JPH11315025A - 脊髄損傷による性的不能の治療方法 - Google Patents
脊髄損傷による性的不能の治療方法Info
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- JPH11315025A JPH11315025A JP11043205A JP4320599A JPH11315025A JP H11315025 A JPH11315025 A JP H11315025A JP 11043205 A JP11043205 A JP 11043205A JP 4320599 A JP4320599 A JP 4320599A JP H11315025 A JPH11315025 A JP H11315025A
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
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- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】脊髄を損傷した雄性及び雌性動物、特にヒトに
おける性的不全の治療方法を提供する。また、本質的に
残留陰茎機能を示さない雄性動物における性的不全の治
療方法も提供する。 【解決手段】動物に有効量の下記一般式（Ｉ）の化合
物；もしくはそれらの薬学的に許容し得る塩；又はいず
れかの物質を含む医薬組成物を投与することを包含する
方法。 化合物の具体的一例を示すと下記式の化合物になる。
おける性的不全の治療方法を提供する。また、本質的に
残留陰茎機能を示さない雄性動物における性的不全の治
療方法も提供する。 【解決手段】動物に有効量の下記一般式（Ｉ）の化合
物；もしくはそれらの薬学的に許容し得る塩；又はいず
れかの物質を含む医薬組成物を投与することを包含する
方法。 化合物の具体的一例を示すと下記式の化合物になる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、脊髄損傷（ＳＣＩ）に
よる性的不全の治療方法であって、以下に定義される式
Ｉの化合物（それらの薬学的に許容し得る塩を含む）の
有効量を投与することを包含する方法に関する。
よる性的不全の治療方法であって、以下に定義される式
Ｉの化合物（それらの薬学的に許容し得る塩を含む）の
有効量を投与することを包含する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】性的不能は、膣への侵入及び／又は性交
に十分な勃起を獲得し、及び／又はそれを持続すること
ができないことである。したがって、性的不能は“勃起
不十分”又は“勃起不全”とも呼ばれる。１８歳ないし
７５歳のアメリカ人男性１０００−１２００万人が慢性
の性的不能を患い、その大部分が５５歳を上回る人々で
あると見積もられている。
に十分な勃起を獲得し、及び／又はそれを持続すること
ができないことである。したがって、性的不能は“勃起
不十分”又は“勃起不全”とも呼ばれる。１８歳ないし
７５歳のアメリカ人男性１０００−１２００万人が慢性
の性的不能を患い、その大部分が５５歳を上回る人々で
あると見積もられている。
【０００３】陰茎は、通常、特定の組織、特には陰茎中
央部の陰核海綿体が充血し、それによりそれらが固くな
って勃起を引き起こす場合に勃起する。性的不能は、心
理的障害（心因性）、生理的異常（器質性）又は両者の
組み合わせから生じ得る。したがって、男性勃起不全の
幾らかは明白な体性又は器質性障害を伴わない不安又は
抑鬱によるものである可能性がある。別の場合には、勃
起不全は陰茎に血液を供給する動脈のアテローム硬化に
関連する。さらに別の場合には、この不全は、陰茎にお
いて静脈からの漏出があり、その結果勃起に十分な圧力
を得ることも持続することもできない静脈性漏出又は異
常排出によるものであり得る。さらに別の場合には、こ
の不全は神経障害に関連し、又は、例えば手術もしくは
骨盤損傷から生じる神経損傷によるものである。
央部の陰核海綿体が充血し、それによりそれらが固くな
って勃起を引き起こす場合に勃起する。性的不能は、心
理的障害（心因性）、生理的異常（器質性）又は両者の
組み合わせから生じ得る。したがって、男性勃起不全の
幾らかは明白な体性又は器質性障害を伴わない不安又は
抑鬱によるものである可能性がある。別の場合には、勃
起不全は陰茎に血液を供給する動脈のアテローム硬化に
関連する。さらに別の場合には、この不全は、陰茎にお
いて静脈からの漏出があり、その結果勃起に十分な圧力
を得ることも持続することもできない静脈性漏出又は異
常排出によるものであり得る。さらに別の場合には、こ
の不全は神経障害に関連し、又は、例えば手術もしくは
骨盤損傷から生じる神経損傷によるものである。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、脊髄を損傷
した動物における性的不全の治療方法であって、そのよ
うな治療を必要とする動物、特にはヒトに、有効量の下
記式（Ｉ）の化合物；もしくはそれらの薬学的に許容し
得る塩；又はいずれかの物質を含む医薬組成物を投与す
ることを包含する方法を提供する。
した動物における性的不全の治療方法であって、そのよ
うな治療を必要とする動物、特にはヒトに、有効量の下
記式（Ｉ）の化合物；もしくはそれらの薬学的に許容し
得る塩；又はいずれかの物質を含む医薬組成物を投与す
ることを包含する方法を提供する。
【０００５】
【化３】
【０００６】（ここで、Ｒ1はＨ；Ｃ1−Ｃ3アルキル；
Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキル；又はＣ3−Ｃ5シクロア
ルキルであり；Ｒ2はＨ；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルで置
換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル；Ｃ1−Ｃ3ペルフ
