TW542719B - Method of treating impotence due to spinal cord injury - Google Patents

Description

542719 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明範圍 本發明係關於治療因脊髓損傷（S C I )所造成之性 官能障礙的方法，其中包括投用有效量的式I化合物（疋 義如下），其中包括其醫藥學上可接受的鹽類。 發明背景 性無能是無能力達到及/或維持足以貫穿陰道及/或 性交之勃起。因此，性無能亦稱爲”勃起不足”或”勃起 官能障礙”。據估計有一千至一千二百萬、年齢介於1 8 至7 5歲（主要是超過5 5歲）的美國人患有慢性無能。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〔请先聞讀背面之注意事項存填寫本頁) 當某些組織（尤其是陰莖中間的海綿體）充血擴張時 ’陰莖通常會勃起、變硬、引起勃起。性無能可能是心理 錯亂（心理性的）、生理異常（器官性的）或二者合倂的 結果。因此某些男性的勃起官能障礙可能起因於焦慮或沮 喪，而身體或器官上並無明顯的損害。在其他例子中，勃 起官能障礙與供應陰莖血液動脈之動脈硬化有關。在另一 例子中，官能障礙可能起因於陰莖靜脈損漏或異常滲漏而 無法達成或維持足以勃起之壓力。於另一例子中，官能障 礙與神經變性病有關，或係起因於神經受到損害，例如： 手術或骨盤損傷。一般而言，性無能係由多重因素造成。 發明摘要 本發明提供一種方法可治療患冇脊椎受傷之動物的性 官能障礙，其中包含對需要此治療的動物（尤指人類）投 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542719 A7 B7 五、發明説明& ) 用有效量之式（I )化合物： 0 R1

