DE2518677A1

DE2518677A1 - Neue pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE2518677A1
Application number: DE19752518677
Authority: DE
Inventors: Kjell Gunnar Fuxe
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1974-05-06
Filing date: 1975-04-26
Publication date: 1975-11-20
Also published as: IL47225A0; NL7505202A; FR2269948A1

Description

SANDOZ-PATENT-GmbH. Case 118-333O L ο r r a c h

Neue pharmazeutische Zubereitungen

Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff ein zentral, dopaminerg stimulierendes Ergot- oder Clavinalkaloid in Kombination mit einem Phosphodiesterase-Inhibitor enthalten, die Herstellung dieser Präparate auf an sich bekannte Weise, ferner die Anwendung in Form der erfindungsgemässen Präparate oder durch kombinierte, aber getrennte Applikation der Wirkstoffe zur Behandlung der aufge-

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führten Krankheitserscheinungen.

Es wurde gefunden, dass die zentral dopaminerg/ stimulierende Wirkung von Ergot- oder Clavinalkaloiden durch kombinierte Therapie mit einem Phosphodiesterasehemmer verstärkt und/oder verlängert werden kann.

Es ist» bekannt, dass Verbindungen die eine zentrale dopaininerge Stimulation hervorrufen bei der Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit Anwendung finden können; des weiteren ist ihre Anwendung bei der Behandlung von Folgezuständen cerebraler Ischämien (Durchblutungsstörungen) wie auch von extrapyramidalen Nebeneffekten von z.B. Neuroleptika induziert.

Durch die Erfindung, d.h. durch die Verwendung von einem zentral dopaminerg, stimulierenden Ergot- oder Clavinalkaloid in Kombination mit einem Phosphodiesterasehemmer wird die Wahrscheinlichkeit eines therapeutischen Erfolges bei der Behandlung des Morbus Parkinson, von Folgezuständen cerebraler Ischämien wie auch von extrapyramidalen Nebeneffekten von z.B. Neuroleptika wesentlich erhöht.

Gemäss der Erfindung geeigneter Ergotalkaloide, sind peptidartige Derivate der Lysergsäure wie Ergocornin oder 2-Brom-cc-ergokryptin oder niedermolekulare Lysergsäurederivate, beispiels-

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weise Derivate von (5R,8R)-8-(4-Phenyl-l-piperazinylmethyl)-6-methylergolen wie (5R,8R)-8-(4-p-Methoxyphenyl-1-piperazinylmethyl)-6-methylergolen oder Säureadditionssalze davon.

Gemäss der Erfindung geeigneter Clavinalkaloide sind insbesondere die natürlichen Mutterkornalkaloide vom Clavintyp, beispielsweise Ergolen-(8)-Derivate wie Agroclavin, Elymoclavin oder Molliclavin, Ergolen-(9)-Derivate wie Lysergin, Lysergol₇ Lysergen, Setoclavin, Isosetoclavin, Penniclavin oder Isopenniclavin, Ergolin-Derivate wie Festuclavin, Pyroclavin, Costaclavin oder Chano-Derivate wie Chanociavin oder Säureadditionssalze davon. Von diesen Clavin-Alkaloiden werden vorzugsweise Agroclavin oder Pestuclavin verwendet.

Besonders bevorzugte zentrale, dopaminerg stimulierende Ergot- oder Clavinalkaloide gemäss der Erfindung sind Ergot- oder Clavinalkaloide, die eine hohe Affinität für die limbischen Dopaminrezeptoren aufweisen.

i|?^r Gemäss der Erfindung geeigneter Phosphodiesterase-•^; hemmer sind insbesondere Methylxanthine wie Coffein oder Theophyllin, aber auch Derivate der 4-Amino-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-5-carbonsäureester wie l-Aethyl-4-(isopropylidenhydrazino)-IH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäureäthylester, 1-Aethyl-4—hydrazino-iH-pyrazoio[3,4-b]pyridin-5-

