DE60121841T2 - Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von zuständen, die auf eine testosteronerhöhung ansprechen - Google Patents

Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von zuständen, die auf eine testosteronerhöhung ansprechen Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Zusammensetzungen zur Behandlung von Zuständen, die auf eine Verabreichung von Testosteron ansprechen, die sexuelle Dysfunktion eines männlichen Subjekts und verringerte Libido bei post-menopausalen Frauen umfassen. Die Zusammensetzungen verwenden Östrogenagonisten/antagonistenverbindungen in Kombination mit einem PDEv-Inhibitor.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Testosteron, das Hauptandrogen, wird im Hoden, Eierstock und der Nebennierenrinde synthetisiert. Im Kreislauf dient Testosteron als Prohormon zur Bildung von zwei Klassen von Steroiden: 5α-reduzierte Androgene, die als die intrazellulären Mediatoren des größten Teils der Androgenwirkung fungieren, und Östrogene, die einige Androgenwirkungen verstärken und andere blockieren. Daher ist die Nettowirkung der Wirkung endogener Androgene die Summe der Wirkungen des sezernierten Hormons (Testosteron), von dessen 5α-reduziertem Metabolit (Dihydrotestosteron) und dessen Östrogenderivat (Estradiol). Adäquate Mengen dieser Hormone sind für eine richtige physische Entwicklung und physiologische Homöostase erforderlich. Wenn diese verringert oder im Körper nicht vorhanden sind, können pathologische Zustände im Körper aufgrund eines Testosteronmangels auftreten, die durch Testosteronersatz behandelbar sind. Weitere Zustände können durch die Ergänzung von endogenem Testosteron behandelt oder gebessert werden.
  • Zustände, die auf eine Testosteronerhöhung ansprechen, können bei Frauen infolge der Menopause auftreten. Die Menopause tritt natürlicherweise in den USA bei einem Durchschnittsalter von 50 bis 51 Jahren auf. Wenn Eierstöcke altern, nimmt das Ansprechen auf Hypophysengonadotropine (follikelstimulierndes Hormon [FSH] und luteinisierendes Hormon [LH]) ab, was zunächst zu kürzeren Follikelphasen (daher kürzeren Menstruationszyklen), weniger Eisprüngen, einer verringerten Progesteronproduktion und größerer Unregelmäßigkeit der Zyklen führt. Schließlich spricht der Follikel nicht mehr an und er produziert kein Östrogen. Die Übergangsphase, während der eine Frau aus dem Reproduktionsstadium kommt, beginnt vor der Menopause. Sie wird als das Klimakterium oder die Perimenopause bezeichnet, obwohl sie viele Personen als Menopause bezeichnen.
  • Vorzeitige Menopause bezeichnet einen Eierstockausfall unbekannter Ursache, der vor dem Alter von 40 Jahren auftritt. Sie kann mit Rauchen, Leben in großer Höhe oder schlechtem Ernährungszustand in Verbindung stehen. Eine künstliche Menopause kann von einer Oophorektomie, Chemotherapie, Beckenbestrahlung oder einem Prozess, der die Blutversorgung des Eierstocks beeinträchtigt, herrühren.
  • Symptome des Klimakteriums reichen von nicht Vorhandenen bis zu schweren Symptomen. Fliegende Hitze (Hitzewallungen) und Schweißausbrüche infolge vasomotorischer Instabilität beeinflussen 75% der Frauen. Bei den meisten Frauen treten Hitzewallungen während mehr als 1 Jahr und bei 25 bis 50% während mehr als 5 Jahren auf. Die meisten Frauen fühlen sich warm oder heiß und sie können, manchmal übermäßig, schwitzen. Die Haut, insbesondere des Kopfs und Nackens, wird rot und warm. Auf die Wallungen, die 30 s bis 5 min dauern können, können Kälteschauer folgen. Vasomotorische Symptome der Hitzewallung fallen mit dem Einsetzen von LH-Pulsen zusammen, doch ist nicht jede Zunahme von LH mit einer Hitzewallung verbunden, was nahe legt, dass die Hypothalamussteuerung der LH-Pulse unabhängig von der der Wallungen ist. Diese Unabhängigkeit wird durch das Auftreten von Hitzewallungen bei Frauen, die einen Hypophysenausfall aufwiesen und kein LH und/oder FSH sezernieren, festgestellt.
  • Psychologische und emotionale Symptome – die Ermüdung, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Konzentrationsschwäche, Depression, Gedächtnisschwäche, Kopfschmerzen, Angst und Nervosität umfassen – können auftreten. Die Schlafunterbrechung durch wiederkehrende Hitzewallungen trägt zu Ermüdung und Reizbarkeit bei. Intermittierender Schwindel, Parästhesien, Palpitationen und Tachykardie können ebenfalls auftreten. Übelkeit, Verstopfung, Diarrhoe, Arthralgie, Myalgie, kalte Hände und Füße und Gewichtszunahme sind ebenfalls üblich.
  • Die große Verringerung von Östrogen führt zu tiefgreifenden Veränderungen im unteren Genitaltrakt; beispielsweise werden die Mukosa der Vagina und die Haut der Vulva dünner, die normale Bakterienflora ändert sich und die Labia minora, die Klitoris, der Uterus und die Eierstöcke nehmen an Größe ab. Eine Entzündung der Mukosa der Vagina (atrophische Vaginitis) kann bewirken, dass die Mukosa ein erdbeerförmiges Aussehen hat, und zu häufigem Harnlassen und Harndrang, Trockenheit der Vagina und Dyspareunie führen. Frauen neigen dazu, Beckenmuskulaturtonus zu verlieren und Harninkontinenz, Cystitis und Vaginitis zu entwickeln.
  • Berman et al. (Urology, 1999, 54, 385) geben einen verwendbaren Überblick über weibliche sexuelle Dysfunktion, wobei sie potentielle Ursachen und Behandlungsoptionen beschreiben. Kaplan et al. (Urology, 1999, 53, 481) berichten über die Erkenntnisse einer Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Sildenafil bei postmenopausalen Frauen.
  • Bei Männern können Zustände, die auf eine Testosteronerhöhung ansprechen, durch primären Hypogonadismus (ererbt oder erworben) verursacht sein, wobei diese Hodeninsuffizenz aufgrund von Kryptorchismus, bilateraler Drehung, Orchitis, Syndrom verschwindender Hoden oder Orchidektomie, Klinefelter-Syndrom, eine Chemotherapie oder toxische Schädigung aufgrund von Alkohol oder Schwermetallen umfassen. Auch können diese Zustände bei Männern durch sekundären, d.h. hypogonadotropen, Hypogonadismus (ererbt oder erworben) – idiopathischer Gonadotropin- oder Luliberin (LHRH)-mange, oder eine Hypophyse-Hypothalamus-Schädigung aufgrund von Tumoren, einem Trauma oder Strahlung verursacht sein. Diese Männer weisen niedrige Serumtestosteronkonzentrationen ohne eine damit verbundene Erhöhung der Gonadotropine auf.
  • Der Zyklus der sexuellen Reaktion wird durch ein delikates ausgewogenes Zusammenspiel zwischen dem sympathischen und parasympathischen Nervensystem vermittelt. Vasokongestion wird breit durch parasympathischen (cholinergen) Ausfluss vermittelt; der Orgasmus ist vorwiegend sympathisch (adrenerg). Die Ejakulation ist fast vollständig sympathisch; Ausfluss umfasst sympathische und parasympathische Stimulation. Diese Reaktionen werden durch kortikale Einflüsse oder durch beeinträchtigte hormonale, neurale oder vaskuläre Mechanismen leicht gehemmt. β-Adrenorezeptorenblocker können Ausfluss, Ejakulation und perineale Muskelkontraktionen während des Organismus desynchronisieren und Serotoninagonisten stören häufig Begehren und Orgasmus.
  • Störungen der sexuellen Reaktion können eine oder mehrere der Zyklusphasen beeinflussen. Allgemein werden sowohl die subjektiven Komponenten von Begehren, Erregung und Vergnügen und die Komponenten von Ausführung, Vasokongestion und Orgasmus gestört, obwohl beliebige unabhängig beeinflusst werden können.