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中： R1爲H; Ci— C3院基；Ci— C3全氯院基；或 C 3 — C 5環院基； R 2爲Η ;視需要經C 3 - C 6環院基取代之C 1 一 C 6 烷基；C i 一 C 3全氟烷基；或C 3 - C 6環烷基； R 3爲視需要經C 3 — C 6 Ϊ哀院基取代之C 1 — C 6院基 ;Cl— C6全氟院基；C3— C5環院基；C3— C6嫌基 ;或 C 3 - C 6快基； R4 視需要經〇H、NR5R6、CN、C〇NR5R6 或C〇2 R 7取代之C i 一 C 4烷基；視需要經C N、 C〇N R 5 R 6或C〇2 R 7取代之C 2 — C 4烯基；視需要 經N R 5 R 6取代之C 2 - C 4烷醯基；視需要經N R 5 R 6 取代之（羥基）C 2 - C 4烷基；視需要經〇H或N R 5 R 6 取代之（C2 - C3院氧基）Ci 一 C2院基； C 0 N R 5 R 6 ； C〇2R7 ;鹵基；NR5R6 ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -5- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542719 A7 ---- B7 五、發明説明（3 ) nHs〇2NR5r6 ； NHSO2R8 ； S〇2NR9ri〇 ，或苯基、吡啶基、嘧啶基 '咪唑基、噚唑基、噻唑基、 嚷吩基或三哗基，以及被甲基取代的上述各基。 R5及R6可各自爲11或（：1一〇4烷基，或與其所聯接 的氮原子合倂形成吡咯啶基、N -六氫吡啶基、嗎福啉基 、4— N (Rl1) —六氫吡畊基或咪唑基，其中該基團可 視需要經甲基或〇Η取代； R7爲Η或Ci— C4烷基； R 8爲視需要經N R 5 R 6取代之c i 一 C 3烷基； R 9及R 1 °與其所聯接的氮原子合倂形成吡略啶基、 N —六氫吡啶基、嗎福啉基或4 一 N ( R 1 2 )—六氫吡畊 基’其中該基團視需要經C i 一 C 4烷基、C i 一 C 3烷氧基 、NRUri4 或 c〇NRi3Rl4 取代； R 1 1是Η ;視需要經苯基取代之c 1 一 c 3烷基；（羥 基）C 2 - C 3烷基；或C 1 一 C 4烷醯基； R12 是 H; Ci— c6 烷基；（Ci—Cs 烷氧基）C2 一 C 6 烷基；（羥基）C 2 — C 6 烷基；（R 1 3 R 1 4 N ) C2 - c6 烷基；（R13R14N〇C) Ci— c6 烷基； C 0 N R 1 3 R 1 4 ; CSNR13R14;或 C (NH) NR13R14 ;而 R13 及 R14 可各自爲 H ; Ci— C4烷基；（Ci— C3)烷氧基）C2—C4烷基； 或（經基）C2 - C4院基； 或其醫藥學上可接受的鹽類； 或含彼之藥學組成物。 —il·— 04—, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -6 - 542719 A7 B7 五、發明説明“) 上述化合物係特別揭示於U S patents 5 ’250，534、5，272，147 及 5 ’ 426，107 (全文在此并入參考文獻），以及 w 0 94/28902。 本發明之方法可治療起因於脊髓損傷之性官能障礙類 型’包括男性勃起官能障礙以及女性性官能障礙，例如器 官的官能障礙及激發失調。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ”脊椎受傷的動物之性官能障礙”係指由創傷及/或 伴隨著身體脊髓損傷的神經損害、或由器官疾病造成神經 損害所引起的動物性官能障礙。在此類損傷中，性激發（ 例如視覺的性刺激）的皮質部份與在激發過程中產生反射 的部份互相分離。脊髓損傷的程度各有不同。一般患有神 經損害的男性病患雖不足以產生及/或維持性勃起，但仍 會產生反射性勃起反應。因此可特別對此S C I病患群考 慮投用在僅有觸覺的性刺激（性交前）下對於產生正常反 射反應具有延長及增強能力的口服藥劑。使用依據本發明 之化合物可恢復勃起功能，使s C I病患能維持足以性交 之勃起。 脊髓受傷病患的次群組包括在損傷後基本上並無些微 勃起功能之男性病患。此病患之定義爲無明顯的勃起反應 、對局部刺激（常用的是陰莖振動（p v S ))無法產生 反射的勃起反應、且無法以其他方法引起勃起（例如：視 覺的刺激）。據測定顯示’使用依據本發明之化合物可使 大部份S C I病患恢復足以性交之勃起功能。其結果確實 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 542719 A7 B7 五、發明説明（5 ) 另人驚異，可使對局部刺激無明顯勃起反應（未用式（I )化合物治療時）之S C I病患恢復勃起功能。 詳細說明 在本揭示及下列申請專利範圍中的式I化合物均包括 了此化合物所有的活性形式’包括其自由形式（例如：自 由酸或鹽類形式）以及所有醫藥學上可接受的鹽類、前驅 藥物、同質多形物、水合物、溶合物、立體異構物（例如 :非鏡像異構物及鏡像異構物）等。此化合物之活性代謝 物亦包括在內。 相較於須長期服用者，較佳的式（1 )化合物包括可 在須要時服用之藥物。此類較佳的化合物包括能改進性反 應而使病患對性刺激（例如：視覺的及/或觸覺的）產生 反應的化合物，其係與在無性刺激下能引起勃起之化合物 不同。 經濟部中央檬準局員工消費合作社印製 其他的較佳化合物包括能”快速作用”者，意指從服 藥至改進性反應之時間少於約二小時、較佳者少於約一小 時、更佳者在半小時或更少，而最佳者在1 0或1 5分鐘 之內。 較佳的化合物（其係爲c G Μ P P D Ε V抑制劑） 包括塞登那夫（sidenafil ) ，5 —〔 2 —乙氧基一5_ ( 4 一甲基—1六氫吡畊基磺醯基）一苯基〕一1 一甲基一 3 - η —丙基—1 ，6 —二氫—7H —吡唑並〔4，3-d〕嘧啶一 7 -酮，其構造爲： -8 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542719 A7 B7 五、發明説明（6 )

