KR20010033092A - 발기부전 치료에 효과적인 조합물 - Google Patents

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윌리마이클그란트
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실버스타인 아써 에이.
화이자 프로덕츠 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 (1) α-아드레날린성 수용체 길항제로부터 선택된 화합물 및 (2) cGMP 수치를 상승시키는 약제로부터 선택된 화합물의 조합물로 발기성 기능부전을 치료하는 방법에 관한 것이다. 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 cGMP PDE 상승제로 바람직하다. 또한 상기 발기부전 치료 화합물을 포함하는 조성물 및 키트가 포함된다.

Description

발기부전 치료에 효과적인 조합물{COMBINATION EFFECTIVE FOR THE TREATMENT OF IMPOTENCE}
발기부전이란 질 침투 및/또는 성교를 위한 발기가 충분히 행해지고/행해지거나 유지되지 못함을 지칭한다. 그러므로, 발기부전은 또한 "발기성 부전" 또는 "발기성 기능부전"으로도 지칭된다. 18 내지 75세 연령사이의 천만 내지 천이백만 의 미국 남성들이 만성적인 발기부전으로 고생하고 있으며, 그중 대부분이 55세 이상인 것으로 추정되고 있다.
음경은 통상적으로 특정 조직, 특히 음경 중심부분의 음경해면체동이 혈액으로 충혈되면, 이에 의해 음경이 덜 유연해지고, 이어서 발기를 일으킨다. 발기부전은 심리적 교란(심인성), 생리적 이상(기관성) 또는 둘의 조합으로부터 일어날 수 있다. 그러므로, 일부 남성에게서 발기성 기능부전은 뚜렷한 육체적 또는 기관적 손상없이도 불안 또는 의기소침에 의해서 일어날 수도 있다. 다른 경우에서, 발기성 기능부전은 음경에 혈액을 공급하는 동맥의 죽상동맥경화증과 연관이 있다. 또다른 경우에서, 발기성 기능부전은 정맥 누출 또는 비정상적 배액에 의해서 일어날 수도 있는데, 이때 음경내 정맥으로부터의 누출이 있으면 발기를 위한 충분한 압력이 얻어지거나 또는 유지될 수 없기 때문이다. 또다른 경우에서, 발기성 기능부전은 신경장해와 연관이 있거나, 또는 예를 들면 외과적 수술 또는 골반 손상으로부터 일어나는 신경 손상 때문에 일어난다. 전형적으로, 다중 요인이 발기부전을 일으킨다.
α-아드레날린성 수용체(본원에서 또한 "α-아드레날린작용수용체" 또는 "α-수용체"로도 지칭된다)는 말초 및 중추 신경계 및 전신에 걸쳐 다른 조직에 위치하는 특정 단백질 인식 부위이다. 노르에피네프린과 같은 신경전달물질은 이들 수용체상에 작용하여 많은 생리학적 기능을 조절하고 이에 의해 세포간에 정보를 전달하거나 또는 세포내 생화학적 과정에 영향을 미친다. α-아드레날린작용수용체상의 노르에피네프린 활성을 변형할 수 있는 많은 약제가 지난 40년동안 개발되어 왔다.
α-아드레날린작용수용체에서 활성인 약물은 두가지의 주요 분야, 즉 작용제 및 길항제로 나뉠 수 있다. 작용제, 예컨대 클로니딘 및 나파졸린은 노르에피네프린 및 에피네프린과 같은 내인성 신경전달물질과 같은 방식으로 수용체계를 활성화시킨다. 길항제, 예컨대 페녹시벤자민 및 프라조신은 수용체를 활성화시키지 않고 내인성 신경전달물질의 작용을 차단한다.
α1-아드레날린작용수용체 및 α2-아드레날린작용수용체를 포함한 상이한 α-아드레날린작용수용체 유형이 수년동안 발견되어 왔다. 이들 수용체 유형들은 현재 1A, 1B, 1D, 1H, 1L, 1N, 2A, 2B 및 2C를 포함하는 서브유형으로 더욱 세분되는 것으로 여겨진다.
신경 말단에 위치하는 α2-아드레날린작용수용체는, 적어도 부분적으로는 신경전달물질 방출에 의존성인 작용에 의해, 교감신경계의 활성을 감소시키고 부교감신경계, 특히 미주신경내에서의 활성을 증가시키는 것으로 공지되어 있다. 또한, 신체내 다른 조직상의 α2-아드레날린작용수용체는 혈소판 응집, 지방분해 및 대사를 조절한다. α2-아드레날린작용수용체 길항제는 마취 상태 전환을 비롯한 각종 요법(미국 특허 제 5,636,204 호), 녹내장의 치료(미국 특허 제 4,590,202 호), 내인성 우울증, 나이에 따른 기억력 손실 및 알쯔하이머병(Alzheimer's disease)과 같은 인식 질환의 치료(미국 특허 제 5,498,623 호) 및 다수의 다른 신경퇴화성 질환의 치료(미국 특허 제 5,281,607 호)에 대해 개시되어 왔다.
α1-아드레날린작용수용체는 동맥 및 정맥 평활근의 수축을 매개하는 것으로 공지되어 있다. α1-아드레날린작용수용체 길항제는 고혈압증의 치료, 보다 최근에는 양성 전립선 과대증식(BPH; benign prostatic hyperplasia)의 증상 완화를 위한 우선적 치료로 광범위하게 사용된다. 케니(Kenny)등의 문헌[Exp. Opin. Invest. Drugs(1995) 4(10), pp 915-923]을 참조할 수 있다. 발기성 기능을 촉진시키는 기작(또는 기작들)이 완전히 이해된 것은 아니지만, 펜톨라민 및 트라조돈과 같은 α1-아드레날린작용수용체 길항제 활성을 갖는 일부 화합물이 발기부전의 치료에 사용된다. 상기 화합물은 적어도 부분적으로는 노르에피네프린의 작용의 차단을 통해 작동하고, 차단되지 않는 경우에는 음경해면체동 평활근에 수축을 일으켜서 정맥혈이 음경에서 빠져나가도록 하고 이에 의해 기관은 비종창성(de-tumescence) 및 유연성을 보이는 것으로 여겨진다. 상기 화합물의 상당수가 내음경해면체동 주입에 의해 국소적으로 전달되어 왔는데 종종 음경강직증(지속적이고 아픔을 동반하는 발기), 주입 부위의 고통과 염증 및 장기적으로 조직 섬유종과 같은 합병증과 연관 있다. 명백한 불편을 제쳐놓고도, 이로 인해 자연스러움을 상실한다.
또한, α-아드레날린작용수용체는 효과가 트라자돈에 대해 공지되어 있는 중추 작용 및 클로니딘과 같은 특정 중추 활성 α2-수용체 작용제에 의해 교감신경 활성을 감소시킴으로써 간접적으로 또는 파파베린으로 예시된 바와 같이 평활근 세포에 작용함으로써 직접적으로 음경해면체동 평활근 수축의 감소를 매개할 수 있다.
cGMP 수치를 상승시키는 약제가 또한 공지되어 있고 임의의 수개 기작을 통해 작동할 수 있다. cGMP 분해에 주로 관여하는 효소, 예를 들면 cGMP 포스포디에스테라제(cGMP PDE; cGMP phosphodiesterase)를 선택적으로 억제하는 약제가 하나의 예를 구성한다. 다른 포스포디에스테라제는 또한 cGMP를 가수분해할 수 있고, 따라서 롤리프람, 자프리나스트 및 카페인, 테오필린 및 테오브롬과 같은 크산틴 유도체 화합물을 포함하는 이들 효소의 억제제가 cGMP 수치에 영향을 미칠 수 있다. cGMP 수치를 증가시키는 다른 화합물은 가용성 구아닐레이트 사이클라제 또는 막결합 구아닐레이트 사이클라제의 활성화를 포함한 상이한 기작을 통해, 동맥성 나트륨배설증가 펩티드의 경우처럼 직접적으로 또는 간접적으로 작용할 수 있다. 다른 화합물은 사이토킨의 조절로 세포성 cGMP 수치를 증가시키는 작용을 한다. cGMP 상승제의 다른 부류는 포스포디에스테라제 활성을 바꾸지 않고 cGMP 수치를 상승시킬 수 있는 무스카린성 작용제를 포함한다. PGE1과 같은 일부 프로스타글란딘이 또한 cGMP 상승제로 공지되어 있다(칸바(Kanba)등의 문헌[J. Neurochem., Vol. 57, No. 6, 1991]).
