DE69921008T2 - Behandlung von Rückenmarkverletzungenbedingter Impotenz - Google Patents

Behandlung von Rückenmarkverletzungenbedingter Impotenz Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung sexueller Dysfunktion infolge einer Verletzung der Wirbelsäule (SCI), die die Verabreichung einer wirksamen Menge der wie unten definierten Verbindung der Formel (I), einschließlich pharmazeutisch annehmbarer Salze davon umfasst.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Impotenz ist das Unvermögen eine Erektion zu bekommen bzw. aufrecht zu erhalten, die für die Penetration der Vagina und/oder Geschlechtsverkehr ausreichend ist. Daher wird Impotenz auch als "erektile Insuffizienz" oder "erektile Dysfunktion" bezeichnet. Man schätzt, dass etwa 10 bis 12 Millionen Amerikaner im Alter von 18 bis 75 an chronischer Impotenz leiden, wobei der überwiegende Teil über 55 ist.
  • Der Penis wird normalerweise erigiert, wenn bestimmte Gewebearten, insbesondere die corpora cavernosa in dem zentralen Teil des Penis mit Blut gefüllt werden, wodurch sie steif werden, was zu einer Erektion führt. Impotenz kann aus psychologischen Störungen (psychogenisch), aus physiologischen Abnormalitäten (organisch) oder aus einer Kombination daraus resultieren. Bei manchen Männern kann die erektile Dysfunktion auf Angstzuständen oder Depression beruhen, wobei keine somatische oder organische Störung ersichtlich ist. In anderen Fällen geht die erektile Dysfunktion mit der Arteriosklerose der Arterien einher, die dem Penis Blut zuführen. In weiteren Fällen kann die Dysfunktion auf venösen Blutungsstellen oder einer abnormen Drainage beruhen, wobei ein Durchsickern von den Venen im Penis auftritt, dergestalt, dass ein genügender Druck für eine Erektion weder erhalten noch aufrecht erhalten werden kann. In weiteren Fällen ist die Dysfunktion mit einer Neuropathie verbunden oder resultiert aus einer Nervenschädigung, die beispielsweise von einer Operation oder einer Beckenverletzung herrührt. Typischerweise sind mehrere Faktoren für die Impotenz verantwortlich.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung stellt bereit die Verwendung einer Verbindung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung sexueller Dysfunktion bei der Frau bzw. einem weiblichen Tier mit einer verletzten Wirbelsäule oder bei einem Mann bzw. einem männlichen Tier mit einer verletzten Wirbelsäule, wobei der Mann bzw. das männliche Tier keine erektile Restfunktion zeigt, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel I
    Figure 00020001
    worin
    R1 H, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Perfluoralkyl oder C3-C5-Cycloalkyl ist,
    R2 H; mit C3-C6-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C3-Perfluoralkyl oder C3-C6-Cycloalkyl ist,
    R3 gegebenenfalls mit C3-C6-Cycloalkyl substituiertes C1-C6-Alkyl; C1-C6-Perfluoralkyl; C3-C5-Cycloalkyl; C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl ist,
    R4 gegebenenfalls mit OH, NR5R6, CN, CONR5R6 oder CO2R7 substituiertes C1-C4-Alkyl; mit CN, CONR5R6 oder CO2R7 gegebenenfalls substituiertes C2-C9-Alkenyl; gegebenenfalls mit NR5R6 substituiertes C2-C4-Alkanoyl; gegebenenfalls mit NR5R6 substituiertes (Hydroxy)C2-C9-alkyl; gegebenenfalls mit OH oder NR5R6 substituiertes (C2-C3-Alkoxy) C1-C2-alkyl; CONR5R6; CO2R7; Halogen; NR5R6; NHSO2NR5R6; NHSO2R8; SO2NR9R10; oder Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thienyl oder Triazolyl, wobei diese gegebenenfalls mit Methyl substituiert sein können, ist,
    R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für H oder C1-C4-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidin-, Morpholin-, 4-N(R11)-Piperazinyl- oder Imidazolyl-Gruppe bilden, wobei die Gruppe gegebenenfalls mit Methyl oder OH substituiert ist,
    R7 H oder C1-C4-Alkyl ist;
    R8 gegebenenfalls mit NR5R6 substituiertes C1-C3-Alkyl ist;
    R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl, Piperidin-, Morpholin- oder 4-N(R12)-Piperazinyl-Gruppe bilden, wobei die Gruppe gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, NR13R19 oder CONR13R14 substituiert ist;
    R11 H; gegebenenfalls mit Phenyl substituiertes C1-C3 Alkyl, (Hydroxy) C2-C3-alkyl; oder C1-C4-Alkanoyl ist;
    R12 H; C1-C6-Alkyl; (C1-C3-Alkoxy) C2-C6-alkyl; (Hydroxy) C2-C6-alkyl; (R13R14N) C2-C6-Alkyl; (R13R14NOC) C1-C6-Alkyl; CONR13R14; CSNR13R14 oder C(NH) NR13R19 ist; und
    R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander H; C1-C4-Alkyl, (C1-C3-Alkoxy) C2-C4-alkyl; oder (Hydroxy) C2-C4-alkyl sind;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, die diese enthält, ist.