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 及其醫藥學上可接受的鹽類，以及以下構造之化合物：

訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 及其醫藥學上可接受的鹽類。第一種化合物，塞登那夫（ sidenafil)係揭示於 US patent 5，2 5 0，5 34， 全文在此并入參考文獻。第二種化合物係揭示於（例如： )U S patents 5，272，147 及 5，426，107，二者全文在此并入參考文獻。 適用於本發明之塞登那夫（sidenafil )的較佳醫藥學 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542719 Μ Β7 五、發明説明（7 ) 璃示於共同申請中的υ · s 上可接受之鹽類爲檸檬酸鹽’ • provisional Application N 0 (申請日期爲10月8曰’19 考文獻。 …^产化合物包括選自· 其他式（I )化合物的_父{夂 5〜（5 —嗎啉基乙醯基一 2 甲基一 3 — η —丙基一1 ，6 0/027，690 全文在此并入參 η 一丙氧基苯基）一 1 一 二氣一7Η—吡唑並〔4 ，3 — d〕嘧啶—7 -酮； 5 —〔2 —烯丙氧基一5 -（4 磺醯基）一苯基〕一 1 一甲基一 氫—7 Η —吡唑並〔4，3 一 —{2 —乙氧基一5 — 〔4 一 甲基一 1 /\ 氫吡畊基 一 η —丙基—1，6 — d〕喃！1定—7 —酮； _(2 -丙基）一 I 一六氫 -甲基一 3 — η —丙基—1 3 - d〕嘧啶—7 —酮； -(2-羥基乙基）一1一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 吡畊基一磺醯基〕苯基} 一 1 -，6二氫—7 Η -吡唑並〔4 ’ {2 —乙氧基一5 —〔4. 六氫吡哄基一磺醯基〕苯基} 一 1 一甲基一 3 一11 一丙基 —1 ，6 - 二氫一 7Η —吡唑並〔4 ’ 3 — d〕嗤陡一 7 —酮； 5- {5 —〔4 — (2 —羥基乙基）一 1—六氫吡哄基磺 醯基〕一 2 — η —丙氧基苯基} — 1—甲基一 3 — η —丙 基一 1 ，6 —二氫一 7Η — 11比 ϋ坐並〔4，3 — d〕喷D定一 7 —酮； 5 -〔2 —乙氧基一 5 —（4 一甲基—1—六氫吡畊基羰 基）—苯基〕—1 一甲基一3 — η —丙基一 1 ’ 6 —二氫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -1〇 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542719 A7 B7 五、發明説明（8 ) 一 7 Η —吡唑並〔4，3 — d〕嘧啶一 7 -酮；以及 5 —〔2 —乙氧基一5 —（1 一甲基一2 —咪唑基）苯基 〕一1—甲基一3 — η —丙基一1 ，6 —二氫一 7HD比口坐 並〔4，3 — d〕嘧啶一 7 —酮。 以上化合物係揭示於上述之U S patents 5，250，534、5，272，147 及 5，4 2 6，1 0 7。 式I化合物一般可採用各種已知的投藥方式投用，例 如：口服方式、於海綿體內或尿道內局部注射的非經腸方 式、或以經皮方式將含活性成分之凝膠或其他調配物塗抹 在局部陰莖上。以口服投藥較佳。化合物可用已知技藝， 通常與醫藥學上可接受的載劑或稀釋劑調製成口服製劑， 例如··藥片、膠囊、錠劑、喉片、香酒、溶液、或懸浮液 ，與適當的注射賦形藥調製成非經腸的製劑或局部塗抹之 塗劑、藥膏或乳霜。 確實的投藥劑量須視式I化合物的特定處方、待治療 的病人、器官官能障礙的嚴重性、投藥方式、及主治醫師 之判斷而定。由於各病患之間有差異性，下列劑量僅供參 考’並可由醫師在考量病患是否適當後調整化合物的用量 以達成治療目的。在考量所須要的治療程度時，醫師須將 各種因素列入，例如：病患的年齢及性別以及是否有其他 的疾病或病狀（例如：心血管疾病）。一般而言，式I化 合物之投用劑量介於1 〇至2 0 〇毫克、較佳者爲2 5至 1 0 0毫克，視需要服用，但每日不超過一次。本化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -11 - ! #41 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 542719 A 7 B7 五、發明説明备) 通常是在性交前數分鐘至數小時服用。如上述所言，式I 化合物可爲任何傳統的口服、非經腸、直腸或經皮劑量形 式，通常亦可與醫藥學上可接受的載劑或稀釋劑一起服用 〇 口服投藥時，藥學組成物之形式可爲溶液、懸浮液、 藥片、藥九、膠囊、散劑等。藥片可含各種賦形劑（例如 :檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸鈣）與各種崩解劑（例如：澱 粉以及較佳的馬鈴薯或樹薯澱粉以及某些矽酸鹽絡合物） 、結合劑（例如：聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明膠及阿拉 伯膠樹）。