,01 mg na dan, poželjno od 0,5 do 10 mg na dan. Ako je podizač cGMP PDE nivoa prostaglandin, ovaj se obično primjenjuje intrakavernosalno pomoću injekcije u količini od 1 ng do 100 µg ili intrauretralno u količini od 100 µg do 2 mg na dan. Obično, injektirana količina je u volumenu koji obično ne prelazi 1 ml. Nosač ili razblaživač je obično sterilni fiziološka slana otopina ili druga fiziološki prihvatljiva otopina soli. Također je moguća i oralna primjena prostaglanidina, "Japanese Journal of Urology", 83 (10), 1655-1661, (1992.).
Kao što je prethodno opisano, kombinacija podizača nivoa cGMP PDE i antagonista α-adrenoceptora može biti primijenjena kao preparat. Tako, spojevi ovog izuma mogu biti primijenjeni zajedno u nekom odgovarajućem oralnom, parenteralnom, rektalnom ili transdermalnom doznom obliku, obično zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem.
Za oralnu primjenu farmaceutski preparat može biti u obliku otopina, suspenzija, tableta, pilula, kapsula, praha i slično. Tablete koje sadrže razne ekscipijente, takve kao što su natrij citrat, kalcij karbonat i kalcij fosfat koriste ih zajedno sa raznim dizintigrantima, takvim kao što je škrob i poželjno škrob krumpira ili tapioke i izvjesnim kompleksnim silikatima, zajedno sa agensima za vezivanje, takvim kao što su polivinilpirolidon, saharoza, želatina i akacija, Dodatno, mazivni agensi, takvi kao što su magnezij stearat, natrij lauril sulfat i talk su često vrlo prikladni za svrhe tabletiranja. Čvrsti preparati sličnog tipa su također korišteni kao punila u mekano i tvrdo punjenim kapsulama, a poželjni materijali u vezi sa ovim također uključuju laktozu ili mliječni šećer isto kao i polietilen glikole visoke molekulske mase. Kada se žele vodene suspenzije i/ili eliksiri za oralnu primjenu, spojevi ovog izuma mogu biti kombinirani sa raznim agensima za zaslađivanje, agensima za aromu, agensima za bojenje, agensima za emulgiranje i/ili agensima za suspendiranje, kao i sa razblaživačima, takvim kao što je voda, etanol, propilen glikol, glicerin i razne njihove kombinacije.
Za svrhe parenteralne primjene mogu biti korištene otopine u ulju sezama ili kikirikija ili u vodenom propilen glikolu, isto kao i sterilne vodene otopine odgovarajućih vodeno solubilnih soli. Ako je potrebno, takve vodene otopine mogu biti prikladno puferirane, a tekući razblaživač se prvo učini izotoničnim pomoću dovoljno soli ili glukoze. Ove vodene otopine su naročito prikladne za svrhe intravenoznog, intramuskalrnog, potkožnog i intraperitonalnog injektiranja. U vezi sa ovim, sterilne vodene sredine koje se koriste lako se dobivaju pomoću standardnih tehnika koje su dobro poznate stručnjaku u ovoj oblasti tehnike.
Za svrhe transdermalne (na primjer, topikalno) primjene, pripremaju se razblažene sterilne vodene ili djelomično vodene otopine (obično pri približnoj koncentraciji od 0,1 % do 5 %), koje su inače slične naprijed spomenutim pareteralnim otopinama.
Postupci za dobivanje raznih farmaceutskih preparata sa izvjesnom količinom aktivnog sastojka su poznati ili će stručnjaku u ovoj oblasti tehnike biti jasni u svjetlu ovog opisa. Za primjere postupka za dobivanje farmaceutskih preparata, vidi "Remington’s Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. Izdanje, (1975.).
Kombinacija α-antagonista i dizača cGMP nivoa takvog kao što je cGMP PDE inhibitor može biti testirana in vivo, bilo na modelu Beagle pasa ili majmuna. Opis koji slijedi odnosi se na model majmuna, ali stručnjak u ovoj oblasti tehnike lako će razumjeti da se test podjednako odnosi i na Beagle pse.
Korišteni su odrasli zreli mužjaci majmuna, obično Cercopithecus aethiopa (zeleni majmun) ili Macaca fasciculata (cinomologni) koji imaju masu u oblasti od 4 do 8 kg. Životinje su anestezirane sa diazepamom (2,5 mg), ketamin kloridom (20 µg/kg i.m., koji je dopunjen kao što to dogovara) i sa datim odgovarajućim spojem koji je otopljen u slanoj otopini intrakavernosalno (0,3 ml). Životinje se postave da leže postrance, penis im se istegne, a gumena traka se postavi oko korijena baze kao stezač i drži se na mjestu 3 minute poslije injekcije. Otopina se injektira kroz iglu 27G u jednu od corpus cavernosa, a 5, 10, 25, 30, 60 i 180 minuta kasnije otečenost (porast volumena) i krutost penisa se procjenjuju vizualno i pomoću opipavanja. Radi određivanja efekta praga uz korištenje injektibilne otopine korištene su serije životinja radi pokrivanja odgovarajuće oblasti doza za testirani spoj ili spojeve. Za spoj ili spojeve koji se testiraju određen je efekt praga.
Kombinacija α-antagonista i podizača cGMP nivoa također može biti testirana klinički, obično oralno, kod ljudi ali i na modelu životinja. Svaka komponenta se primjenjuje sama pri različitim vremenima kod populacije muških pacijenata, i svaka komponenta se primjenjuje u količini koja proizvodi mali ili ne proizvodi odgovor, obično manji od 50 %-tnog odgovora, kako je mjereno prema Rigiscan Clinical Evaluation parametrima (vidi Kaneko i suradnici: "J. Urol.", 136, 1026-1029, (1986.); i Ogric i suradnici: "J. Urol.", 154, 1356-1359, (1995.)) čvrstine i otečenosti, u vezi sa International Index of Erectile Function (IIEF) upitnikom koji procjenjuje zadovoljstvo pacijenta i njegovog partnera. Pod primjenom svake komponente posebno se podrazumijeva da se primjenjuje jedna komponenta, a zatim i druga komponenta poslije istjeka odgovarajućeg vremenskog perioda od primjene prve komponente. Poslije perioda ispiranja za svaku komponentu koja je primijenjena posebno, komponente se suprimjenjuju na takav način da obje komponente zajedno djeluju farmakokinetički, poželjno tako da se poklapa pik farmakološkog efekta koji je izazvan svakom posebnom komponentom. Suprimjena se procjenjuje prema regiskanskim parametrima koji su spomenuti naprijed i pomoću IIEF upitnika, čime se osigurava baza za uspoređivanje efekta suprimjene sa onom za svaku pojedinačnu primjenu.