사이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 포스포디에스테라제(cGMP PDE) 억제제가 협심증, 과대증식 및 충혈성 심장 질환과 같은 상태 치료를 위한 심장혈관계 약제로 광범위하게 공지되어 있다. 보다 최근에는, cGMP PDE 억제제는 발기부전의 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌는데, 중요하게는 경구 투여에 의한다. 예를 들면, 국제 특허 출원 공개 공보 제 WO 94/28902 호로 공개된 국제 특허 출원 제 PCT/EP94/01580 호를 참조할 수 있다. 상기 화합물은 포스포디에스테라제를 억제하여 높은 cGMP 수치를 얻고, 이에 의해 음경해면체동 세포를 이완 팽창시켜 음경으로부터 혈액의 유출을 차단함으로써 이들의 치료 효과를 나타낸다고 믿어진다.
발명의 요약
본 발명은 (1) α-아드레날린작용수용체 길항제(본원에서 α-길항제로도 지칭된다)로부터 선택된 화합물 및 (2) cGMP 수치를 상승시키는 화합물(본원에서 cGMP 상승제로도 지칭된다)를 치료 효과량으로 치료가 필요한 환자에게 공동투여함을 포함하는, 특히 인간에서 발기부전(당분야 및 본원에서 "남성 발기성 기능부전"으로도 공지되고 지칭된다)의 치료 방법을 제공한다.
α-길항제 및/또는 cGMP 상승제와 같이 상기 (1) 또는 (2)의 범위내의 화합물 또는 약제는, 본 명세서 및 첨부된 청구의 범위 둘 모두에서, 유리 형태(예를 들면, 유리 산 또는 염기 형태) 및 또한 모든 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 다형핵백혈구, 수화물, 용매화물, 입체이성질체(예를 들면, 부분입체이성질체 및 거울이성질체) 등을 포함하는 상기 약제의 모든 활성 형태를 포함하는 것으로 한다. α-길항제 또는 cGMP 상승제의 활성 대사 물질이 또한 임의의 형태로 포함된다.
α-길항제는 α1- 또는 α2-아드레날린작용수용체 중 어느 하나에 선택성이거나, 또는 α1- 및 α2모두에서 길항제 활성을 나타내는 비선택성일 수도 있다. 비선택성인 길항제가 바람직하다. α1-아드레날린작용수용체에 선택성인 길항제가 보다 바람직하다. 공지된 α1-아드레날린작용수용체 서브유형에 있어서, 1A, 1B, 1D, 1H, 1N 및 1L에서의 길항제는 동등하게 바람직하다.
cGMP 상승제로는 cGMP PDE 억제제가 바람직하다. 사이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트 포스포디에스테라제(cAMP PDE) 보다는 cGMP PDE에 선택성인 cGMP PDE 억제제 및/또는 cGMP PDEv동위효소(isoenzyme)에 선택성인 cGMP PDE 억제제가 특히 바람직하다. 상기 특히 바람직한 cGMP PDE 억제제가 미국 특허 제 5,250,534 호, 제 5,346,901 호, 제 5,272,147 호 및 특히 미국을 지정한 국제 특허 출원 공개 공보 제 WO 94/28902 호로 공개된 국제 특허 출원에 개시되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참고로 인용되었다.
본 발명에 유용한 α-아드레날린작용수용체 길항제 및 cGMP PDE 상승제의 바람직한 조합물은 "상승적"이며, 이는 상기 정의된 (1) 및 (2)로부터 선택된 화합물을 공동투여한 치료 효과가 부가적인 경우보다 큼을 의미한다. 그러므로, 두가지 치료 약제를 공동투여하면 각각의 약제를 단독으로 투여한 효과의 합계보다 큰 효과를 나타낸다. 상기 상승효과는 각각의 치료 약제가 혼합된 치료 효과가 부가적인 경우보다 전형적으로 적은 양으로 투여될 수 있게 한다는 점에서 유리하다. 그러므로, 치료는 예를 들면 하나의 성분을 최대 강도 투여량으로 사용하여도 적합하게 반응하지 못하는 환자들에게 효과적일 수 있다. 또한, 혼합된 효과가 부가적인 경우에 비해 보다 적은 양으로 성분을 투여함으로써, 음경경화증 또는 주입 부위에서의 고통과 같은 부작용을 많은 경우에 있어서 최소화하거나 또는 피할 수 있다. 상기 상승효과는 하기 개시된 시험에 의해서 입증될 수 있다.
상기 바람직한 조합물의 상승효과는 본 발명의 추가된 특징으로서 제공되며, 따라서 본 발명은 (1) α-아드레날린작용수용체 길항제로부터 선택된 제 1 화합물 및 (2) cGMP 수치를 상승시키는 화합물로부터 선택된 제 2 화합물을 발기부전 치료가 필요한 포유동물에 공동투여함을 포함하는 발기부전 치료의 상승적 치료 효과 수치를 달성하기 위한 방법을 제공하는데, 상기 제 1 화합물 단독 및 제 2 화합물 단독은 각각 발기부전의 상승적 치료 효과를 달성하기에 불충분한 양으로 사용되나, 상기 제 1 및 제 2 화합물의 혼합 효과는 제 1 및 제 2 화합물의 개별적인 양으로 달성가능한 발기부전 치료의 치료 효과 수치의 합보다 크다.
추가의 바람직한 조합물은 만성적으로 사용되어야 하는 것과는 달리 "요구시"에 사용될 수 있는 것을 포함한다. 상기 바람직한 조합물은 성적 자극없이도 발기가 되어 작용하는 조성물과는 달리 환자가 성적(예를 들면, 시각적) 자극에 반응하도록 성적 반응을 조절하는 것을 포함한다.
추가의 바람직한 조합물은 "빨리 작용"하는 것을 포함하는데, 이는 투여에서 성적 반응이 조절될 수 있는 시점까지 걸리는 시간이 약 2 시간 미만, 바람직하게는 약 1 시간 미만, 보다 바람직하게는 30 분 이하, 보다 더 바람직하게는 10 또는 15 분내임을 의미한다.
본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용된, 예를 들면 α1-길항제 및 cGMP PDE 억제제의 조합물을 지칭하는데 사용된 "공동투여"는 각각의 성분을 위한 투여 경로가 동일하면 개별적인 성분들을 조성물로서 함께 투여할 수 있음을 의미한다. 그러므로, 본 발명은 (1) α-아드레날린작용수용체 길항제로부터 선택된 제 1 화합물, (2) cGMP 수치를 상승시키는 제 2 화합물 및 (3) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 추가로 제공한다.
조성물의 바람직한 군은 상승적인 것이다. 이러한 상승적 조성물이 본 발명의 추가적인 특징으로서 제공되는데, 이는 (1) α-아드레날린작용수용체 길항제로부터 선택된 제 1 화합물, (2) cGMP 수치를 상승시키는 화합물로부터 선택된 제 2 화합물 및 (3) 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 방법으로서, 상기 제 1 화합물 단독 및 제 2 화합물 단독은 각각 발기부전 치료의 상승적 치료 효과를 달성하기에는 불충분한 양으로 사용되나, 상기 제 1 및 제 2 화합물을 포함하는 조성물의 효과는 제 1 및 제 2 화합물의 개별적인 양으로 달성가능한 발기부전 치료의 치료 효과 수치의 합보다 크다.
"공동투여"는 또한 화합물 (1) 및 (2) 각각을 별도로, 그러나 동일한 치료 처리 프로그램 또는 양생법의 일부로 투여함을 포함하고, 각각의 화합물을 상이한 시간 및 상이한 경로로 분리투여하는 것도 가끔씩 권장되리라 예측된다. 그러므로, 두 화합물을 반드시 동시에 투여하는 것이 필수적인 것은 아니다. 바람직한 양태에서, 투여는 한 화합물의 최고점 약물역학적 효과를 다른 화합물을 위한 최고점 약물역학적 효과와 일치시키도록 시간이 정해진다. 분리하여 공동투여하는 경우, 화합물 (1) 및 (2) 둘 모두가 경구 투여 형태로 투여되는 것이 또한 바람직하다.
본원에서 "조합물"로 지칭된 것은 (1)로부터 선택된 화합물 및 (2)로부터 선택된 화합물을, 조합물로 또는 예를 들면 상이한 투여 경로를 통해 분리하여 공동투여함을 지칭한다.
본 발명은 발기부전 치료가 필요한 인간 남성에게 치료 효과량의 독사조신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 특히 인간에서 발기부전을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 독사조신은 단일 활성 화합물로 투여될 수 있는데, 즉 α-길항제 또는 임의의 다른 활성 화합물과 공동투여할 수 있으나, 공동투여할 필요가 없다. 이는 0.01 내지 50㎎/일, 바람직하게는 0.5 내지 10㎎/일의 양으로, 통상적으로는 경구 또는 본원에 개시된 바와 같은 투여 경로를 통하여, 본원에 개시된 바와 같이 독사조신 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물로서 투여될 수 있다. 상기 조성물은 하기에 추가로 개시된 여성 성 기능부전의 치료를 위해서도 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 인간을 포함한 암컷 포유동물의 성 기능부전의 치료에도 유용하다. 그러므로, 조성물은 예를 들면 음핵 질병과 관련된 오르가슴 기능부전을 포함한 여성 성 기능부전의 치료에 유용하다. 수컷 포유동물의 경우, 요구시 사용될 수 있고, 여성 성 반응을 조절하는 상승적인 조성물이 바람직하다. 여성 성 기능부전의 치료를 위해 바람직한 화합물, 조성물 및 (예를 들면 분리된 투여를 위한 화합물의) 조합물은 남성 발기성 기능부전의 치료를 위해 본원에 개시된 것바와 동일하다.