ルオロアルキル；又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ3はＣ3−Ｃ6シクロアルキルで置換されていてもよい
Ｃ1−Ｃ6アルキル；Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル；Ｃ
3−Ｃ5シクロアルキル；Ｃ3−Ｃ6アルケニル；又はＣ3
−Ｃ6アルキニルであり；Ｒ4はＯＨ、ＮＲ5Ｒ6、ＣＮ、
ＣＯＮＲ5Ｒ6もしくはＣＯ2Ｒ7で置換されていてもよい
Ｃ1−Ｃ4アルキル；ＣＮ、ＣＯＮＲ5Ｒ6もしくはＣＯ2
Ｒ7で置換されていてもよいＣ2−Ｃ4アルケニル；ＮＲ5
Ｒ6で置換されていてもよいＣ2−Ｃ4アルカノイル；Ｎ
Ｒ5Ｒ6で置換されていてもよい（ヒドロキシ）Ｃ2−Ｃ4
アルキル；ＯＨもしくはＮＲ5Ｒ6で置換されていてもよ
い（Ｃ2−Ｃ3アルコキシ）Ｃ1−Ｃ2アルキル；ＣＯＮＲ
5Ｒ6；ＣＯ2Ｒ7；ハロ；ＮＲ5Ｒ6；ＮＨＳＯ2ＮＲ
5Ｒ6；ＮＨＳＯ2Ｒ8；ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10；又はいずれもメ
チルで置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、
チエニルもしくはトリアゾリルであり；Ｒ5及びＲ6は各
々独立にＨもしくはＣ1−Ｃ4アルキルであるか、又はそ
れらが結合する窒素原子と共にピロリジニル、ピペリジ
ノ、モルホリノ、４−Ｎ（Ｒ11）−ピペラジニルもしく
はイミダゾリル基を形成し、ここで該基はメチルもしく
はＯＨで任意に置換されており；Ｒ7はＨ又はＣ1−Ｃ4
アルキルであり；Ｒ8はＮＲ5Ｒ6で置換されていてもよ
いＣ1−Ｃ3アルキルであり；Ｒ9及びＲ10はそれらが結
合する窒素原子と共にピロリジニル、ピペリジノ、モル
ホリノ又は４−Ｎ（Ｒ12）−ピペラジニル基を形成し、
ここで該基はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、
ＮＲ13Ｒ14又はＣＯＮＲ13Ｒ14で任意に置換されてお
り；Ｒ11はＨ；フェニルで置換されていてもよいＣ1−
Ｃ3アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ2−Ｃ3アルキル；又は
Ｃ1−Ｃ4アルカノイルであり；Ｒ12はＨ；Ｃ1−Ｃ6アル
キル；（Ｃ1−Ｃ3アルコキシ）Ｃ2−Ｃ6アルキル；（ヒ
ドロキシ）Ｃ2−Ｃ6アルキル；（Ｒ13Ｒ14Ｎ）Ｃ2−Ｃ6
アルキル；（Ｒ13Ｒ14ＮＯＣ）Ｃ1−Ｃ6アルキル；ＣＯ
ＮＲ13Ｒ14；ＣＳＮＲ13Ｒ14；又はＣ（ＮＨ）ＮＲ13Ｒ
14であり；及びＲ13及びＲ14は各々独立にＨ；Ｃ1−Ｃ4
アルキル；（Ｃ1−Ｃ3アルコキシ）Ｃ 2−Ｃ4アルキル；
又は（ヒドロキシ）Ｃ2−Ｃ4アルキルである。） 上記化合物は、とりわけ、米国特許第5,250,534号、第
5,272,147号及び第5,426,107号（これらは全て参照する
ことによりここに組み込まれる）並びにWO 94／28902号
に開示されている。
Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキル；又はＣ3−Ｃ5シクロア
ルキルであり；Ｒ2はＨ；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルで置
換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル；Ｃ1−Ｃ3ペルフ
ルオロアルキル；又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ3はＣ3−Ｃ6シクロアルキルで置換されていてもよい
Ｃ1−Ｃ6アルキル；Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル；Ｃ
3−Ｃ5シクロアルキル；Ｃ3−Ｃ6アルケニル；又はＣ3
−Ｃ6アルキニルであり；Ｒ4はＯＨ、ＮＲ5Ｒ6、ＣＮ、
ＣＯＮＲ5Ｒ6もしくはＣＯ2Ｒ7で置換されていてもよい
Ｃ1−Ｃ4アルキル；ＣＮ、ＣＯＮＲ5Ｒ6もしくはＣＯ2
Ｒ7で置換されていてもよいＣ2−Ｃ4アルケニル；ＮＲ5
Ｒ6で置換されていてもよいＣ2−Ｃ4アルカノイル；Ｎ
Ｒ5Ｒ6で置換されていてもよい（ヒドロキシ）Ｃ2−Ｃ4
アルキル；ＯＨもしくはＮＲ5Ｒ6で置換されていてもよ
い（Ｃ2−Ｃ3アルコキシ）Ｃ1−Ｃ2アルキル；ＣＯＮＲ
5Ｒ6；ＣＯ2Ｒ7；ハロ；ＮＲ5Ｒ6；ＮＨＳＯ2ＮＲ
5Ｒ6；ＮＨＳＯ2Ｒ8；ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10；又はいずれもメ
チルで置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、
チエニルもしくはトリアゾリルであり；Ｒ5及びＲ6は各
々独立にＨもしくはＣ1−Ｃ4アルキルであるか、又はそ
れらが結合する窒素原子と共にピロリジニル、ピペリジ
ノ、モルホリノ、４−Ｎ（Ｒ11）−ピペラジニルもしく
はイミダゾリル基を形成し、ここで該基はメチルもしく
はＯＨで任意に置換されており；Ｒ7はＨ又はＣ1−Ｃ4
アルキルであり；Ｒ8はＮＲ5Ｒ6で置換されていてもよ
いＣ1−Ｃ3アルキルであり；Ｒ9及びＲ10はそれらが結
合する窒素原子と共にピロリジニル、ピペリジノ、モル
ホリノ又は４−Ｎ（Ｒ12）−ピペラジニル基を形成し、
ここで該基はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、
ＮＲ13Ｒ14又はＣＯＮＲ13Ｒ14で任意に置換されてお
り；Ｒ11はＨ；フェニルで置換されていてもよいＣ1−
Ｃ3アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ2−Ｃ3アルキル；又は
Ｃ1−Ｃ4アルカノイルであり；Ｒ12はＨ；Ｃ1−Ｃ6アル
キル；（Ｃ1−Ｃ3アルコキシ）Ｃ2−Ｃ6アルキル；（ヒ
ドロキシ）Ｃ2−Ｃ6アルキル；（Ｒ13Ｒ14Ｎ）Ｃ2−Ｃ6
アルキル；（Ｒ13Ｒ14ＮＯＣ）Ｃ1−Ｃ6アルキル；ＣＯ
ＮＲ13Ｒ14；ＣＳＮＲ13Ｒ14；又はＣ（ＮＨ）ＮＲ13Ｒ