  • Die oben genannten Verbindungen sind unter anderem in den US-Patenten 5,250,534, 5,272,147 und 5,426,107 und in der WO 94/28902 offenbart.
  • Typen sexueller Dysfunktion infolge einer Wirbelsäulenverletzung, die durch diese Erfindung behandelt werden können, schließen männliche erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion wie orgasmische Dysfunktion und Erregungsstörungen ein.
  • "Sexuelle Dysfunktion in einem Lebewesen mit einer verletzten Wirbelsäule" bedeutet sexuelle Dysfunktion in einem Lebewesen infolge des Traumas und/oder Nervenschadens, der eine physische Wirbelsäulenverletzung oder einen Nervenschaden, der von einer organischen Erkrankung herrührt, begleitet. Bei diesem Verletzungstyp werden die kortikalen Komponenten der sexuellen Erregung (z.B. die visuelle sexuelle Stimulation) von der lokalisierten reflexogenen Komponente des Erregungsprozesses abgekoppelt. Es gibt natürlich unterschiedliche Grade von Wirbelsäulenverletzungen. Der durchschnittliche männliche Patient leidet an einem Nervenschaden, der ausreichend ist den Patienten daran zu hindern, eine für den Geschlechtsverkehr ausreichende Erektion zu erhalten und/oder beizubehalten, obwohl der Patient immer noch eine reflexogene erektile Antwort zeigt.
  • Eine Untergruppe von Patienten von Wirbelsäulenverletzungen schließt männliche Patienten ein, die infolge der Verletzung keine erektile Restfunktion besitzen. Ein solcher Patient kann definiert werden als Patient, der keine apparente erektile Antwort zeigt, der keine reflexogene erektile Antwort auf lokale Stimulierung, üblicherweise vibratorische Penisstimulierung (PVS) und keine durch andere Mittel (z.B. visuelle Stimulierung) induzierte Erektionen zeigt. Es ist festgestellt worden, dass die Verwendung einer Verbindung gemäß dieser Erfindung die erektile Funktion in einer für den Geschlechtsverkehr ausreichenden Weise in einem erheblichen Teil dieser SCI-Patientenpopulation wiederherstellen kann. Es ist wirklich überraschend, dass die erektile Funktion in ei nem Patienten wiederhergestellt werden kann, der unter einer SCI in dem Ausmaß leidet, dass ohne die Behandlung mit einer Verbindung der Formel I eine lokale Stimulierung zu keiner apparenten erektilen Antwort führt.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Die Bezugnahme auf eine Verbindung der Formel I soll, sowohl in dieser Beschreibung als auch in den beigefügten Patentansprüchen immer so verstanden werden, dass sie sämtliche aktiven Formen solcher Verbindungen einschließlich der freien Form davon (z.B. die freie Säure- oder Basenform) und auch sämtliche pharmazeutisch annehmbaren Salze, Prodrugs, polymorphen Formen, Hydrate, Solvate, Stereoisomere (Diastereomere und Enantiomere) usw. einschließt. Aktive Metaboliten solcher Verbindungen sind auch eingeschlossen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen solche ein, die je nach Bedarf eingenommen werden können, im Gegensatz zu ihrer chronischen Einnahme. Solche bevorzugten Verbindungen schließen solche ein, die die sexuelle Antwort dergestalt verbessern, dass der Patient auf sexuelle (z.B. visuelle und/oder taktile) Stimulation antwortet im Gegensatz zu Verbindungen, die eine Erektion ohne sexuelle Stimulierung hervorrufen.
  • Zusätzliche bevorzugte Verbindungen schließen solche ein, die "rasch wirken", was bedeutet, dass die Zeit von der Verabreichung bis zu dem Punkt, an dem die sexuelle Antwort verbessert ist, weniger als zwei Stunden, vorzugsweise weniger als eine Stunde ist, mehr bevorzugt in der Größenordnung von einer halben Stunde oder weniger und noch mehr bevorzugt innerhalb von 10 oder 15 Minuten liegt.