Claims (126)
1. Postupak za tretiranje impotencije, naznačen time što obuhvaća suprimjenu kod pacijenta koji treba takav tretman efikasne količine:
(1) spoja koji se bira između α-adrenoceptor antagonista; i
(2) spoja koji podiže cGMP nivoe.
2. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što spomenuti dizač cGMP nivoa je cGMP PDE inhibitor.
3. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što spomenuti dizač cGMP PDE je prostaglandin.
4. Postupak prema zahtjevu 2, naznačen time što spomenuti cGMP PDE inhibitor je selektivan za cGMP PDEv izoenzim.
5. Postupak prema zahtjevu 4, naznačen time što spomenuti cGMP PDE inhibitor je sildenafil ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
6. Postupak prema zahtjevu 5, naznačen time što spomenuta sol je citratna sol.
7. Postupak prema zahtjevu 2, naznačen time što spomenuti cGMP PDE inhibitor ima strukturu:
[image]
.
8. Postupak prema zahtjevu 2, naznačen time što spomenuti cGMP PDE inhibitor ima strukturu:
[image]
i njegove soli i solvati, gdje
R0 predstavlja vodik, halogen ili C1-6 alkil;
R1 predstavlja vodik, C1-6 alkil, C2-6 alkenil; C2-6 alkinil, haloC1-6 alkil, C3-8 cikloalkil, C3-8 cikloalkil C1-3 alkil, arilC1-3 alkil ili heteroarilC1-3 alkil;
R2 predstavlja po izboru supstituiran monociklični aromatični prsten koji se bira između benzena, tiofena, furana i piridina, ili po izboru supstituiran biciklični prsten
[image]
koji je spojen na ostatak molekule preko jednog od atoma benzenskog prstena i gdje spojeni A prsten je 5- ili 6- člani prsten koji može biti zasićen ili djelomično ili sasvim nezasićen, a obuhvaća atome ugljika i po izboru 1 ili 2 heteroatoma koji se biraju između kisika, sumpora i dušika; i
R3 predstavlja vodik ili C1-3 alkil ili R1 i R2 zajedno predstavljaju 3- ili 4- člani alkil ili alkenil lanac.
9. Postupak prema zahtjevu 2, naznačen time što spomenuti spoj ima strukturu:
[image]
i njegove soli i solvati, gdje
R0 predstavlja vodik, halogen ili C1-6 alkil;
R1 predstavlja vodik, C1-6 alkil, haloC1-6 alkil, C3-8 cikloalkil, C3-8 cikloalkil C1-3 alkil, arilC1-3 alkil ili heteroarilC1-3 alkil; i
R2 predstavlja po izboru supstituiran monociklični aromatični prsten koji se bira između benzena, tiofena, furana i piridina, ili po izboru supstituiran biciklični prsten
[image]
koji je spojen na ostatak molekule preko jednog od atoma benzenskog prstena i gdje spojeni A prsten je 5- ili 6- člani prsten koji može biti zasićen ili djelomično ili sasvim nezasićen, a obuhvaća atome ugljika i po izboru 1 ili 2 heteroatoma koji se biraju između kisika, sumpora i dušika.
10. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što spomenuti α-adrenergični antagonist nije selektivan.
11. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što spomenuti α-adrenergični antagonist je selektivan α1-antagonist.
12. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što spomenuti α-adrenergični antagonist se bira iz grupe koju čine doksazosin, terazosin, abanokil, prazosin, alfuzosin, indoramin, naftopidil, fentolamin, tamsulosin, trazodon, dapiprazol, fenoksibenzamin, idazoksan, efaroksan, johimbin, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
13. Postupak prema zahtjevu 12, naznačen time što spomenuti α-adrenergični antagonist se bira iz grupe koju čine doksazosin, terazosin, abanokil, prazosin, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
14. Postupak prema zahtjevu 13, naznačen time što spomenuti α-adrenergični antagonist se bira iz grupe koju čine doksazosin, abanokil, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
15. Postupak prema zahtjevu 14, naznačen time što spomenuti α-adrenergični antagonist je doksazosin mezilat ili abanokil mezilat.
16. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što spomenuti prvi spoj je doksazosin, abanokil ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, a spomenuti drugi spoj je sildenafil ili njegova farmaecutski prihvatljiva sol.
17. Postupak prema zahtjevu 16, naznačen time što spomenuti prvi spoj je doksazosin mezilat, a spomenuti drugi spoj je sildenafil citrat.
18. Postupak prema zahtjevu 16, naznačen time što spomenuti prvi spoj je abanokil mezilat, a spomenuti drugi spoj je sildenafil citrat.
19. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što obuhvaća suprimjenu
(a) cGMP PDE inhibitora i selektivnog α2-adrenergičnog antagonista;
(b) cGMP PDE inhibitora i neselektivnog α-adrenergičnog antagonista; ili
(c) cGMP PDE inhibitora i selektivnog α1-adrenergičnog antagonista.
20. Postupak prema zahtjevu 19, naznačen time što cGMP PDE inhibitor je selektivan za PDEv izoenzim.
21. Postupak prema zahtjevu 19, naznačen time što spomenuti cGMP PDE inhibitor je sidenafil ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
22. Postupak prema zahtjevu 21, naznačen time što spomenuta sol je citrat.
23. Postupak prema zahtjevu 19, naznačen time što spomenuti α-adrenergični antagonist se bira iz grupe koju čine doksazosin, terazosin, abanokil, prazosin, alfuzosin, indoramin, naftopidil, fentolamin, tamsulosin, trazodon, dapiprazol, fenoksibenzamin, idazoksan, efaroksan, johimbin, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
24. Postupak prema zahtjevu 23, naznačen time što spomenuti postupak obuhvaća suprimjenu (1) α-adrenergičnog antagonista koji se bira iz grupe koju čine doksazosin, terazosin, abanokil, prazosin i njihove farmaceutski prihvatljive soli; i (2) sildenafila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
25. Postupak prema zahtjevu 24, naznačen time što spomenuti α-adrenergični antagonist se bira iz grupe koju čine doksazosin, abanokil, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
26. Postupak prema zahtjevu 25, naznačen time što spomenuti α-adrenergični antagonist je doksazosin mezilat ili abanokil mezilat.