14であり；及びＲ13及びＲ14は各々独立にＨ；Ｃ1−Ｃ4
アルキル；（Ｃ1−Ｃ3アルコキシ）Ｃ 2−Ｃ4アルキル；
又は（ヒドロキシ）Ｃ2−Ｃ4アルキルである。） 上記化合物は、とりわけ、米国特許第5,250,534号、第
5,272,147号及び第5,426,107号（これらは全て参照する
ことによりここに組み込まれる）並びにWO 94／28902号
に開示されている。
【０００７】本発明により治療可能である脊髄損傷によ
る性的不全の型には男性の勃起不全及び女性の性的不
全、例えば、オルガスム不全及び覚醒障害が含まれる。
る性的不全の型には男性の勃起不全及び女性の性的不
全、例えば、オルガスム不全及び覚醒障害が含まれる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】“脊髄を損傷した動物に
おける性的不全”は、物理的な脊髄損傷に伴う外傷及び
／又は神経損傷又は器質性疾患から生じる神経損傷によ
る、動物における性的不全を意味する。この型の損傷に
おいては、性的覚醒（例えば、視覚的性的覚醒）の皮層
成分が刺激プロセスの局在化反射発生性成分から解離す
る。もちろん、様々な程度の脊髄損傷が存在する。平均
的な男性患者は、その患者が性交に十分な勃起を獲得及
び／又はそれを維持することができることを妨げてしま
う神経損傷を患っているが、その患者は依然として反射
発生性の勃起応答を示す。接触生殖器刺激（性的前戯に
おいて行われるような）の存在下においてのみこのＳＣ
Ｉ患者群において正常な反射発生性応答を長期化かつ増
強する能力を有する経口薬を投与することは独自のもの
であると考えられる。本発明による化合物の使用によ
り、ＳＣＩ患者が性交に十分な勃起を維持することがで
きる点まで勃起機能を回復することができる。
おける性的不全”は、物理的な脊髄損傷に伴う外傷及び
／又は神経損傷又は器質性疾患から生じる神経損傷によ
る、動物における性的不全を意味する。この型の損傷に
おいては、性的覚醒（例えば、視覚的性的覚醒）の皮層
成分が刺激プロセスの局在化反射発生性成分から解離す
る。もちろん、様々な程度の脊髄損傷が存在する。平均
的な男性患者は、その患者が性交に十分な勃起を獲得及
び／又はそれを維持することができることを妨げてしま
う神経損傷を患っているが、その患者は依然として反射
発生性の勃起応答を示す。接触生殖器刺激（性的前戯に
おいて行われるような）の存在下においてのみこのＳＣ
Ｉ患者群において正常な反射発生性応答を長期化かつ増
強する能力を有する経口薬を投与することは独自のもの
であると考えられる。本発明による化合物の使用によ
り、ＳＣＩ患者が性交に十分な勃起を維持することがで
きる点まで勃起機能を回復することができる。
【０００９】脊髄損傷患者の下位群には、その損傷の後
に勃起機能が本質的に残っていない男性患者が含まれ
る。このような患者は、明確な勃起応答を示さず（これ
は局所的刺激、通常は陰茎振動性刺激（ＰＶＳ）に対す
る反射発生性勃起応答がないことを示す）、かつ他の手
段（例えば、視覚的刺激）によって勃起が誘導されない
者と定義することができる。本発明による化合物を使用
することにより、このＳＣＩ患者群のかなりの割合にお
いて性交に十分な勃起機能を回復することができること
が決定されている。式（Ｉ）の化合物での治療が行われ
ない状態では局所的刺激で明確な勃起応答が生じない程
度までＳＣＩを保持している患者において勃起機能が回
復し得ることはまさに驚くべきことである。
に勃起機能が本質的に残っていない男性患者が含まれ
る。このような患者は、明確な勃起応答を示さず（これ
は局所的刺激、通常は陰茎振動性刺激（ＰＶＳ）に対す
る反射発生性勃起応答がないことを示す）、かつ他の手
段（例えば、視覚的刺激）によって勃起が誘導されない
者と定義することができる。本発明による化合物を使用
することにより、このＳＣＩ患者群のかなりの割合にお
いて性交に十分な勃起機能を回復することができること
が決定されている。式（Ｉ）の化合物での治療が行われ
ない状態では局所的刺激で明確な勃起応答が生じない程
度までＳＣＩを保持している患者において勃起機能が回
復し得ることはまさに驚くべきことである。
【００１０】式Ｉの化合物については、本開示及び添付
の請求の範囲の両者において、それらの化合物の全ての
活性形態が含まれることが常に理解されるべきであり、
これにはそれらの遊離形態（例えば、遊離酸又は塩基形
態）が含まれ、かつ全ての薬学的に許容し得る塩、プロ
ドラッグ、多形、水和物、溶媒和物、立体異性体（例え
ば、ジアステレオマー及び鏡像異性体）等も含まれる。
また、これらの化合物の活性代謝物も含まれる。
の請求の範囲の両者において、それらの化合物の全ての
活性形態が含まれることが常に理解されるべきであり、
これにはそれらの遊離形態（例えば、遊離酸又は塩基形
態）が含まれ、かつ全ての薬学的に許容し得る塩、プロ
ドラッグ、多形、水和物、溶媒和物、立体異性体（例え
ば、ジアステレオマー及び鏡像異性体）等も含まれる。
また、これらの化合物の活性代謝物も含まれる。
【００１１】好ましい式（Ｉ）の化合物には、慢性的に
摂取する必要があるものと比較して、必要に応じて摂取
することができるものが含まれる。このような好ましい
化合物には、性的刺激がない状態で勃起を引き起こすこ
とにより作用する化合物とは対照的に、患者が性的（例
えば、視覚的及び／又は接触的）刺激に応答するように
性的応答を改善するものが含まれる。
摂取する必要があるものと比較して、必要に応じて摂取
することができるものが含まれる。このような好ましい
化合物には、性的刺激がない状態で勃起を引き起こすこ
とにより作用する化合物とは対照的に、患者が性的（例
えば、視覚的及び／又は接触的）刺激に応答するように
性的応答を改善するものが含まれる。
【００１２】さらなる好ましい化合物には“即効性”で
あるものが含まれ、これは、投与から性的応答が改善さ
れるまでに要する時間が約２時間未満、好ましくは約１
時間未満、より好ましくは３０分以下のオーダー、さら
に好ましくは１０もしくは１５分以内であることを意味
する。