여성 성 기능부전의 치료를 위한 방법은 수컷 동물의 발기부전 또는 발기성 기능부전의 치료를 위해 본원에 개시된 것과 유사하다.
본 발명이 분리하여 공동투여할 수 있는 화합물의 조합물로 처리하여 발기부전 또는 여성 성 기능부전을 치료하는데 관련된 양태를 가지기 때문에, 본 발명은 또한 키트 형태로 분리된 약학 조성물을 혼합함에도 관련된다. 키트는 두 개의 분리된 약학 조성물, 즉 (1) α-아드레날린성 수용체 길항제로부터 선택된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물 및 (2) cGMP 수치를 상승시키는 약제로부터 선택된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 포함한다. (1) 및 (2)의 양은 분리하여 공동투여하는 경우, 발기부전 상태 또는 여성 성 기능부전의 상태가 치료되고/되거나 재매개되도록 한다. 키트는 분배된 병 또는 분배된 박주머니와 같은 분리된 조성물을 함유하는 용기를 포함하며, 이때 각각의 구획은 (1) 또는 (2)를 포함하는 복수의 투여 형태(예를 들면 정제)를 함유한다. 다르게는, 활성 성분-함유 투여 형태로 분리하는 대신에, 키트는 분리된 투여 형태를 차례로 포함하여 전체 투여량을 함유하는 분리된 구획을 각각 함유할 수 있다. 키트의 이러한 유형의 예가 발포제 포장인데, 이때 각각 개별적인 발포제는 둘(이상)의 정제, 약학 조성물(1)을 포함하는 하나(이상)의 정제 및 약학 조성물(2)를 포함하는 제 2(이상)의 정제를 함유한다. 전형적으로 키트는 분리된 성분의 투여에 대한 지시서를 포함한다. 키트 형태는 분리된 성분이 상이한 투여 형태(예를 들면, 경구 또는 비경구)로 바람직하게 투여되고, 상이한 투여 간격으로 투여되거나 또는 조합물의 개별적인 성분의 적정이 처방 의사에 의해 요구되는 경우에 특히 이점이 있다. 본 발명의 경우에 키트는 (1) α-아드레날린성 수용체 길항제로부터 선택된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제 1 투여 형태의 치료 효과량의 조성물, (2) cGMP 수치를 상승시키는 화합물로부터 선택된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제 2 투여 형태의 치료 효과량의 조성물 및 (3) 상기 제 1 및 제 2 투여 형태를 함유하기 위한 용기를 포함한다.
상기 키트의 예는 위에서 암시된 바와 같이 소위 발포제 포장이다. 발포제 포장은 포장 산업에 공지되어 있고, 정제, 캡슐 등과 같은 약학적 단위 투여 형태의 포장에 광범위하게 사용된다. 발포제 포장은 일반적으로 바람직하게는 투명성 플라스틱 물질의 박으로 피복된 비교적 강성인 물질의 시이트로 구성된다. 포장 공정중 플라스틱 박내에 오목한 부분(recess)이 형성된다. 오목한 부분은 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 및 형태를 갖는다. 다음으로, 정제 또는 캡슐을 오목한 부분에 위치시키고 비교적 강성인 물질의 시이트를 오목한 부분이 형성된 방향에 대향하는 박의 면에서 플라스틱 박에 반하여 밀봉한다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐이 플라스틱 박과 시이트 사이의 오목한 부분 안에 밀봉된다. 바람직하게는, 시이트의 강도는 오목한 부분에 손으로 압력을 가하여 오목한 부분의 시이트에 개구를 형성함으로써 발포제 포장으로부터 정제 또는 캡슐이 제거될 수 있는 정도이다. 정제(들) 또는 캡슐(들)은 이어서 개구를 통해 제거될 수 있다.
정제 또는 캡슐 옆에 예를 들면 숫자 형태로 키트상에 기억 보조물을 제공하는 것이 바람직한데, 이때 숫자가 정제 또는 캡슐이 특별히 섭취되어야 하는 동안의 양생법의 날과 일치한다. 상기 기억 보조물의 또다른 예는 카드상에 인쇄된 달력인데, 예를 들면 "제 1 주, 월요일, 화요일,...등...제 2 주, 월요일, 화요일,..."등과 같다. 기억 보조물의 다른 변형물도 용이하게 눈에 보여야 한다. "하루치 투여량"은 필요한 날 사용될 단일 정제 또는 캡슐이거나 또는 수개의 알약 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 제 1 화합물의 일일 투여량은 하나의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있는 반면, 제 2 화합물의 일일 투여량은 수개의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있고, 이와 반대될 수도 있다. 기억 보조물은 이들을 반영해야 한다.
다른 약학적 성분은 이들이 α-길항제/cGMP 상승제 조합물의 효과를 방해하거나 역효과를 주지 않는 한, 본 발명에 유용한 조성물의 일부로서 임의로 포함될 수 있다.
바람직한 조합물은 cGMP PDE 억제제 및 선택성 α2-길항제이다.
보다 바람직한 조합물은 cGMP PDE 억제제 및 비선택성 α-길항제이다.
보다 더 바람직한 조합물은 cGMP PDE 억제제 및 선택성 α1-길항제이다.
바람직한 조합물은 추가로 (1)을 각각 포함할 수 있고, 바람직한 올림 순서로는 α2-길항제, 비선택성 α-길항제 또는 선택성 α1-길항제를 포함하고; (2) PDEv동위효소에 선택성인 cGMP PDE 억제제를 포함한다. PDEv 동위효소에 선택성인 화합물이 예를 들면 특히 미국을 지정한 국제 특허 출원 공개 공보 제 WO 94/28902 호로서 공개된 국제 특허 출원 제 PCT/EP94/01580 호에 개시되고 특정되었으며, 이는 본원에 참고로 인용되어 있다.
바람직한 cGMP PDE 억제제는 하기 구조를 갖는 실데나필 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
및 하기 구조를 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
제 2 화합물은 예를 들면 미국 특허 제 5,272,147 호 및 제 5,426,107 호에 개시되어 있으며, 둘 모두 본원에 참고로 인용되어 있다.
본 발명에 사용하기 위한 실데나필의 약학적으로 허용가능한 염은 시트레이트 염이 바람직하며, 1997년 10월 7일자로 출원되고 공동 계류중인 미국 특허원 제 08/944,546 호에 개시되어 있고, 이는 본원에 참고로 인용되어 있다.
또한 바람직한 화합물이 특히 미국을 지정한 국제 특허 출원 공개 공보 제 WO 95/19978 호로서 공개된 국제 특허 출원 제 PCT/EP95/00183 호에 개시되어 있으며, 이는 본원에 참고로 인용되어 있고, 상기 화합물은 하기 화학식 1의 화합물, 이의 염 또는 용매화물이다:
상기 식에서,
R0은 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬C1-3알킬, 아릴C1-3알킬 또는 헤테로아릴C1-3알킬이고;
R2는 벤젠, 티오펜, 푸란 및 피리딘으로 구성된 군에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 모노사이클릭 방향족 고리이거나 또는 벤젠 고리 탄소 원자 하나를 통해 분자의 나머지에 부착된 치환되거나 치환되지 않은 비사이클릭 고리이고, 이때 융합된 고리 A는 포화되거나 또는 부분적으로 또는 전체적으로 불포화될 수 있는 5원 또는 6원 고리이고 탄소 원자 및 선택적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자를 포함하고;
R3은 수소 또는 C1-3알킬이거나 또는 R1및 R3은 함께 3원 또는 4원 알킬 또는 알케닐 쇄를 나타낸다.
화학식 1a를 갖는 화합물(또한 제 WO 95/19978 호에 개시되어 있음)의 바람직한 부류는 하기 화학식 1a의 화합물, 이의 염 또는 용매화물을 포함한다:
상기 식에서,
R0은 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R1은 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬C1-3알킬, 아릴C1-3알킬 또는 헤테로아릴C1-3알킬이고;
R2는 벤젠, 티오펜, 푸란 및 피리딘으로 구성된 군에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 모노사이클릭 방향족 고리이거나 또는 벤젠 고리 탄소 원자 하나를 통해 분자의 나머지에 부착된 치환되거나 치환되지 않은 비사이클릭 고리이고, 이때 융합된 고리 A는 포화되거나 또는 부분적으로 또는 전체적으로 불포화될 수 있는 5원 또는 6원 고리이고 탄소 원자 및 선택적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자를 포함한다.
