ES2226281T3 - Tratamiento de la impotencia debida a lesiones de la medula espinal. - Google Patents
Tratamiento de la impotencia debida a lesiones de la medula espinal.Info
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- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
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Abstract
UNA CLASE DE INHIBIDORES DE CGMP PDE, INCLUIDOS EL SIDENAFIL Y LAS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS, QUE SE PUEDEN UTILIZAR PARA EL TRATAMIENTO DE DISFUNCIONES SEXUALES DE ANIMALES MACHOS Y HEMBRAS, ESPECIALMENTE DE SERES HUMANOS, CON UNA LESION EN LA MEDULA ESPINAL. LA INVENCION SE PUEDE UTILIZAR EN EL TRATAMIENTO DE DISFUNCIONES SEXUALES DE ANIMALES MACHOS QUE NO PRESENTAN ESENCIALMENTE UNA FUNCION PENEANA RESIDUAL.
Description
Tratamiento de la impotencia debida a lesiones de
la médula espinal.
Esta invención se refiere al uso de un compuesto
de fórmula (I) para la elaboración de un medicamento para tratar la
disfunción sexual debida a una lesión de la médula espinal (SCI),
que comprende administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto de
fórmula I como se define con posterioridad, que incluye sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
La impotencia es la incapacidad para obtener y/o
sostener una erección suficiente para la penetración de la vagina
y/o las relaciones sexuales. Por tanto, la impotencia es también
denominada "insuficiencia eréctil" o "disfunción eréctil".
Se ha estimado que 10-12 millones de hombres
norteamericanos con edades entre 18 y 75 padecen impotencia crónica,
y la gran mayoría con una edad por encima de los 55.
El pene normalmente se pone erecto cuando ciertos
tejidos, en particular el cuerpo esponjoso en la parte central del
pene, resulta engordado con sangre, provocando así que se vuelva
rígido y provocando la erección. La impotencia puede ser
consecuencia de trastornos psicológicos (psicogénicos),
anormalidades fisiológicas (orgánicas) o una combinación de ambos.
Por tanto, en algunos machos, la disfunción eréctil puede ser debida
a ansiedad o depresión, sin ningún impedimento somático u orgánico
aparente. En otros casos, la disfunción eréctil está asociada con la
aterosclerosis de las arterias que suministran sangre al pene.
Todavía, en otros casos, la disfunción puede ser debida a una
pérdida o drenaje anormal en el que hay una pérdida desde las venas
en el pene de forma la presión suficiente para una erección no puede
ser obtenida ni mantenida. Todavía, en otros casos, la disfunción
está asociada con una neuropatía o es debida a un deterioro de los
nervios que surge, por ejemplo, de una cirugía o una lesión pélvica.
Normalmente, son múltiples los factores responsables de la
impotencia.