  • Sexuelle Dysfunktionen können lebenslang (niemals eine wirksame Durchführung, allgemein aufgrund intrapsychischer Konflikte) oder erworben (nach einem Zeitraum normaler Funktion), generalisiert oder auf bestimmte Situationen oder bestimmte Partner beschränkt und total oder partiell sein.
  • Eine Peniserektion wird durch neuropsychologische Stimuli initiiert, die letztendlich eine Vasodilatation der sinusoidalen Zwischenräume und Arterien in den paarigen Corpora cavernosa hervorrufen. Einer Erektion geht normalerweise sexuelles Begehren (oder Libido) voraus, das teilweise durch androgenabhängige psychologische Faktoren reguliert wird. Obwohl nächtliche und am Tag auftretende spontane Erektionen bei Männern mit Androgenmangel unterdrückt sind, können Erektionen als Reaktion auf erotische Stimuli über lange Zeiträume anhalten. Daher scheint die andauernde Wirkung testikulärer Androgene für eine normale Libido, jedoch nicht für den Erektionsmechanismus selbst erforderlich zu sein.
  • Der Penis wird von sympathischen, parasympathischen und somatischen Fasern innerviert. Somatische Fasern im dorsalen Nerv des Penis bilden das afferente Glied des erektilen Reflexes durch die Übermittlung sensorischer Impulse von der Penishaut und der Glans zu den S2-S4-hinteren-Spinalwurzelganglien über den Pudendus. Im Gegensatz zu den Enden des korpuskularen Typs in der Penisschafthaut enden die meisten Afferenzen in der Glans in freien Nervenendigungen. Das afferente Glied beginnt mit parasympathischen Präganglionfasern von S2–S4, die in den Beckennerven in den Beckenplexus übergehen. Sympathische Fasern, die von den intermediolateralen grauen Bereichen von T11–L2 ausgehen, laufen durch die paravertebralen sympathischen Kettenganglien, den Plexus hypogastricus superior und die Nervi hypogastrici unter Eintreten in den Beckenplexus zusammen mit parasympathischen Fasern. Somatische efferente Fasern von S3–S4, die im Pudendus zum Ischiocavernosus und Bulbospongiosus laufen, und postganglionäre sympathische Fasern laufen, die die glatte Muskulatur von Epididymis, Vas deferens, Vesicula seminalis und innerem Schließmuskel der Blase innervieren, vermitteln eine rhythmische Kontraktion dieser Strukturen zum Zeitpunkt der Ejakulation.
  • Autonome Nervenimpulse, die im Beckenplexus integriert sind, projizieren zum Penus durch die Nervi cavernosi, die längs der postlateralen Seite der Prostata laufen, bevor sie in die Beckenbodenmuskeln unmittelbar lateral der Harnröhre eindringen. Distal zur membranösen Harnröhre treten einige Fasern in das Corpus spongiosum ein, während die übrigen in die Corpora cavernosa zusammen mit den terminalen Ästen der Pudendusarterie und erregenden Venae cavernosae eintreten.
  • Das Hirn übt einen wichtigen modulatorischen Einfluss auf die Wege spinaler Reflexe, die die Penisfunktion steuern, aus. Eine Vielzahl optischer, akustischer, olfaktorischer und phantasieanregender Reize lösen erektile Reaktionen aus, die Cortex-, Thalamus-, Rhinencephalon- und Limbussignale an die Area praeoptica medialis-Area hypothala mica anterior, die als Integrationszentrum fungiert, umfassen. Andere Regionen des Gehirns, wie das Corpus amygdaloideum, können die Sexualfunktion hemmen.
  • Obwohl das parasympathische Nervensystem der primäre Effektor einer Erektion ist, ist die Umwandlung des Penis in ein erigiertes Organ ein vaskuläres Phänomen. Im schlaffen Zustand sind die Arterien, Arteriolen und sinusoidalen Räume in den Corpora cavernosa aufgrund Sympaticus-vermittelter Kontraktion der glatten Muskulatur in den Wänden dieser Strukturen verengt. Die Venulen zwischen den Sinusoiden und die die Cavernosa umgebende dichte Tunica albuginea öffnen sich frei gegenüber den Emissaria. Eine Erektion beginnt, wenn die Relaxation der sinusoidalen glatten Muskel zur Dilatation der Sinusoide und eine Verringerung des peripheren Widerstands führt, was eine rasche Erhöhung des Arterienblutflusses durch die Pudenda interna und Cavernosa verursacht. Die Ausdehnung des sinusoidalen Systems presst die Venulen gegen die innere Oberfläche der Tunica albuginea, was zu Venenverschluss führt. Die Zunahme des intrakorporealen Drucks führt zu Steifheit; eine weniger als vollständige Ausdehnung der sinusoidalen Räume führt zu einer weniger als vollständigen Steifheit.
  • Eine Erektion erfolgt, wenn ein adrenerg-induzierter Sinusoidtonus antagonistisch beeinflusst wird durch eine sakrale parasympathische Stimulation, die eine sinusoidale Relaxation primär durch Synthese und Freisetzung des nicht-adrenergen/nicht-cholinergen (NANC) Neurotransmitters Stickoxid (NO) hervorruft. Der Beitrag einer Acetylcholin-abhängigen Freisetzung von NO aus dem vaskulären Endothel ist ungewiss. Eine elektrische Stimulation in vitro von isolierten Streifen von Corpus cavernosum (mit oder ohne Endothel) ruft eine sinusoidale Relaxation durch Freisetzung von Neurotransmittern in Nervenenden hervor, die gegenüber adrenergen und cholinergen Blockern beständig ist. Inhibitoren der Synthese von NO oder Guanosinmonophosphat (GMP) sowie Stickoxidfänger blockieren die sinusoidale Relaxation. Eine Vielzahl von Neuropeptiden, die in Körpergeweben gefunden werden, die vasoaktives intestinales Peptid/Polypeptid (VIP) und Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) umfassen, rufen ein Anschwellen hervor, wenn sie in den Pe nis injiziert werden, haben jedoch unbestimmte physiologische Rollen. Mittel zur Erhöhung von cGMP stimulieren oder erleichtern eine Schwellung. Es wurde ermittelt, dass bestimmte Verbindungen, die auf cGMP wirkende Phosphodiesteraseenzyme blockieren oder hemmen, eine oral wirksame Therapie für Impotenz sind. Norepinephrin spielt eine wichtige Rolle bei dem adrenergen Mechanismus von Abschwellen.
  • Samenausfluss und Ejakulation stehen unter der Kontrolle des sympathischen Nervensystems. Ausfluss ist das Ergebnis einer alpha-adrenerg vermittelten Kontraktion von Epididymis, Vas deferens, Vesiculae seminales und Prostata, die das Eintreten von Samenflüssigkeit in die Prostataharnröhre bewirkt. Der gleichzeitige Verschluss des Blasenhalses verhindert ein Rückwärtsfließen von Samen in die Blase und eine antegrade Ejakulation ist das Ergebnis einer Kontraktion der Muskeln des Beckens und Bodens, die den Musculus bulbospongiosus/bulbocavernosus und Ischiocavernosus umfassen.
  • Der Orgasmus ist ein psychosensorisches Phänomen, wobei die rhythmische Kontraktion der Beckenmuskeln als angenehm empfunden wird. Ein Orgasmus kann ohne eine Erektion oder Ejakulation oder in Gegenwart einer retrograden Ejakulation auftreten.
  • Das Abschwellen nach Orgasmus und Ejakulation ist vollständig nicht verstanden. Vermutlich wird ein aktiver Tonus in den Gefäßen der sinusoidalen Räume durch eine (vermutlich adrenerg vermittelte) Kontraktion der glatten Muskeln wieder hergestellt, was das Einströmen von Blut in den Penis verringert und das Entleeren des erektilen Gewebes fördert. Nach einem Orgasmus gibt es eine Refraktärperiode, die bezüglich der Dauer mit dem Alter, dem physischen Zustand und psychischen Faktoren variiert und während der Erektion und Ejakulation gehemmt sind (J. D. McConnell und J. D. Wilson, Impotence, Kapitel 51, in Harrison's Principles of Internal Medicine, 14. Auflage, 1998).