27. Postupak prema zahtjevu 24, naznačen time što spomenuta sol sildenafila je citrat.
28. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što (1) i (2) se svaki primjenjuje oralno.
29. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što (1) i (2) se primjenjuju zajedno u preparatu.
30. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što (1) i (2) se primjenjuju posebno.
31. Preparat, naznačen time što obuhvaća:
(1) prvi spoj koji se bira između α-adrenoceptor antagonista;
(2) drugi spoj koji podiže cGMP nivoe; i
(3) farmaceutski prihvatljiv nosač.
32. Preparat prema zahtjevu 31, naznačen time što spomenuti dizač cGMP nivoa je cGMP PDE inhibitor.
33. Preparat prema zahtjevu 31, naznačen time što spomenuti dizač cGMP PDE je prostaglandin.
34. Preparat prema zahtjevu 32, naznačen time što spomenuti cGMP PDE inhibitor je selektivan za cGMP PDEv izoenzim.
35. Preparat prema zahtjevu 32, naznačen time što spomenuti cGMP PDE inhibitor je sildenafil ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
36. Preparat prema zahtjevu 35, naznačen time što spomenuta sol je citratna sol.
37. Preparat prema zahtjevu 32, naznačen time što spomenuti cGMP PDE inhibitor ima strukturu:
[image]
ili je njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
38. Preparat prema zahtjevu 32, naznačen time što spomenuti cGMP PDE inhibitor ima strukturu:
[image]
i njegove soli i solvati, gdje
R0 predstavlja vodik, halogen ili C1-6 alkil;
R1 predstavlja vodik, C1-6 alkil, C2-6 alkenil; C2-6 alkinil, haloC1-6 alkil, C3-8 cikloalkil, C3-8 cikloalkil C1-3 alkil, arilC1-3 alkil ili heteroarilC1-3 alkil;
R2 predstavlja po izboru supstituiran monociklični aromatični prsten koji se bira između benzena, tiofena, furana i piridina, ili po izboru supstituiran biciklični prsten
[image]
koji je spojen na ostatak molekule preko jednog od atoma benzenskog prstena i gdje spojeni A prsten je 5- ili 6- člani prsten koji može biti zasićen ili djelomično ili sasvim nezasićen, a obuhvaća atome ugljika i po izboru 1 ili 2 heteroatoma koji se biraju između kisika, sumpora i dušika; i
R3 predstavlja vodik ili C1-3 alkil ili R1 i R2 zajedno predstavljaju 3- ili 4- člani alkil ili alkenil lanac.
39. Preparat prema zahtjevu 32, naznačen time što spomenuti cGMP PDE inhibitor ima strukturu:
[image]
i njegove soli i solvati, gdje
R0 predstavlja vodik, halogen ili C1-6 alkil;
R1 predstavlja vodik, C1-6 alkil, haloC1-6 alkil, C3-8 cikloalkil, C3-8 cikloalkil C1-3 alkil, arilC1-3 alkil ili heteroarilC1-3 alkil; i
R2 predstavlja po izboru supstituiran monociklični aromatični prsten koji se bira između benzena, tiofena, furana i piridina, ili po izboru supstituiran biciklični prsten
[image]
koji je spojen na ostatak molekule preko jednog od atoma benzenskog prstena i gdje spojeni A prsten je 5- ili 6- člani prsten koji može biti zasićen ili djelomično ili sasvim nezasićen, a obuhvaća atome ugljika i po izboru 1 ili 2 heteroatoma koji se biraju između kisika, sumpora i dušika.
40. Preparat prema zahtjevu 31, naznačen time što spomenuti prvi spoj je α-adrenergični antagonist koji nije selektivan.
41. Preparat prema zahtjevu 31, naznačen time što spomenuti prvi spoj je α-adrenergični antagonist koji je selektivan α1-antagonist.
42. Preparat prema zahtjevu 31, naznačen time što spomenuti α-adrenergični antagonist se bira iz grupe koju čine doksazosin, terazosin, abanokil, prazosin, alfuzosin, indoramin, naftopidil, fentolamin, tamsulosin, trazodon, dapiprazol, fenoksibenzamin, idazoksan, efaroksan, johimbin, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
43. Preparat prema zahtjevu 42, naznačen time što spomenuti α-adrenergični antagonist se bira iz grupe koju čine doksazosin, terazosin, abanokil, prazosin, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
44. Preparat prema zahtjevu 43, naznačen time što spomenuti α-adrenergični antagonist se bira iz grupe koju čine doksazosin, abanokil, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
45. Preparat prema zahtjevu 44, naznačen time što spomenuti α-adrenergični antagonist je doksazosin mezilat ili abanokil mezilat.
46. Preparat prema zahtjevu 31, naznačen time što spomenuti prvi spoj je doksazosin, abanokil ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, a spomenuti drugi spoj je sildenafil ili njegova farmaecutski prihvatljiva sol.
47. Preparat prema zahtjevu 46, naznačen time što spomenuti prvi spoj je doksazosin mezilat, a spomenuti drugi spoj je sildenafil citrat.
48. Preparat prema zahtjevu 46, naznačen time što spomenuti prvi spoj je abanokil mezilat, a spomenuti drugi spoj je sildenafil citrat.
49. Preparat prema zahtjevu 31, naznačen time što (1) i (2) se biraju kao što slijedi:
(a) (1) je selektivni α2-adrenergični antagonist i (2) je cGMP PDE inhibitor;
(b) (1) je neselektivni α-adrenergični antagonist i (2) je cGMP PDE inhibitor; i
(c) (1) je selektivni α1-adrenergični antagonist i (2) je cGMP PDE inhibitor.