화학식 1의 특정 화합물은 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온이다.
바람직한 α-길항제는 독사조신, 테라조신, 아바노퀼, 및 프라조신 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염(특히 독사조신 메실레이트, 테라조신 하이드로클로라이드 및 프라조신 하이드로클로라이드)을 포함하는데, 이는 α1아드레날린작용수용체에 대해 선택성이다. 바람직한 특정 조합물은 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 시트레이트 염과의 조합물중 임의의 하나를 포함한다. 가장 바람직한 것은 실데나필 시트레이트를 독사조신 메실레이트 또는 아바노퀼 메실레이트와 조합한 것이다.
추가의 α-길항제로는 알푸조신, 인도라민, 나프토피딜, 펜톨라민, 탐설로신, 트라조돈, 다피프라졸, 페녹시벤자민, 이다족산, 에파록산 및 요힘빈 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 또한 포함된다. 또한, 라우울파 알카로이드가 유용하다. 이들 중에서, 페녹시벤자민, 펜톨라민, 트라조돈, 및 다피프라졸이 비선택성으로 보고되어 있다. 라우울파 알카로이드, 이다족산, 에파록산 및 요힘빈이 α2수용체에 선택성인 것으로 보고되어 있다. 상기 다른 특정 화합물은 α1수용체에 선택성인 것으로 보고되어 있다.
또한, α1에 특이한 것으로 보고된 α-길항제는 다음과 같다:
하기 구조를 갖는 레코다티 15/2739:
하기 구조를 갖는 SNAP 1069:
하기 구조를 갖는 SNAP 5089:
하기 구조를 갖는 RS 17053: 및
하기 구조를 갖는 SL 89.0591:
본 발명에 유용한 α-길항제 및 cGMP 상승제의 특정 조합물은 실데나필과 조합된 임의의 아드레날린작용수용체 길항제를 포함한다. 실데나필, 특히 실데나필 시트레이트를 앞서 언급된 임의의 것을 포함한 α1-선택성 길항제와 함께 조합한 것이 바람직하다.
본 발명은 (1) α-아드레날린성 수용체 길항제 및 (2) 사이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트(cGMP; cyclic guanosine 3',5'-monophosphate) 수치를 상승시키는 약제를 공동투여함을 포함하는 발기부전 치료 방법에 관한 것이다. 이러한 조합물은 발기부전 또는 발기성 기능부전으로 고생하는 환자들의 치료에 특히 적합하다.
cGMP 상승제로서 본 발명에 유용한 cGMP PDE 억제제는 당분야에 공지되었거나 후속적으로 발견되고/되거나 이로부터 개발된 임의의 것중에서 광범위하게 선택될 수 있다. 적합한 cGMP PDE 억제제는 하기 미국 특허중 어느 하나에 개시된 것을 포함하며, 이들 모두는 본원에 참고로 인용되어 있다:
미국 특허 제 4,666,908 호에 개시된 5-치환된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온;
미국 특허 제 4,634,706 호, 제 4,783,532 호, 제 5,498,819 호, 제 5,532,369 호, 제 5,556,975 호 및 제 5,616,600 호중 임의의 하나에 개시된 바와 같은 그리세올린산 유도체;
미국 특허 제 4,885,301 호에 개시된 2-페닐푸리논 유도체;
미국 특허 제 5,254,571 호에 개시된 페닐피리돈 유도체;
미국 특허 제 5,047,404 호에 개시된 융합된 피리미딘 유도체;
미국 특허 제 5,075,310 호에 개시된 축합된 피리미딘 유도체;
미국 특허 제 5,162,316 호에 개시된 피리미도피리미딘 유도체;
미국 특허 제 5,073,559 호에 개시된 푸린 화합물;
미국 특허 제 5,147,875 호에 개시된 퀴나졸린 유도체;
미국 특허 제 5,118,686 호에 개시된 페닐피리미돈 유도체;
미국 특허 제 5,055,465 호 및 제 5,166,344 호에 개시된 이미다조퀴녹살리논 유도체 또는 이의 아자 유사물;
미국 특허 제 5,290,933 호에 개시된 페닐피리미돈 유도체;
미국 특허 제 5,436,233 호 또는 제 5,439,895 호에 개시된 4-아미노퀴나졸린 유도체;
미국 특허 제 5,405,847 호에 개시된 4,5-디하이드로-4-옥소-피롤로[1,2-a]퀴녹살린 유도체;
미국 특허 제 5,393,755 호에 개시된 폴리사이클릭 구아닌 유도체;
미국 특허 제 5,576,322 호에 개시된 질소성 헤테로사이클릭 화합물;
미국 특허 제 4,060,615 호에 개시된 퀴나졸린 유도체; 및
미국 특허 제 5,294,612 호에 개시된 6-헤테로사이클릴 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온.
cGMP PDE 억제제의 다른 개시는 하기를 포함하며, 이들 모두는 본원에 참고로 인용되어 있다:
유럽 특허 출원(EPA; European Patent Application) 공개 공보 제 0428268 호;
유럽 특허 제 0442204 호;
국제 특허 출원 공개 공보 제 WO 94/19351 호;
일본 특허 출원 제 5-222000 호;
문헌[European Journal Of Pharmacology, 251, (1994), 1]; 및
국제 특허 출원 공개 공보 제 WO 94/22855 호.
특히 상기에 추가로, 이의 α-길항제 및 염이 미국 특허 제 4,188,390 호, 제 4,026,894 호, 제 3,511,836 호, 제 4,315,007 호, 제 3,527,761 호, 제 3,997,666 호, 제 2,503,059 호, 제 4,703,063 호, 제 3,381,009 호, 제 4,252,721 호 및 제 2,599,000 호를 포함한 특허 공보에 광범위하게 개시되어 있으며, 이들 모두는 본원에 참고로 인용되어 있다.
화합물의 α-길항성, 및 본 발명의 사용을 위한 이의 적합성이 통상적인 다수의 시험관내 분석법을 사용하여 결정될 수 있다. 적합한 분석법은 미국 특허 제 5,599,810 호에 개시된 것을 포함하는데, 여기서는 α1-아드레날린작용수용체 길항제 활성을 결정하기 위해서 토끼 대동맥을, α2-아드레날린작용수용체 길항제 활성을 결정하기 위해서 기니아피그 왼쪽 심방을 사용하였으며, α1및 α2길항제 활성 둘 모두를 결정하기 위해서 미국 특허 제 5,340,814 호에서와 같이 래트 뇌 회백질막을 사용하였다. 두 특허 모두가 본원에 참고로 인용되어 있다.
화합물의 cGMP PDE 억제가 또한 당분야에 공지된 표준 분석법에 의해서 결정될 수 있는데, 예를 들면 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 5,250,534 호에 개시되어 있다. cAMP PDE에 대한 cGMP PDE의 선택성 억제제인 화합물이 바람직한데, 상기 화합물의 결정이 미국 특허 제 5,250,534 호에 또한 개시되어 있다. 앞서 언급된 국제 특허 출원 제 PCT/EP94/01580 호에 개시되고, 국제 특허 출원 공개 공보 제 WO 94/28902 호에 공개된 PDEv동위효소를 선택적으로 억제하는 화합물이 특히 바람직하다.
상기 개시된 바와 같이, 본 발명에 유용한 조합물의 개별적인 화합물은 각각 통상적이고 공지된 경로에 의해 분리 투여되는 것이 일반적이나, 특정 경우에 있어서는 투여 경로가 상이할 수 있다. 바람직한 양태에서, 투여는 일반적으로 α-길항제 및 cGMP 상승제 둘 모두가 일치하거나 또는 근접하게 일치하여 이들의 최대 약학역학 효과에 다다르도록 시간이 정해진다. 투여 경로는 당분야에 공지된 임의의 경로, 예컨대 경구, 음경해면체동내 또는 요도내 국소 주입을 통한 비경구, 또는 겔 또는 다른 제제내의 활성 성분을 국소적으로 음경에 도포하는 경피일 수 있다. 각각의 성분은 당분야에 공지된 바와 같이 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 통상적으로 제형될 수 있는데, 예를 들면 경구 투여를 위해서는 정제, 캡슐, 로젠지(lozenge), 트로키(troche), 엘릭시르(elixir), 용액 또는 현탁액으로서, 비경구 투여를 위해서는 적합한 주사용 비히클로서, 또는 국소적 도포를 위해서는 로션, 연고 또는 크림으로서 제형된다. 바람직한 양태에서, cGMP 상승제 및 α-길항제는 각각 함께 또는 분리하여 경구로 공동투여된다.