  • Männer mit sexueller Dysfunktion zeigen mit einer Vielzahl von Klagen entweder einzeln oder in Kombination: Verlust des Begehrens (Libido), die Unfähigkeit, eine Erektion zu initiieren oder aufrechtzuerhalten, Ejakulationsversagen, vorzeitige Ejakulation oder die Unfähigkeit, ei nen Orgasmus zu erreichen. Eine sexuelle Dysfunktion kann Folge einer systemischen Erkrankung oder von deren Behandlung, speziellen Störungen des Urogenital- oder endokrinen Systems oder einer psychologischen Störung sein. Es wurde früher angenommen, dass bei dem größten Teil von Männern mit erektiler Impotenz eine psychologische Ätiologie für die Dysfunktion bestand, doch wird nun angenommen, dass die meisten impotenten Männer eine Komponente einer zugrunde liegenden organischen Erkrankung aufweisen. Impotenz ist die Unfähigkeit, eine Erektion, Ejakulation oder beides zu erreichen.
  • Eine Verringerung des sexuellen Begehrens oder der Libido kann auf einem Androgenmangel (der durch entweder eine Hypophysen- oder Hodenerkrankung entsteht), einer psychologischen Störung oder einigen Arten von verschriebenen oder gewohnheitsmäßig missbräuchlich genommenen Arzneimitteln beruhen. Die Möglichkeit eines Androgenmangels kann durch die Messung von Plasmatestosteron und -gonadotropin getestet werden. Der minimale Testosteronspiegel, der für eine normale erektile Funktion erforderlich ist, bleibt unbekannt. Hypogonadismus kann auch zum Fehlen eines Ausflusses infolge einer verringerten Sekretion von Ejakulat durch die Vesiculae seminales und die Prostata führen.
  • Die organischen Ursachen für erektile Impotenz können in endokrine, Drogen-, lokale, neurologische und vaskuläre Ursachen gruppiert werden. Mit Ausnahme einer schweren Depression haben Männer mit psychogener Impotenz üblicherweise normale nächtliche und frühmorgendliche Erektionen. Ab der frühen Kindheit bis zum achten Jahrzehnt treten Erektionen während des normalen Schlafs auf. Dieses Phänomen, das als nächtliches Penisanschwellen (NPT) bezeichnet wird, tritt während des REM-Schlafs auf und die Gesamtdauer von NPT beträgt im Durchschnitt 100 min pro Nacht. Infolgedessen sind, wenn ein impotenter Mann die Geschichte starker Erektionen unter beliebigen Umständen (oft beim Aufwachen am Morgen) angibt, die efferenten neurologischen und Kreislaufsysteme, die eine Erektion vermitteln, intakt.
  • Wenn die Geschichte nächtlicher Erektionen fraglich ist, können Messungen von NPT formal mit der Verwendung eines Druckmessers in einem Schlaflabor oder informell unter Befestigung einer Aufzeichnungsvorrichtung durch eine Stoßmessvorrichtung oder einen Homemonitor gemacht werden. Obwohl falsch-negative und falsch-positive Ergebnisse möglich sind, hilft dieses Verfahren, psychogene und organische Impotenz zu unterscheiden. Patienten mit vaskulogener Impotenz können einen gewissen Grad von Penisanschwellen ohne die Entwicklung einer adäquaten Steifheit aufweisen, was zu einem falsch-positiven NPT-Test führen kann. Eine Alternative zu NTP-Tests ist der optische sexuelle Stimulationstest, der erotisches Material auf Videobändern in einer Laboreinrichtung zur Überwachung einer Erektion durch einen Druckmesser verwendet.
  • Zur Behandlung von sexueller Dysfunktion männlicher Subjekte können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung entweder einzeln oder in Kombination mit cGMP erhöhenden Mitteln verabreicht werden. Mittel, die cGMP-Spiegel erhöhen, sind bekannt und können über einen von mehreren Mechanismen wirken. Mittel, die selektiv ein Enzym hemmen, das am cGMP-Abbau vorherrschend beteiligt ist, beispielsweise eine cGMP-abhängige Phosphodiesterase, bilden ein Beispiel.
  • Insbesondere sind cyclisches-Guanosin-3',5'-monophosphat-phosphodiesterase (cGMP PDE)-Inhibitoren als kardiovaskuläre Mittel zur Behandlung von Zuständen, wie Angina, Hypertonie und dekompensierte Herzinsuffizenz, in weitem Umfang bekannt. In jüngster Zeit wurde ermittelt, dass cGMP PDE-Inhibitoren, die Typ-V-Phosphodiesterase (cGMP PDEv) hemmen können, zur Behandlung von Impotenz, bedeutsamerweise durch orale Verabreichung wirksam sind. Siehe beispielsweise PCT/EP94/1580, veröffentlicht als WO 94/28902, die unter anderem die Vereinigten Staaten benennt.
  • Morgentaler (Lancet, 1999, 354 (9191), 1713) liefert eine verwendbare Übersicht über männliche erektile Dysfunktion, die Beispiele für Behandlungsoptionen umfasst, die orale Mittel (Sildanafil), Injektionen, eine intraurethrale Therapie und Penisprothese umfassen.
  • Die Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung wirken zur Heilung, Verbesserung oder Verhinderung pathologischer Zustände, die auf die Erhöhung von Tes tosteronspiegeln im Körper ansprechen. Eine Erhöhung von Testosteron im Körper kann typischerweise im Blut, Serum, Plasma oder am Wirkort gemessen werden. Ohne an eine spezielle Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass eine Verabreichung der Zusammensetzungen der Erfindung zu einer Erhöhung von Testosteronspiegeln im Körper unter Heilung, Verbesserung oder Verhinderung von Zuständen, die auf derartige Erhöhung von Testosteronspiegeln ansprechen, führt.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Zuständen, die auf die Erhöhung von Testosteronspiegeln im Körper ansprechen. Die Zusammensetzungen bestehen aus einem Östrogenagonisten/antagonisten und einem PDEv-Inhibitor und einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Vehikel oder Verdünnungsmittel. Diese Zusammensetzungen sind zur Behandlung einer sexuellen Dysfunktion bei männlichen Subjekten wirksam und zur Erhöhung der Libido bei postmenopausalen Frauen wirksam. Die Zusammensetzungen umfassen daher eine Verbindung, die ein Mittel zur Erhöhung von cyclischem Guanosin-3',5'-monophosphat (cGMP) ist.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Östrogenagonisten/antagonisten zur Herstellung eines Medikamens zur Behandlung von Zuständen, die auf eine Behandlung ansprechen, die Testosteronspiegel im Körper erhöht. Diese Zustände umfassen sexuelle Dysfunktion männlicher Subjekte und die Erhöhung der Libido bei postmenopausalen Frauen und die durch das Medikament ohne die gleichzeitige Neigung zu nachteiligen Wirkungen, die mit einer Testosteronverabreichung verbunden sind, behandelt werden können.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Zusammensetzungen zur Behandlung von Zuständen, die auf eine Testosteronerhöhung ansprechen. Falls nicht anders angegeben, haben die im folgenden angegebenen Ausdrücke die im folgenden definierten Bedeutungen: Die hier verwendete "Behandlung" umfasst eine präventive (beispielsweise prophylaktische), kurative oder palliative Behandlung und das hier verwendete "Behandeln" umfasst ebenfalls eine präventive, kurative und pallative Behandlung.
  • Ein "Subjekt" ist ein tierisches Lebewesen einschließlich des Menschen, das mit den Zusammensetzungen, Verfahren und Kits der vorliegenden Erfindung behandelbar ist. Der Ausdruck "Subjekt" oder "Subjekte" soll sowohl die männliche als auch die weibliche Gattung umfassen, falls nicht eine Gattung speziell angegeben ist.
  • Eine "Coverabreichung" einer Kombination von einem Östrogenagonisten/Antagonisten und/oder einem Mittel zur Erhöhung von cGMP bedeutet, dass diese Komponenten zusammen als Zusammensetzung oder als Teil der gleichen einheitlichen Dosierungsform verabreicht werden können. "Coverabreichung" umfasst ferner die Verabreichung eines Östrogenagonisten/antagonisten und/oder eines Mittels zur Erhöhung von cGMP getrennt, jedoch als Teil des gleichen therapeutischen Behandlungsprogramms oder -protokolls. Die Komponenten müssen nicht zwangsläufig zum im wesentlichen gleichen Zeitpunkt verabreicht werden, obwohl sie es tun können, wenn dies gewünscht wird. Daher umfasst eine "Coverabreichung" beispielsweise die Verabreichung eines Östrogenagonisten/antagonisten und/oder eines Mittels zur Erhöhung von cGMP als getrennte Dosierungen oder Dosierungsformen, jedoch zum gleichen Zeitpunkt. Eine "Coverabreichung" umfasst ferner eine getrennte Verabreichung zu verschiedenen Zeitpunkten und in beliebiger Reihenfolge. Beispielsweise kann gegebenenfalls ein Patient eine oder mehrere Komponenten der Behandlung am Morgen und die eine oder mehreren der anderen Komponenten am Abend einnehmen.