あるものが含まれ、これは、投与から性的応答が改善さ
れるまでに要する時間が約２時間未満、好ましくは約１
時間未満、より好ましくは３０分以下のオーダー、さら
に好ましくは１０もしくは１５分以内であることを意味
する。
【００１３】好ましい化合物（ｃＧＭＰ ＰＤＥｖ阻害
剤である）には、下記構造を有するシルデナフィル（si
ldenafil）、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−
１−ピペラジニルスルホニル）−フェニル］−１−メチ
ル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラ
ゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン：
剤である）には、下記構造を有するシルデナフィル（si
ldenafil）、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−
１−ピペラジニルスルホニル）−フェニル］−１−メチ
ル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラ
ゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン：
【００１４】
【化４】
【００１５】及びそれらの薬学的に許容し得る塩、並び
に下記構造を有する化合物：
に下記構造を有する化合物：
【００１６】
【化５】
【００１７】及びそれらの薬学的に許容し得る塩が含ま
れる。第１の化合物、シルデナフィル、は米国特許第5,
250,534号に開示されており、この特許は参照すること
によりここに組み込まれる。第２の化合物は、例えば、
米国特許第5,272,147号及び第5,426,107号に開示されて
おり、これらの両者は参照することによりここに組み込
まれる。
れる。第１の化合物、シルデナフィル、は米国特許第5,
250,534号に開示されており、この特許は参照すること
によりここに組み込まれる。第２の化合物は、例えば、
米国特許第5,272,147号及び第5,426,107号に開示されて
おり、これらの両者は参照することによりここに組み込
まれる。
【００１８】本発明において用いるのに好ましいシルデ
ナフィルの薬学的に許容し得る塩は、１９９６年１０月
８日出願の同時係属米国仮出願第60／027,690号に開示
されるクエン酸塩であり、この特許は参照することによ
りここに組み込まれる。
ナフィルの薬学的に許容し得る塩は、１９９６年１０月
８日出願の同時係属米国仮出願第60／027,690号に開示
されるクエン酸塩であり、この特許は参照することによ
りここに組み込まれる。
【００１９】他の好ましい式（Ｉ）の化合物には、５−
（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニ
ル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン；５−［２−アリルオキシ−５−（４−メチル−１−
ピペラジニルスルホニル）−フェニル］−１−メチル−
３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−｛２−エト
キシ−５−［４−（２−プロピル）−１−ピペラジニル
スルホニル］−フェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロ
ピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン；５−｛２−エトキシ−５−
［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル−
スルホニル］フェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピ
ル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オン；５−｛５−［４−（２−ヒドロ
キシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］−２−ｎ
−プロポキシフェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピ
ル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オン；５−［２−エトキシ−５−（４
−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）−フェニル］
−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−
７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
及び５−［２−エトキシ−５−（１−メチル−２−イミ
ダゾリル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル
−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−７−オン、から選択される化合物が含まれ
る。
（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニ
ル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン；５−［２−アリルオキシ−５−（４−メチル−１−
ピペラジニルスルホニル）−フェニル］−１−メチル−
３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−｛２−エト
キシ−５−［４−（２−プロピル）−１−ピペラジニル
スルホニル］−フェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロ
ピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン；５−｛２−エトキシ−５−