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carbonsäurearylester und l-Aethyl-4-butylaminolH-pyrazolo[3/4-b]pyridin-5-carbonsäureäthylester, 4- (3,4-Dimethoxybenzyl)-2-imidazolidirion und Analoga davon wie 4-(3-Butoxy-4-methoxybenzyl)-2-imidazolidinon, Minor Tranquillizers, beispielsweise der 1,4-Benzodiazepin-Reihe wie 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd und 7-Chlor-l,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-ben~ zodiazepin-2-on, tricyclische Antidepressiva wie 4- [3- (5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)propyl]-1-piperazinäthanol, Phenothiazine wie 4- { 3-[2-(Trifluormethyl) phenothiazin-10-yl]propylI -1-piperazinäthanol und 2,6-bis (Diäthanolamino)-4,8-dipiperidinopyrimidino [5,4-d]pyrimidin.

Die Phosphodiesteraseheinmer können in freier Form oder in Form von Additionssalzen mit Säuren Verwendung finden.

Die zentral dopaminerg stimulierenden Eigenschaften können z.B. an Ratten festgestellt werden, bei denen durch eine 6-Hydroxy-dopamin-Injektion in die Substantia nigra eine unilaterale Degeneration der nigro-neostriatalen Dopaminbahn erzeugt wurde [Methode nach U. Ungerstedt, Acta physiol. scand., Suppl. 367 69-93 (1971)]. Die so denervierten Dopaminrezeptoren zeigen bei Stimulierung mit dopaminergen Substanzen eine gesteigerte Empfindlichkeit, die dadurch erkennbar ist, dass die Ratten in Richtung der nicht "denervierten"Seite Drehbewegungen ausführen.

Die potenzierende Wirkung die Phosphodiesterasehemmer auf die zentral dopaminerg stimulierenden

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Eigenschaften von Ergot- oder Clavinalkalo'iden ausübt, kann mittels obiger Versuchsanordnung gezeigt werden, falls man die Ratten vor Administration von ungefähr 0,025 bis 1 mg/kg p.o. eines zentral dopaminerg stimulierenden Ergot- oder Clavinalkaloids mit einem Phosphodiesterasehemmer, z.B. mit ungefähr 5 bis etwa 50 mg/kg i.p. eines Methylxanthines wie Coffein vorbehandelt, und äussert sich durch eine überadditive Zunahme der Drehbewegungen.

Bei Verwendung der erfindungsgemässen Zubereitungen, oder bei Verwendung eines zentral dopaminerg stimulierenden Ergot- oder Clavinalkaloids und eines Phosphodiesterasehemmers in einer Kombinationstherapie hängt die Dosierung von der Art der verwendeten Substanzen, der Administration und von den individuellen Bedürfnissen des Patienten ab. Im allgemeinen werden befriedigende Resultate erreicht bei Anwendung von Tagesdosen von ungefähr 0,003 mg/kg bis etwa 0,3 mg/kg eines zentral dopaminerg stimulierenden Ergot-^ oder Clavinalkaloids mit ungefähr 0,3 mg/kg bis ungefähr 7 mg/kg eines Phosphodiesterasehemmers. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von etwa 0,25 mg bis ungefähr 25 mg eines zentral dopaminerg stimulierenden Ergot- oder Clavinalkalo'ids mit ungefähr 25 mg bis ungefähr 500 mg eines Phosphodiesterasehemmers. Diese Tagesdosis kann in 2,3,4 oder 5 Anteilen täglich oder auch als Retardform ver-

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abreicht werden. Die Einzeldosen enthalten dann z.B. ungefähr 0,05 bis ungefähr 13 rag eines zentral dopaminerg stimulierenden Ergot- oder Clavinalkaloids in Kombination mit etwa 5 bis etwa 250 mg eines Phosphodiesterasehemmers. Das Mengenverhältnis zentral dopaminerg stimulierenden Ergot- oder Clavinalkaloids: Phosphodiesteraseheiraner liegt im allgemeinen zwischen 1:1 und 1:50, bei Verwendung von Methylxanthinen als Phosphodiesterasehemmer z.B. im allgemeinen zwischen 1:10 und 1:50.

Als Heilmittel kann die erfindungsgemässe Kombination allein oder in entsprechender Arzneiform für enterale oder parenterale Administration verabreicht werden. Die Wirkstoffe können in einer Arzneiform vereinigt oder nebeneinander, z.B. in Form einer Doppelpackung, verwendet werden.