Esta invención proporciona el uso de un compuesto
para la elaboración de un medicamento para tratar la disfunción
sexual en un animal hembra con una lesión de la médula espinal, o en
un animal macho con una lesión en la médula espinal, en que dicho
animal macho no exhibe ninguna función eréctil residual, en el que
dicho compuesto es un compuesto de fórmula (I):
en la
cual:
R^{1} es H; alquilo
C_{1}-C_{3}; perfluoroalquilo
C_{1}-C_{3} o cicloalquilo
C_{3}-C_{5};
R^{2} es H; alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con
cicloalquilo C_{3}-C_{6}; perfluoroalquilo
C_{1}-C_{3} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6};
R_{3} es alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con
cicloalquilo C_{3}-C_{6}; perfluoroalquilo
C_{1}-C_{6}; cicloalquilo
C_{3}-C_{5}; alquenilo
C_{3}-C_{6} o alquinilo
C_{3}-C_{6};
R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con OH,
NR^{5}R^{6}, CN, CONR^{5}R^{6} o CO_{2}R^{7}; alquenilo
C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido con CN,
CONR^{5}R^{6} o CO_{2}R^{7}; alcanoilo
C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido con
NR^{5}R^{6}; (hidroxi)-alquilo
C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido con
NR^{5}R^{6}; (alcoxi
C_{2}-C_{3})-alquilo
C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido con OH o
NR^{5}R^{6}; CONR^{5}R^{6}; CO_{2}R^{7}; halo;
NR^{5}R^{6}; NHSO_{2}NR^{5}R^{6}; NHSO_{2}R^{8};
SO_{2}NR^{9}R^{10}; o fenilo, piridilo, pirimidinilo,
imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo o triazolilo, cualquiera
de los cuales está opcionalmente sustituido con metilo;
R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente
H o alquilo C_{1}-C_{4}, o conjuntamente con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo
pirrolidinilo, piperidino, morfolino,
4-N(R^{11})-piperazinilo o
imidazolilo en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con
metilo u OH;
R^{7} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{8}es alquilo C_{1}-C_{3}
opcionalmente sustituido con NR^{5}R^{6};
R^{9} y R^{10} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un grupo pirrolidinilo,
piperidino, morfolino o
R-N(R^{12})-piperazinilo en
el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, NR^{13}R^{14} o
CONR^{13}R^{14};
R^{11} es H; alquilo
C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido con fenilo;
(hidroxi)-alquilo (C_{2}-C_{3})
o alcanoilo C_{1}-C_{4};
R^{12} es H; alquilo
C_{1}-C_{6}; (alcoxi
C_{1}-C_{3})-alquilo
C_{2}-C_{6}; (hidroxi)-alquilo
C_{2}-C_{6};
(R^{13}R^{14}N)-alquilo
C_{2}-C_{6}; (R^{13}R^{14}
NOC)-alquilo C_{1}-C_{6}; CONR^{13}R^{14}; CSNR^{13}R^{14} o C(NH)NR^{13}R^{14}; y
NOC)-alquilo C_{1}-C_{6}; CONR^{13}R^{14}; CSNR^{13}R^{14} o C(NH)NR^{13}R^{14}; y
R^{13} y R^{14} son cada uno
independientemente H; alquilo C_{1}-C_{4};
(alcoxi C_{1}-C_{3})-alquilo
C_{2}-C_{4}; o (hidroxi)-alquilo
C_{2}-C_{4};
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
o una composición farmacéutica que contenga
cualquier entidad.
Los compuestos anteriores son descritos, entre
otras, en las patentes de EE.UU. 5.250.534, 5.272.147 y 5.426.107, y
en el documento WO 94/28902.
Los tipos de disfunción sexual debidos a una
lesión de la médula espinal que son tratables por medio de esta
invención incluyen disfunción eréctil masculina y disfunción sexual
femenina como disfunción orgásmica y trastornos en las relaciones
sexuales.
"Disfunción sexual en un animal con una lesión
de la médula espinal" significa una disfunción en un animal
debida al trauma y/o deterioro de los nervios que acompaña a una
lesión física de la médula espinal o el deterioro de los nervios que
resulta de una enfermedad orgánica. En este tipo de lesión, los
componentes corticales de las relaciones sexuales (por ejemplo, la
estimulación sexual visual) están desasociados del componente
reflexogénico localizado del procedimiento de la relación sexual.
Naturalmente, hay diversos grados de la lesión de la médula espinal.
El paciente masculino medio padece un deterioro de los nervios
suficiente para impedir que el paciente sea capaz de obtener y/o
mantener una erección suficiente para una relación sexual, y sin
embargo el paciente todavía exhibe una respuesta eréctil
reflexogénica.