［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル−
スルホニル］フェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピ
ル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オン；５−｛５−［４−（２−ヒドロ
キシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］−２−ｎ
−プロポキシフェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピ
ル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オン；５−［２−エトキシ−５−（４
−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）−フェニル］
−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−
７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
及び５−［２−エトキシ−５−（１−メチル−２−イミ
ダゾリル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル
−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−７−オン、から選択される化合物が含まれ
る。
【００２０】上記化合物は前述の米国特許第5,250,534
号、第5,272,147号及び第5,426,107号に開示されてい
る。
号、第5,272,147号及び第5,426,107号に開示されてい
る。
【００２１】式Ｉの化合物は、一般に、既知投与経路の
いずれか、例えば、経口、空洞内もしくは尿道内局所注
射による非経口、又はゲルもしくは他のそのような処方
中の活性成分を陰茎に局所的に塗布することによる経皮
により投与する。経口投与が好ましい。この化合物は当
該技術分野において公知の通り、通常は薬学的に許容し
得る担体もしくは希釈剤と共に、例えば、経口投与用の
錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、エリキシル、溶
液、もしくは懸濁液として、非経口用の適切な注射用ビ
ヒクル中に、又は局所塗布用の軟膏もしくはクリームと
して処方することができる。
いずれか、例えば、経口、空洞内もしくは尿道内局所注
射による非経口、又はゲルもしくは他のそのような処方
中の活性成分を陰茎に局所的に塗布することによる経皮
により投与する。経口投与が好ましい。この化合物は当
該技術分野において公知の通り、通常は薬学的に許容し
得る担体もしくは希釈剤と共に、例えば、経口投与用の
錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、エリキシル、溶
液、もしくは懸濁液として、非経口用の適切な注射用ビ
ヒクル中に、又は局所塗布用の軟膏もしくはクリームと
して処方することができる。
【００２２】もちろん、投与される正確な用量は処方さ
れる特定の式Ｉの化合物、治療を受ける被験者、器質性
不全の重症度、投与方法及び処方医師の判断に応じて異
なる。したがって、患者間での変化のため以下に示され
る投与量は指針であり、医師は患者にとって適切である
と考えられる治療が達成されるように化合物の用量を調
整することができる。望ましい治療の程度を考慮する上
で、医師は患者の年齢及び性別並びに他の疾患又は状態
（例えば、心血管疾患）の存在のような様々な因子の釣
り合いをとらなければならない。一般には、式Ｉの化合
物は１０ないし２００ｍｇ、好ましくは２５ないし１０
０ｍｇの範囲で、必要に応じて１日１回を超えることな
く投与される。通常、求めに応じて、性交の数分ないし
数時間前までにこの化合物を摂取する。前述のように、
式Ｉの化合物はあらゆる通常の経口、非経口、直腸又は
経皮投与形態で、通常は薬学的に許容し得る担体又は希
釈剤と共に投与することができる。
れる特定の式Ｉの化合物、治療を受ける被験者、器質性
不全の重症度、投与方法及び処方医師の判断に応じて異
なる。したがって、患者間での変化のため以下に示され
る投与量は指針であり、医師は患者にとって適切である
と考えられる治療が達成されるように化合物の用量を調
整することができる。望ましい治療の程度を考慮する上
で、医師は患者の年齢及び性別並びに他の疾患又は状態
（例えば、心血管疾患）の存在のような様々な因子の釣
り合いをとらなければならない。一般には、式Ｉの化合
物は１０ないし２００ｍｇ、好ましくは２５ないし１０
０ｍｇの範囲で、必要に応じて１日１回を超えることな
く投与される。通常、求めに応じて、性交の数分ないし
数時間前までにこの化合物を摂取する。前述のように、
式Ｉの化合物はあらゆる通常の経口、非経口、直腸又は
経皮投与形態で、通常は薬学的に許容し得る担体又は希
釈剤と共に投与することができる。
【００２３】経口投与に対しては、医薬組成物は溶液、
懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、粉末等の形態を取り得
る。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カ
ルシウムのような様々な賦形剤を含む錠剤が、デンプ
ン、好ましくはジャガイモもしくはタピオカデンプン及
び特定の複合ケイ酸塩のような様々な崩壊剤、ポリビニ
ルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアラビアゴムのよ
うな結合剤と共に用いられる。加えて、ステアリン酸マ
グネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのよう
な滑沢剤がしばしば打錠のために非常に有用である。類