Beispiele geeigneter Arzneiformen sind Tablette, Manteltablette mit 2 Kernen, Schichtentablette, Dragees, Suppositorien, Pulver, Granulate, Kapsel, Sirups, Elixiere für enterale Verabreichung, sowie Lösungen, Dispersionen und Emulsionen für parenterale Verabreichung.

Die Herstellung dieser pharmazeutischen Zubereitungen kann auf an sich bekannter VJeise, gewünschtenfalls unter Verwendung der üblichen Hilfsstoffe erfolgen.

Geeignete pharmakologisch indifferente Hilfsstoffe

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sind z.B.:

für Tabletten und Dragees : Milchzucker, Stärke,

Talk, Stearinsäure,

für Injektionslösungen : Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche OeIe,

für Suppositorien : natürliche oder gehärtete Fette.

Ferner können sie auch noch andere therapeutische wertvolle Stoffe als Beigabe enthalten, sowie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw.

Vom Standpunkt der Herstellung und der günstigen Verabreichungsmöglichkeit aus werden feste Zubereitungen, insbesondere Tabletten, Kapseln, Dragees usw. bevorzugt.

Zur Herstellung der erfindungsgemässen Zubereitungen wird ein zentral dopaminerg stimulierendes Ergot- oder Clavinalkaloid mit einem Phosphodiesterasehemmer in eine für therapeutische Zwecke geeignete Dosierungsform gebracht. Beispielsweise geht man z.B. so vor, dass man ein zentral dopa-

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minerg stimulierendes Ergot- oder Clavinalkalold mit einem Phosphodiesterasehemmer und gegebenenfalls weitere Komponenten vermischt.

Die nachfolgenden, nicht einschränkenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

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Beispiel 1: Tabletten

Die für die enterale Verabreichung geeigneten Tabletten, welche z.B. nachfolgend beschriebene Bestandteile enthalten, werden in bekannter Weise hergestellt.

Die Tabletten können zur Prophylaxe und/oder Therapie der in der Beschreibung aufgezählten Krankheitserscheinungen in einer Dosierung von 3x1 oder 2x2 Tabletten täglich angewendet werden.

a) 2-Brom-oc-ergokryptin-methan-

sulfonat * 2,87 mg

Coffein 50,00 mg

Laktose 89,18 mg

Maisstärke 13,0O mg

Polyvinylpyrrolidon 5,00 mg

Magnesiums tearat 0,70 mg

Talk 1,20 mg

Weinsäure 3,00 mg evt. Farbstoff

165,00 mg

* entspricht 2,5 mg freie Base

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b) Ergocornin-methansulfonat *	2,87	mg
Theophyllamin	40,00	mg
Laktose	84,18	mg
Maisstärke	14,00	mg
Polyvinylpyrrolidon	5,00	mg
Magnesiumstearat	0,70	mg
Talk	1,20	mg
Weinsäure	2,00	mg
Evt. Farbstoff
	150,00	mg

* entspricht 2,45 mg freie Base

c) (5R,8R)-8-(4-p-Methoxy-l-pipera 0,1O mg zinylmethyl)-6-methylergolen-bismesilat

Coffein	20,00	mg
Dicalciumphosphat-Dihydrat	53,26	mg
Kieselsäure amorph	0,60	mg
Maisstärke	8,00	mg
Magnesiumstearat	0,24	mg
Weinsäure	1,00	mg
PoIyvinylpyrro1idoη	1,80	mg
	85,00	mg

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Bestandteile	Gewicht (mg)
Clavin-Alkaloid	1,26
Phosphodiesterase-
Inhibitor	50,00
Laktose	76,29
Maisstärke	14,00
Polyvinylpyrrolidon	5,00
Magnesiumstearat	. 0,70
Talk	1,20
Weinsäure	1,50
Evt. Farbstoff
	150,00 mg

Beispiel 2: Kapseln

Die für die enterale Verabreichung geeigneten Kapseln, welche z.B. nachfolgend beschriebene Bestandteile enthalten, können in bekannter Weise hergestellt werden.