50. Preparat prema zahtjevu 49, naznačen time što cGMP PDE inhibitor je selektivan za PDEv izoenzim.
51. Preparat prema zahtjevu 49, naznačen time što spomenuti α-adrenergični antagonist se bira iz grupe koju čine doksazosin, terazosin, abanokil, prazosin, alfuzosin, indoramin, naftopidil, fentolamin, tamsulosin, trazodon, dapiprazol, fenoksibenzamin, idazoksan, efaroksan, johimbin, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
52. Preparat prema zahtjevu 49, naznačen time što obuhvaća (1) α-adrenergični antagonist koji se bira iz grupe koju čine doksazosin, terazosin, abanokil, prazosin i njihove farmaceutski prihvatljive soli; i (2) sildenafil ili njegovu farmaceutski prihvatljive soli.
53. Preparat prema zahtjevu 52, naznačen time što spomenuti α-adrenergični antagonist (1) je doksazosin, abanokil ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; i (2) je sildenafil citrat.
54. Preparat prema zahtjevu 53, naznačen time što spomenuti α-adrenergični antagonist je (1) je doksazosin mezilat.
55. Preparat prema zahtjevu 53, naznačen time što spomenuti α-adrenergični antagonist je (1) je abanokil mezilat.
56. Preparat prema zahtjevu 31, naznačen time što se primjenjuje oralno.
57. Postupak za postizanje sinergističkog i terapeutski efikasnog nivoa tretmana impotencije, naznačen time što obuhvaća suprimjenu kod sisavca koji treba takav tretman:
(1) količinu prvog spoja koji se bira između α-adrenoceptor antagonista; i
(2) količinu drugog spoja koji se bira između spojeva koji podižu cGMP nivoe;
gdje količina samog prvog spoja i količina samog drugog spoja su svaka nedovoljna za postizanje sinergistički efektivnog nivoa za tretiranje impotencije, ali gdje efekt preparata koji obuhvaća spomenute količine prvog i drugog spoja je veći od zbroja nivoa terapeutskih efekata tretiranja impotencije koji se postiže sa individualnim količinama spomenutog prvog i spomenutog drugog spoja.
58. Postupak prema zahtjevu 57, naznačen time što spomenuti dizač cGMP nivoa je cGMP PDE inhibitor.
59. Postupak prema zahtjevu 57, naznačen time što spomenuti dizač cGMP PDE je prostaglandin.
60. Postupak prema zahtjevu 58, naznačen time što spomenuti cGMP PDE inhibitor je selektivan za cGMP PDEv izoenzim.
61. Postupak prema zahtjevu 58, naznačen time što spomenuti cGMP PDE inhibitor je sildenafil ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
62. Postupak prema zahtjevu 615, naznačen time što spomenuta sol je citratna sol.
63. Postupak prema zahtjevu 58, naznačen time što spomenuti cGMP PDE inhibitor ima strukturu:
[image]
ili je njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
64. Postupak prema zahtjevu 58, naznačen time što spomenuti cGMP PDE inhibitor ima strukturu:
[image]
i njegove soli i solvati, gdje
R0 predstavlja vodik, halogen ili C1-6 alkil;
R1 predstavlja vodik, C1-6 alkil, C2-6 alkenil; C2-6 alkinil, haloC1-6 alkil, C3-8 cikloalkil, C3-8 cikloalkil C1-3 alkil, arilC1-3 alkil ili heteroarilC1-3 alkil;
R2 predstavlja po izboru supstituiran monociklični aromatični prsten koji se bira između benzena, tiofena, furana i piridina, ili po izboru supstituiran biciklični prsten
[image]
koji je spojen na ostatak molekule preko jednog od atoma benzenskog prstena i gdje spojeni A prsten je 5- ili 6- člani prsten koji može biti zasićen ili djelomično ili sasvim nezasićen, a obuhvaća atome ugljika i po izboru 1 ili 2 heteroatoma koji se biraju između kisika, sumpora i dušika; i
R3 predstavlja vodik ili C1-3 alkil ili R1 i R2 zajedno predstavljaju 3- ili 4- člani alkil ili alkenil lanac.
65. Postupak prema zahtjevu 58, naznačen time što spomenuti cGMP PDE inhibitor ima strukturu:
[image]
i njegove soli i solvati, gdje
R0 predstavlja vodik, halogen ili C1-6 alkil;
R1 predstavlja vodik, C1-6 alkil, haloC1-6 alkil, C3-8 cikloalkil, C3-8 cikloalkil C1-3 alkil, arilC1-3 alkil ili heteroarilC1-3 alkil; i
R2 predstavlja po izboru supstituiran monociklični aromatični prsten koji se bira između benzena, tiofena, furana i piridina, ili po izboru supstituiran biciklični prsten
[image]
koji je spojen na ostatak molekule preko jednog od atoma benzenskog prstena i gdje spojeni A prsten je 5- ili 6- člani prsten koji može biti zasićen ili djelomično ili sasvim nezasićen, a obuhvaća atome ugljika i po izboru 1 ili 2 heteroatoma koji se biraju između kisika, sumpora i dušika.
66. Postupak prema zahtjevu 57, naznačen time što spomenuti α-adrenergični antagonist nije selektivan.
67. Postupak prema zahtjevu 57, naznačen time što spomenuti α-adrenergični antagonist je selektivan α1-antagonist.
68. Postupak prema zahtjevu 58, naznačen time što spomenuti α-adrenergični antagonist se bira iz grupe koju čine doksazosin, terazosin, abanokil, prazosin, alfuzosin, indoramin, naftopidil, fentolamin, tamsulosin, trazodon, dapiprazol, fenoksibenzamin, idazoksan, efaroksan, johimbin, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
69. Postupak prema zahtjevu 68, naznačen time što spomenuti α-adrenergični antagonist se bira iz grupe koju čine doksazosin, terazosin, abanokil, prazosin, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
70. Postupak prema zahtjevu 69, naznačen time što obuhvaća (1) α-adrenergični antagonist koji se bira iz grupe koju čine doksazosin, terazosin, abanokil, prazosin i njihove farmaceutski prihvatljive soli; i (2) sildenafil ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
71. Postupak prema zahtjevu 70, naznačen time što obuhvaća (1) α-adrenergični antagonist koji se bira iz grupe koju čine doksazosin, abanokil i njihove farmaceutski prihvatljive soli; i (2) sildenafil citrat.