似の型の固体組成物が軟及び硬充填ゼラチンカプセルに
おける充填剤としても用いられる；これに関する好まし
い材料には、ラクトース、すなわち乳糖及び高分子量ポ
リエチレングリコールも含まれる。水性懸濁液及び／又
はエリキシルが経口投与に望ましい場合には、式Ｉの化
合物を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリ
セリン及びそれらの様々な類似の組み合わせのような希
釈剤に加えて、様々な甘味料、香味料、着色剤、乳化剤
及び／又は懸濁剤と組み合わせることができる。
懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、粉末等の形態を取り得
る。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カ
ルシウムのような様々な賦形剤を含む錠剤が、デンプ
ン、好ましくはジャガイモもしくはタピオカデンプン及
び特定の複合ケイ酸塩のような様々な崩壊剤、ポリビニ
ルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアラビアゴムのよ
うな結合剤と共に用いられる。加えて、ステアリン酸マ
グネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのよう
な滑沢剤がしばしば打錠のために非常に有用である。類
似の型の固体組成物が軟及び硬充填ゼラチンカプセルに
おける充填剤としても用いられる；これに関する好まし
い材料には、ラクトース、すなわち乳糖及び高分子量ポ
リエチレングリコールも含まれる。水性懸濁液及び／又
はエリキシルが経口投与に望ましい場合には、式Ｉの化
合物を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリ
セリン及びそれらの様々な類似の組み合わせのような希
釈剤に加えて、様々な甘味料、香味料、着色剤、乳化剤
及び／又は懸濁剤と組み合わせることができる。
【００２４】非経口投与のためには、対応する水溶性塩
の無菌水溶液に加えて、ゴマ油もしくはラッカセイ油中
又は水性プロピレングリコール中の溶液を用いることが
できる。このような水溶液は必要であれば適切に緩衝す
ることが可能であり、まずその液体希釈剤を十分な生理
食塩水又はグルコースで等張にする。これらの水溶液は
静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内注射の目的に特に適す
る。これに関して、用いられる無菌水性媒体は全て、当
業者に公知の標準技術により容易に得ることができる。
の無菌水溶液に加えて、ゴマ油もしくはラッカセイ油中
又は水性プロピレングリコール中の溶液を用いることが
できる。このような水溶液は必要であれば適切に緩衝す
ることが可能であり、まずその液体希釈剤を十分な生理
食塩水又はグルコースで等張にする。これらの水溶液は
静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内注射の目的に特に適す
る。これに関して、用いられる無菌水性媒体は全て、当
業者に公知の標準技術により容易に得ることができる。
【００２５】経皮（例えば、局所）投与のためには、希
薄な無菌の水性又は部分的に水性の、他の点では上記非
経口溶液に類似する溶液（通常、約０．１％ないし５％
の濃度）を調製する。
薄な無菌の水性又は部分的に水性の、他の点では上記非
経口溶液に類似する溶液（通常、約０．１％ないし５％
の濃度）を調製する。
【００２６】特定の量の活性成分を含む様々な医薬組成
物を調製する方法は公知であり、又は本開示に鑑みて当
業者に明らかである。医薬組成物を調製する方法の例に
ついては、レミントン医薬科学（Remington's Pharmace
utical Sciences）、Mack Publishing Company、イース
トン、Pa、第15版（1975）を参照のこと。
物を調製する方法は公知であり、又は本開示に鑑みて当
業者に明らかである。医薬組成物を調製する方法の例に
ついては、レミントン医薬科学（Remington's Pharmace
utical Sciences）、Mack Publishing Company、イース
トン、Pa、第15版（1975）を参照のこと。
【００２７】
【実施例】本発明の例として、二重盲験、無作為化、プ
ラセボ制御、単一用量、複式交差（two-way crossove
r）設計の研究を行った。バイブレータに対する反射発
生性勃起応答が少なくとも２級（すなわち、固くはある
が膣侵入に十分なほど固くはない）である患者のみを含
むスクリーニング期間の後、絶食患者を５０ｍｇのシル
デナフィル又はプラセボの単一経口用量が投与されるよ
うに無作為に割り当て、個室において二重盲験様式で投
与した；交差期間中に３日の洗い流し期間を用いた。
ラセボ制御、単一用量、複式交差（two-way crossove
r）設計の研究を行った。バイブレータに対する反射発
生性勃起応答が少なくとも２級（すなわち、固くはある
が膣侵入に十分なほど固くはない）である患者のみを含
むスクリーニング期間の後、絶食患者を５０ｍｇのシル
デナフィル又はプラセボの単一経口用量が投与されるよ
うに無作為に割り当て、個室において二重盲験様式で投
与した；交差期間中に３日の洗い流し期間を用いた。
【００２８】脊髄損傷（索レベル範囲（cord level ran
ge）Ｔ６−Ｌ４／５）のみに起因する勃起不全を患う２
７名の男性患者（平均年齢３２．９歳、範囲２１−４９
歳）を研究した。一名の患者がこの研究完了に至らなか
った。
ge）Ｔ６−Ｌ４／５）のみに起因する勃起不全を患う２
７名の男性患者（平均年齢３２．９歳、範囲２１−４９
歳）を研究した。一名の患者がこの研究完了に至らなか
った。
【００２９】陰茎の柄部及び腺部に設定時間：Ｔ＝０
（投与前）、並びにＴ＝０．５時間、Ｔ＝１時間、及び
Ｔ＝１．５時間でバイブレータを適用することにより反
射発生性勃起を刺激した。リジスキャン（登録商標）
（RigiScanR）陰茎体積記録器により効力を評価した。