  • "Zustände, die auf eine Erhöhung von Testosteronspiegeln ansprechen" umfassen die Zustände, die durch Testosteronmangel verursacht sind. In der Kindheit hat ein Androgenmangel wenige Konsequenzen, doch ist, wenn er zum erwarteten Zeitpunkt der Pubertät auftritt, die sekundäre geschlechtliche Entwicklung beeinträchtigt. Patienten mit Hypogonadismus weisen eine schlechte Muskelentwicklung, eine hohe Stimme, inadäquates Penis- und Hodenwachstum, ein kleines Scrotum, schütteres Scham- und Achselhaar und fehlende Körperbehaarung auf. Sie können Gynäkomastie entwickeln und wegen der verzögerten Vereinigung der Epiphysen und fortgesetztem Langknochenwachstum eunuchoide Körperproportionen erhalten. Im Erwachsenenstadium weist Androgenmangel in Abhängigkeit vom Grad und der Länge des Mangels variierte Manifestationen auf. Eine verminderte Libido, Potenz und Gesamtfestigkeit sind üblich. Hodenatrophie, eine Faltenbildung der Haut um die Augen und Lippen und spärliche Körperbehaarung können bei langdauerndem Hypogonadismus auftreten. Osteopenie und Gynäkomastie können sich ebenfalls entwickeln. Weitere Indikationen, die auf eine Testosteronbehandlung ansprechen, umfassen eine verminderte Libido bei weiblichen Subjekten einschließlich postmenopausaler Frauen, Schüchternheit bei weiblichen Subjekten einschließlich postmenopausalen Frauen, die Stimulation von Erythropoese und die Behandlung von Anämie, die Behandlung eines ererbten antioneurotischen Ödems, Kleinwuchs, Brustkrebs, Stimulation des Muskelwachstums und Erhöhung der Stickstoffbalance.
  • "Sexuelle Dysfunktion männlicher Subjekte" umfasst eine verminderte Libido (Störung von hypoaktivem sexuellem Begehren), wobei sexuelle Phantasien und Wunsch nach sexueller Aktivität beständig oder wiederkehrend vermindert oder nicht vorhanden sind, was deutlichen negativen Stress oder zwischenmenschliche Schwierigkeiten verursacht. Ebenfalls umfasst werden Orgasmusstörungen männlicher Subjekte, die durch eine beständige oder wiederkehrende Verzögerung bei einem Orgasmus oder das Fehlen eines Orgasmus nach normaler sexueller Erregung und eine verringerte Potenz (erektile Dysfunktion) gekennzeichnet sind.
  • "Verringerte Libido bei postmenopausalen Frauen" ist eine Störung von hyperaktivem sexuellem Begehren, die bei sexueller Störung männlicher Subjekte definiert ist, wobei sexuelle Phantasien und Wunsch nach sexueller Aktivität bei einer postmenopausalen Frau beständig oder wiederkehrend vermindert sind oder fehlen.
  • "Nachteilige Wirkungen, die mit Testosteron in Verbindung stehen" umfassen Polycythämie (und ein erhöhtes Risiko für einen Schlaganfall), Gynäkomastie, Prostatavergröße rung, Natrium- und Wasserretention, Beeinträchtigung der Nierenfunktion, Hypercholesterinämie und die Verringerung der Konzentrationen von High-Density-Lipoprotein.
  • Der Ausdruck "postmenopausale Frauen" ist so definiert, dass er weibliche Lebewesen einschließlich Menschen und bei Menschen nicht nur Frauen fortgeschrittenen Alters, die die Menopause durchlaufen haben, sondern auch Frauen, bei denen eine Hysterektomie durchgeführt wurde, oder die aus einem anderen Grund eine verringerte Östrogenproduktion aufweisen, die beispielsweise eine langzeitige Verabreichung von Corticosteroiden erfuhren, an Cushing-Syndrom leiden oder Gonadendysgenesie haben, umfasst.
  • Ein "Östrogenagonist/antagonist" ist eine Verbindung, die einige der gleichen Rezeptoren, die Östrogen beeinflusst, jedoch nicht alle beeinflusst und in einigen Fällen Östrogen antagonistisch beeinflusst oder blockiert. Er ist auch als "selektiver Östrogenrezeptormodulator" (SERM) bekannt. Östrogenagonisten/antagonisten können auch als Antiöstrogene bezeichnet werden, obwohl sie an einigen Östrogenrezeptoren eine gewisse Östrogenaktivität aufweisen. Östrogenagonisten/antagonisten sind daher nicht solche, die üblicherweise als "reine Antiöstrogene" bezeichnet werden. Antiöstrogene, die auch als Agonisten wirken können, werden als Typ-I-Antiöstrogene bezeichnet. Typ-I-Antiöstrogene aktivieren den Östrogenrezeptor unter fester Bindung im Nucleus über einen längeren Zeitraum, jedoch mit einer beeinträchtigten Rezeptorergänzung (Clark et al., Steroids 22: 707, 1973, Capony et al., Mol Cell Endocrinol, 3: 233, 1975).
  • Die in der Erfindung verwendete Verbindung ist: (–)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol, cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben. Ein besonders bevorzugtes Salz von (–)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphtha-lin-2-ol ist das Tatratsalz.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch isotopenmarkierte Östrogenagonisten/antagonisten, die mit den oben offenbarten strukturell identisch sind, mit Ausnahme der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl, die von der üblicherweise in der Natur gefundenen Atommasse oder Massenzahl verschieden ist, ersetzt sind. Beispiele für Isotope, die in Verbindungen der Erfindung eingearbeitet werden können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, Prodrugs derselben und pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen oder der Prodrugs, die die im vorhergehenden genannten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthalten, liegen innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung. Bestimmte isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise diejenigen, in die radioaktive Isotope, wie 3H und 14C eingearbeitet sind, sind in Arzneimittel- und/oder Substratgewebeverteilungstests verwendbar. Tritium-, d.h. 3H-, und Kohlenstoff-14-, d.h. 14C-Isotope sind wegen ihrer leichter Herstellung und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Ferner kann eine Substitution mit schweren Isotopen, wie Deuterium, d.h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile, die von einer größeren Metabolisierungsstabilität herrühren, beispielsweise eine erhöhte In-vivo-Halbwertszeit oder geringere Dosisanforderungen, bieten und daher in bestimmten Fällen bevorzugt sein. Isotopenmarkierte Verbindungen dieser Erfindung und Prodrugs derselben können im allgemeinen durch Durchführen von bekannten oder durch eine Literaturstelle angegebenen Verfahren und durch Ersetzen eines nicht-isotopenmarkierten Reagens durch ein ohne weiteres erhältliches isotopenmarkiertes Reagens hergestellt werden.
  • Pharmazeutische Chemiker erkennen ohne weiteres, dass physiologisch aktive Verbindung, die eine zugängliche Hydroxygruppe aufweisen, häufig in der Form pharmazeutisch akzeptabler Ester verabreicht werden. Die Literatur in Bezug auf derartige Verbindungen, beispielsweise Estradiol, gibt eine große Zahl von Fällen derartiger Ester an. Die Verbindungen dieser Erfindung sind in dieser Hinsicht keine Ausnahme und können wirksam als Ester, der an den Hydroxygruppen gebildet wird, direkt so wie dies ein Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Chemie erwartet, verabreicht werden. Obwohl der Mechanismus bisher noch nicht untersucht wurde, wird angenommen, dass Ester im Körper metabolisch gespalten werden und dass der tatsächliche Wirkstoff, der in dieser Form verabreicht wird, die Hydroxyverbindung selbst ist. Es ist möglich, wie seit langem in der pharmazeutischen Chemie bekannt ist, die Wirkungsrate oder -dauer der Verbindung durch passende Wahl von Estergruppen einzustellen.