Un subconjunto de pacientes con una lesión de la
médula espinal incluye pacientes masculinos que no tienen ninguna
fusión eréctil residual después de la lesión. Este paciente puede
ser definido como el que no exhibe ninguna respuesta eréctil
aparente, indicando que no hay ninguna respuesta eréctil
reflexogénica a una estimulación local, habitualmente estimulación
vibratoria del pene (PVS) y ninguna erección inducida por otros
medios (por ejemplo, estimulación visual). Se ha determinado que el
uso de un compuesto de acuerdo con esta invención puede restaurar
una función eréctil suficiente para una relación sexual en una
proporción sustancial de esta población de pacientes con SCI. Es
verdaderamente sorprendente que la función eréctil puede ser
restaurada en un paciente que ha sostenido una SCI hasta el punto de
que, en ausencia de tratamiento con un compuesto de fórmula (I), una
estimulación local no produce ninguna respuesta eréctil
aparente.
La referencia a un compuesto de fórmula I, tanto
en esta descripción como en las reivindicaciones anejas, debe
entenderse a veces que incluye todas las formas activas de estos
compuestos, incluida la forma libre del mismo (por ejemplo, la forma
de ácido o base libre) y también todas las sales farmacéuticamente
aceptables, profármacos, polimorfos, hidratos, solvatos,
estereoisómeros (por ejemplo, diastereómeros y enantiómeros),
etcétera. Están incluidos también los metabolitos de estos
compuestos.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen
los que pueden ser tomados en la medida necesaria, en comparación
con los que necesitan ser tomados crónicamente. Estos compuestos
preferidos incluyen los que mejoran la respuesta sexual, de forma
que el paciente responde a la estimulación sexual (por ejemplo,
visual y/o táctil), en contraposición a los compuestos que actúan
provocando una erección en ausencia de estimulación sexual.
Los compuestos adicionales preferidos incluyen
los que son de "actuación rápida", queriendo indicar que el
tiempo tomado desde la administración hasta el punto en que la
respuesta sexual es mejorada es menor que aproximadamente dos horas,
preferentemente menor que aproximadamente una hora, más
preferentemente del orden de media hora o menos, e incluso más
preferentemente en 10 ó 15 minutos.
Los compuestos preferidos (que son inhibidores de
cGMP PDE) incluyen sildenafilo,
5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
que tiene la estructura:
y sus sales farmacéuticamente
aceptables, y el compuesto que tiene la
estructura:
y sus sales farmacéuticamente
aceptables. El primer compuesto, sildenafilo, es descrito en la
patente de EE.UU. 5.250.534. El segundo compuesto es descrito, por
ejemplo, en las patentes de EE.UU. 5.272.147 y
5.426.107.
Una sal farmacéuticamente aceptable preferida de
sildenafilo para ser usada en esta invención es la sal de citrato,
descrita en la solicitud provisional de EE.UU. en trámite nº
60/027.690, presentada el 8 de octubre de 1996.
Otros compuestos preferidos de fórmula (I)
incluyen los compuestos seleccionados entre:
5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-
ona;
ona;
5-[2-aliloxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;
5-{2-etoxi-5-[4-(2-propil)-1-piperazinil-sulfonil]-fenil}-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;
5-{2-etoxi-5-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil-sulfonil]fenil}-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;
5-{5-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilsulfonil]-2-n-propoxifenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilcarbonil)-fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;
y
5-[2-etoxi-5-(1-metil-2-imidazolil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona.
Los compuestos anteriores son descritos en las
patentes de EE.UU. 5.250.534 y 5.426.107.
Un compuesto de fórmula I será administrado
generalmente a través de cualquiera de las vías de administración
conocidas como la oral, parenteral, inyección local, intracavernosa
o intrauretral, o transdermal aplicando el componente activo en un
gel u otra formulación por vía tópica al pene. Es preferida la
administración oral. El compuesto puede ser formulado como es
conocido en la técnica, habitualmente junto con un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo en forma de un
comprimido, cápsula, pastilla, sello, elixir, solución o suspensión
para una administración oral, en un vehículo inyectable adecuado
para una administración parenteral, o en forma de una loción,
ungüento o crema para una administración tópica.