（投与前）、並びにＴ＝０．５時間、Ｔ＝１時間、及び
Ｔ＝１．５時間でバイブレータを適用することにより反
射発生性勃起を刺激した。リジスキャン（登録商標）
（RigiScanR）陰茎体積記録器により効力を評価した。
【００３０】２６名の患者が評価可能であった。副作用
のために治療を中断した患者はいなかった。リジスキャ
ンR評価の結果（段階Ｉ）及び２８日間の治療期間の最
後に回答を受けた一次効力分析（段階II）を下記表Ａ及
びＢに示す。
のために治療を中断した患者はいなかった。リジスキャ
ンR評価の結果（段階Ｉ）及び２８日間の治療期間の最
後に回答を受けた一次効力分析（段階II）を下記表Ａ及
びＢに示す。
【００３１】
【表１】
【００３２】*プラセボと有意に異なる、ｐ＜０．０１
【００３３】
【表２】
【００３４】**プラセボと有意に異なる、ｐ＜０．０１
Claims (8)
- 【請求項１】脊髄を損傷した雌性動物における、又は脊
髄を損傷した、本質的に残留勃起機能を示さない雄性動
物における性的不全の治療方法であって、該動物に有効
量の下記式（Ｉ）の化合物；もしくはそれらの薬学的に
許容し得る塩；又はいずれかの物質を含む医薬組成物を
投与することを包含する方法。 【化１】 （ここで、 Ｒ1はＨ；Ｃ1−Ｃ3アルキル；Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロア
ルキル；又はＣ3−Ｃ5シクロアルキルであり；Ｒ2は
Ｈ；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルで置換されていてもよいＣ
1−Ｃ6アルキル；Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキル；又は
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルであり；Ｒ3はＣ3−Ｃ6シクロ
アルキルで置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル；Ｃ
1−Ｃ6ペルフルオロアルキル；Ｃ3−Ｃ5シクロアルキ
ル；Ｃ3−Ｃ6アルケニル；又はＣ3−Ｃ6アルキニルであ
り；Ｒ4はＯＨ、ＮＲ5Ｒ6、ＣＮ、ＣＯＮＲ5Ｒ6もしく
はＣＯ2Ｒ7で置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル；
ＣＮ、ＣＯＮＲ5Ｒ6もしくはＣＯ2Ｒ7で置換されていて
もよいＣ2−Ｃ4アルケニル；ＮＲ5Ｒ6で置換されていて
もよいＣ2−Ｃ4アルカノイル；ＮＲ5Ｒ6で置換されてい
てもよい（ヒドロキシ）Ｃ2−Ｃ4アルキル；ＯＨもしく
はＮＲ5Ｒ6で置換されていてもよい（Ｃ2−Ｃ3アルコキ
シ）Ｃ1−Ｃ2アルキル；ＣＯＮＲ5Ｒ6；ＣＯ2Ｒ7；ハ
ロ；ＮＲ5Ｒ6；ＮＨＳＯ2ＮＲ5Ｒ6；ＮＨＳＯ2Ｒ8；Ｓ
Ｏ2ＮＲ9Ｒ10；又はいずれもメチルで置換されていても
よいフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニルもしくはトリ
アゾリルであり；Ｒ5及びＲ6は各々独立にＨもしくはＣ
1−Ｃ4アルキルであるか、又はそれらが結合する窒素原
子と共にピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、４−
Ｎ（Ｒ11）−ピペラジニルもしくはイミダゾリル基を形
成し、ここで該基はメチルもしくはＯＨで任意に置換さ
れており；Ｒ7はＨ又はＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ8は
ＮＲ5Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ3アルキルであ
り；Ｒ9及びＲ10はそれらが結合する窒素原子と共にピ
ロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ又は４−Ｎ
（Ｒ12）−ピペラジニル基を形成し、ここで該基はＣ1
−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、ＮＲ13Ｒ14又は
ＣＯＮＲ13Ｒ14で任意に置換されており；Ｒ11はＨ；フ
ェニルで置換されていてもよいＣ1−Ｃ3アルキル；（ヒ
ドロキシ）Ｃ2−Ｃ3アルキル；又はＣ1−Ｃ4アルカノイ
ルであり；Ｒ12はＨ；Ｃ1−Ｃ6アルキル；（Ｃ1−Ｃ3ア
ルコキシ）Ｃ2−Ｃ6アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ2−Ｃ6
アルキル；（Ｒ13Ｒ14Ｎ）Ｃ2−Ｃ6アルキル；（Ｒ13Ｒ
14ＮＯＣ）Ｃ1−Ｃ6アルキル；ＣＯＮＲ13Ｒ14；ＣＳＮ
Ｒ13Ｒ14；又はＣ（ＮＨ）ＮＲ13Ｒ14であり；及びＲ13
及びＲ14は各々独立にＨ；Ｃ1−Ｃ4アルキル；（Ｃ1−
Ｃ3アルコキシ）Ｃ 2−Ｃ4アルキル；又は（ヒドロキ
シ）Ｃ2−Ｃ4アルキルである。） - 【請求項２】前記化合物がシルデナフィル及びそれらの
薬学的に許容し得る塩、並びに下記構造を有する化合物
及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される請求
項１の方法。 【化２】 - 【請求項３】前記化合物がシルデナフィル又はそれらの
薬学的に許容し得る塩である請求項１の方法。 - 【請求項４】前記薬学的に許容し得る塩がクエン酸塩で
ある請求項３の方法。 - 【請求項５】前記動物がヒトである請求項１の方法。
- 【請求項６】脊髄を損傷した雌性動物における、又は脊
髄を損傷した、本質的に残留勃起機能を示さない雄性動
物における性的不全の治療方法であって、そのような治
療を必要とする該動物に有効量のシルデナフィルもしく
はそれらの薬学的に許容し得る塩、又はいずれかの物質
を含む医薬組成物を投与することを包含する方法。 - 【請求項７】前記薬学的に許容し得る塩がクエン酸塩で
ある請求項６の方法。 - 【請求項８】前記動物がヒトである請求項６の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7558098P | 1998-02-23 | 1998-02-23 | |