  • Bestimmte Estergruppen sind als Bestandteile der Verbindungen dieser Erfindung bevorzugt. Die Östrogenagonisten/antagonisten können Estergruppen an verschiedenen Positionen, die hierin oben definiert sind, enthalten, wobei diese Gruppen als -COOR9 dargestellt werden, wobei R9 für C1-C14-Alkyl, C1-C3-Chloralkyl, C1-C3-Fluoralkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl, das mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Chlor, Fluor oder Tri(chlor oder fluor)methyl mono- oder disubstituiert ist, steht.
  • Der hier verwendete Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer Verbindung der Zusammensetzungen, Kits und Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung, die zur Hemmung der Symptome der beschriebenen pathologischen Zustände fähig ist. Die spezielle Dosis einer gemäß dieser Erfindung verabreichten Verbindung bestimmt sich natürlich durch die speziellen Umstände um diesen Fall, die beispielsweise die zu verabreichende Verbindung, den Verabreichungsweg, den Daseinszustand des Patienten und die Schwere des zu behandelnden pathologischen Zustands umfassen.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der Verbindungen dieser Erfindung können von der Verbindung selbst oder einem von deren Estern gebildet werden und sie umfassen die pharmazeutisch akzeptablen Salze, die häufig in der pharmazeutischen Chemie verwendet werden. Beispielsweise können Salze mit anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Sulfonsäure, einschließlich Mitteln wie Naphthalinsulfonsäure, Methansulfonsäure und Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Pyroschwefelsäure, Metaphosphorsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Phthalsäure, Milchsäure und dergleichen, noch besser Salzsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Essigsäure und Propionsäure. Ein bevorzugtes Salz von (–)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol ist das D-(–)-Tartratsalze.
  • Die in dieser Erfindung verwendeten Verbindungen, die oben diskutiert sind, werden häufig in Form von Säureadditionssalzen verabreicht. Die Salze werden günstigerweise, wie dies in der organischen Chemie üblich ist, durch Reaktion der Verbindung dieser Erfindung mit einer geeigneten Säure, die beispielsweise oben beschrieben wurde, gebildet. Die Salze werden rasch in hohen Ausbeuten bei mäßigen Temperaturen gebildet und werden häufig durch bloße Isolierung der Verbindung ausgehend von einer geeigneten sauren Wäsche als Endstufe der Synthese isoliert. Die salzbildende Säure wird in einem geeigneten organischen Lösemittel oder wässrigen organischen Lösemittel, beispielsweise einem Alkanol, Keton oder Ester, gelöst. Andererseits wird die Verbindung dieser Erfindung, wenn sie in der Form der freien Base gewünscht wird, aus einer basischen Endwaschstufe gemäß üblicher Praxis isoliert. Eine bevorzugte Technik zur Herstellung von Hydrochloriden ist das Lösen der freien Base in einem geeigneten Lösemittel und sorgfältiges Trocknen der Lösung, beispielsweise über Molekülsieben, bevor Chlorwasserstoffgas hindurchperlen gelassen wird.
  • Die Dosis einer in dieser Erfindung verwendeten Verbindung, die einem Menschen zu verabreichen ist, ist in breitem Umfang variabel und unterliegt der Beurteilung des beigezogenen Arztes. Es ist anzumerken, dass es notwendig sein kann, die Dosis einer Verbindung einzustellen, wenn sie in der Form eines Salzes, beispielsweise eines Tartrats, dessen salzbildende Einheit ein beträchtliches Molekulargewicht hat, verabreicht wird. Der allgemeine Bereich wirksamer Verabreichungsraten der Verbindungen beträgt 0,001 mg/Tag bis etwa 250 mg/Tag. Ein bevorzugter Bereich der Rate beträgt etwa 0,010 mg/Tag bis 200 mg/Tag. Natürlich ist es häufig praktisch, die Tagesdosis einer Verbindung in Portionen zu verschiedenen Stunden des Tags zu verabreichen. Jedoch hängt in jedem gegebenen Fall die Menge einer zu verabreichenden Verbindung von Faktoren wie der Löslichkeit der aktiven Komponente, der verwendeten Formulierung und dem Verabreichungsweg ab.
  • Der Verabreichungsweg der in dieser Erfindung verwendeten Verbindungen ist unkritisch. Üblicherweise wird eine Verbindung aus Bequemlichkeitsgründen oral verabreicht. Jedoch können die Verbindungen in gleicher Weise wirksam perkutan oder als Suppositorien zur Absorption durch das Rektum oder die Vagina, falls in einem gegebenen Fall gewünscht, verabreicht werden. Alle üblichen Zusammensetzungsarten können verwendet werden, wobei diese Tabletten, Kautabletten, Kapseln, Lösungen, parenterale Lösungen, Lutschpastillen, Suppositorien und Suspensionen umfassen. Zusammensetzungen werden so formuliert, dass sie eine Tagesdosis oder einen geeigneten Bruchteil einer Tagesdosis in einer Dosierungseinheit enthalten, die eine Einzeltablette oder eine Kapsel oder ein geeignetes Volumen einer Flüssigkeit sein kann.
  • Im allgemeinen werden alle Zusammensetzungen gemäß in der pharmazeutischen Chemie üblichen Verfahren und durch Verfahren, die in den oben als Literaturstelle angegebenen US-Patenten angegeben sind, hergestellt.
  • Kapseln werden durch Mischen der Verbindung mit einem geeigneten Verdünnungsmittel und Einfüllen der passenden Menge des Gemisches in Kapseln hergestellt. Die üblichen Verdünnungsmittel umfassen inerte pulverförmige Substanzen, wie Stärke vieler verschiedener Arten, pulverförmige Cellulose, insbesondere kristalline und mikrokristalline Cellulose, Zucker, wie Fructose, Mannit und Saccharose, Getreidemehle und ähnliche essbare Pulver.
  • Tabletten werden durch direkte Kompression, durch Nassgranulation oder durch Trockengranulation hergestellt. Ihre Formulierungen umfassen üblicherweise Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel und den Zerfall fördernde Mittel sowie die Verbindung. Typische Verdünnungsmittel umfassen beispielsweise verschiedene Stärkearten, Lactose, Mannit, Kaolin, Calciumphosphat oder -sulfat, anorganische Salze, wie Natriumchlorid, und Staubzucker. Pulverförmige Cellulosederivate sind ebenfalls verwendbar. Typische Tablettenbindemittel sind Substanzen wie Stärke, Gelatine und Zucker, wie Lactose, Fructose, Glucose und dergleichen. Na türliche und synthetische Gummis sind ebenfalls günstig, wobei diese Akaziengummi, Alginate, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidin und dergleichen umfassen. Polyethylenglykol, Ethylcellulose und Wachse können ebenfalls als Bindemittel dienen.
  • Ein Gleitmittel kann in einer Tablettenformulierung notwendig sein, um ein Kleben der Tablette und Stempel in dem Formwerkzeug zu verhindern. Das Gleitmittel wird aus gleitend machenden Feststoffen, wie Talkum, Magnesium und Calciumstearat, Stearinsäure und gehärteten pflanzlichen Ölen ausgewählt.
  • Tablettendisintegratoren sind Substanzen, die, wenn sie befeuchtet werden, quellen, wobei sie die Tablette aufbrechen und die Verbindung freisetzen. Sie umfassen Stärken, Tone, Cellulosen, Algine und Gummis, insbesondere Mais- und Kartoffelstärke, Methylcellulose, Agar-Agar, Bentonit, Holzcellulose, pulverförmigen Naturschwamm, Kationaustauschharze, wobei Alginsäure, Guargummi, Citruspulpe und Carboxymethylcellulose sowie Natriumlaurylsulfat beispielsweise verwendet werden können.
  • Tabletten sind häufig mit Zucker als Aromastoff und Versiegelungsmittel oder mit filmbildenden Schutzmitteln zur Modifizierung der Auflösungseigenschaften der Tablette überzogen. Die Verbindungen können auch als Kautabletten durch die Verwendung großer Mengen von angenehm schmeckenden Substanzen, wie Mannit, in der Formulierung formuliert werden, was derzeit auf dem Gebiet sehr eingeführt ist.