Naturalmente, la dosis exacta administrada
dependerá del compuesto específico de fórmula I prescrito, del
sujeto que esté siendo tratado, de la gravedad de la disfunción
orgánica, de la manera de administración y del criterio del
facultativo encargado. Por tanto, debido a las características
variables de un paciente a otro, las dosificaciones proporcionadas
con posterioridad son una referencia general, y el facultativo puede
ajustar las dosis de los compuestos para conseguir el tratamiento
que el facultativo considere apropiado para el paciente. Al
considerar el grado del tratamiento deseado, el facultativo debe
encontrar un equilibrio entre una diversidad de factores como la
edad y el sexo del paciente y la presencia de otros estados o
enfermedades (por ejemplo, una enfermedad cardiovascular). En
general, el compuesto de fórmula I será administrado en un intervalo
de 10 a 200 mg, preferentemente 25 a 100 mg, tomado, tomado en la
medida necesaria no más de una vez al día. Habitualmente, el
compuesto será tomado a demanda, en cualquier momento desde unos
pocos minutos hasta varias horas antes de la relación sexual. Como
se indicó previamente, un compuesto de fórmula I puede ser
administrado en cualquier forma de dosificación convencional oral,
parenteral, rectal o transdermal, habitualmente también junto a un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Para una administración oral, una composición
farmacéutica puede adoptar la forma de soluciones, suspensiones,
comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos y similares. Los comprimidos
que contienen diversos excipientes como citrato de sodio, carbonato
de calcio y fosfato de calcio son empleados junto con diversos
disgregantes como almidón y, preferentemente, almidón de patata o
tapioca y ciertos silicatos complejos, junto don agentes
aglutinantes como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma
arábiga. Adicionalmente, agentes lubricantes como estearato de
magnesio, lauril-sulfato de sodio y talco son a
menudo muy útiles para fines de formación de comprimidos. Son
también empleadas composiciones sólidas de un tipo similar como
materiales de carga en cápsulas de gelatina dura rellenas; los
materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o
azúcar de leche así como polietilenglicoles de peso molecular
elevado. Cuando se desean suspensiones y/o elixires acuosos para una
administración oral, un compuesto de fórmula I puede ser combinado
con diversos agentes edulcorantes, agentes para dar sabor, agentes
colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes suspensores, así como
diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas
combinaciones de este tipo de los mismos.
Para los fines de una administración parenteral,
pueden ser empleadas soluciones en aceite de sésamo o de cacahuete o
en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas esterilizadas
de las correspondientes sales solubles en agua. Estas soluciones
acuosas, pueden ser adecuadamente tamponadas, si es necesario, y el
diluyente líquido puede ser hecho isotónico primero con suficiente
solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son
especialmente adecuadas para fines de inyección intravenosa,
intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, los
medios acuosos esterilizados empleados son todos fácilmente
obtenibles mediante técnicas estándar bien conocidas por los
expertos en la técnica.
Para los fines de una administración transdermal
(por ejemplo, tópica), se preparan soluciones acuosas o parcialmente
acuosas (habitualmente a una concentración de aproximadamente 0,1% a
5%), por lo demás similares a las soluciones parenterales
anteriores.
Los métodos para preparar las diversas
composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente
activo son conocidos, o serán evidentes teniendo en cuenta esta
descripción, por los expertos en la técnica. Como ejemplos de
métodos de preparación de composiciones farmacéuticas, véase
Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company,
Easter, Pa., 15th Edition (1975).