72. Postupak prema zahtjevu 71, naznačen time što (1) je doksazosin mezilat.
73. Postupak prema zahtjevu 71, naznačen time što (2) je abanokil mezilat.
74. Postupak prema zahtjevu 57, naznačen time što (1) i (2) se biraju kao što slijedi:
(a) (1) je selektivni α2-adrenergični antagonist i (2) je cGMP PDE inhibitor;
(b) (1) je neselektivni α-adrenergični antagonist i (2) je cGMP PDE inhibitor; i
(c) (1) je selektivni α1-adrenergični antagonist i (2) je cGMP PDE inhibitor.
75. Postupak prema zahtjevu 74, naznačen time što spomenuti cGMP PDE inhibitor je selektivan za cGMP PDEv izoenzim.
76. Postupak prema zahtjevu 74, naznačen time što spomenuta kombinacija je (1) α1-adrenergični antagonist koji se bira iz grupe koju čine doksazosin, terazosin, abanokil, prazosin i njihove farmaceutski prihvatljive soli; i (2) sidenafil ili njegova farmaceutska sol.
77. Postupak prema zahtjevu 76, naznačen time što spomenuti α1-adrenergični antagonist je doksazosin, abanokil ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
78. Postupak prema zahtjevu 57, naznačen time što (1) i (2) svaki se primjenjuje oralno.
79. Postupak prema zahtjevu 57, naznačen time što (1) i (2) svaki se primjenjuju zajedno u preparatu.
80. Postupak prema zahtjevu 57, naznačen time što (1) i (2) se primjenjuju posebno.
81. Preparat, naznačen time što obuhvaća:
(1) količinu prvog spoja koji se bira između α-adrenoceptor antagonista;
(2) količinu drugog spoja koji se bira između spojeva koji podižu cGMP nivoe;
gdje količina samog prvog spoja i količina samog drugog spoja su svaka nedovoljne za postizanje sinergističkog terapeutski efikasnog nivoa za tretman impotencije, ali gdje efekt preparata koji obuhvaća spomenute količine prvog i drugog spoja je veći od zbroja nivoa terapeutskih efekata za tretiranje impotencije koji se postižu sa individualnim količinama spomenutog prvog i spomenutog drugog spoja; i farmaceutski prihvatljiv razblaživač ili nosač.
82. Preparat prema zahtjevu 81, naznačen time što spomenuti dizač cGMP nivoa je cGMP PDE inhibitor.
83. Preparat prema zahtjevu 81, naznačen time što spomenuti dizač cGMP PDE je prostaglandin.
84. Preparat prema zahtjevu 82, naznačen time što spomenuti cGMP PDE inhibitor je selektivan za cGMP PDEv izoenzim.
85. Preparat prema zahtjevu 84, naznačen time što spomenuti cGMP PDE inhibitor je sildenafil ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
86. Preparat prema zahtjevu 65, naznačen time što spomenuta sol je citratna sol.
87. Preparat prema zahtjevu 82, naznačen time što spomenuti cGMP PDE inhibitor ima strukturu:
[image]
ili je njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
88. Preparat prema zahtjevu 82, naznačen time što spomenuti cGMP PDE inhibitor ima strukturu:
[image]
i njegove soli i solvati, gdje
R0 predstavlja vodik, halogen ili C1-6 alkil;
R1 predstavlja vodik, C1-6 alkil, C2-6 alkenil; C2-6 alkinil, haloC1-6 alkil, C3-8 cikloalkil, C3-8 cikloalkil C1-3 alkil, arilC1-3 alkil ili heteroarilC1-3 alkil;
R2 predstavlja po izboru supstituiran monociklični aromatični prsten koji se bira između benzena, tiofena, furana i piridina, ili po izboru supstituiran biciklični prsten
[image]
koji je spojen na ostatak molekule preko jednog od atoma benzenskog prstena i gdje spojeni A prsten je 5- ili 6- člani prsten koji može biti zasićen ili djelomično ili sasvim nezasićen, a obuhvaća atome ugljika i po izboru 1 ili 2 heteroatoma koji se biraju između kisika, sumpora i dušika; i
R3 predstavlja vodik ili C1-3 alkil ili R1 i R2 zajedno predstavljaju 3- ili 4- člani alkil ili alkenil lanac.
89. Preparat prema zahtjevu 82, naznačen time što spomenuti cGMP PDE inhibitor ima strukturu:
[image]
i njegove soli i solvati, gdje
R0 predstavlja vodik, halogen ili C1-6 alkil;
R1 predstavlja vodik, C1-6 alkil, haloC1-6 alkil, C3-8 cikloalkil, C3-8 cikloalkil C1-3 alkil, arilC1-3 alkil ili heteroarilC1-3 alkil; i
R2 predstavlja po izboru supstituiran monociklični aromatični prsten koji se bira između benzena, tiofena, furana i piridina, ili po izboru supstituiran biciklični prsten
[image]
koji je spojen na ostatak molekule preko jednog od atoma benzenskog prstena i gdje spojeni A prsten je 5- ili 6- člani prsten koji može biti zasićen ili djelomično ili sasvim nezasićen, a obuhvaća atome ugljika i po izboru 1 ili 2 heteroatoma koji se biraju između kisika, sumpora i dušika.
90. Preparat prema zahtjevu 81, naznačen time što spomenuti prvi spoj je α-adrenergični antagonist koji nije selektivan.
91. Preparat prema zahtjevu 81, naznačen time što spomenuti prvi spoj je α-adrenergični antagonist koji je selektivan α1-antagonist.
92. Preparat prema zahtjevu 81, naznačen time što spomenuti α-adrenergični antagonist se bira iz grupe koju čine doksazosin, terazosin, abanokil, prazosin, alfuzosin, indoramin, naftopidil, fentolamin, tamsulosin, trazodon, dapiprazol, fenoksibenzamin, idazoksan, efaroksan, johimbin, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
93. Preparat prema zahtjevu 92, naznačen time što spomenuti α-adrenergični antagonist se bira iz grupe koju čine doksazosin, terazosin, abanokil, prazosin, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
94. Preparat prema zahtjevu 93, naznačen time što spomenuti α-adrenergični antagonist se bira iz grupe koju čine doksazosin, abanokil i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
95. Preparat prema zahtjevu 94, naznačen time što α-adrenergični antagonist je doksazosin mezilat ili abanokil mezilat.
96. Preparat prema zahtjevu 81, naznačen time što spomenuti prvi spoj je doksazosin, abanokil ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, a spomenuti drugi spoj je sildenafil ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
97. Postupak prema zahtjevu 96, naznačen time što spomenuti prvi spoj je doksazosin mezilat, a spomenuti drugi spoj je sildenafil citrat.