각각의 성분의 정확한 투여량은 처방된 특정 성분, 처리되는 대상, 발기부전 또는 여성 성 기능부전의 심각도, 투여의 방식 및 처방 의사의 판단에 따라 다름은 물론이다. 그러므로, 환자-대-환자의 다양성 때문에, 하기에 주어진 투여량이 지침이 되고 의사는 남성 또는 여성 환자를 위해 적합하다고 사료되는 치료를 위해 화합물의 투여량을 조절할 수 있다. 바람직한 치료 정도를 고려하여, 의사는 환자의 나이 및 다른 질병 또는 상태(예를 들면 심장성 질병)의 존재와 같은 다양한 요소를 균형잡아야 한다. 일반적으로, cGMP 상승제는 0.5 내지 200㎎/일, 바람직하게는 10 내지 125㎎/일, 보다 바람직하게는 25 내지 100㎎/일의 범위로 투여될 수 있다. α-길항제는 일반적으로 0.01 내지 50㎎/일, 바람직하게는 0.5 내지 10㎎/일의 양으로 투여될 수 있다. cGMP PDE 상승제가 프로프타글란딘인 경우, 일반적으로 1ng/일 내지 100㎍/일의 양으로 음경해면체동내 주입하거나 또는 100㎍/일 내지 2㎎/일의 양으로 요도내 주입함으로해서 투여된다. 일반적으로, 주입된 양은 통상적으로 1㎖을 넘지않는 부피이다. 담체 또는 희석제는 전형적으로 멸균된 생리 식염수 또는 또다른 생리학적으로 허용가능한 염 용액이다. 프로스타글란딘의 경구 투여가 또한 가능하다(문헌[Japanese Journal of Urology, 83(10):1655-1661, (1992)]).
앞서 개시된 바대로, cGMP PDE 상승제 및 α-아드레날린작용수용체 길항제의 조합물이 조성물로서 투여될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경구, 비경구, 직장 또는 경피 투여 형태로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 통상적으로 함께 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 약학 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 알약, 캡슐, 분말 등의 형태를 취할 수 있다. 나트륨 시트레이트, 칼슘 카보네이트 및 칼슘 포스페이트와 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를 전분 및 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분 및 특정 착체 실리케이트와 같은 다양한 분해제, 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 사용할 수 있다. 추가로, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제가 타정용으로 종종 매우 유용하다. 유사한 유형의 고형 조성물이 또한 부드럽고 단단하게 채워진 젤라틴 캡슐내의 충전제로 사용될 수 있고, 이와 관련하여 바람직한 물질로는 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜뿐만 아니라 락토오스 또는 유당이 또한 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직하고, 본 발명의 화합물을 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이의 다양한 조합물 뿐만 아니라 다양한 감미제, 향미료, 착색제, 유화제 및/또는 현탁제와 함께 혼합할 수 있다.
비경구 투여 목적을 위해서는, 호마유 또는 땅콩유 또는 수성 프로필렌 글리콜내의 용액, 및 상응하는 수용성 염의 멸균 수용액이 사용될 수 있다. 상기 수용액은 적합하게 완충될 수 있고, 필요에 따라, 액체 희석액은 우선 충분한 염수 또는 글루코스로 등장된다. 이들 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주입 목적에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용된 멸균 수성 매질은 당분야의 숙련가에게 공지된 표준 기술에 의해서 용이하게 수득될 수 있다.
경피(예를 들면 국소) 투여 목적을 위해서는, 멸균, 수성 또는 부분 수용액(통상적으로 약 0.1 내지 5% 농도), 또는 상기 비경구 용액과 유사한 용액을 제조한다.
특정 양의 활성 성분과 함께 다양한 약학 조성물을 제조하는 방법이 공지되어 있거나 또는 본 명세서에서 명백한 대로 당분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 약학 조성물의 제조 방법의 예를 위해서 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)]를 참조할 수 있다.
α-길항제 및 cGMP PDE 억제제와 같은 cGMP 상승제의 조합물이 비글견 또는 원숭이 모델에서 생채내 시험될 수 있다. 하기 개시는 원숭이에 관한 것이나, 당분야의 숙련가들은 이 시험이 비글견에도 균등하게 적용되고 순응될 수 있음을 용이하게 인지할 것이다.
4 내지 8㎏ 범위의 체중을 갖는 성숙한 수컷 원숭이, 전형적으로 세르코피테쿠스 에티오프스(Cercopithecus aethiops(초록 원숭이)) 또는 마카카 파스시쿠라타(Macaca fasciculata)(시노모로구스)가 사용된다. 동물을 디아제팜(2.5㎎), 케타민 클로라이드(적당량으로 보충하여 20㎍/㎏로 근육내 주입) 및 염수내에 용해된 적합한 화합물(0.3㎖)을 음경해면체동내에 주입하여 마취시킨다. 동물을 평평히 놓고, 음경을 잡아당기고, 고무 밴드를 기저의 뿌리 부근에 위치시키고, 주입후 3분동안 지혈대를 위치시킨다. 용액을 27G 바늘을 통해 음경해면체동 중 하나에 주사하고, 5, 10, 25, 30, 60 및 180 분 후에 종창성(부피의 증가) 및 음경의 경직도를 육안으로 또는 맥박으로 측정한다. 주입용 용액을 사용하여 역치 효과를 결정하기 위해서, 시험 화합물 또는 화합물의 적합한 투여량 범위를 포함할 수 있는 일련의 동물을 사용한다. 역치 효과가 시험 화합물(들)에 대해 측정된다.
α-길항제 및 cGMP 상승제의 조합물이 임상적으로, 전형적으로는 경구로, 동물 모델 뿐만 아니라 인간에서도 시험될 수 있다. 각각의 성분은 남성 환자들의 군에 시간차를 두고 단독 투여되고, 각각의 성분은 환자 및 상대방의 만족도를 측정하기 위한 발기 기능의 국제 지수(IIEF; International Index of Erectile Function) 앙케이트와 함께, 강직도 및 종창성의 레지스칸(Regiscan) 임상 평가 변수(가네코(Kaneko)등의 문헌[J. Urol. 136, 1026-1029 (1986)]; 및 오그릭(Ogric)등의 문헌[J. Urol., 154, 1356-1359 (1995)]을 참조할 수 있다)로 측정된 바와 같이, 거의 반응이 일어나지 않거나 전혀 일어나지 않는 양, 전형적으로 50% 미만의 반응이 일어나는 양으로 투여된다. 각각의 성분을 단독으로 투여함이란, 하나의 성분을 투여하고, 후에 제 1 성분을 세척하기 위한 적당한 시간을 가진 후에 제 2 성분을 투여함을 의미한다. 단독으로 투여된 각각의 성분의 세척 기간 후에, 성분은 두 성분이 약학역학적으로 공동작용하는 방식, 바람직하게는 각각이 일치함에 의한 최고점 약학역학적 효과와 같은 방식으로 공동투여된다. 공동투여는 상기 언급된 레지스칸 변수 및 IIEF 앙케이트에 따라 평가되며, 이에 의해 공동투여 효과와 각각의 단일 투여의 효과를 비교하는 근거를 제공한다.

Claims (126)

  1. 치료 효과량의 (1) α-아드레날린성 길항제로부터 선택된 화합물 및 (2) cGMP 수치를 상승시키는 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 공동투여함을 포함하는 발기부전 치료 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    cGMP 상승제가 cGMP PDE 억제제인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    cGMP PDE 상승제가 프로스타글란딘인 방법.
  4. 제 2 항에 있어서,
    cGMP PDE 억제제가 cGMP PDEv동위효소(isoenzyme)에 선택성인 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    cGMP PDE 억제제가 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    염이 시트레이트 염인 방법.
  7. 제 2 항에 있어서,
    cGMP PDE 억제제가 하기 일반식의 구조를 갖는 방법:
  8. 제 2 항에 있어서,
    cGMP PDE 억제제가 하기 화학식 1의 화합물, 이의 염 또는 용매화물인 방법:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R0은 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
    R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬C1-3알킬, 아릴C1-3알킬 또는 헤테로아릴C1-3알킬이고;
    R2는 벤젠, 티오펜, 푸란 및 피리딘으로 구성된 군에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 모노사이클릭 방향족 고리이거나 또는 벤젠 고리 탄소 원자 하나를 통해 분자의 나머지에 부착된 치환되거나 치환되지 않은 비사이클릭 고리이고, 이때 융합된 고리 A는 포화되거나 또는 부분적으로 또는 전체적으로 불포화될 수 있는 5원 또는 6원 고리이고 탄소 원자 및 선택적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자를 포함하고;
    R3은 수소 또는 C1-3알킬이거나 또는 R1및 R3은 함께 3원 또는 4원 알킬 또는 알케닐 쇄를 나타낸다.