Claims (9)
1. El uso de un compuesto para la elaboración de
un medicamento para tratar una disfunción sexual en un animal hembra
con una lesión de la médula espinal, o en un animal macho con una
lesión en la médula espinal, en el que dicho animal macho no exhibe
ninguna función eréctil residual, en el que dicho compuesto es un
compuesto de fórmula (I):
en la
cual:
R^{1} es H; alquilo
C_{1}-C_{3}; perfluoroalquilo
C_{1}-C_{3} o cicloalquilo
C_{3}-C_{5};
R^{2} es H; alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con
cicloalquilo C_{3}-C_{6}; perfluoroalquilo
C_{1}-C_{3} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6};
R_{3} es alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con
cicloalquilo C_{3}-C_{6}; perfluoroalquilo
C_{1}-C_{6}; cicloalquilo
C_{3}-C_{5}; alquenilo
C_{3}-C_{6} o alquinilo
C_{3}-C_{6};
R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con OH,
NR^{5}R^{6}, CN, CONR^{5}R^{6} o CO_{2}R^{7}; alquenilo
C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido con CN,
CONR^{5}R^{6} o CO_{2}R^{7}; alcanoilo
C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido con
NR^{5}R^{6}; (hidroxi)-alquilo
C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido con
NR^{5}R^{6}; (alcoxi
C_{2}-C_{3})-alquilo
C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido con OH o
NR^{5}R^{6}; CONR^{5}R^{6}; CO_{2}R^{7}; halo;
NR^{5}R^{6}; NHSO_{2}NR^{5}R^{6}; NHSO_{2}R^{8};
SO_{2}NR^{9}R^{10}; o fenilo, piridilo, pirimidinilo,
imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo o triazolilo, cualquiera
de los cuales está opcionalmente sustituido con metilo;
R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente
H o alquilo C_{1}-C_{4}, o conjuntamente con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo
pirrolidinilo, piperidino, morfolino,
4-N(R^{11})-piperazinilo o
imidazolilo en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con
metilo u OH;
R^{7} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{8}es alquilo C_{1}-C_{3}
opcionalmente sustituido con NR^{5}R^{6};
R^{9} y R^{10} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un grupo pirrolidinilo,
piperidino, morfolino o
4-N(R^{12})-piperazinilo en
el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, NR^{13}R^{14} o
CONR^{13}R^{14};
R^{11} es H; alquilo
C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido con fenilo;
(hidroxi)-alquilo (C_{2}-C_{3})
o alcanoilo C_{1}-C_{4};
R^{12} es H; alquilo
C_{1}-C_{6}; (alcoxi
C_{1}-C_{3})-alquilo
C_{2}-C_{6}; (hidroxi)-alquilo
C_{2}-C_{6};
(R^{13}R^{14}N)-alquilo
C_{2}-C_{6}; (R^{13}R^{14}
NOC)-alquilo C_{1}-C_{6}; CONR^{13}R^{14}; CSNR^{13}R^{14} o C(NH)NR^{13}R^{14}; y
NOC)-alquilo C_{1}-C_{6}; CONR^{13}R^{14}; CSNR^{13}R^{14} o C(NH)NR^{13}R^{14}; y
R^{13} y R^{14} son cada uno
independientemente H; alquilo C_{1}-C_{4};
(alcoxi C_{1}-C_{3})-alquilo
C_{2}-C_{4}; o (hidroxi)-alquilo
C_{2}-C_{4};
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
o una composición farmacéutica que contenga
cualquier entidad.
2. Un uso como se definió en la reivindicación 1,
en el que dicho compuesto es seleccionado entre sildenafilo y sus
sales farmacéuticamente aceptables, y el compuesto que tiene la
estructura:
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
3. Un uso como se definió en la reivindicación 1,
en el que dicho compuesto es sildenafilo o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
4. Un uso como se definió en la reivindicación 3,
en el que dicha sal farmacéuticamente aceptable es el citrato.
5. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el tratamiento es en un ser
humano femenino y la disfunción sexual femenina debida a una lesión
de la médula espinal es una disfunción orgásmica y trastornos en las
relaciones sexuales.
6. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 anteriores, en el que dicho animal macho es
un ser humano.
7. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el tratamiento es mediante
administración oral.
8. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula I es
administrado en un intervalo de 10 a 200 mg.
9. Uso según la reivindicación 8, en el que el
compuesto es administrado en un intervalo de 25 a 100 mg.
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