  • Wenn die Verabreichung einer Verbindung als Suppositorien gewünscht wird, können die typischen Grundlagen verwendet werden. Kakaobutter ist eine traditionelle Suppositoriumgrundlage, die durch die Zugabe von Wachsen modifiziert werden kann, um deren Schmelzpunkt leicht zu erhöhen. Wassermischbare Suppositoriengrundlagen, die insbesondere Polyethylenglykole verschiedener Molekulargewichte umfassen, werden in breitem Umfang verwendet.
  • Die Wirkung der Verbindungen kann durch eine passende Formulierung verzögert oder verlängert werden. Beispielsweise kann ein langsam lösliches Pellet der Verbindung hergestellt und in eine Tablette oder Kapsel eingearbeitet werden. Die Technik kann durch die Herstellung von Pellets mehrerer verschiedener Auflösungsraten und das Füllen von Kapseln mit einem Gemisch der Pellets verbessert werden. Tabletten oder Kapseln können mit einem Film, der einer Auflösung über einen vorgegebenen Zeitraum widersteht, überzogen werden. Auch die parenteralen Zubereitungen können durch Lösen oder Suspendieren der Verbindung in öligen oder emulgierten Vehikeln, die deren nur langsame Verteilung in dem Serum ermöglichen, mit langer Wirksamkeit versehen werden.
  • Der Ausdruck "Prodrug" bedeutet Verbindungen, die in vivo so umgewandelt werden, dass sie eine Verbindung der vorliegenden Erfindung ergeben. Die Umwandlung kann durch verschiedene Mechanismen, beispielsweise durch Hydrolyse im Blut, erfolgen. Eine gute Diskussion der Verwendung von Prodrugs wird bei T. Higuchi und W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Band 14 der A. C. S. Symposium Series, und in Bioreversible Carriers in Drug Design, Hrsg. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, angegeben.
  • Wenn eine in der vorliegenden Erfindung verwendete Verbindung eine funktionelle Alkoholgruppe umfasst, kann eine Prodrug durch Ersetzen des Wasserstoffatoms der Alkoholgruppe mit einer Gruppe wie (C1-C6)Alkanoyloxymethyl, 1-((C1-C6)Alkanoyloxy)ethyl, 1-Methyl-1-((C1-C6)alkanoyloxy)ethyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyloxymethyl, N-(C1-C6)Alkoxycarbonylaminomethyl, Succinoyl, (C1-C6)Alkanoyl, α-Amino(C1-C4)alkanoyl, Arylacyl und α-Aminoacyl oder α-Aminoacyl-α-aminoacyl, wobei jede α-Aminoacylgruppe unabhängig voneinander aus den natürlich vorkommenden L-Aminosäuren ausgewählt ist, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)Alkyl)2 oder Glykosyl (der Rest infolge der Entfernung einer Hydroxylgruppe der Hemiacetalform eines Kohlehydrats) gebildet werden.
  • Wenn eine in der vorliegenden Erfindung verwendete Verbindung eine funktionelle Amingruppe umfasst, kann eine Prodrug durch Ersetzen eines Wasserstoffatoms in der Amingruppe mit einer Gruppe wie RX-Carbonyl, RXO-Carbonyl, NRXRX'-Carbonyl, wobei RX und RX' unabhängig voneinander (C1-C10)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, Benzyl sind oder RX-Carbonyl ein natürliches α-Aminoacyl oder natürliches α-Aminoacyl-natürliches-α-aminoacyl ist, -C(OH)C(O)OYX, worin YX H, (C1-C6)Alkyl oder Benzyl ist, -C(OYX0)XY1, worin YX0 (C1-C4)Alkyl ist und YX1 (C1-C6)Alkyl, Carboxy(C1-C6)alkyl, Amino(C1-C4)alkyl oder Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylaminoalkyl ist, -C(XX2)YX3, worin YX2 H oder Methyl ist und YX3 Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C6)alkylamino, Morpholino, Piperidin-1-yl oder Pyrrolidin-1-yl ist, gebildet werden.
  • Mittel zur Erhöhung von cGMP werden mit den Östrogenagonisten/antagonisten der vorliegenden Erfindung entweder getrennt oder in einer einzigen Zusammensetzung coverabreicht.
  • Als das Mittel zur Erhöhung von cGMP sind cGMP-PDE-Inhibitoren bevorzugt. cGMP-PDE-Inhibitoren, die selektiv für cGMP-PDEs statt cyclisches-Adenosin-3',5'-monophosphatphosphatdiesterasen (cAMP PDEs) sind und/oder selektive Inhibitoren des cGMP-PDEv-Isoenzyms sind, sind besonders bevorzugt. Derartige besonders bevorzugte cGMP-PDE-Inhibitoren sind in den US-Patenten 5 250 534, 5 346 901, 5 272 147 und der Internationalen Patentveröffentlichung, die als WO 94/28902 veröffentlicht ist, die u.a. die US benennt, offenbart.
  • Bevorzugte cGMP-PDEV-Inhibitoren umfassen Verbindungen der Formel (III)
    Figure 00200001
    worin:
    R1B für H, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Perfluoralkyl oder C3-C5-Cycloalkyl steht;
    R2B für H, C1-C6-Alkylyl, das optional mit C3-C6-Cycloalkyl substituiert ist, C1-C3-Perfluoralkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht;
    R3B für C1-C6-Alkyl, das optional mit C3-C6-Cycloalkyl substituiert ist, C1-C6-Perfluoralkyl, C3-C5-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl steht;
    R4B für C1-C4-Alkyl, das optional mit OH, NR5BR6B, CN, CONR5BR6B oder CO2R7B substituiert ist, C2-C4-Alkenyl, das optional mit CN, CONR5BR6B oder CO2R7B substituiert ist, C2-C4-Alkanoyl, das optional mit NR5BR6B substituiert ist, (Hydroxy) C2-C4-alkyl, das optional mit NR5BR6B substituiert ist, (C2-C3-Alkoxy)-C1-C2-alkyl, das optional mit OH oder NR5BR6B substituiert ist, CONR5BR6BCO2R7B, Halogen, NR5BR6B, NHSO2NR5BR6B, NHSO2R8B, SO2NR9BR10B oder Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thienyl oder Triazolyl, von denen jedes optional mit Methyl substituiert ist, steht;
    R5B und R6B jeweils unabhängig voneinander für H oder C1-C4-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, 4-N(R11B)-Piperazinyl- oder Imidazolylgruppe, wobei diese Gruppe optional mit Methyl oder OH substituiert ist, bilden;
    R7B für H oder C1-C4-Alkyl steht;
    R8B für C1-C3-Alkyl, das optional mit NR5BR6B substituiert ist, steht;
    R9B und R10B zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino- oder 4-N(R12B)-Piperazinylgruppe bilden, wobei die Gruppe optional mit C1-C4-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, NR13BR14B oder CNR13BR14B substituiert ist;
    R11B für H, C1-C3-Alkyl, das optional mit Phenyl substituiert ist, (Hydroxy) -C2-C3-alkyl oder C1-C4-Alkanoyl steht;
    R12B für H, C1-C6-Alkyl, (C1-C3-Alkoxy)-C2-C6-alkyl, (Hydroxy)-C2-C6-alkyl, (R13BR14BN)-C2-C6-Alkyl, (R13BR14BNOC)-C1-C6-Alkyl, CONR13BR14B, CSNR13BR14B oder C(NH)NR13BR14B steht; und R13B und R14B jeweils unabhängig voneinander für H, C1-C4-Alkyl, (C1-C3-Alkoxy)-C2-C4-alkyl oder (Hydroxy)-C2-C4-alkyl stehen;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben;
    oder eine pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzung, die eine der Entitäten enthält.
  • Bevorzugte cGMP-PDEv-Inhibitoren umfassen Sildenafil (vorzugsweise das Citratsalz) {1-[[3-(6,7-Dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxy phenyl]sulfonyl]-4-methylpiperazin}, das die Struktur der Formel (IV) aufweist:
    Figure 00220001
    und pharmazeutisch akzeptable Salze desselben, die Verbindung der Struktur der Formel (V):
    Figure 00220002
    und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben und die Verbindung 3-Ethyl-5-{5-[(4-ethylpiperazino)sulfonyl]-2-(2- methoxyethoxy)pyrid-3-yl}-2-(2-pyridylmethyl)-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on der folgenden Formel (VI):
  • Figure 00230001
  • Die Verbindung der Formel (V) wird beispielsweise in den US-Patenten 5 272 147 und 5 426 107 offenbart.