  9. 제 2 항에 있어서,
    화학물이 하기 화학식 1a의 화합물, 이의 염 또는 용매화물인 방법:
    화학식 1a
    상기 식에서,
    R0은 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
    R1은 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬C1-3알킬, 아릴C1-3알킬 또는 헤테로아릴C1-3알킬이고;
    R2는 벤젠, 티오펜, 푸란 및 피리딘으로 구성된 군에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 모노사이클릭 방향족 고리이거나 또는 벤젠 고리 탄소 원자 하나를 통해 분자의 나머지에 부착된 치환되거나 치환되지 않은 비사이클릭 고리이고, 이때 융합된 고리 A는 포화되거나 또는 부분적으로 또는 전체적으로 불포화될 수 있는 5원 또는 6원 고리이고 탄소 원자 및 선택적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자를 포함한다.
  10. 제 1 항에 있어서,
    α-아드레날린성 길항제가 비선택성인 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    α-아드레날린성 길항제가 선택성 α1-길항제인 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    α-아드레날린성 길항제가 독사조신, 테라조신, 아바노퀼, 프라조신, 알푸조신, 인도라민, 나프토피딜, 펜톨라민, 탐설로신, 트라조돈, 다피프라졸, 페녹시벤자민, 이다족산, 에파록산, 요힘빈 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    α-아드레날린성 길항제가 독사조신, 테라조신, 아바노퀼, 프라조신 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    α-아드레날린성 길항제가 독사조신, 아바노퀼 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    α-길항제가 독사조신 메실레이트 또는 아바노퀼 메실레이트인 방법.
  16. 제 1 항에 있어서,
    제 1 화합물이 독사조신, 아바노퀼 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 제 2 화합물이 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    제 1 화합물이 독사조신 메실레이트이고 제 2 화합물이 실데나필 시트레이트인 방법.
  18. 제 16 항에 있어서,
    제 1 화합물이 아바노퀼 메실레이트이고 제 2 화합물이 실데나필 시트레이트인 방법.
  19. 제 1 항에 있어서,
    (a) cGMP PDE 억제제 및 선택성 α2-아드레날린성 길항제;
    (b) cGMP PDE 억제제 및 비선택성 α-아드레날린성 길항제; 또는
    (c) cGMP PDE 억제제 및 선택성 α1-아드레날린성 길항제
    를 공동투여함을 포함하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    cGMP PDE 억제제가 PDEv동위효소에 선택성인 방법.
  21. 제 19 항에 있어서,
    cGMP PDE 억제제가 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  22. 제 21 항에 있어서,
    염이 시트레이트인 방법.
  23. 제 19 항에 있어서,
    α-아드레날린성 길항제가 독사조신, 테라조신, 아바노퀼, 프라조신, 알푸조신, 인도라민, 나프토피딜, 펜톨라민, 탐설로신, 트라조돈, 다피프라졸, 페녹시벤자민, 이다족산, 에파록산, 요힘빈 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 방법.
  24. 제 23 항에 있어서,
    (1) 독사조신, 테라조신, 아바노퀼, 프라조신, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 α-아드레날린성 길항제; 및
    (2) 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
    을 공동투여함을 포함하는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서,
    α-아드레날린성 길항제가 독사족신, 아바노퀼, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  26. 제 25 항에 있어서,
    길항제가 독사조신 메실레이트 또는 아바노퀼 메실레이트인 방법.
  27. 제 24 항에 있어서,
    실데나필의 염이 시트레이트인 방법.
  28. 제 1 항에 있어서,
    (1) 및 (2)를 각각 경구투여하는 방법.
  29. 제 1 항에 있어서,
    (1) 및 (2)를 조성물로 함께 투여하는 방법.
  30. 제 1 항에 있어서,
    (1) 및 (2)를 별도로 투여하는 방법.
  31. (1) α-아드레날린작용수용체 길항제로부터 선택된 제 1 화합물;
    (2) cGMP 수치를 상승시키는 제 2 화합물; 및
    (3) 약학적으로 허용가능한 담체
    를 포함하는 조성물.
  32. 제 31 항에 있어서,
    cGMP 상승제가 cGMP PDE 억제제인 조성물.
  33. 제 31 항에 있어서,
    cGMP PDE 상승제가 프로스타글란딘인 조성물.
  34. 제 32 항에 있어서,
    cGMP PDE 억제제가 cGMP PDEv동위효소에 선택성인 조성물.
  35. 제 32 항에 있어서,
    cGMP PDE 억제제가 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물.
  36. 제 35 항에 있어서,
    염이 시트레이트 염인 조성물.
  37. 제 32 항에 있어서,
    cGMP PDE 억제제가 하기 일반식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물:
  38. 제 32 항에 있어서,
    cGMP PDE 억제제가 하기 화학식 1의 화합물, 이의 염 또는 용매화물인 조성물:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R0은 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
    R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬C1-3알킬, 아릴C1-3알킬 또는 헤테로아릴C1-3알킬이고;
    R2는 벤젠, 티오펜, 푸란 및 피리딘으로 구성된 군에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 모노사이클릭 방향족 고리이거나 또는 벤젠 고리 탄소 원자 하나를 통해 분자의 나머지에 부착된 치환되거나 치환되지 않은 비사이클릭 고리이고, 이때 융합된 고리 A는 포화되거나 또는 부분적으로 또는 전체적으로 불포화될 수 있는 5원 또는 6원 고리이고 탄소 원자 및 선택적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자를 포함하고;
    R3은 수소 또는 C1-3알킬이거나 또는 R1및 R3은 함께 3원 또는 4원 알킬 또는 알케닐 쇄를 나타낸다.
  39. 제 32 항에 있어서,
    cGMP PDE 억제제가 하기 화학식 1a의 화합물, 이의 염 또는 용매화물인 조성물:
    화학식 1a
    상기 식에서,
    R0은 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
    R1은 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬C1-3알킬, 아릴C1-3알킬 또는 헤테로아릴C1-3알킬이고;
    R2는 벤젠, 티오펜, 푸란 및 피리딘으로 구성된 군에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 모노사이클릭 방향족 고리이거나 또는 벤젠 고리 탄소 원자 하나를 통해 분자의 나머지에 부착된 치환되거나 치환되지 않은 비사이클릭 고리이고, 이때 융합된 고리 A는 포화되거나 또는 부분적으로 또는 전체적으로 불포화될 수 있는 5원 또는 6원 고리이고 탄소 원자 및 선택적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자를 포함한다.
  40. 제 31 항에 있어서,
    제 1 화합물이 비선택성인 α-아드레날린성 길항제인 조성물.
  41. 제 31 항에 있어서,
    제 1 화합물이 선택성 α1-아드레날린성 길항제인 α-아드레날린성 길항제인 조성물.
  42. 제 31 항에 있어서,
    α-아드레날린성 길항제가 독사조신, 테라조신, 아바노퀼, 프라조신, 알푸조신, 인도라민, 나프토피딜, 펜톨라민, 탐설로신, 트라조돈, 다피프라졸, 페녹시벤자민, 이다족산, 에파록산, 요힘빈 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 조성물.
  43. 제 42 항에 있어서,
    α-아드레날린성 길항제가 독사조신, 테라조신, 아바노퀼, 프라조신 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 조성물.
  44. 제 43 항에 있어서,
    α-아드레날린성 길항제가 독사조신, 아바노퀼 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물.
  45. 제 44 항에 있어서,
    α-아드레날린성 길항제가 독사조신 메실레이트 또는 아바노퀼 메실레이트인 조성물.
  46. 제 31 항에 있어서,
    제 1 화합물이 독사조신, 아바노퀼 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 제 2 화합물이 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물.
  47. 제 46 항에 있어서,
    제 1 화합물이 독사조신 메실레이트이고 제 2 화합물이 실데나필 시트레이트인 조성물.
  48. 제 46 항에 있어서,
    제 1 화합물이 아바노퀼 메실레이트이고 제 2 화합물이 실데나필 시트레이트인 조성물.
  49. 제 31 항에 있어서,
    (a) (1)이 선택성 α2-아드레날린성 길항제이고 (2)가 cGMP PDE 억제제이거나;
    (b) (1)이 비선택성 α-아드레날린성 길항제이고 (2)가 cGMP PDE 억제제이거나; 또는
    (c) (1)이 선택성 α1-아드레날린성 길항제이고 (2)가 cGMP PDE 억제제인
    조성물.
  50. 제 49 항에 있어서,
    cGMP PDE 억제제가 PDEv동위효소에 선택성인 조성물.
  51. 제 49 항에 있어서,
    α-아드레날린성 길항제가 독사조신, 테라조신, 아바노퀼, 프라조신, 알푸조신, 인도라민, 나프토피딜, 펜톨라민, 탐설로신, 트라조돈, 다피프라졸, 페녹시벤자민, 이다족산, 에파록산, 요힘빈 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 조성물.
  52. 제 49 항에 있어서,
    (1) 독사조신, 테라조신, 아바노퀼, 프라조신 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 α-아드레날린성 길항제 및 (2) 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물.