98. Postupak prema zahtjevu 96, naznačen time što spomenuti prvi spoj je abanokil mezilat, a spomenuti drugi spoj je sildenafil citrat.
99. Preparat prema zahtjevu 81, naznačen time što (1) i (2) se biraju kao što slijedi:
(a) (1) je selektivni α2-adrenoregični antagonist i (2) je cGMP PDE inhitor;
(b) (1) je neselektivni α-adrenoregični antagonist i (2) je cGMP PDE inhitor; i
(c) (1) je selektivni α1-adrenoregični antagonist i (2) je cGMP PDE inhitor.
100. Preparat prema zahtjevu 99, naznačen time što spomenuti cGMP PDE inhibitor je selektivan za PDEv izoenzim.
101. Preparat prema zahtjevu 99, naznačen time što spomenuti α-adrenergični antagonist se bira iz grupe koju čine doksazosin, terazosin, abanokil, prazosin, alfuzosin, indoramin, naftopidil, fentolamin, tamsulosin, trazodon, dapiprazol, fenoksibenzamin, idazoksan, efaroksan, johimbin, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
102. Preparat prema zahtjevu 99, naznačen time što obuhvaća (1) α-adrenergični antagonist koji se bira iz grupe koju čine doksazosin, terazosin, abanokil, prazosin i njihove farmaceutski prihvatljive soli; i (2) sildenafil ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
103. Preparat prema zahtjevu 102, naznačen time što spomenuti α-adrenergični antagonist (1) je doksazosin, abanokil ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol; i (2) je sidenafil citrat.
104. Preparat prema zahtjevu 103, naznačen time što α-adrenergični antagonist (1) je doksazosin mezilat.
105. Preparat prema zahtjevu 103, naznačen time što α-adrenergični antagonist (1) je abanokil mezilat.
106. Preparat prema zahtjevu 81, naznačen time što se primjenjuje oralno.
107. Pribor, naznačen time što obuhvaća:
(1) terapeutski efikasnu količinu prvog preparata koji obuhvaća spoj koji se bira između α-adrenoceptor antagonista, plus farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač u prvom doznom obliku;
(2) terapeutski efikasnu količinu preparata koji obuhvaća spoj koji se bira između spojeva koji podižu cGMP nivoe, plus farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač, u drugom doznom obliku; i
(3) kontejner koji sadrži spomenuti prvi dozni oblik i spomenuti drugi dozni oblik.
108. Pribor prema zahtjevu 107, naznačen time što drugi preparat obuhvaća podizač cGMP nivoa koji je cGMP PDE inhibitor.
109. Pribor prema zahtjevu 108, naznačen time što spomenuti cGMP PDE inhibitor je selektivan za cGMP PDEv izoenzim.
110. Pribor prema zahtjevu 109, naznačen time što spomenuti cGMP PDE inhibitor je sildenafil ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
111. Pribor prema zahtjevu 110, naznačen time što spomenuta sol je citratna sol.
112. Pribor prema zahtjevu 108, naznačen time što spomenuti cGMP PDE inhibitor ima strukturu:
[image]
ili je njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
113. Preparat prema zahtjevu 108, naznačen time što spomenuti cGMP PDE inhibitor ima strukturu:
[image]
i njegove soli i solvati, gdje
R0 predstavlja vodik, halogen ili C1-6 alkil;
R1 predstavlja vodik, C1-6 alkil, C2-6 alkenil; C2-6 alkinil, haloC1-6 alkil, C3-8 cikloalkil, C3-8 cikloalkil C1-3 alkil, arilC1-3 alkil ili heteroarilC1-3 alkil;
R2 predstavlja po izboru supstituiran monociklični aromatični prsten koji se bira između benzena, tiofena, furana i piridina, ili po izboru supstituiran biciklični prsten
[image]
koji je spojen na ostatak molekule preko jednog od atoma benzenskog prstena i gdje spojeni A prsten je 5- ili 6- člani prsten koji može biti zasićen ili djelomično ili sasvim nezasićen, a obuhvaća atome ugljika i po izboru 1 ili 2 heteroatoma koji se biraju između kisika, sumpora i dušika; i
R3 predstavlja vodik ili C1-3 alkil ili R1 i R2 zajedno predstavljaju 3- ili 4- člani alkil ili alkenil lanac.
114. Preparat prema zahtjevu 108, naznačen time što spomenuti cGMP PDE inhibitor ima strukturu:
[image]
i njegove soli i solvati, gdje
R0 predstavlja vodik, halogen ili C1-6 alkil;
R1 predstavlja vodik, C1-6 alkil, haloC1-6 alkil, C3-8 cikloalkil, C3-8 cikloalkil C1-3 alkil, arilC1-3 alkil ili heteroarilC1-3 alkil; i
R2 predstavlja po izboru supstituiran monociklični aromatični prsten koji se bira između benzena, tiofena, furana i piridina, ili po izboru supstituiran biciklični prsten
[image]
koji je spojen na ostatak molekule preko jednog od atoma benzenskog prstena i gdje spojeni A prsten je 5- ili 6- člani prsten koji može biti zasićen ili djelomično ili sasvim nezasićen, a obuhvaća atome ugljika i po izboru 1 ili 2 heteroatoma koji se biraju između kisika, sumpora i dušika.