Die Kapseln können zur Prophylaxe und/oder Therapie der in der Beschreibung aufgezahlten Krankheitserscheinungen in einer Dosierung 3x1 bis 5x1 Kapsel täglich angewendet werden.

a) 2-Brom-oc-ergokryptin-methan-

sulfonat (entspricht 1,3 mg Base) 1,5 mg

Theophy Hämin 30,0 mg

Laktose 93,5 mg

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Maisstärke 17,0 mg

Talk 4,0 mg

hochdisperse Kieselsäure 1,0 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg

Weinsäure 1,5 mg e'vt. Farbstoff

b) Ergocornin-methansulfonat * (entspricht 2,56 mg Ease) Coffein Laktose Maisstärke Talk
hochdisperse Kieselsäure' Magnes iumstearat Weinsäure evt. Farbstoff

c) Bestandteile

Clavin-Alkaloid Phosphodiesterase-Inhibitor Laktose Maisstärke Talk

hochdisperse Kieselsäure Magnesiumstearat

150,00 mg

3,0	mg
25,0	mg
92,0	mg
20,0	mg
4,5	mg
1,0	mg
1,5	mg
3,0	mg
150,00	mg
Gewicht (mg)
1,5
40,0
95,0
20,0
4,5
1,5
1,5

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Weinsäure 1,5

evt. Farbstoff

165,00 mg Beispiel 3 : Dragees

Die für die enterale Verabreichung geeigneten Dragees, welche z.B. nachfolgend beschriebene Bestandteile enthalten, können in bekannter Weise hergestellt werden. Die Dragees können zur Prophylaxe und /oder Therapie der in der Beschreibung aufgezählten Krankheitserscheinungen in einer Dosierung von z.B. 3x1, 4x1 oder 3x2 Dragees täglich angewandt werden.

a) 2-Brom-cx-ergokryptin-methansulfonat 1,2	20,0	mg
Coffein	2,0	mg
Polyvinylpyrrolidon	43,3	mg
Laktose	1,0	mg
Stearinsäure	2,0	mg
Talk	1,5	mg
Weinsäure	4,0	mg
Maisstärke	75,00	mg
	Gewicht	mg
b) Bestandteile	1,0	(mg)
Clavin-Alkaloid

Phosphodiesterase-

Inhibitor 40,0

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Polyvinylpyrrolidon 2,0

Laktose 40,0

Stearinsäure 1,0

Talk 2,0

Maisstärke ■ 4,0

Weinsäure 1,5

Dragiermasse 58,5

150,00 mg

In den Beispielen ld, 2c und 3b kann das genannte Clavin-Alkalo'id z.B. eines der Clavine Agroclavin, Elymoclavin, Festuclavin oder Penniclavin sein. Der Zusatz des Wirkstoffes kann auch in Salzform erfolgen. Der angeführte Phosphodiesterase-Inhibitor kann beispielsweise Theophyllin oder Coffein sein, die auch in Form von Salzen eingesetzt werden können.

Beispiel 4: Ampullenlösung

2-Brom-a-ergokryptin-methansulfonat

Theophyllin

Askorbinsäure

Essigsäure konz. ad pH 2,9 Aethanol

Wasser zu

entspricht 0,6 mg Base/1 ml

0,72	* mg
6,00	mg
0,50	mg
q.s.
120,00	mg
976,00	mg

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Claims

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Patentansprüche

{l) Verfahren zur Herstellung neuer Präparate, die ein zentral dopaminerg stimulierendes Ergot- oder Clavinalkaloid und einen Phosphodiesterasehemmer enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man die erfindungsgemässen Wirkstoffe in eine für therapeutische Zwecke geeignete Dosierungsform bringt.
2. Verfahren zur Herstellung neuer Präparate, die ein zentral dopaminerg stimulierendes Ergot- oder Clavinalkaloid und einen Phosphodiesterasehemmer enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man die Wirkstoffe miteinander vermischt.

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Patentanspruch
3. Heilmittel enthalten ein zentral dopaminerg stimulierendes Ergot- oder Clavinalkaloid und einen Phosphodiesterasehemmer.

SANDOZ-PATENT-GmbH 37OO/SM/DK

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