  53. 제 52 항에 있어서,
    α-아드레날린성 길항제(1)가 아바노퀼, 독사조신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고 (2)가 실데나필 시트레이트인 조성물.
  54. 제 53 항에 있어서,
    α-아드레날린성 길항제(1)가 독사조신 메실레이트인 조성물.
  55. 제 53 항에 있어서,
    α-아드레날린성 길항제(1)가 아바노퀼 메실레이트인 조성물.
  56. 제 31 항에 있어서,
    경구투여되는 조성물.
  57. (1) α-아드레날린작용수용체 길항제로부터 선택된 제 1 화합물 및 (2) cGMP 수치를 상승시키는 화합물로부터 선택된 제 2 화합물을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 공동투여함을 포함하는 방법으로서, 상기 제 1 화합물 단독 및 제 2 화합물 단독은 각각 발기부전 치료의 상승적 치료 효과를 달성하기에 불충분한 양으로 사용되나, 상기 제 1 및 제 2 화합물의 혼합된 효과는 제 1 및 제 2 화합물의 개별적인 양으로 달성가능한 발기부전 치료의 치료 효과 수치의 합보다 큰, 발기부전 치료의 상승적 치료 효과 수치를 달성하기 위한 방법.
  58. 제 57 항에 있어서,
    cGMP 상승제가 cGMP PDE 억제제인 방법.
  59. 제 57 항에 있어서,
    cGMP 상승제가 프로스타글란딘인 방법.
  60. 제 58 항에 있어서,
    cGMP PDE 억제제가 cGMP PDEv동위효소에 선택성인 방법.
  61. 제 58 항에 있어서,
    cGMP PDE 억제제가 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  62. 제 61 항에 있어서,
    염이 시트레이트인 방법.
  63. 제 58 항에 있어서,
    cGMP PDE 억제제가 하기 일반식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
  64. 제 58 항에 있어서,
    cGMP PDE 억제제가 하기 화학식 1의 화합물, 이의 염 또는 용매화물인 방법:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R0은 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
    R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬C1-3알킬, 아릴C1-3알킬 또는 헤테로아릴C1-3알킬이고;
    R2는 벤젠, 티오펜, 푸란 및 피리딘으로 구성된 군에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 모노사이클릭 방향족 고리이거나 또는 벤젠 고리 탄소 원자 하나를 통해 분자의 나머지에 부착된 치환되거나 치환되지 않은 비사이클릭 고리이고, 이때 융합된 고리 A는 포화되거나 또는 부분적으로 또는 전체적으로 불포화될 수 있는 5원 또는 6원 고리이고 탄소 원자 및 선택적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자를 포함하고;
    R3은 수소 또는 C1-3알킬이거나 또는 R1및 R3은 함께 3원 또는 4원 알킬 또는 알케닐 쇄를 나타낸다.
  65. 제 58 항에 있어서,
    cGMP PDE 억제제가 하기 화학식 1a의 화합물, 이의 염 또는 용매화물인 방법:
    화학식 1a
    상기 식에서,
    R0은 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
    R1은 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬C1-3알킬, 아릴C1-3알킬 또는 헤테로아릴C1-3알킬이고;
    R2는 벤젠, 티오펜, 푸란 및 피리딘으로 구성된 군에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 모노사이클릭 방향족 고리이거나 또는 벤젠 고리 탄소 원자 하나를 통해 분자의 나머지에 부착된 치환되거나 치환되지 않은 비사이클릭 고리이고, 이때 융합된 고리 A는 포화되거나 또는 부분적으로 또는 전체적으로 불포화될 수 있는 5원 또는 6원 고리이고 탄소 원자 및 선택적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자를 포함한다.
  66. 제 57 항에 있어서,
    제 1 화합물이 비선택성인 α-아드레날린성 길항제인 방법.
  67. 제 57 항에 있어서,
    제 1 화합물이 선택성 α1-아드레날린성 길항제인 α-아드레날린성 길항제인 방법.
  68. 제 57 항에 있어서,
    제 1 화합물이 독사조신, 테라조신, 아바노퀼, 프라조신, 알푸조신, 인도라민, 나프토피딜, 펜톨라민, 탐설로신, 트라조돈, 다피프라졸, 페녹시벤자민, 이다족산, 에파록산, 요힘빈 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 α-아드레날린성 길항제인 방법.
  69. 제 68 항에 있어서,
    α-아드레날린성 길항제가 독사조신, 테라조신, 아바노퀼, 프라조신 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 방법.
  70. 제 69 항에 있어서,
    (1) 독사조신, 테라조신, 아바노퀼, 프라조신 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 α-아드레날린성 길항제 및 (2) 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 방법.
  71. 제 70 항에 있어서,
    α-아드레날린성 길항제(1)가 아바노퀼, 독사조신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고 (2)가 실데나필 시트레이트인 방법.
  72. 제 71 항에 있어서,
    (1)이 독사조신 메실레이트인 방법.
  73. 제 71 항에 있어서,
    (1)이 아바노퀼 메실레이트인 방법.
  74. 제 57 항에 있어서,
    (a) (1)이 선택성 α2-아드레날린성 길항제이고 (2)가 cGMP PDE 억제제이거나;
    (b) (1)이 비선택성 α-아드레날린성 길항제이고 (2)가 cGMP PDE 억제제이거나; 또는
    (c) (1)이 선택성 α1-아드레날린성 길항제이고 (2)가 cGMP PDE 억제제인
    방법.
  75. 제 74 항에 있어서,
    cGMP PDE 억제제가 PDEv동위효소에 선택성인 방법.
  76. 제 74 항에 있어서,
    조합물이 (1) 독사조신, 테라조신, 아바노퀼, 프라조신 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 α1-아드레날린성 길항제 및 (2) 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  77. 제 76 항에 있어서,
    α1-아드레날린성 길항제가 독사조신, 아바노퀼 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  78. 제 57 항에 있어서,
    (1) 및 (2)를 각각 경구투여하는 방법.
  79. 제 57 항에 있어서,
    (1) 및 (2)를 조성물로 함께 투여하는 방법.
  80. 제 57 항에 있어서,
    (1) 및 (2)를 별도로 투여하는 방법.
  81. (1) α-아드레날린작용수용체 길항제로부터 선택된 제 1 화합물;
    (2) cGMP 수치를 상승시키는 화합물로부터 선택된 제 2 화합물; 및
    (3) 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체
    를 포함하는 조성물로서, 상기 제 1 화합물 단독 및 제 2 화합물 단독은 각각 발기부전 치료의 상승적 치료 효과를 달성하기에 불충분한 양으로 사용되나, 상기 제 1 및 제 2 화합물의 혼합된 효과는 제 1 및 제 2 화합물의 개별적인 양으로 달성가능한 발기부전 치료의 치료 효과 수치의 합보다 큰 조성물.
  82. 제 81 항에 있어서,
    cGMP 상승제가 cGMP PDE 억제제인 조성물.
  83. 제 81 항에 있어서,
    cGMP PDE 상승제가 프로스타글란딘인 조성물.
  84. 제 82 항에 있어서,
    cGMP PDE 억제제가 cGMP PDEv동위효소에 선택성인 조성물.
  85. 제 84 항에 있어서,
    cGMP PDE 억제제가 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물.
  86. 제 85 항에 있어서,
    염이 시트레이트 염인 조성물.
  87. 제 82 항에 있어서,
    cGMP PDE 억제제가 하기 일반식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물:
  88. 제 82 항에 있어서,
    cGMP PDE 억제제가 하기 화학식 1의 화합물, 이의 염 또는 용매화물인 조성물:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R0은 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
    R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬C1-3알킬, 아릴C1-3알킬 또는 헤테로아릴C1-3알킬이고;
    R2는 벤젠, 티오펜, 푸란 및 피리딘으로 구성된 군에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 모노사이클릭 방향족 고리이거나 또는 벤젠 고리 탄소 원자 하나를 통해 분자의 나머지에 부착된 치환되거나 치환되지 않은 비사이클릭 고리이고, 이때 융합된 고리 A는 포화되거나 또는 부분적으로 또는 전체적으로 불포화될 수 있는 5원 또는 6원 고리이고 탄소 원자 및 선택적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자를 포함하고;
    R3은 수소 또는 C1-3알킬이거나 또는 R1및 R3은 함께 3원 또는 4원 알킬 또는 알케닐 쇄를 나타낸다.