此外，製作藥片時亦常使用潤滑劑，例如：十 八酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石粉。類似形態的固體組成物 亦可作爲軟式充塡物及硬式明膠膠囊；此方面較佳的材料 亦包括乳糖或牛奶糖及高分子量的聚乙二醇。在用懸浮液 及/或香酒進行口服投藥時，式I化合物可與各種甜劑、 風味劑、著色劑、乳化劑及/或懸浮劑，以及稀釋劑，例 如：水、乙醇、丙基二醇、甘油及各種類似的組合混合。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 非經腸投藥時，可用芝麻或花生油溶液或丙二醇水溶 液，以及其對應水溶性鹽類的無菌水溶液。此水溶液可視 需要適當地加以緩衝，稀釋液可先用足量的生理食鹽水或 葡萄糖調整其滲透壓。此水溶液尤適用於靜脈內、肌肉內 、皮下以及腹腔注射。關於此點，可直接用熟悉此技藝之 專業人士熟知的標準技藝製備所採用之滅菌水。 經皮（例如：局部）投藥時，除了稀釋無菌水、水溶 液或部份水溶液（通常濃度約〇 · 1 %至5 % )之外，製 -12- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542719 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 備方式類似上述非經腸用的溶液。 對於熟悉此技藝之專業人士而言，製備具有某些活性 成分含量之藥學組成物是已知的方法，或經本揭示的說明 而更加明顯。製備藥學組成物之方法參見（例如） Reminuton1 s Pharmacautical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition ( 1 975) o 本發明的實施例中所進行的實驗是使用雙肓的、隨機 的、以安慰劑控制的、單一劑量、雙向交叉設計。篩選標 準係基於僅有對振動器產生至少2級反射勃起反應之病患 (即雖然硬但硬度仍不足以貫穿陰道）才能參與實驗，以 隨機方式分派禁食病患接受單一口服劑量5 0毫克之塞登 那夫（s i d e n a f i 1 )或安慰劑，用雙盲的方式於私人房間投 用；交叉期之間以三天作爲沖洗期。 對因脊髓損傷（脊椎高度介於T6 - L4/5)而造 成勃起官能障礙的二十七個男性病患（平均3 2 . 9歲， 介於2 1 - 4 9歲）進行硏究。其中一位病患於實驗中途 退出。 產生反射勃起是用振動器刺激陰莖之陰莖軸及陰莖頭 ，設定時間爲：T = 0 (投藥前）、以及T = 〇 · 5小時 、T = 1小時、及T = 1 · 5小時。用RigiScan®陰莖體積 變化描記器記錄以評估功效。 有二十六個病患可進行評估。無病患因不良作用而停 止治療。RlglScan®評估（階段I )之結果以及2 8天治療 期結束後（階段I I )之初級功效分析之問答示於以下之 —ΊΙ. ·♦11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 13 - 542719 A7 B7 五、發明説明（11 表A及B : ----—-___ 階段1 : m —劑量’雙重交叉硏费 RigiScan®記錄（η 二 2 6 ) ~-—--- --____ 陰翌的基本強度> 6 0%之 病患人數（％ ) 塞登那夫（SIDENAFIL ) 〜-·»«««·一 -λ 7/26___(β 5 % ) * 安慰劑 2 / 2 6 ( 8 ) *與安慰劑顯著不同，Ρ<〇·〇1 階段I I : 2 8天’駢對硏究 在過去四週之治療後是否已改進你的勃起情形？ 是 否 塞登那夫 (SIDENAFIL) (n=12) 9/12 (75%)** 3/12 (25%) 安慰劑（η = 1 4) 1/14 (7.1%) 13/14 (92.9%) ~^—---- **與安慰劑顯著不同，Ρ<0.01 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _以-

Claims (1)

1. 542物[; ] Ι 本年月印 A8 丨補充92U4 | 烈 ——__—j D8 、申請專利範圍 附件2: 第8 8 1 0 1 4 04號專利申請案（修正後無劃線） 中文申請專利範圍替換本 民國92年1月24日修正 1 . 一種用於治療患有脊椎受傷之雄性動物的性官能 障礙的醫藥組成物，其中該雄性動物基本上並無殘存的勃 起功能，其係包含有效量之塞登那夫（sidenafil)、或其 醫藥學上可接受的鹽類。 2 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該醫 藥學上可接受的鹽類是檸檬酸鹽。 3 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該動 物是人類。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 尺 張 紙 本 準 標 家 國 國 中 用 適 讀