  • Ein bevorzugtes pharmazeutisch akzeptables Salz von Sildenafil zur Verwendung in dieser Erfindung ist das Citratsalz, das in der gleichzeitig anhängigen US-Anmeldung Nr. 08/944 546, eingereicht am 7. Oktober 1997, offenbart ist.
  • Ebenfalls bevorzugt als cGMP-PDEv-Inhibitoren sind Verbindungen gemäß der Offenbarung in PCT/EP95/00183, veröffentlicht als WO 95/19978, die unter anderem die Vereinigten Staaten benennt, wobei die Verbindungen die Formel (VII) aufweisen:
    Figure 00230002
    und Salze und Solvate derselben, worin:
    R0C für Wasserstoff, Halogen oder C1-C6-Alkyl steht;
    R1C für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Halogen-C1-C6-alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-C1-C3-alkyl, Aryl-C1-C3-alkyl oder Heteroaryl-C1-C3-alkyl steht;
    R2C für einen optional substituierten monocyclischen aromatischen Ring, der ausgewählt ist aus Benzol, Thiophen, Furan und Pyridin, oder einen optional substituierten bicyclischen Ring
    Figure 00240001
    der an den Rest des Moleküls über eines der Benzolringkohlenstoffatome gebunden ist, und wobei der ankondensierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, der gesättigt oder partiell oder vollständig ungesättigt sein kann und Kohlenstoffatome und optional ein oder zwei Heteroatome, die aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, umfasst, steht; und
    R3C für Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl steht oder R1C und R3C zusammen für einen 3- oder 4-gliedrigen Alkyl- oder Alkenylring stehen.
  • Ein bevorzugter Teilsatz von Verbindungen mit der Formel VIIa (ebenfalls in WO 95/19978 offenbart) umfasst Verbindungen der Formel:
    Figure 00240002
    und Salze und Solvate derselben, worin:
    R0C für Wasserstoff, Halogen oder C1-C6-Alkyl steht;
    R1C für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halogen-C1-C6-alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-C1-C3-alkyl, Aryl-C1-C3-alkyl oder Heteroaryl-C1-C3-alkyl steht; und
    R2C für einen optional substituierten monocyclischen aromatischen Ring, der ausgewählt ist aus Benzol, Thiophen, Furan und Pyridin, oder einen optional substituierten bicyclischen Ring
    Figure 00250001
    der an den Rest des Moleküls über eines der Benzolringkohlenstoffatome gebunden ist, und wobei der ankondensierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, der gesättigt oder partiell oder vollständig ungesättigt sein kann und Kohlenstoffatome und optional ein oder zwei Heteroatome, die aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, umfasst, steht.
  • Orale Tagesdosierungen der obigen Mittel zur Erhöhung von cGMP können von etwa 1 mg bis etwa 200 mg mit einem bevorzugten Bereich von etwa 20 mg bis etwa 100 mg reichen. Die Dosisgabe erfolgt ad libitum etwa 15 min bis etwa 4 h vor sexueller Aktivität. Dosierungen und das Timing von Dosierungen kann für topische Dosierungsformen, wie Cremes oder Aerosole, eingestellt werden. Mittel zur Erhöhung von cGMP gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen Prodrugs, Stereoisomere, Hydrate, Tautomere und Salze der beschriebenen Verbindungen. Die Mittel zur Erhöhung von cGMP der vorliegenden Erfindung können wie für die obigen Östrogenagonisten/antagonisten beschrieben formuliert und verabreicht werden.
  • Die in dieser Erfindung zur Erhöhung als cGMP verwendbaren cGMP-PDE-Inhibitoren können aus den bereits einschlägig bekannten oder in der Folge entdeckten und/oder danach entwickelten gewählt werden. Geeignete cGMP-PDE-Inhibitoren umfassen die in einem der folgenden US-Patente offenbarten:
    ein 5-substituiertes Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on gemäß der Offenbarung in US 4 666 908 ,
    ein Griseolsäurederivat gemäß der Offenbarung jedem von US 4 634 706 , 4 783 532, 5 498 819, 5 532 369, 5 556 975 und 5 616 600,
    ein 2-Phenylpurinonderivat gemäß der Offenbarung in US 4 885 301 ,
    ein Phenylpyridonderivat gemäß der Offenbarung in US 5 254 571 ,
    ein kondensiertes Pyrimidinderivat gemäß der Offenbarung in US 5 047 404 ,
    ein kondensiertes Pyrimidinderivat gemäß der Offenbarung in US 5 075 310 ,
    ein Pyrimidopyrimidinderivat gemäß der Offenbarung in US 5 162 316 ,
    eine Purinverbindung gemäß der Offenbarung in US 5 073 559 ,
    ein Chinazolinderivat gemäß der Offenbarung in US 5 147 875 ,
    ein Phenylpyrimidonderivat gemäß der Offenbarung in US 5 118 686 ,
    ein Imidazochinoxalinonderivat oder dessen Azaanalogon gemäß der Offenbarung in US 5 055 465 und 5 166 344,
    ein Phenylpyrimidonderivat gemäß der Offenbarung in US 5 290 933 ,
    ein 4-Aminochinazolinderivat gemäß der Offenbarung in US 5 436 233 oder 5 439 895,
    ein 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrrolo[1,2-a]chinoxalinderivat gemäß der Offenbarung in US 5 405 847 ,
    ein polycyclisches Guaninderivat gemäß der Offenbarung in US 5 393 755 ,
    eine stickstoffhaltige heterocyclische Verbindung gemäß der Offenbarung in US 5 576 322 ,
    ein Chinazolinderivat gemäß der Offenbarung in US 4 060 615 ,
    ein 6-Heterocyclylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on gemäß der Offenbarung in US 5 294 612 und
    ein 4-Aminochinazolinderivat gemäß der Offenbarung in US 5 436 233 .
  • Andere Offenbarungen von cGMP-PDE-Inhibitoren umfassen die folgenden, die alle hier als Bezug aufgenommen sind:
    Europäische Patentanmeldung (EPA)-Veröffentlichung Nr. 0428268,
    europäisches Patent 0442204,
    Internationale Patentanmeldungsveröffentlichung WO 94/19351,
    japanische Patentanmeldung 5-222000,
    European Journal of Pharmacology, 251 (1994), 1,
    Internationale Patentanmeldungsveröffentlichung WO 94/22855,
    ein Pyrazolopyrimidinderivat gemäß der Offenbarung in der europäischen Patentanmeldung 0636626,
    ein 4-Aminopyrimidinderivat gemäß der Offenbarung in der europäischen Patentanmeldung 0640599,
    ein Imidazochinazolinderivat gemäß der Offenbarung in der Internationalen Patentanmeldung WO 95/06648,
    ein Anthranilsäurederivat gemäß der Offenbarung in der Internationalen Patentanmeldung WO 95/18097,
    ein tetracyclisches Derivat gemäß der Offenbarung in der Internationalen Patentanmeldung WO 95/19978,
    ein Imidazochinazolinderivat gemäß der Offenbarung in der europäischen Patentanmeldung 0668280 und
    eine Chinazolinverbindung gemäß der Offenbarung in der europäischen Patentanmeldung 0669324.
  • Die cGMP-PDE-Hemmung einer Verbindung kann durch einschlägig bekannte Standardtests, beispielsweise gemäß der Offenbarung in US 5 250 534 , bestimmt werden. Verbindungen, die selektive Inhibitoren von cGMP-PDE gegenüber cAMP-PDE sind, sind bevorzugt und die Bestimmung derartiger Verbindungen wird ebenfalls in US 5 250 534 gelehrt. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, die das PDEv-Isozym selektiv hemmen, gemäß der Offenbarung in der im Vorhergehenden genannten PCT/EP 940/01580, veröffentlicht als WO 94/28902.
  • Verfahren zur Herstellung verschiedener pharmazeutischer Zusammensetzungen mit einer bestimmten Menge eines Wirkstoffs sind bekannt oder im Lichte dieser Offenbarung dem Fachmann offensichtlich. Siehe beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19. Auflage (1995).
  • Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung können 0,001%–95% der Verbindung(en) dieser Erfindung enthalten. In jedem Fall enthält die zu verabreichende Zusammensetzung oder Formulierung eine Menge einer Verbindung bzw. von Verbindungen gemäß der Erfindung in einer zur Behandlung des Zustands oder der Erkrankung des zu behandelnden Subjekts wirksamen Menge.
  • Durch Lesen der vorliegenden Beschreibung und Ansprüche sind dem Fachmann bestimmte Modifizierungen der hier beschriebenen Zusammensetzungen und Verfahren offensichtlich. Die im folgenden angehängten Ansprüche sollen diese Modifikationen umfassen.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1:
  • Ermittlung der Libido bei postmenopausalen Frauen
  • Eine Verstärkung der Libido bei postmenopausalen Frauen wird in einer 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Untersuchung unter Verwendung des Women's Health Questionnaire (WHQ) als Ermittlungstechnik beurteilt. Vor dem Beginn der Studie werden postmenopausale Frauen in zwei Gruppen von zwischen 5 und 100 Frauen in jeder Gruppe geteilt. Eine Gruppe ist eine Placebokontrollgruppe. Die andere Gruppe ist eine Testgruppe, die eine pharmazeutische Zusammensetzung erhält, die einen Östrogenagonisten/antagonisten enthält. Am Beginn der Untrsuchung füllen alle Teilnehmer in beiden Gruppen einen WHQ aus. Die Teilnehmer in der Kontrollgruppe erhalten eine tägliche Placebozusammensetzung. Teilnehmer in der Testgruppe erhalten eine Zusammensetzung, die einen Östrogenagonisten/antagonisten enthält. Am Ende der Untersuchung füllen Teilnehmer in beiden Gruppen den WHQ aus. Die Ergebnisse des WHQ von der Kontrollgruppe und der Testgruppe werden dann verglichen.
  • Der Women's Health Questionnaire (WHW) liefert eine detaillierte Untersuchung geringerer psychologischer und somatischer Symptome, die peri- und postmenopausale Frauen zeigen (M. Hunter et al., Maturitas, 8: 217, 1986). Der WHQ ist bezüglich Zuverlässigkeit und Gültigkeit gut dokumentiert. Der Fragebogen weist 36 Fragen auf, die mit einer Vier-Punkte-Skala bewertet werden. Je höher die Punktezahl, desto deutlicher ist die Belastung und Dysfunktion. Die 36 Punkte werden zu neun Faktoren kombiniert, die somatische Symptome, depressive Stimmung, kognitive Schwierigkeiten, Angst/Furcht, Sexualfunktionen, vasomotorische Symptome, Schlafprobleme, Mentruationssymptome und Anziehung beschreiben.
  • Beispiel 2:
  • Pharmakologische Tests zur Behandlung von sexueller Dysfunktion männlicher Subjekte
  • Erwachsene männliche Sprague-Dawley-Ratten werden für diese Untersuchung verwendet. Die Tiere werden einzeln in Drahtbodenkäfigen bei gesteuertem Licht (14 h Licht, 14 h Dunkelheit) und gesteuerter Temperatur gehalten. Die Tiere erhalten Purina-Rattenfutter und Leitungswasser nach Belieben.
  • Alle Tiere werden bezüglich des sexuellen Verhaltens vor einer Orchidektomie und Verabreichung einer Östrogenagonisten/antagonistenverbindung getestet. Das Testmännchen wird 5 min vor der Einführung eines Weibchens über die Oberseite der Kammer in eine Testarena gesetzt. Das Reizweibchen (das einer Ovarektomie unterzogen wurde) wurde durch eine subkutane (s.c.) Injektion von 100 μg Estradiolbenzoat und 500 μg Progesteron in 0,1 ml Maisöl 48 und 4 h vor den Tests sexuell empfänglich gemacht. Jede Besteigung, Intromission und Ejakulation wird aufgezeichnet. Jedes Männchen wird alle 5 Tage getestet, bis vier aufeinanderfolgende und beständige Verhaltensmuster erreicht werden. Zusätzlich zu den Kopulationstests werden die Männchen auf Peniserektionsreflexe getestet (Davidson et al., Physiology & Behavior, 21: 171, 1978). Erektionstests werden 24 h vor Kopulationsereignissen alle 5 Tage durchgeführt. Nachdem die Kopulationsverhaltensparameter als zufrieden stellend betrachtet werden, werden die Tiere bilateral durch einen einzigen Bauchmittenschnitt orchidektomiert und 28 Tage ohne weitere Verhaltenstests erneut im Käfig gehalten.
  • Die Ratten werden willkürlich auf Versuchsgruppen verteilt, sie erhalten eine Dosis eines Östrogenagonisten/antagonisten oder Vehikel allein als Kontrolle über einzelne oder mehrere Schwanzveneninjektionen vor erneuten Tests. Das Testen wird wie oben beschrieben durchgeführt und die folgenden Parameter werden aus der Aufzeichnung berechnet: Besteigungslatenzzeit (ML), die Zeit von der Einführung des Weibchens bis zur ersten Besteigung oder Intromission; die Intromissionslatenzzeit (IL), die Zeit von der Einführung des Weibchens bis zur ersten Intromission; die Ejakulati onslatenzzeit (EL), die Zeit von der ersten Intromission bis zur Ejakulation; und das postejakulatorische Intervall (PEI), die Zeit von einer Ejakulation bis zur ersten Intromission der nächsten Kopulationsreihe. Die Tests werden beendet und als negativ betrachtet, wenn die Intromissionslatenzzeit 15 min übersteigt, die Ejakulationslatenzzeit 30 min übersteigt oder das postejakulatorische Intervall 15 min übersteigt. Die Besteigungshäufigkeit und Intromissionshäufigkeit werden ebenfalls festgestellt. Kopulations- und Penisreflextests werden 3, 7, 14, 21, 28, 35 und 42 Tage nach Verabreichung der Verbindungen durchgeführt.
  • Die Aufzeichnungen der Untersuchung werden aufbewahrt und am Ende der Untersuchung werden die Ergebnisse verglichen. Die Aktivität der in der Erfindung verwendeten Zusammensetzungen wird durch positive Wirkungen in den obigen Tests erläutert.
  • Beispiel 3:
  • Testosteronerhöhung
  • In einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblinduntersuchung mit einer parallelen Gruppe wurde 3-{1-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-2-phenyl-but-enyl}-phenol Männern eines Alters von 72 bis 84 mit Serumtestosteronspiegeln unter dem Durchschnitt verabreicht. Die Subjekte erhielten entweder Placebo oder 3-{1-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-2-phenyl-but-enyl}-phenol als nacheinander steigende Dosis, wobei die Subjekte während des ersten Monats 20 mg täglich, während des zweiten Monats 40 mg täglich und die letzten vier Monate (Rest) der Untersuchung 60 mg täglich erhielten. Das Gesamtserumtestosteron wurde bei den Subjekten nach vier Wochen und nach 2, 3 und 6 Monaten bestimmt. Die Ergebnisse in Tabelle 1 zeigen eine signifikante Zunahme von Gesamtserumtestosteron bei Subjekten, die 3-{1-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-2-phenyl-but-enyl}-phenol als Behandlungsverbindung erhielten, gegenüber Subjekten, die Placebo erhielten, während der Untersuchung (p = 0,026).
  • TABELLE 1: Mittlere prozentuale Änderung von Testosteron gegenüber der Basislinie
    Figure 00310001

Claims (4)

  1. Verwendung von (–)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ol oder eines nicht-toxischen pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalzes, N-Oxids, Esters, quaternären Ammoniumsalzes hiervon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung mit einem Mittel zur Erhöhung von cyclischem Guanosin-3',5'-monophosphat, wobei das Mittel zur Erhöhung von cyclischem Guanosin-3',5'-monophosphat ein PDEv-Inhibitor oder pharmazeutisch akzeptables Salz desselben ist, zur Verstärkung der Libido bei postmenopausalen Frauen oder zur Behandlung von männlicher sexueller Dysfunktion.
  2. Verwendung nach Anspruch 1 zur Verstärkung der Libido bei postmenopausalen Frauen.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der PDEv-Inhibitor Sildenafil oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das (–)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ol in der Form des Tartratsalzes vorliegt.
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