  89. 제 82 항에 있어서,
    cGMP PDE 억제제가 하기 화학식 1a의 화합물, 이의 염 또는 용매화물인 조성물:
    화학식 1a
    상기 식에서,
    R0은 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
    R1은 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬C1-3알킬, 아릴C1-3알킬 또는 헤테로아릴C1-3알킬이고;
    R2는 벤젠, 티오펜, 푸란 및 피리딘으로 구성된 군에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 모노사이클릭 방향족 고리이거나 또는 벤젠 고리 탄소 원자 하나를 통해 분자의 나머지에 부착된 치환되거나 치환되지 않은 비사이클릭 고리이고, 이때 융합된 고리 A는 포화되거나 또는 부분적으로 또는 전체적으로 불포화될 수 있는 5원 또는 6원 고리이고 탄소 원자 및 선택적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자를 포함한다.
  90. 제 81 항에 있어서,
    제 1 화합물이 비선택성인 α-아드레날린성 길항제인 조성물.
  91. 제 81 항에 있어서,
    제 1 화합물이 선택성 α1-아드레날린성 길항제인 α-아드레날린성 길항제인 조성물.
  92. 제 81 항에 있어서,
    α-아드레날린성 길항제가 독사조신, 테라조신, 아바노퀼, 프라조신, 알푸조신, 인도라민, 나프토피딜, 펜톨라민, 탐설로신, 트라조돈, 다피프라졸, 페녹시벤자민, 이다족산, 에파록산, 요힘빈 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 조성물.
  93. 제 92 항에 있어서,
    α-아드레날린성 길항제가 독사조신, 테라조신, 아바노퀼, 프라조신 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 조성물.
  94. 제 93 항에 있어서,
    α-아드레날린성 길항제가 독사조신, 아바노퀼 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물.
  95. 제 94 항에 있어서,
    α-아드레날린성 길항제가 독사조신 메실레이트 또는 아바노퀼 메실레이트인 조성물.
  96. 제 81 항에 있어서,
    제 1 화합물이 독사조신, 아바노퀼 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 제 2 화합물이 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물.
  97. 제 96 항에 있어서,
    제 1 화합물이 독사조신 메실레이트이고 제 2 화합물이 실데나필 시트레이트인 조성물.
  98. 제 96 항에 있어서,
    제 1 화합물이 아바노퀼 메실레이트이고 제 2 화합물이 실데나필 시트레이트인 조성물.
  99. 제 81 항에 있어서,
    (a) (1)이 선택성 α2-아드레날린성 길항제이고 (2)가 cGMP PDE 억제제이거나;
    (b) (1)이 비선택성 α-아드레날린성 길항제이고 (2)가 cGMP PDE 억제제이거나; 또는
    (c) (1)이 선택성 α1-아드레날린성 길항제이고 (2)가 cGMP PDE 억제제인
    조성물.
  100. 제 99 항에 있어서,
    cGMP PDE 억제제가 PDEv동위효소에 선택성인 조성물.
  101. 제 99 항에 있어서,
    α-아드레날린성 길항제가 독사조신, 테라조신, 아바노퀼, 프라조신, 알푸조신, 인도라민, 나프토피딜, 펜톨라민, 탐설로신, 트라조돈, 다피프라졸, 페녹시벤자민, 이다족산, 에파록산, 요힘빈 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 조성물.
  102. 제 99 항에 있어서,
    (1) 독사조신, 테라조신, 아바노퀼, 프라조신 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 α-아드레날린성 길항제 및 (2) 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물.
  103. 제 102 항에 있어서,
    α-아드레날린성 길항제(1)가 아바노퀼, 독사조신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고 (2)가 실데나필 시트레이트인 조성물.
  104. 제 103 항에 있어서,
    α-아드레날린성 길항제(1)가 독사조신 메실레이트인 조성물.
  105. 제 103 항에 있어서,
    α-아드레날린성 길항제(1)가 아바노퀼 메실레이트인 조성물.
  106. 제 81 항에 있어서,
    경구투여되는 조성물.
  107. (1) α-아드레날린성 길항제로부터 선택된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제 1 투여 형태의 치료 효과량의 제 1 조성물;
    (2) cGMP 수치를 상승시키는 화합물로부터 선택된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제 2 투여 형태의 치료 효과량의 제 2 조성물; 및
    (3) 상기 제 1 및 제 2 투여 형태를 함유하기 위한 용기
    를 포함하는 키트.
  108. 제 107 항에 있어서,
    제 2 조성물이 cGMP PDE 억제제인 cGMP 상승제를 포함하는 키트.
  109. 제 108 항에 있어서,
    cGMP PDE 억제제가 cGMP PDEv동위효소에 선택성인 키트.
  110. 제 109 항에 있어서,
    cGMP PDE 억제제가 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 키트.
  111. 제 110 항에 있어서,
    염이 시트레이트인 키트.
  112. 제 108 항에 있어서,
    cGMP PDE 억제제가 하기 일반식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 키트:
  113. 제 108 항에 있어서,
    cGMP PDE 억제제가 하기 화학식 1의 화합물, 이의 염 또는 용매화물인 키트:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R0은 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
    R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬C1-3알킬, 아릴C1-3알킬 또는 헤테로아릴C1-3알킬이고;
    R2는 벤젠, 티오펜, 푸란 및 피리딘으로 구성된 군에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 모노사이클릭 방향족 고리이거나 또는 벤젠 고리 탄소 원자 하나를 통해 분자의 나머지에 부착된 치환되거나 치환되지 않은 비사이클릭 고리이고, 이때 융합된 고리 A는 포화되거나 또는 부분적으로 또는 전체적으로 불포화될 수 있는 5원 또는 6원 고리이고 탄소 원자 및 선택적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자를 포함하고;
    R3은 수소 또는 C1-3알킬이거나 또는 R1및 R3은 함께 3원 또는 4원 알킬 또는 알케닐 쇄를 나타낸다.
  114. 제 108 항에 있어서,
    cGMP PDE 억제제가 하기 화학식 1a의 화합물, 이의 염 또는 용매화물인 키트:
    화학식 1a
    상기 식에서,
    R0은 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
    R1은 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬C1-3알킬, 아릴C1-3알킬 또는 헤테로아릴C1-3알킬이고;
    R2는 벤젠, 티오펜, 푸란 및 피리딘으로 구성된 군에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 모노사이클릭 방향족 고리이거나 또는 벤젠 고리 탄소 원자 하나를 통해 분자의 나머지에 부착된 치환되거나 치환되지 않은 비사이클릭 고리이고, 이때 융합된 고리 A는 포화되거나 또는 부분적으로 또는 전체적으로 불포화될 수 있는 5원 또는 6원 고리이고 탄소 원자 및 선택적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자를 포함한다.
  115. 제 107 항에 있어서,
    α-아드레날린성 길항제가 비선택성인 키트.
  116. 제 107 항에 있어서,
    α-아드레날린성 길항제가 선택성 α1-아드레날린성 길항제인 키트.
  117. 제 107 항에 있어서,
    α-아드레날린성 길항제가 독사조신, 테라조신, 아바노퀼, 프라조신, 알푸조신, 인도라민, 나프토피딜, 펜톨라민, 탐설로신, 트라조돈, 다피프라졸, 페녹시벤자민, 이다족산, 에파록산, 요힘빈 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 키트.
  118. 제 117 항에 있어서,
    α-아드레날린성 길항제가 독사조신, 테라조신, 아바노퀼, 프라조신 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 키트.
  119. 제 107 항에 있어서,
    (1)이 독사조신, 테라조신, 아바노퀼, 프라조신 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 α1-아드레날린성 길항제이고 (2)가 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 키트.
  120. 제 119항에 있어서,
    α1-아드레날린성 길항제가 독사조신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 키트.
  121. 제 119 항에 있어서,
    실데나필염이 시트레이트인 키트.
  122. 제 107 항에 있어서,
    (1) 및 (2)가 각각 경구투여되는 키트.
  123. 제 107 항에 있어서,
    남성 발기성 기능부전 또는 여성 성 기능부전의 치료에 적합한 키트.
  124. (1) α-아드레날린성 길항제로부터 선택된 화합물; 및
    (2) cGMP 수치를 상승시키기 위한 화합물
    을 치료를 필요로 하는 환자에게 효과량으로 공동투여함을 포함하는, 여성 성 기능부전의 치료 방법.
  125. (1) α-아드레날린작용수용체 길항제로부터 선택된 제 1 화합물 및 (2) cGMP 수치를 상승시키는 화합물로부터 선택된 제 2 화합물을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 공동투여함을 포함하는 방법으로서, 상기 제 1 화합물 단독 및 제 2 화합물 단독은 각각 여성 성 기능부전 치료의 상승적 치료 효과를 달성하기에 불충분한 양으로 사용되나, 상기 제 1 및 제 2 화합물의 혼합된 효과는 제 1 및 제 2 화합물의 개별적인 양으로 달성가능한 여성 성 기능부전 치료의 치료 효과 수치의 합보다 큰, 여성 성 기능부전 치료의 상승적 치료 효과 수치를 달성하기 위한 방법.
  126. 효과량의 독사조신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 남성 발기성 기능부전 및/또는 여성 성 기능부전의 치료 방법.
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