  • Bevorzugte Verbindungen (die cGMP-PDEv-Inhibitoren sind) schließen Sildenafil, 5-[2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on, das die Struktur:
    Figure 00060001
    aufweist, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon und die Verbindung mit der Struktur:
    Figure 00060002
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon ein. Die erste Verbindung, Sildenafil, ist in dem US-Patent 5,250,534 offen bart. Die zweite Verbindung ist beispielsweise in den US-Patenten 5,272,147 und 5,926,107 offenbart.
  • Ein bevorzugtes pharmazeutisch annehmbares Salz von Sildenafil zur Verwendung in dieser Erfindung ist das Citratsalz, das in der parallel anhängigen vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/027,690, eingereicht am 8. Oktober 1996, offenbart ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen Verbindungen ein, die ausgewählt sind aus:
    5-(5-Morpholinacetyl-2-n-propoxyphenyl)-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    5-[2-Allyloxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)-phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    5-{2-Ethoxy-5-[4-(2-propyl)-1-piperazinyl-sulfonyl]phenyl}-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    5-{2-Ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl-sulfonyl]phenyl}-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    5-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylsulfonyl]-2-n-propoxyphenyl}-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    5-[2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylcarbonyl)-phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on; und
    5-[2-Ethoxy-5-(1-methyl-2-imidazolyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on.
  • Die oben genannten Verbindungen sind in den vorher erwähnten US-Patenten 5,250,534, 5,272,147 und 5,426,107 offenbart.
  • Eine Verbindung der Formel I kann im Allgemeinen über jeden bekannten Verabreichungsweg wie z.B. oral, parenteral über lokale Injektion intrakavernosal oder intraurethral, oder transdermal wie durch Aufbringen des Wirkstoffs in einem Gel oder durch eine andere derartige Formulierung topisch auf den Penis verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist bevorzugt. Die Verbindung kann, wie im Stand der Technik bekannt, formuliert werden, üblicherweise zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel wie z.B. als Tablette, Kapsel, Bonbon, Pastille, Elixier, Lösung oder Suspension für die orale Verabreichung, in einem geeigneten injizierbaren Träger für die parenterale Verabreichung, oder als Lotion, Salbe oder Creme für die topische Verabreichung.
  • Die genaue zu verabreichende Dosis wird natürlich von der speziell verschriebenen Verbindung der Formel I, von dem zu behandelnden Patienten, von der Schwere der organischen Dysfunktion, vom Verabreichungsweg und von der Beurteilung des verschreibenden Arztes abhängen. Aufgrund der Variabilität von Patient zu Patient sind die unten angegebenen Dosierungen eine Richtschnur und der Arzt kann die Dosen der Verbindungen anpassen um die Behandlung zu erzielen, die der Arzt als für den Patienten geeignet ansieht. Bei der Beurteilung des gewünschten Behandlungsgrads muss der Arzt eine Reihe von Faktoren wie das Alter und das Geschlecht des Patienten und das Vorhandensein weiterer Krankheiten oder Zuständen beziehungsweise Befindlichkeiten (z.B. kardiovaskuläre Krankheiten) gegeneinander abwägen. Im Allgemeinen wird die Verbindung der Formel I in einer Menge von 10 bis 200 mg, vorzugsweise 25 bis 100 mg, wie erforderlich nicht mehr als einmal täglich verabreicht. Üblicherweise wird die Verbindung bei Bedarf genommen, und zwar in einem Bereich von einigen Minuten bis einigen Stunden vor dem Geschlechtsverkehr. Wie vorher erwähnt, kann eine Verbindung der Formel I in jedweder herkömmlicher, oraler, parenteraler, rektaler oder transdermaler Dosierungsform, üblicherweise auch zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel verabreicht werden.
  • Für die orale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern und dergleichen annehmen. Tabletten, die verschiedene Exzipienzien wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat enthalten, werden zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke und bestimmten komplexen Silikaten zusammen mit Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Zucker bzw. Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum verwendet. Zusätzlich sind oftmals Gleitmittel wie Magnesiumstearate, Natriumlaurylsulfat und Talk sehr nützlich für die Tablettierung. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs werden auch als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang schließen auch Lactose oder Milchzucker, sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung gewünscht werden, kann eine Verbindung der Formel I mit verschiedenen Süßstoffen, Geschmacks- bzw. Aromastoffen, Farbstoffen, Emulgatoren und/oder Suspensionsmitteln sowie Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon verbunden werden.