115. Pribor prema zahtjevu 107, naznačen time što spomenuti α-adrenergični antagonist nije selektivan.
116. Pribor prema zahtjevu 107, naznačen time što spomenuti α-adrenergični antagonist je selektivan α1-antagonist.
117. Pribor prema zahtjevu 107, naznačen time što spomenuti α-adrenergični antagonist se bira iz grupe koju čine doksazosin, terazosin, abanokil, prazosin, alfuzosin, indoramin, naftopidil, fentolamin, tamsulosin, trazodon, dapiprazol, fenoksibenzamin, idazoksan, efaroksan, johimbin, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
118. Pribor prema zahtjevu 117, naznačen time što spomenuti α-adrenergični antagonist se bira iz grupe koju čine doksazosin, terazosin, abanokil, prazosin, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
119. Preparat prema zahtjevu 107, naznačen time što (1) je �-adrenergični antagonist se bira iz grupe koju čine doksazosin, abanokil i njihove farmaceutski prihvatljive soli; i (2) je sildenafil ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
120. Pribor prema zahtjevu 119, naznačen time što spomenuti α1-adrenergični antagonist je doksazosin mezilat ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
121. Pribor prema zahtjevu 119, naznačen time što spomenuta sidenafil sol je citrat.
122. Pribor prema zahtjevu 107, naznačen time što (1) i (2) se svaki primjenjuje oralno.
123. Pribor prema zahtjevu 107, naznačen time što podešen za tretiranje muške erektilne disfunkcije ili ženske seksualne disfunkcije.
124. Postupak za tretiranje ženske seksualne disfunkcije, naznačen time što obuhvaća suprimjenu kod pacijenta koji treba takav tretman efikasnu količinu:
(1) spoja koji se bira između α-adrenergičnih antagonista, i
(2) spoja koji podiže cGMP nivoe.
125. Postupak za postizanje sinergističkog terapeutski efikasnog nivoa tretiranja ženske seksualne disfunkcije, naznačen time što obuhvaća suprimjenu kod sisavca koji treba takav tretman
(1) količinu prvog spoja koji se bira između α-adrenergičnih antagonista, i
(2) količinu drugog spoja koji se bira između spojeva koji podižu cGMP nivoe;
gdje količina samog prvog spoja i količina samog drugog spoja je nedovoljna da dostigne sinergistički efeiksan nivo za tretiranje ženske seksualne disfunkcije, ali gdje sjedinjen efekt količina prvog i drugog spoja je veći od zbroja nivoa terapeutskih efekata tretmana za tretiranje ženske seksualne disfunkcije koji se postiže sa individualnim količinama prvog i drugog spoja.
126. Postupak za tretiranje muške erektilne disfunkcije i/ili ženske seksualne disfunkcije, naznačen time što obuhvaća, primjenu kod sisavca koji treba takav tretman, efikasne količine doksazosina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6974197P | 1997-12-16 | 1997-12-16 | |
| PCT/IB1998/001723 WO1999030697A2 (en) | 1997-12-16 | 1998-10-29 | Combination effective for the treatment of impotence |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20000407A2 true HRP20000407A2 (en) | 2000-10-31 |
Family
ID=22090927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20000407A HRP20000407A2 (en) | 1997-12-16 | 2000-06-16 | Combination effective for the treatment of impotence |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1037616B1 (hr) |
| JP (2) | JP2002508315A (hr) |
| KR (1) | KR20010033092A (hr) |
| CN (1) | CN1282248A (hr) |
| AP (1) | AP915A (hr) |
| AR (1) | AR016433A1 (hr) |
| AT (1) | ATE318602T1 (hr) |
| AU (1) | AU759825B2 (hr) |
| BG (1) | BG104528A (hr) |
| BR (1) | BR9813699A (hr) |
| CA (1) | CA2314993A1 (hr) |
| CO (1) | CO4810381A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ20002199A3 (hr) |
| DE (1) | DE69833671T2 (hr) |
| DZ (1) | DZ2675A1 (hr) |
| EA (1) | EA200000526A1 (hr) |
| ES (1) | ES2258300T3 (hr) |
| GT (1) | GT199800177A (hr) |
| HN (1) | HN1998000174A (hr) |
| HR (1) | HRP20000407A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0100705A3 (hr) |
| IL (1) | IL136515A0 (hr) |
| IS (1) | IS5504A (hr) |
| MA (1) | MA26586A1 (hr) |
| NO (1) | NO20003065L (hr) |
| NZ (1) | NZ504487A (hr) |
| OA (1) | OA11423A (hr) |
| PA (1) | PA8462801A1 (hr) |
| PE (1) | PE20000011A1 (hr) |
| PL (1) | PL341575A1 (hr) |
| SK (1) | SK8782000A3 (hr) |
| TN (1) | TNSN98227A1 (hr) |
| TR (1) | TR200001733T2 (hr) |
| UY (1) | UY25300A1 (hr) |
| WO (1) | WO1999030697A2 (hr) |
| YU (1) | YU33700A (hr) |
| ZA (1) | ZA9811507B (hr) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6469065B1 (en) | 1996-02-02 | 2002-10-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist, compositions and methods of use |
| US6331543B1 (en) | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| DE19844162A1 (de) * | 1998-09-25 | 2000-03-30 | Udo Dunzendorfer | Medikamentenkombinationen zur Therapie der erektilen Dysfunktion |
| AU3724400A (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-28 | Merck & Co., Inc. | Methods and compositions for treating erectile dysfunction |
| US7235625B2 (en) * | 1999-06-29 | 2007-06-26 | Palatin Technologies, Inc. | Multiple agent therapy for sexual dysfunction |
| KR20060093355A (ko) * | 1999-08-03 | 2006-08-24 | 릴리 아이코스 엘엘씨 | 베타-카르볼린 약학 조성물 |
| TWI265925B (en) | 1999-10-11 | 2006-11-11 | Pfizer | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them |
| WO2002022127A1 (en) * | 2000-09-13 | 2002-03-21 | Isis Innovation Limited | Use of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of anorectal disorders |
| WO2002040008A2 (en) * | 2000-11-17 | 2002-05-23 | Warner-Lambert Company Llc | Treatment of sexual dysfunction with non peptide bombesin receptor antagonists |
| US20030114469A1 (en) * | 2001-09-27 | 2003-06-19 | Cohen David Saul | Combinations |
| GB0219961D0 (en) | 2002-08-28 | 2002-10-02 | Pfizer Ltd | Oxytocin inhibitors |
| GB0225908D0 (en) * | 2002-11-06 | 2002-12-11 | Pfizer Ltd | Treatment of female sexual dysfunction |
| US7323462B2 (en) | 2002-12-10 | 2008-01-29 | Pfizer Inc. | Morpholine dopamine agonists |
| CA2451267A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