| US60/075580 | 1998-02-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11315025A true JPH11315025A (ja) | 1999-11-16 |
Family
ID=22126701
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11043205A Pending JPH11315025A (ja) | 1998-02-23 | 1999-02-22 | 脊髄損傷による性的不能の治療方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060040935A1 (ja) |
| EP (1) | EP0951908B1 (ja) |
| JP (1) | JPH11315025A (ja) |
| KR (1) | KR19990072798A (ja) |
| AT (1) | ATE279194T1 (ja) |
| AU (1) | AU755402B2 (ja) |
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| DE (1) | DE69921008T2 (ja) |
| DK (1) | DK0951908T3 (ja) |
| ES (1) | ES2226281T3 (ja) |
| HU (1) | HUP9900438A3 (ja) |
| IL (1) | IL128532A0 (ja) |
| MY (1) | MY133446A (ja) |
| NZ (1) | NZ334333A (ja) |
| PT (1) | PT951908E (ja) |
| TW (1) | TW542719B (ja) |
| ZA (1) | ZA991393B (ja) |
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| US6403597B1 (en) | 1997-10-28 | 2002-06-11 | Vivus, Inc. | Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation |
| GT199900061A (es) * | 1998-05-15 | 2000-10-14 | Pfizer | Formulaciones farmaceuticas. |
| US6200591B1 (en) | 1998-06-25 | 2001-03-13 | Anwar A. Hussain | Method of administration of sildenafil to produce instantaneous response for the treatment of erectile dysfunction |
| DE19834507A1 (de) * | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Hexal Ag | Pharmazeutische, wasserlösliche Tablettenformulierung zur Anwendung von Sildenafil |
| DE19834506A1 (de) * | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Hexal Ag | Transmucosales therapeutisches System zur Anwendung von Sildenafil |
| WO2000066114A1 (en) | 1999-04-30 | 2000-11-09 | Lilly Icos Llc | Treatment of female arousal disorder |
| JP2003519150A (ja) * | 1999-12-24 | 2003-06-17 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | 新規なイミダゾ［１，３，５］トリアジノン類及びその使用 |
| KR20010016165A (ko) * | 2000-11-16 | 2001-03-05 | 정순학 | 성기능 장애 치료를 위한 피부에 적용하는 제제 |
| WO2002102385A1 (en) * | 2001-06-14 | 2002-12-27 | Sampad Bhattacharya | Compositions comprising cgmppde5 inhibitor for transdermal delivery to the erectile tissue of the penis |
| KR100393160B1 (ko) * | 2001-06-14 | 2003-07-31 | 한국과학기술연구원 | 신규한 피라졸로피리미딘티온 유도체, 그의 제법 및발기부전 치료제로서의 용도 |
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| EP1790343A1 (en) | 2005-11-11 | 2007-05-30 | Emotional Brain B.V. | Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction |
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|---|---|---|---|---|
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| GB9311920D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
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