  • Für die orale Verabreichung können Lösungen in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol sowie sterile wässrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen Salze verwendet werden. Solche wässrigen Lösungen können in geeigneter Weise, falls notwendig, gepuffert sein und das flüssige Verdünnungsmittel zunächst mit ausreichend Kochsalzlösung oder Glukose isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind insbesondere für intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitoneale Injektionen geeignet. Dazu sind die verwendeten wässrigen Medien leicht durch dem Fachmann gut bekannte Standardtechniken erhältlich. Für die transdermale (z.B. topische) Verabreichung werden verdünnte sterile, wässrige oder teilweise wässrige Lösungen (üblicherweise in einer Konzentration von 0,1% bis 5%) hergestellt, die im Übrigen den oben genannten parenteralen Lösungen, ähnlich sind.
  • Verfahren zur Herstellung verschiedener pharmazeutischer Zusammensetzungen mit einer bestimmten Menge an Wirkstoff sind dem Fachmann entweder bekannt oder im Lichte dieser Offenbarung ersichtlich. Beispiele für Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen finden sich in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. Ausgabe (1975).

Claims (9)

  1. Verwendung einer Verbindung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung sexueller Dysfunktion bei einem weiblichen Lebewesen mit einer verletzten Wirbelsäule oder bei einem männlichen Lebewesen mit einer verletzten Wirbelsäule, wobei der Mann bzw. das männliche Tier keine erektile Restfunktion zeigt, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel I
    Figure 00110001
    worin R1 H, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Perfluoralkyl oder C3-C5-Cycloalkyl ist, R2 H; mit C3-C6-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C3-Perfluoralkyl oder C3-C6-Cycloalkyl ist, R3 gegebenenfalls mit C3-C6-Cycloalkyl substituiertes C1-C6-Alkyl; C1-C6-Perfluoralkyl; C3-C5-Cycloalkyl; C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkenyl ist, R4 gegebenenfalls mit OH, NR5R6, CN, CONR5R6 oder CO2R7 substituiertes C1-C9-Alkyl; mit CN, CONR5R6 oder CO2R7 gegebenenfalls substituiertes C2-C4-Alkenyl; gegebenenfalls mit NR5R6 substituiertes C2-C4-Alkanoyl; gegebenenfalls mit NR5R6 substituiertes (Hydroxy)C2-C9-alkyl; gegebenenfalls mit OH oder NR5R6 substituiertes (C2-C3-Alkoxy) C1-C2-alkyl; CONR5R6; CO2R7; Halo gen; NR5R6; NHSO2NR5R6; NHSO2R8; SO2NR9R10; oder Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thienyl oder Triazolyl ist, wobei diese gegebenenfalls mit Methyl substituiert sein können, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für H oder C1-C4-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidin-, Morpholin-, 4-N(R11)-Piperazinyl oder Imidazolyl-Gruppe bilden, wobei die Gruppe gegebenenfalls mit Methyl oder OH substituiert ist, R7 H oder C1-C9-Alkyl ist; R8 gegebenenfalls mit NR5R6 substituiertes C1-C3-Alkyl ist; R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidin-, Morpholin- oder 4-N(R12)-Piperazinyl-Gruppe bilden, wobei die Gruppe gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, NR13R14 oder CONR13R14 substituiert ist; R11 H; gegebenenfalls mit Phenyl substituiertes C1-C3-Alkyl, (Hydroxy) C2-C3-alkyl; oder C1-C4-Alkanoyl ist; R12 H; C1-C6-Alkyl; (C1-C3-Alkoxy) C2-C6-alkyl; (Hydroxy) C2-C6-alkyl; (R13R14N) C2-C6-Alkyl; (R13R14NOC) C1-C6-Alkyl; CONR13R14; CSNR13R14 oder C(NH)NR13R14 ist; und R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander H; C1-C4-Alkyl, (C1-C3-Alkoxy) C2-C4-alkyl; oder (Hydroxy) C2-C4-alkyl sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, die diese enthält, ist.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus Sildenafil und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon und der Verbindung, die die Struktur:
    Figure 00130001
    aufweist, und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon ausgewählt ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung Sildenafil oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, worin das pharmazeutisch annehmbare Salz das Citrat ist.
  5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Behandlung bei einer Frau erfolgt und die weibliche sexuelle Dysfunktion infolge einer Wirbelsäulenverletzung orgasmische Dysfunktion und Erregungsstörungen ist.
  6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 4, worin das männliche Lebewesen ein Mann ist.
  7. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Behandlung durch orale Verabreichung erfolgt.
  8. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Verbindung der Formel I in einem Bereich von 10 bis 200 mg verabreicht wird.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, worin die Verbindung in einem Bereich von 25 bis 100 mg verabreicht wird.
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