| US7291640B2 (en) | 2003-09-22 | 2007-11-06 | Pfizer Inc. | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
| AP2007004047A0 (en) | 2005-01-20 | 2007-06-30 | Pfizer Ltd | Substituted triazole derivatives as oxtocin antagonists |
| US8506934B2 (en) | 2005-04-29 | 2013-08-13 | Robert I. Henkin | Methods for detection of biological substances |
| NZ568694A (en) | 2005-11-09 | 2011-09-30 | Zalicus Inc | Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
| WO2008095136A2 (en) | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Henkin Robert I | Methods for detection of biological substances |
| US8580801B2 (en) | 2008-07-23 | 2013-11-12 | Robert I. Henkin | Phosphodiesterase inhibitor treatment |
| CN101781302B (zh) * | 2009-05-31 | 2013-07-10 | 段波 | 一种磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物及其应用 |
| EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| WO2014055801A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | Henkin Robert I | Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders |
| CN106233141B (zh) | 2014-02-18 | 2018-08-21 | 罗伯特·I·汉金 | 用于诊断和治疗味觉或嗅觉的损失和/或失真的方法和组合物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA878182B (en) * | 1986-11-05 | 1988-05-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Enhancement of prazosin |
| FR2649613B1 (fr) * | 1989-07-11 | 1991-09-27 | Virag Ronald | Medicament vaso-actif |
| US5242391A (en) * | 1990-04-25 | 1993-09-07 | Alza Corporation | Urethral insert for treatment of erectile dysfunction |
| EP0459666B1 (en) * | 1990-05-31 | 1994-11-09 | Pfizer Inc. | Medicaments against impotence |
| GB9301192D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
| GB9523752D0 (en) * | 1995-11-21 | 1996-01-24 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
-
1998
- 1998-10-29 EA EA200000526A patent/EA200000526A1/ru unknown
- 1998-10-29 JP JP2000538680A patent/JP2002508315A/ja active Pending
- 1998-10-29 HU HU0100705A patent/HUP0100705A3/hu unknown
- 1998-10-29 CA CA002314993A patent/CA2314993A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-29 CN CN98812331A patent/CN1282248A/zh active Pending
- 1998-10-29 YU YU33700A patent/YU33700A/sh unknown
- 1998-10-29 EP EP98947741A patent/EP1037616B1/en not_active Revoked
- 1998-10-29 AT AT98947741T patent/ATE318602T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-10-29 NZ NZ504487A patent/NZ504487A/xx unknown
- 1998-10-29 WO PCT/IB1998/001723 patent/WO1999030697A2/en active IP Right Grant
- 1998-10-29 BR BR9813699-2A patent/BR9813699A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-29 TR TR2000/01733T patent/TR200001733T2/xx unknown
- 1998-10-29 KR KR1020007006455A patent/KR20010033092A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-10-29 ES ES98947741T patent/ES2258300T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-29 CZ CZ20002199A patent/CZ20002199A3/cs unknown
- 1998-10-29 AU AU94558/98A patent/AU759825B2/en not_active Ceased
- 1998-10-29 DE DE69833671T patent/DE69833671T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-29 PL PL98341575A patent/PL341575A1/xx unknown
- 1998-10-29 IL IL13651598A patent/IL136515A0/xx unknown
- 1998-10-29 SK SK878-2000A patent/SK8782000A3/sk unknown
- 1998-11-09 GT GT199800177A patent/GT199800177A/es unknown
- 1998-11-10 PA PA19988462801A patent/PA8462801A1/es unknown
- 1998-11-11 HN HN1998000174A patent/HN1998000174A/es unknown
- 1998-11-30 CO CO98070722A patent/CO4810381A1/es unknown
- 1998-12-10 AP APAP/P/1998/001414A patent/AP915A/en active
- 1998-12-11 PE PE1998001206A patent/PE20000011A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 UY UY25300A patent/UY25300A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-15 AR ARP980106360A patent/AR016433A1/es unknown
- 1998-12-15 MA MA25396A patent/MA26586A1/fr unknown
- 1998-12-15 DZ DZ980285A patent/DZ2675A1/xx active
- 1998-12-15 TN TNTNSN98227A patent/TNSN98227A1/fr unknown
- 1998-12-15 ZA ZA9811507A patent/ZA9811507B/xx unknown
-
2000
- 2000-05-19 IS IS5504A patent/IS5504A/is unknown
- 2000-06-13 BG BG104528A patent/BG104528A/xx unknown
- 2000-06-15 OA OA1200000169A patent/OA11423A/en unknown
- 2000-06-15 NO NO20003065A patent/NO20003065L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-06-16 HR HR20000407A patent/HRP20000407A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-08-20 JP JP2007213745A patent/JP2007332156A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20000407A2 (en) | Combination effective for the treatment of impotence | |
| JP6247249B2 (ja) | 眼障害のためのｐｄｅ１阻害剤 | |
| US6127363A (en) | Local administration of Type IV phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction | |
| CA2303577C (en) | Qt dispersion and heart rate variability improvement with crf antagonists to prevent sudden death | |
| US6156753A (en) | Local administration of type III phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction | |
| CA2287122A1 (en) | Treatment of bph with cgmp elevators | |
| US6476037B1 (en) | L-arginine and phosphodiesterase (PDE) inhibitor synergism | |
| US6436944B1 (en) | Combination effective for the treatment of impotence | |
| WO1999021558A2 (en) | Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction | |
| KR101292508B1 (ko) | 백혈병의 치료를 위한, 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물과 조합된 ｃ-ｓｒｃ 억제제의 용도 | |
| AU749703B2 (en) | Combination therapy for modulating the human sexual response | |
| US20060142282A1 (en) | Combination effective for the treatment of impotence | |
| EP2857399A1 (en) | Compounds useful for the treatment of PDE5 inhibitor-poorly responsive erectile dysfunction | |
| US20100311785A1 (en) | Combination Therapy For Modulating The Human Sexual Response | |
| JP2002249446A (ja) | 不能の治療に効果的な多剤併用薬 | |
| MXPA00009614A (en) | Combination effective for the treatment of impotence comprising a potassium-channel-opener and a cgmp elevator |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |