PT1125582E - Utilização de agonistas/antagonistas do estrogénio para o tratamento da disfunção sexual - Google Patents

Utilização de agonistas/antagonistas do estrogénio para o tratamento da disfunção sexual Download PDF

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PT1125582E
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alkyl
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PT01300061T
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Andrew George Lee
David Duane Thompson
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Pfizer Prod Inc
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Description

ΡΕ1125582 1 DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES E MÉTODOS DE TRATAMENTO PARA CONDIÇÕES QUE RESPONDEM À ELEVAÇÃO DA TESTOSTERONA"
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção relaciona-se com a utilização de composições para tratar condições que respondem à administração de testosterona incluindo a disfunção sexual em indivíduos masculinos, e libido diminuída em mulheres pós-menopáusicas. As composições utilizam compostos agonis-tas/antagonistas do estrogénio, em combinação com um inibidor da PDEV.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO do seu metabolito A testosterona, o principal androgénio, é sintetizada nos testículos, no ovário, e no córtex supra-renal. Na circulação, a testosterona funciona como uma pró-hormona para a formação de duas classes de esteróides: androgénios 5a-reduzidos, que actuam como os mediadores intracelulares da maior parte da acção androgénica, e estrogénios, que aumentam alguns dos efeitos androgénicos e bloqueiam outros. Desta forma o efeito liquido da acção dos androgénios endógenos é a soma dos efeitos da hormona secretada (testosterona), do seu metabolito 5a-reduzido (di- 2 ΡΕ1125582 hidrotestosterona), e do seu derivado estrogénico (estra-diol) . São necessárias quantidades adequadas destas hormonas para o desenvolvimento fisico normal e para a homeostasia fisiológica. Quando diminuída ou ausente do organismo, podem surgir condições patológicas no organismo devidas à deficiência em testosterona a qual é tratável pela reposição da testosterona. Podem ser tratadas ou melhoradas condições adicionais através da suplementação da testosterona endógena.
As condições que respondem ao aumento da testosterona podem surgir em mulheres como resultado da menopausa. A menopausa ocorre naturalmente a uma idade média de 50 a 51 anos nos Estados Unidos da América. À medida que os ovários envelhecem, a resposta às gonadotro-pinas pituitárias (hormona estimuladora do foliculo [FSH] e a hormona luteinizante [LH]) diminui, resultando inicialmente em fases foliculares mais curtas (desta forma, ciclos menstruais mais curtos), ovulações em menor número, produção de progesterona diminuída, e maior irregularidade nos ciclos. Eventualmente, o foliculo deixa de responder e não produz estrogénio. A fase transitória, durante a qual a mulher sai do estádio reprodutivo, inicia-se antes da menopausa. É designada por climatério ou perimenopausa, embora muitas pessoas se refiram a ela como menopausa. A menopausa prematura refere-se à insuficiência ovárica de causa desconhecida que ocorre antes da idade de 40 anos. Ela pode estar associada com o fumar, viver a alta 3 ΡΕ1125582 altitude, ou estado nutricional pobre. A menopausa artificial pode resultar de ooforectomia, quimioterapia, radiação da pélvis, ou qualquer processo que comprometa o fornecimento de sanque aos ovários.
Os sintomas do climatério variam desde não existentes até severos. Os calores súbitos (afrontamentos) e a sudação consequentes a instabilidade vasomotora afectam 75% das mulheres. A maioria das mulheres têm calores súbitos durante mais de 1 ano, e de 25% a 50% durante mais do que 5 anos. A mulher sente-se com calor ou com uma temperatura elevada e pode transpirar, alqumas vezes profusamente. A pele, especialmente da cabeça e do pescoço, torna-se avermelhada e quente. O calor súbito, que pode durar de desde 30 segundos a 5 minutos, pode ser seguido de arrepios. Os sintomas vasomotores do calor súbito coincidem com o aparecimento de impulsos da LH, mas nem toda a elevação da LH está associada a um calor súbito, sugerindo que o controlo hipotalâmico dos impulsos da LH é independente do dos calores súbitos. Esta independência é confirmada pela ocorrência de calores súbitos em mulheres que tenham tido insuficiência pituitária e não segregam a LH e/ou a FSH.
Podem ocorre sintomas psicológicos e emocionais -incluindo fadiga, irritabilidade, insónia, dificuldade de concentração, depressão, perda de memória, dor de cabeça, ansiedade, e nervosismo. A disrupção do sono por calores súbitos recorrentes contribui para a fadiga e a irrita- 4 ΡΕ1125582 bilidade. Podem também ocorrer tonturas, parestesias, palpitações, e taquicardias intermitentes. São também comuns as náuseas, obstipação, diarreia, artralgia, mialgia, mãos e pés frios, e aumento de peso. A grande redução dos estrogénios conduz a profundas alterações no trato genital inferior; por exemplo, a mucosa vaginal e a pele vulvar tornam-se mais finas, a flora bacteriana normal altera-se, e os pequenos lábios, clítoris, útero, e ovários diminuem de tamanho. A inflamação da mucosa vaginal (vaginite atrófica) pode dar origem a que a mucosa tenha um aspecto de morangos e pode conduzir à frequência e urgência urinária, secura vaginal, e dispa-reunia. As mulheres tendem a perder o tónus muscular pélvico e a desenvolverem a incontinência urinária, cistite, e vaginite.
Berman et al. (Urology, 1999, 54, 385) proporciona uma revisão útil da disfunção sexual feminina, descrevendo causas potenciais e opções de tratamento. Kaplan et al. (Urology, 1999, 53, 481) relata as descobertas de um estudo sobre a segurança e eficácia do Sildenafil em mulheres pós-menopáusicas.
Nos homens, as condições que respondem à elevação da testosterona podem ser causadas por hipogonadismo primário (congénito ou adquirido) incluindo a insuficiência testicular devida a criptorquidismo, torção bilateral, orquite, síndrome dos testículos desaparecidos, ou orqui- 5 ΡΕ1125582 dectomia, síndrome de Klinefelter, quimioterapia, ou dano tóxico provocado pelo álcool ou por metais pesados. Estas condições, nos homens, também podem ser causadas por hipogonadismo (congénito ou adquirido) secundário, isto é, hipogonadotrópico, idiopático - deficiência da hormona de libertação da hormona luteinizante (LHRH) ou da gonado-tropina, ou dano pituitário-hipotalâmico provocado por tumores, traumatismo, ou radiação. Estes homens têm baixas concentrações séricas de testosterona sem elevação associada das gonadotropinas. 0 ciclo da resposta sexual é mediado por uma delicada e equilibrada inter-relação entre os sistemas nervosos simpático e parassimpático. A vasocongestão é largamente mediada pelo fluxo parassimpático (colinérgico); o orgasmo é predominantemente simpático (adrenérgico). A ejaculação é quase inteiramente simpática; a emissão envolve a estimulação simpática e parassimpática. Estas respostas são facilmente inibidas por influências corticais ou por mecanismos hormonais, neurais, ou vasculares deficientes. Os bloqueadores β-adrenérgicos podem dessincroni-zar a emissão, ejaculação, e as contracções do músculo perineal durante o orgasmo, e os agonistas da serotonina interferem frequentemente com o desejo e com o orgasmo.
As perturbações da resposta sexual podem envolver uma ou mais das fases do ciclo. Geralmente, estão perturbados tanto os componentes subjectivos do desejo, excitação, e prazer, como os componentes objectivos de desem- 6 ΡΕ1125582 penho, vasocongestão, e orgasmo, embora qualquer um possa ser afectado de forma independente.
As disfunções sexuais podem durar por toda a vida (nunca haver desempenho eficaz, geralmente devido a conflitos intrapsiquicos) ou adquiridas (após um período de funcionamento normal); generalizadas ou limitadas a certas situações ou a certos parceiros; e totais ou parciais. A erecção peniana é iniciada por estímulos neuro-psicológicos que em última análise produzem a vasodilatação dos espaços sinusoidais e das artérias no interior do par de corpos cavernosos. A erecção é normalmente precedida pelo desejo sexual (ou libido), o qual é regulado em parte por factores psicológicos dependentes dos androgénios. Embora as erecções nocturnas e diurnas espontâneas estejam suprimidas em homens com deficiência em androgénios, as erecções podem continuar por longos períodos em resposta a estímulos eróticos. Desta forma, parece ser necessária a acção contínua dos androgénios testiculares para a libido normal mas não para o mecanismo eréctil propriamente referido. 0 pénis é inervado por fibras simpáticas, paras-simpáticas, e somáticas. As fibras somáticas no nervo dorsal do pénis formam o limbo aferente do reflexo eréctil pela transmissão dos impulsos sensoriais a partir da pele do pénis e da glande aos gânglios da raiz dorsal S2-S4 por via do nervo pudendo. Ao contrário das terminações do tipo 7 ΡΕ1125582 corpuscular na pele do corpo do pénis, a maioria dos aferentes na glande terminam em terminações nervosas livres. 0 limbo eferente começa com fibras pré-ganglionares paras-simpáticas a partir dos S2-S4 que passam nos nervos pélvicos para o plexo pélvico. As fibras simpáticas emergem das áreas cinzentas intermediolaterais do percurso T11-L2 através do gânglio da cadeia simpática paravertebral, plexo hipogástrico superior, e nervos hipogástricos para entrar no plexo pélvico conjuntamente com fibras parassimpáticas. As fibras eferentes somáticas do S3-S4 que atravessam o nervo pudendo até aos músculos isquio-cavernosos e bulbocavernosos e as fibras simpáticas pós-ganglionárias que inervam o músculo liso do epididimo, canal deferente, vesicula seminal, e esfincter interno da bexiga medeiam a contracção rítmica destas estruturas no momento da ej aculação.
Os impulsos dos nervos autónomos, integrados no plexo pélvico, projectam-se para o pénis através dos nervos cavernosos que correm ao longo ao aspecto postero-lateral da próstata antes de penetrarem os músculos do pavimento pélvico imediatamente laterais à uretra. Distai à uretra membranosa, algumas fibras entram no corpo esponjoso, enquanto as restantes entram no corpo cavernoso conjuntamente com os ramos terminais da artéria pudenda e a saída das veias cavernosas. 0 cérebro exerce uma importante influência modu-ladora sobre os percursos do reflexo espinal que controlam ΡΕ1125582 a função peniana. Uma variedade de estímulos visuais, auditivos , olfactivos, e imaginários elicitam respostas erécteis que envolvem a estimulação cortical, talâmica, rinencefálica, e límbica para a área hipotalâmica preóptica medial anterior, a qual actua como um centro integrador. Outras áreas do cérebro, tais como o complexo amigdalóide, podem inibir a função sexual.
Embora o sistema nervoso parassimpático seja o efector primário da erecção, a transformação do pénis num órgão erecto é um fenómeno vascular. No estado flácido, as artérias, arteriolas, e espaços sinusoidais no interior do corpo cavernoso estão em constrição devido à contracção dos músculos lisos, mediada pelo simpático, das paredes destas estruturas. As vénulas entre os sinusoides e a densa túnica albuginea envolvendo o corpo cavernoso abrem-se livremente para as veias emissárias. A erecção inicia-se quando o relaxamento dos músculos lisos sinusoidais conduz à dilatação dos sinusoides e a uma diminuição na resistência periférica, causando um aumento rápido no fluxo sanguíneo arterial através das artérias internas pudenda e cavernosa. A expansão do sistema sinusoidal comprime as vénulas contra a superfície interior da túnica albuginea, resultando na oclusão venosa. 0 aumento na pressão intracorpória conduz à rigidez; uma expansão incompleta dos espaços sinusoidais conduz a uma rigidez incompleta. A erecção ocorre quando o tónus sinusoidal induzido por adrenérgicos é antagonizado pela estimulação 9 ΡΕ1125582 parassimpática sacral que produz a relaxação sinusoidal primariamente pela síntese e libertação do neurotransmissor óxido nítrico (NO) não adrenérgico não colinérgico (NANC). A contribuição da libertação de NO dependente da acetil-colina a partir do endotélio vascular é incerta. A estimulação eléctrica in vitro de tiras isoladas de corpo cavernoso (com ou sem endotélio) produz a relaxação sinusoidal pela libertação de neurotransmissores no interior dos terminais nervosos que é resistente aos bloqueadores adrenérgicos e colinérgicos. Os inibidores da síntese de NO ou do monofosfato de guanosina (GMP) , bem como os expur-gadores do óxido nítrico, bloqueiam a relaxação sinusoidal. Uma variedade de neuropéptidos encontrados em tecidos corporais, incluindo o péptido intestinal vasoactivo (VIP) e o péptido ligado ao gene da calcitonina (CGRP), produzem a tumescência quando injectados no pénis mas têm papéis fisiológicos incertos. Os aumentadores do cGMP estimulam ou facilitam a tumescência. Certos compostos que bloqueiam ou inibem as enzimas fosfodiesterase que actuam sobre o cGMP têm mostrado ser uma terapia oral activa para a impotência. A norepinefrina desempenha um papel importante no mecanismo adrenérgico da detumescência. A emissão seminal e a ejaculação estão sob o controlo do sistema nervoso simpático. A emissão resulta da contracção do epidídimo, canal deferente, vesícula seminal, e da próstata mediada por alfa-adrenérgicos que origina a entrada do fluído seminal na uretra prostática. 0 concomitante fecho do colo da bexiga impede o fluxo 10 ΡΕ1125582 retrógrado do sémen para a bexiga, e a ejaculação ante-rógrada resulta da contracção dos músculos do pavimento pélvico incluindo os músculos bulbocavernosos e isquio-cavernosos. O orgasmo é um fenómeno psicossensorial no qual a contracção ritmica dos músculos pélvicos é percebida como causadora de prazer. O orgasmo pode ocorrer tanto sem erecção como sem ejaculação ou na presença de ejaculação retrógrada. A detumescência após o orgasmo e ejaculação está compreendida de forma incompleta. Presumivelmente, o tónus activo nos vasos dos espaços sinusoidais é restabelecido pela contracção (mediada provavelmente por adrenérgicos) dos músculos lisos, a qual diminui a entrada de sangue para o pénis e promove o esvaziamento do tecido eréctil. A seguir ao orgasmo, há um período refractário que varia em duração com a idade, condição física, e factores psíquicos e durante o qual a erecção e ejaculação são inibidas (McConnell J. D. and Wilson J.D., Impotence, Capitulo 51, em Harrison's Principies of Internai Medicine, 14a ed., 1998).
Os homens com disfunção sexual apresentam-se com uma variedade de queixas, tanto únicas, como como uma combinação: perda de desejo (libido), incapacidade para iniciar ou manter uma erecção, incapacidade ejaculatória, ejaculação prematura, ou incapacidade para atingir o orgas- 11 ΡΕ1125582 mo. A disfunção sexual pode ser secundária a uma doença sistémica ou ao seu tratamento, a perturbações especificas dos sistemas urogenital ou endócrino, ou a distúrbio psicológico. Pensava-se anteriormente que a maioria dos homens com impotência eréctil tinham uma etiologia psicológica para a disfunção, mas acredita-se actualmente que a maioria dos homens impotentes têm uma componente de doença orgânica subjacente. A impotência é a incapacidade para obter erecção, ejaculação, ou ambas.
Uma diminuição do desejo sexual, ou libido, pode ser devida a deficiência em androgénios (originada a partir de doença tanto pituitária como testicular), a distúrbio psicológico, ou a alguns tipos de drogas prescritas ou abusadas habitualmente. A possibilidade da deficiência androgénica pode ser testada pela medição da testosterona e da gonadotropina plasmáticas. 0 nivel minimo de testosterona necessário para a função eréctil normal permanece desconhecido. 0 hipogonadismo pode também resultar na ausência de emissão, secundária à secreção diminuída de ejaculado pelas vesículas seminais e pela próstata.
As causas orgânicas da impotência eréctil podem ser agrupadas em causas endócrinas, por fármacos, locais, neurológicas, e vasculares. Com a excepção de depressão severa, os homens com impotência psicogénica têm usualmente erecções nocturnas e pela manhã cedo normais. Desde o princípio da infância e até à idade dos oitenta, ocorrem erecções durante o sono normal. Este fenómeno, designado 12 ΡΕ1125582 por tumescência peniana nocturna (NPT), ocorre durante o sono de movimento rápido dos olhos, e o tempo total de NPT é em média de 100 minutos por noite. Consequentemente, se o homem impotente tem um historial de erecções rígidas sob qualquer circunstância (frequentemente quando desperta pela manhã), os sistemas eferentes neurológicos e circulatórios que mediam a erecção estão intactos.
Se o historial das erecções nocturnas é questionável, podem ser efectuadas formalmente medições da NPT com a utilização de um sensor de tensão num laboratório de sono, ou ligada de forma informal a um gravador, por sensor de pressão ou por monitor doméstico. Embora sejam possíveis resultados falsos-negativos e falsos-positivos, este procedimento ajuda a diferenciar a impotência psicogénica e a orgânica. Os pacientes com impotência vasculogénica podem ter algum grau de tumescência peniana sem o desenvolvimento de rigidez adequada, o qual pode resultar num teste de NPT falso-positivo. Uma alternativa para o teste da NTP é o teste de estimulação sexual visual, que utiliza material erótico gravado numa instalação laboratorial para controlar a erecção com um sensor de tensão.
Para o tratamento da disfunção sexual em indivíduos masculinos, as composições da presente invenção podem ser administradas quer simplesmente ou em combinação com agentes elevadores do cGMP. Os agentes que elevam os níveis de cGMP são bem conhecidos e podem funcionar através de qualquer um de vários mecanismos. Os agentes que inibem 13 ΡΕ1125582 selectivamente uma enzima envolvida predominantemente na degradação do cGMP, por exemplo uma fosfodiesterase dependente do cGMP, constituem um exemplo.
Em particular, os inibidores da 3',5'-monofosfato ciclico de guanosina fosfodiesterase (cGMP PDE) são larga-tamento de condições tais como a angina, hipertensão, e insuficiência cardiaca congestiva. Mais recentemente tem-se mostrado que inibidores da cGMP PDE capazes de inibir a fosfodiesterase do tipo V (cGMP PDEV) são eficazes para o tratamento da impotência, e de uma forma importante por administração oral. Veja-se, por exemplo, PCT/EP 94/01580, publicado como WO 94/28902 a qual designa, inter alia, os Estados Unidos.
Morgentaler (Lancet, 1999, 354 (9191), 1713) proporciona uma revisão útil da disfunção eréctil masculina, que inclui exemplos de opções de tratamento incluindo agentes orais (Sildenafil) , injecções, terapia intrauretral e próteses penianas.
As composições e métodos da presente invenção actuam para curar, melhorar, ou impedir as condições patológicas que respondem à elevação dos niveis de testosterona no organismo. A elevação da testosterona no organismo pode ser medida tipicamente no sangue, soro, plasma ou no local de acção. Não estando ligado a nenhuma teoria única, acredita-se que a administração das composições da invenção resulta numa elevação dos niveis de testosterona no 14 ΡΕ1125582 organismo para curar, melhorar ou impedir as condições que respondem a tais elevações dos niveis de testosterona.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção relaciona-se com a utilização de composições farmacêuticas para o tratamento de condições que respondem à elevação dos niveis de testosterona no organismo. As composições são constituidas por um agonista/antagonista do estrogénio, e de um inibidor da PDEV, e de um veiculo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Estas composições são eficazes no tratamento da disfunção sexual em indivíduos masculinos e são eficazes a aumentar a libido em mulheres pós-menopáusicas. As composições desta forma incluem um composto que é um elevador do 3',5'-monofosfato cíclico de guanosina (cGMP). A presente invenção proporciona a utilização de agonistas/antagonistas do estrogénio para o fabrico de um medicamento para o tratamento de condições que respondem ao tratamento que eleve os níveis de testosterona no organismo. Estas condições incluem a disfunção sexual em indivíduos masculinos e o aumento da libido em mulheres pós-menopáusicas e que podem ser tratadas pelo medicamento sem a concomitante possibilidade de efeitos secundários associados à administração de testosterona. 15 ΡΕ1125582
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com a utilização de composições para o tratamento de condições que respondem à elevação da testosterona. A menos que indicado de outra forma, os seguintes termos têm os significados como se seguem abaixo: "Tratamento" como aqui se utiliza inclui o tratamento preventivo (por exemplo, profiláctico), curativo ou paliativo e "tratar" como aqui se utiliza também inclui o tratamento preventivo, curativo e paliativo.
Um "indivíduo" é um animal incluindo a espécie humana que é tratável com as composições, métodos e estojos de componentes da presente invenção. O termo "indivíduo" ou "indivíduos" tem a intenção de se referir a ambos os géneros masculino e feminino a menos que seja especialmente indicado um dos géneros. "Co-administração" de uma combinação de um ago-nista/antagonista do estrogénio e/ou um elevador do cGMP significa que estes componentes podem ser administrados conjuntamente na forma de uma composição ou como parte da mesma forma de dosagem unitária. "Co-administração" também inclui administrar um agonista/antagonista do estrogénio e/ou um elevador do cGMP separadamente mas como parte do mesmo programa ou regime de tratamento terapêutico. Os componentes não necessitam necessariamente de serem admi- 16 ΡΕ1125582 nistrados essencialmente ao mesmo tempo, embora eles o possam ser se assim for desejado. Desta forma, "co-admi-nistração" inclui, por exemplo, administrar um agonis-ta/antagonista do estrogénio e/ou um elevador do cGMP em dosagens ou formas de dosagem separadas, mas ao mesmo tempo. "Co-administração" também inclui a administração separada em alturas diferentes e por qualquer ordem. Por exemplo, onde apropriado, um paciente pode tomar um ou mais componente(s) do tratamento pela manhã e o outro ou mais do(s) outro (s) componente(s) à noite. "Condições que respondem à elevação dos níveis de testosterona" inclui as condições causadas por deficiência em testosterona. Na infância, a deficiência em androgénios tem poucas consequências, mas se ela ocorre na altura esperada da puberdade, o desenvolvimento sexual secundário é comprometido. Os pacientes com hipogonadismo têm fraco desenvolvimento muscular, uma voz de tom elevado, crescimento fálico e testicular inadequado, escroto pequeno, escassos pêlos púbicos e axilares, e pêlos corporais ausentes. Eles podem desenvolver uma ginecomastia e atingir proporções corporais eunucoidais devido à fusão retardada das epífises e ao crescimento continuado dos ossos longos. Na idade adulta, a deficiência em androgénios tem variadas manifestações dependendo do grau e extensão da deficiência. São comuns a libido, potência, e robustez geral diminuídas. Podem ocorrer a atrofia testicular, enrugamento fino da pele à volta dos olhos e lábios, e pêlo corporal esparso com o hipogonadismo de longa duração. Podem também desen- 17 ΡΕ1125582 volver-se a osteopenia e a ginecomastia. Indicações adicionais que respondem ao tratamento com testosterona incluem a libido diminuída em indivíduos femininos incluindo mulheres pós-menopáusicas, timidez em indivíduos femininos incluindo mulheres pós-menopáusicas, estimulação da eritropoiese e tratamento da anemia, tratamento do edema angioneurótico hereditário, estatura baixa, carcinoma da mama, estimulação do crescimento muscular e aumento no equilíbrio do azoto. "Disfunção sexual em indivíduos masculinos" inclui a libido diminuída (perturbação do desejo sexual hipoactivo) na qual as fantasias sexuais e o desejo de actividade sexual estão persistentemente ou recorrentemente diminuídas ou ausentes, causando uma angústia marcada ou dificuldades interpessoais. Também incluídas estão as perturbações orgásmicas em indivíduos masculinos caracte-rizadas por um persistente ou recorrente atraso ou ausência de orgasmo após a excitação sexual normal, e potência diminuída (disfunção eréctil). "Libido diminuída em mulheres pós-menopáusicas" é uma perturbação do desejo sexual hipoactivo, como definido para a perturbação sexual em indivíduos masculinos, na qual as fantasias sexuais e o desejo de actividade sexual estão persistentemente ou recorrentemente diminuídas ou ausentes numa mulher pós-menopáusica. "Efeitos adversos associados com a testosterona" incluem policitemia (e risco acrescido de AVC), gine- 18 ΡΕ1125582 comastia, alargamento prostático, retenção de sódio e de água, enfraquecimento da função hepática, hipercolesteremia e supressão das concentrações de lipoproteinas de alta densidade. 0 termo "mulheres pós-menopáusicas" é definido para incluir animais fêmeas incluindo humanos e, de entre os humanos, não apenas mulheres de idade avançada que tenham passado pela menopausa, mas também mulheres que tenham sofrido uma histerectomia ou por qualquer outra razão tenham suprimido a produção de estrogénio, tal como aquelas que tenham estado sujeitas à administração por longo periodo de corticoesteróides, sofram da sindrome de Cushion ou tenham disgenesia gonadal.
Um "agonista/antagonista do estrogénio" é um composto que afecta alguns dos mesmos receptores que os estrogénios afectam, mas não todos, e em certas circunstâncias, antagoniza ou bloqueia os estrogénios. É também conhecido como um "modulador selectivo dos receptores de estrogénio" (SERM). Os agonistas/antagonistas do estrogénio podem também ser referidos como antiestrogénios embora eles tenham alguma actividade estrogénica em alguns receptores do estrogénio. Os agonistas/antagonistas do estrogénio não são portanto o que é vulgarmente referido como "antiestrogénios puros". Os antiestrogénios que podem também actuar como agonistas são referidos como antiestrogénios de Tipo I. Os antiestrogénios de Tipo I activam o receptor de estrogénio para se ligar fortemente no núcleo durante um 19 ΡΕ1125582 período de tempo prolongado mas com a repleção do receptor comprometida (Clark et al., Steroids 22:707, 1973, Capony et al., Mol Cell Endocrinol, 3:233, 1975).
Os compostos utilizados na invenção são: (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-ol; cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-ol; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Um sal especialmente preferido de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-5, 6, 7, 8-tetra-hidro-naftalen-2-ol é o sal tartarato. A actual invenção também inclui agonistas/an- tagonistas do estrogénio marcados isotopicamente, que são estruturalmente idênticos aos divulgados acima, excepto no facto de um ou mais átomos estarem substituídos por um átomo tendo uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou do número de massa usualmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F e 36C1, respectivamente. Os compostos da pre sente invenção, seus pró-fármacos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos ou dos referidos pró- 20 ΡΕ1125582 fármacos que contenham os acima mencionados isótopos e/ou outros isótopos de outros átomos, estão contidos no objectivo desta invenção. Certos compostos da presente invenção marcados isotopicamente, por exemplo aqueles nos quais estejam incorporados isótopos radioactivos tais como 3H e 14C, são úteis em dosagens de distribuição nos tecidos do fármaco e/ou do substrato. Os isótopos tritiados, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferidos pela sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tais como o deutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo semi-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e, por esse motivo, podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Os compostos desta invenção marcados isotopicamente e os seus pró-fármacos podem geralmente ser preparados levando a cabo procedimentos conhecidos ou referenciados, e pela substituição de um reagente não marcado isotopicamente por um reagente marcado isotopicamente facilmente disponível.
Os químicos farmacêuticos reconhecerão facilmente que os compostos fisiologicamente activos que tenham grupos hidroxilo acessíveis, são frequentemente administrados na forma de ésteres farmaceuticamente aceitáveis. A literatura relacionada com tais compostos, tal como o estradiol, proporciona um grande número de casos de tais ésteres. Os compostos desta invenção não são excepção a este respeito, e podem ser administrados efectivamente como um éster, 21 ΡΕ1125582 formado a partir dos grupos hidroxilo, tal como um perito em quimica farmacêutica esperará. Embora o mecanismo não tenha sido ainda investigado, acredita-se que os ésteres sejam metabolicamente quebrados no organismo, e que o fármaco real, de que tal forma é administrada, seja o composto hidroxilo propriamente referido. É possível, como se sabe desde há muito tempo em química farmacêutica, ajustar a razão ou a duração da acção do composto, pela escolha apropriada de grupos éster.
Certos grupos éster são preferidos como constituintes dos compostos desta invenção. Os agonistas/antago-nistas do estrogénio podem conter grupos éster em várias posições como definido aqui acima, onde estes grupos são representados por -COOR9, R9 é alquilo (C1-C14) , cloroal-quilo (C1-C3) , fluoroalquilo (C1-C3) , cicloalquilo (C5-C7), fe-nilo, ou fenilo mono- ou di-substituído com alquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4), hidroxilo, nitro, cloro, flúor ou tri-(cloro ou fluoro)metilo.
Como aqui se utiliza, o termo "quantidade eficaz" significa uma quantidade de composto das composições, estojos de componentes e métodos da presente invenção que é capaz de inibir os sintomas das condições patológicas descritas. A dose específica de um composto administrada de acordo com esta invenção será, evidentemente, determinada pelas circunstâncias particulares envolvendo o caso, incluindo, por exemplo, o composto administrado, a via de administração, o estado do paciente, e a gravidade da condição patológica a ser tratada. 22 ΡΕ1125582
Os sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção, podem ser formados a partir do composto propriamente, ou de qualquer dos seus ésteres, e incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis que são frequentemente utilizados em química farmacêutica. Por exemplo, os sais podem ser formados com ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácidos sulfónicos incluindo agentes tais como os ácidos naftalenossulfónico, metanossulfónico e toluenossulfónico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido pirossulfúrico, ácido metafosfórico, ácido succínico, ácido fórmico, ácido ftálico, ácido láctico e semelhantes, os mais preferidos são os com ácido clorídrico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido maleico, ácido acético e ácido propiónico. Um sal preferido de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-eto-xi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-ol é o sal D-(-)-tartarato.
Os compostos utilizados nesta invenção, como se discutiu acima, são muito frequentemente administrados na forma de sais por adição de ácido. Os sais são formados de forma conveniente, como é usual em química orgânica, fazendo reagir o composto desta invenção com um ácido apropriado, tal como tem sido descrito acima. Os sais são facilmente formados com altos rendimentos a temperaturas moderadas, e são frequentemente preparados meramente pelo isolamento do composto a partir de uma lavagem ácida 23 ΡΕ1125582 apropriada como passo final da sintese. O ácido formador do sal é dissolvido num solvente orgânico apropriado, ou solvente aquoso apropriado, tal como um alcanol, cetona ou éster. Por outro lado, se o composto desta invenção é desejado na forma de base livre, é isolado a partir de um passo de lavagem final básica, de acordo com a prática usual. Uma técnica preferida para preparar cloridratos é dissolver a base livre num solvente apropriado e secar a solução cuidadosamente, como sobre crivos moleculares, antes de fazer borbulhar cloreto de hidrogénio gasoso através dele. A dose de um composto utilizado nesta invenção a ser administrada a um humano é de preferência largamente variável e sujeita ao parecer do médico assistente. Deverá ser notado que pode ser necessário ajustar a dose de um composto quando ele é administrado na forma de um sal, tal como um tartarato, de cuja espécie formadora do sal tenha um peso molecular apreciável. A gama geral das razões de administração eficazes dos compostos é de desde cerca de 0,001 mg/dia a cerca de 250 mg/dia. Uma gama de razões preferida é de cerca de 0,010 mg/dia a 200 mg/dia. Evidentemente, é frequentemente prático administrar a dose diária de composto em porções, a várias horas do dia. No entanto, num dado caso qualquer, a quantidade de composto administrado dependerá de factores tais como a solubilidade do componente activo, a formulação utilizada e a via de administração. 24 ΡΕ1125582 A via de administração dos compostos utilizados nesta invenção não é critica. É usualmente preferido administrar um composto oralmente por razões de conveniência. No entanto, os compostos podem igualmente ser efectivamente administrados percutaneamente, ou como supositórios para absorção pelo recto ou vagina, se desejado numa dada circunstância. Podem ser utilizados todos os tipos usuais de composições, incluindo comprimidos, comprimidos mastigáveis, cápsulas, soluções, soluções parenté-ricas, trociscos, supositórios e suspensões. As composições são formuladas para conterem uma dose diária, ou uma fracção conveniente da dose diária, numa unidade de dosagem, que pode ser um comprimido ou cápsula únicos ou um volume conveniente de um liquido.
Em geral, todas as composições são preparadas de acordo com métodos usuais em quimica farmacêutica e pelos procedimentos esboçados nas Patentes dos Estados Unidos referenciadas acima.
As cápsulas são preparadas misturando o composto com um diluente apropriado e enchendo cápsulas com a quantidade apropriada da mistura. Os diluentes usuais incluem substâncias inertes em pó tais como amido de muitas espécies diferentes, celulose em pó, especialmente celulose cristalina e microcristalina, açúcares tais como frutose, manitol e sacarose, farinhas de cereais e pós comestíveis similares. 25 ΡΕ1125582
Os comprimidos são preparados por compressão directa, por granulação em húmido, ou por granulação em seco. As suas formulações incorporam usualmente diluentes, ligantes, lubrificantes e desintegradores bem como o composto. Os diluentes típicos incluem, por exemplo, vários tipos de amido, lactose, manitol, caulino, fosfato ou sulfato de cálcio, sais inorgânicos tal como o cloreto de sódio e açúcar em pó. São também úteis derivados de celulose em pó. Os ligantes típicos para comprimidos são substâncias tais como amido, gelatina e açúcares tais como lactose, frutose, glucose e semelhantes. São também convenientes gomas naturais e sintéticas, incluindo acácia, alginatos, metilcelulose, polivinilpirrolidina e semelhantes. 0 polietilenoglicol, a etilcelulose e ceras podem também servir como ligantes.
Pode ser necessário um lubrificante numa formulação em comprimido para impedir o comprimido e o punção de aderirem ao molde. 0 lubrificante é escolhido a partir de sólidos escorregadios tais como o talco, estearato de magnésio e de cálcio, ácido esteárico e óleos vegetais hidrogenados.
Os desintegradores para comprimidos são substâncias que incham quando humedecidas para quebrarem o comprimido e libertarem o composto. Eles incluem amidos, argilas, celuloses, alginas e gomas, mais particularmente podem ser utilizados, por exemplo, amidos de milho e de batata, metilcelulose, ágar-ágar, bentonite, celulose da 26 ΡΕ1125582 madeira, esponja natural em pó, resinas permutadoras de catiões, ácido alginico, goma de guar, polpa de citrinos e carboximetilcelulose, bem como laurilsulfato de sódio.
Os comprimidos são frequentemente revestidos com açúcar como um aromatizante e selante, ou com agentes formadores de películas protectoras para modificar as propriedades de dissolução do comprimido. Os compostos podem também ser formulados como comprimidos mastigáveis, utilizando na formulação grandes quantidades de substâncias agradáveis ao paladar tais como o manitol, como está actualmente bem estabelecido na técnica.
Quando é desejável administrar um composto na forma de supositório, podem ser utilizadas as bases típicas. A manteiga de cacau é uma base para supositórios tradicional, que pode ser modificada pela adição de ceras para elevar ligeiramente o seu ponto de fusão. Estão em muito uso as bases para supositórios miscíveis em água compreendendo, particularmente, polietilenoglicóis de vários pesos moleculares. 0 efeito dos compostos pode ser retardado ou prolongado por uma formulação apropriada. Por exemplo, pode ser preparada uma pastilha lentamente solúvel e incorporada num comprimido ou cápsula. A técnica pode ser melhorada preparando pastilhas com várias taxas de dissolução diferentes e enchendo cápsulas com uma mistura das pastilhas. Os comprimidos ou cápsulas podem ser revestidos com uma 27 ΡΕ1125582 película que resista à dissolução durante um período de tempo previsível. Mesmo as preparações parentéricas podem ser feitas tendo uma acção prolongada, dissolvendo ou suspendendo o composto em veículos oleosos ou emulsionados que o deixam dispersar para o soro sanguíneo apenas lentamente. 0 termo "pró-fármaco" designa compostos que são transformados in vivo para proporcionarem um composto da presente invenção. A transformação pode ocorrer por vários mecanismos, tais como a hidrólise no sangue. É proporcionada uma boa discussão da utilização de pró-fármacos por T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 do A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987.
Se um composto utilizado na presente invenção compreende um grupo funcional álcool, pode ser formado um pró-fármaco pela substituição do átomo de hidrogénio do grupo álcool com um grupo tal como alcano (Ci-Cõ) -iloxi-metilo, 1-(alcano(Ci-Cé)-iloxi)etilo, 1-metil-l-(alcano(Ci-C6)-iloxi)-etilo, alcoxi(Ci-C6)-carboniloximetilo, N-alcoxi-(Ci-C6) -carbonilaminometilo, succinoilo, alcano (Ci-Cõ) -ilo, α-amino-alcano(C1-C4)-ilo, arilacilo e α-aminoacilo, ou a-aminoacil-a-aminoacilo, em que cada grupo α-aminoacilo é seleccionado independentemente a partir dos L-aminoácidos que ocorrem naturalmente, P(0) (OH)2, -P(0) (0-alquilo(Ci-C6) ) 2 ou glicosilo (o radical resultante da remoção de um 28 ΡΕ1125582 grupo hidroxilo da forma hemiacetal de um hidrato de carbono).
Se um composto utilizado na presente invenção compreende um grupo funcional amina, pode ser formado um pró-fármaco pela substituição de um átomo de hidrogénio do grupo amina com um grupo tal como Rx-carbonilo, RxO-car-bonilo, NRXRX'-carbonilo em que Rx e Rx' são cada um independentemente alquilo (C1-C10) / cicloalquilo (C3-C7) , benzilo, ou Rx-carbonilo é um cx-aminoacilo natural ou cx-aminoacilo-natural-a-aminoacilo-natural, -C(OH)C(0)0YX em que Yx é H, alquilo (Ci-C6) ou benzilo, -C(OYx0)Yxl em que Yx0 é alquilo (C1-C4) e YX1 é alquilo (Ci-C6) , carboxi-alquilo (Ci-C6) , amino-alquilo (C1-C4) ou mono-N- ou di-N,N-alquil (Ci-Cô) ami-noalquilo, -C(Yx2)Yx3 em que Yx2 é H ou metilo e Yx3 é mono-N- ou di-N, N-alquil (Οι-Οδ) amino, morfolino, piperidin-l-ilo ou pirrolidin-l-ilo.
Os agentes elevadores do cGMP são co-adminis-trados com os agonistas/antagonistas do estrogénio da presente invenção tanto separadamente com numa composição única. São preferidos com elevadores do cGMP os inibidores do cGMP PDE. Os inibidores do cGMP PDE que são selectivos para os cGMP PDE's em vez das 3',5'-monofosfato cíclico de guanosina fosfodiesterases (cAMP PDEs) e/ou que são inibidores selectivos da iso-enzima do cGMP PDEV são particularmente preferidos. Tais inibidores particularmente 29 ΡΕ1125582 preferidos do cGMP PDE estão divulgados nas Patentes dos Estados Unidos 5 250 534; 5 346 901; 5 272 147, e no Pedido de Patente Internacional publicado como WO 94/28902 designado, inter alia, como Estados Unidos.
Os inibidores preferidos do cGMP PDEV incluem compostos com a fórmula (III) :
em que: R1b é H; alquilo (C1-C3) ; perfluoroalquilo (C1-C3) ; ou cicloalquilo(C3-C5) ; R2b é H; alquilo (Ci-C6) substituído opcionalmente com cicloalquilo (C3-C6) ; perf luoroalquilo (C1-C3) ; ou cicloalquilo (C3-C6) ; R3b é alquilo (Ci-C6) substituído opcionalmente com cicloalquilo(C3-C6) ; perfluoroalquilo (Ci-Cô) ; cicloalquilo-(C3-C5) ; alcenilo (C3-C6) ; ou alcinilo (C3-C6) ; R4b é alquilo (C1-C4) substituído opcionalmente com OH, NR5bR6b, CN, CONR5bR6b ou C02R7B; alcenilo (C2-C4) substi- 30 ΡΕ1125582 tuido opcionalmente com CN, CONR5BR6B ou C02R7B; alca-noílo(C2-C4) substituído opcionalmente com NR5BR6B; hidroxi-alquilo (C2-C4) substituído opcionalmente com NR5BR6B; alco-xi (C2-C3) -alquilo (C1-C2) substituído opcionalmente com OH ou NR5bR6b ; CONR5BR6B C02R7b; halogéneo/ NR5BR6B; NHS02NR5BR6B; NHS02R8b; SO2NR9bR10b ou fenilo, piridilo, pirimidinilo, imi-dazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo ou triazolilo qualquer dos quais está substituído opcionalmente com metilo; R5b e R6b são cada um independentemente H ou alquilo (C1-C4) , ou conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um grupo pirrolidinilo, pipe-ridino, morfolino, 4-N (R11B) -piperazinilo ou imidazolilo em que o referido grupo está substituído opcionalmente com metilo ou OH; R7B é H ou alquilo (C1-C4) ; R8b é alquilo (C1-C3) substituído opcionalmente com NR5bR6b ; R9b e R10b conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um grupo pirrolidinilo, piperi-dino, morfolino ou 4-N (R12B) -piperazinilo em que o referido grupo está substituído opcionalmente com alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C3) , NR13bR14b ou CONR13bR14b; R11b é H; alquilo (C1-C3) substituído opcionalmente com fenilo; hidroxi-alquilo (C2-C3) ; ou alcanoílo (C1-C4) ; 31 ΡΕ1125582 R12b é H; alquilo (Οχ-Οε) ; alcoxi (C1-C3) -alquilo (C2-C6) ; hidroxi-alquilo (C2~Ce) ; (R13BR14BN) alquilo (C2-C6) ; (R13bR14bNOC) alquilo (Ci-C6) ; CONR13BR14B; CSNR13BR14B; ou C (NH)NR13bR14b; e R13b e R14b são cada um independentemente H; alquilo (C1-C4) ; alcoxi (C1-C3) alquilo (C2-C4) ; ou hidroxi-alquilo (C2-C4)/ ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou uma composição farmaceuticamente aceitável contendo uma ou outra entidade.
Os inibidores preferidos do cGMP PDEV incluem o sildenafil (preferivelmente o sal citrato) {1-[ [3-(6,7-di-hidro-l-metil-7-oxo-3-propil-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxi-fenil]sulfonil]-4-metilpiperazina}, que tem a estrutura com a fórmula (IV):
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, o composto tendo 32 ΡΕ1125582 a estrutura com a fórmula (V): O CH-;Λ ' ' -, HM x
CH3CH,,Q
M ch7ch2ch; (V) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e o composto 3-etil-5-{5-[(4-etilpiperazino)sulfonil]-2-(2-metoxieto-xi)pirid-3-il}-2-(2-piridilmetil)-6,7-di-hidro-2H-pirazo-lo[4,3—d]pirimidin-7-ona com a fórmula (VI) abaixo:
(VI) 0 composto com a fórmula (V) está divulgado, por exemplo, nas Patentes dos Estados Unidos 5 272 147 e 5 426 107. 33 ΡΕ1125582
Um sal farmaceuticamente aceitável preferido de sildenafil para utilização nesta invenção é o sal citrato, divulgado no co-pendente Pedido de Patente dos Estados Unidos N.° 08/944 546 apresentado a 7 de Outubro de 1997.
Também preferidos como inibidores do cGMP PDEV são os compostos divulgados na PCT/EP 95/00183, publicada como WO 95/19978 e que designa, inter alia, os Estados Unidos, tendo os referidos compostos a fórmula (VII):
(V e seus sais e solvatos, nos quais:
Roc representa hidrogénio, halogéneo ou alquilo (Ci-C6) ;
Rlc representa hidrogénio, alquilo (CR-Ce) , alceni-lo (C2-C6) , alcinilo (C2~C6) , haloalquilo (CR-Ce) , cicloalquilo-(C3-C8) , cicloalquilo (C3-C8) alquilo (C1-C3) , arilalquilo (CR-C3) ou heteroarilalquilo (C1-C3) ; R2C representa um anel aromático monociclico substituído opcionalmente seleccionado a partir de benzeno, tiofeno, furano e piridina ou um anel biciclico opcional- 34 ΡΕ1125582 mente substituído
ligado ao resto da molécula por via de um dos átomos de carbono do anel benzeno e em que o anel condensado A é um anel com 5 ou 6 membros que pode ser saturado ou parcialmente ou completamente insaturado e compreende átomos de carbono e opcionalmente um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de oxigénio, enxofre e azoto; e R3C representa hidrogénio ou alquilo (C1-C3) , ou Rlc e R3c conjuntamente representam um anel alquilo ou alcenilo de 3 ou 4 membros.
Um subconjunto preferido de compostos tendo a fórmula Vila (também divulgados na WO 95/19978) inclui compostos com a fórmula:
e seus sais e solvatos, nos quais: oc R representa hidrogénio, halogéneo ou alquilo (Ci-C6) ;
Rlc representa hidrogénio, alquilo (C1-C6) , halo-alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C9) , cicloalquilo (C3-C8) - 35 ΡΕ1125582 alquilo (C1-C3) , arilalquilo (C1-C3) ou heteroarilalquilo-(C1-C3); e R2c representa um anel aromático monociclico opcionalmente substituído seleccionado a partir de benzeno, tiofeno, furano e piridina ou um anel biciclico opcional- mente substituído
ao resto da molécula por via de um dos átomos de carbono do anel benzeno e em que o anel condensado A é um anel com 5 ou 6 membros que pode ser saturado ou parcialmente ou completamente insa-turado e compreende átomos de carbono e opcionalmente um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de oxiqénio, enxofre e azoto.
As dosagens diárias orais dos elevadores do cGMP acima podem variar na gama de desde cerca de 1 mg a cerca de 200 mg com uma gama preferida de desde cerca de 20 mg a cerca de 100 mg. A dosagem é ad libitum desde cerca de 15 minutos a cerca de 4 horas antes da actividade sexual. As dosagens e momentos de dosagem podem ser ajustados para as formas de dosagem tópicas tais como cremes ou aerossóis. Os elevadores do cGMP da presente invenção incluem pró-fár-macos, estereoisómeros, hidratos, tautómeros e sais dos compostos descritos. Os elevadores do cGMP de presente invenção podem ser formulados e administrados conforme o descrito para os agonistas/antagonistas do estrogénio acima. 36 ΡΕ1125582
Os inibidores do cGMP PDE úteis nesta invenção como elevadores do cGMP podem ser escolhidos de entre quaisquer dos já conhecidos na técnica ou subsequentemente descobertos e/ou aqui a seguir desenvolvidos. Os inibidores do cGMP PDE apropriados incluem aqueles divulgados em qualquer das seguintes Patentes dos Estados Unidos: uma pirazolo[4,3—d]pirimidin-7-ona substituída na posição 5 como divulgado na Patente dos Estados Unidos N.° 4 666 908; um derivado do ácido griseólico como divulgado em qualquer das Patentes dos Estados Unidos N.os 4 634 706, 4 783 532, 5 498 819, 5 532 369, 5 556 975, e 5 616 600; um derivado de 2-fenilpurinona como divulgado na Patente dos Estados Unidos N.° 4 885 301; um derivado de fenilpiridona como divulgado na Patente dos Estados Unidos N.° 5 254 571; um derivado condensado de pirimidina como divulgado na Patente dos Estados Unidos N.° 5 047 404; um derivado condensado de pirimidina como divulgado na Patente dos Estados Unidos N.° 5 075 310; 37 ΡΕ1125582 um derivado de pirimidopirimidina como divulgado na Patente dos Estados Unidos N.° 5 162 316; um composto de purina como divulgado na Patente dos Estados Unidos N.° 5 073 559; um derivado de quinazolina como divulgado na Patente dos Estados Unidos N.° 5 147 875; um derivado de fenilpirimidona como divulgado na Patente dos Estados Unidos N.° 5 118 686; um derivado de imidazoquinoxalinona ou o seu análogo aza como divulgado nas Patentes dos Estados Unidos N.os 5 055 465 e 5 166 344; um derivado de fenilpirimidona como divulgado na Patente dos Estados Unidos N.° 5 290 933; um derivado de 4-aminoquinazolina como divulgado nas Patentes dos Estados Unidos N.os 5 436 233 ou 5 439 895; um derivado de 4,5-di-hidro-4-oxo-pirrolo[1,2-a]quinoxalina como divulgado na Patente dos Estados Unidos N.° 5 405 847; um derivado policíclico de guanina como divulgado na Patente dos Estados Unidos N.° 5 393 755; 38 ΡΕ1125582 um composto heterocíclico azotado como divulgado na Patente dos Estados Unidos N.° 5 576 322; um derivado de quinazolina como divulgado na Patente dos Estados Unidos N.° 4 060 615; um pirazolo[3,4 — d]pirimidin-4-ona 6-heterociclilo como divulgado na Patente dos Estados Unidos N.° 5 294 612; e um derivado de 4-aminoquinazolina como divulgado na Patente dos Estados Unidos N.° 5 436 233;
Outras divulgações de inibidores do cGMP PDE incluem as seguintes, todas as quais são aqui incorporadas como referência:
Publicação de Pedido de Patente Europeia (EPA) N.° 0428268;
Patente Europeia 0442204;
Publicação de Pedido de Patente Internacional N.° WO 94/19351;
Pedido de Patente Japonesa 5-222000; 39 ΡΕ1125582
European Journal of Pharmacology, 251, (1994), 1;
Publicação de Pedido de Patente Internacional N.° WO 94/22855; no Pedido um derivado de pirazolopirimidina como divulgado de Patente Europeia 0636626; no Pedido um derivado de 4-aminopirimidina de Patente Europeia 0640599; como divulgado no Pedido um derivado de imidazoquinazolina como divulgado de Patente Internacional WO 95/06648; no Pedido um derivado do ácido antranilico como de Patente Internacional WO 95/18097; divulgado um derivado tetraciclico como divulgado no Pedido de Patente Internacional WO 95/19978; um derivado de imidazoquinazolina como divulgado no Pedido de Patente Europeia 0668280; e um composto de quinazolina como divulgado no Pedido de Patente Europeia 0669324. A inibição do cGMP PDE por um composto pode ser determinada por dosagens padronizadas conhecidas na técnica, por exemplo como divulgado na Patente dos Estados 40 ΡΕ1125582
Unidos N.° 5 250 534. São preferidos os compostos que são inibidores selectivos do cGMP PDE em relação ao cAMP PDE, e a determinação de tais compostos é também ensinada na Patente dos Estados Unidos N.° 5 250 534. Particularmente preferidos são os compostos que inibem selectivamente a isoenzima PDEV, como divulgado no acima mencionado PCT/EP 94/01580, publicado como WO 94/28902.
Os métodos para preparar várias composições farmacêuticas com uma certa quantidade de ingrediente activo são conhecidos, ou serão evidentes à luz desta divulgação, para os peritos na técnica. Para exemplos, veja-se Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995).
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem conter 0,001% - 95% do(s) composto(s) desta invenção. Em qualquer circunstância, a composição ou formulação a ser administrada conterá uma quantidade de composto(s) de acordo com a invenção numa quantidade eficaz para tratar a condição ou doença do indivíduo a ser tratado.
Com base numa leitura da presente descrição e reivindicações, certas modificações nas composições e métodos aqui descritos serão evidentes para um perito médio na técnica. As reivindicações acrescentadas em anexo têm a intenção de abranger estas modificações. ΡΕ1125582 41
EXEMPLOS
Exemplo 1: Medição da libido em mulheres pós-menopáusicas. 0 aumento da libido em mulheres pós-menopáusicas foi avaliado no estudo clinico controlado com placebo, durante 12 semanas, utilizando o Questionário da Saúde da Mulher (WHQ) como técnica de medição. Antes do inicio do estudo, foram divididas mulheres pós-menopáusicas em dois grupos de entre 5 e 100 mulheres em cada grupo. Um grupo foi um grupo de controlo com placebo. O outro grupo foi um grupo de teste que recebeu uma composição farmacêutica contendo um agonista/antagonista do estrogénio. No principio do estudo, todas as participantes em ambos os grupos completaram um WHQ. As participantes no grupo de controlo receberam diariamente uma composição de placebo. As participantes no grupo de teste receberam uma composição contendo um agonista/antagonista do estrogénio. No final do estudo, as participantes de ambos os grupos completaram novamente o WHQ. Os resultados do WHQ do grupo de controlo e do grupo de teste foram então comparados. O Questionário da Saúde da Mulher (WHQ) proporciona um exame detalhado de pequenos sintomas psicológicos e somáticos sentidos por mulheres peri- e pós-menopáusicas (Hunter M., et al., Maturitas; 8: 217, 1986). O WHQ está bem documentado em termos de confiança e validade. O questionário tem 36 questões avaliadas em escalas de quatro 42 ΡΕ1125582 pontos. Quanto mais elevada a pontuação, mais pronunciada é a dificuldade ou disfunção. Os 36 itens combinam-se em nove factores descrevendo sintomas somáticos, humor deprimido, dificuldades cognitivas, ansiedade/medo, funcionamento sexual, sintomas vasomotores, problemas com o sono, sintomas menstruais e atracção.
Exemplo 2: Teste farmacológico do tratamento para a disfunção sexual em indivíduos masculinos.
Foram utilizados para este estudo ratos Sprague-Dawley machos adultos. Os animais foram mantidos sozinhos em gaiolas de fundo de arame sob iluminação (14 horas de luz, 10 horas de escuridão) e temperatura controladas. Os animais receberam comida para ratos Purina e água de beber ad libitum.
Todos os animais foram testados em relação ao comportamento sexual antes de uma orquidectomia e da administração de um composto agonista/antagonista do estrogénio. O macho de teste foi colocado numa arena de teste durante 5 minutos antes da introdução de uma fêmea pelo topo da câmara. A fêmea estimulante (ovariectomizada) foi tornada sexualmente receptiva por uma injecção subcutânea (s.c.) de 100 microgramas de benzoato de estradiol e 500 microgramas de progesterona em 0,1 mL de óleo de milho, 48 e 4 horas antes do teste. Foram registadas cada cobri-ção, penetração e ejaculação. Cada macho foi testado a cada 5 dias até serem alcançados quatro padrões de comportamento 43 ΡΕ1125582 consistentes sucessivos. Adicionalmente aos testes copu-latórios, os machos foram testados em relação aos reflexos de erecção do pénis (Davidson et al, Physiology & Behavior; 21: 171, 1978) . Os testes de erecção foram realizados 24 horas antes dos eventos copulatórios a cada 5 dias. Após os parâmetros de comportamento copulatório serem julgados satisfatórios, os animais foram orquidectomizados bilateralmente por via de uma única incisão a meio do ventre e foram realojados durante 28 dias sem teste comportamental posterior.
Os ratos foram divididos aleatoriamente entre os grupos experimentais, e receberam uma dose de agonista/an-tagonista do estrogénio ou de apenas veiculo como controlo por via de injecções únicas ou múltiplas na veia da cauda antes da retestagem. A testagem foi realizada como descrito acima e foram calculados os seguintes parâmetros a partir do registo: latência de cobrição (LC), o tempo desde a introdução da fêmea até à cobrição ou penetração inicial; latência de penetração (LP), o tempo desde a introdução da fêmea até à primeira penetração; latência ejaculatória (LE), o tempo desde a primeira penetração até à ejaculação; e intervalo pós-ejaculatório (IPE), o tempo desde a ejaculação até à primeira penetração da seguinte série copulatória. Os testes terminaram e foram considerados negativos se a latência de penetração excedesse 15 minutos, a latência ejaculatória excedesse 30 minutos ou o intervalo pós-ejaculatório excedesse 15 minutos. A frequência de cobrição e a frequência de penetração foram também deter- 44 ΡΕ1125582 minadas. Os testes copulatórios e dos reflexos penianos foram realizados a 3, 7, 14, 21, 28, 35 e 42 dias após a administração dos compostos.
Os registos do estudo foram mantidos e no fim do estudo os resultados foram comparados. A actividade das composições utilizadas na invenção é ilustrada pelos efeitos positivos no ensaio acima.
Exemplo 3: Elevação da testosterona.
Num estudo aleatório, em dupla cegueira, com um grupo paralelo, controlado por placebo, foi administrado 3-{1-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2-fenil-but-enil}-fenol a homens, com a idade de 72 a 84 anos com niveis de testosterona no soro sanguíneo abaixo da média. Os indivíduos receberam quer um placebo quer 3—{1—[4— (2 — dimetilamino-etoxi)-fenil]-2-fenil-but-enil}-fenol numa dose sequencial incrementada, com os indivíduos a receberem 20 mg diariamente durante o primeiro mês, 40 mg diariamente durante o segundo mês, e 60 mg diariamente durante os quatro meses finais (remanescentes) do estudo. A testosterona total no soro sanguíneo foi determinada nos indivíduos a 4 semanas e a 2, 3 e 6 meses. Os resultados no
Quadro 1 apresentam um significativo aumento na testosterona total no soro sanguíneo nos indivíduos que receberam 3-{1-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2-fenil-but-enil}-fenol como composto de tratamento em relação aos indivíduos que receberam o placebo durante o estudo (p = 0,026). 45 ΡΕ1125582
Quadro 1: Percentagem Média de Alteração da Testosterona em
Relação à Linha de Base.
Placebo Composto de Tratamento % de alteração Desvio Padrão Número de Indivíduos % de alteração Desvio Padrão Número de Indivíduos Semana 4 13,23 38, 91 16 36,20 28, 03 15 2 Meses 15,78 31,97 17 44,45 25, 85 13 3 Meses 4,29 26,49 17 41,47 29, 00 14 6 Meses 9,25 43, 95 16 45, 19 30,32 13
Lisboa, 20 de Setembro de 2006

Claims (4)

  1. ΡΕ1125582 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de: (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-ol, ou seu sal por adição de ácido, N-óxido, éster, sal quaternário de amónio não tóxicos farmacologicamente aceitáveis; na preparação de um medicamento para utilização com um elevador do 3',5'-monofosfato cíclico de guanosina, em que o elevador do 3',5'-monofosfato cíclico de guanosina é um inibidor do PDEV ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável; para aumentar a libido em mulheres pós-meno-páusicas, ou tratar a disfunção sexual masculina.
  2. 2. Utilização de acordo com a Reivindicação 1 para aumentar a libido em mulheres pós-menopáusicas.
  3. 3. Utilização de acordo com as Reivindicações 1 ou 2, em que o inibidor do PDEV é o sildenafil ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 2 ΡΕ1125582
  4. 4. Utilização de acordo com as Reivindicações 1 ou 2, em que o (-)-ci,s-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-ol está na forma do sal tartarato. Lisboa, 20 de Setembro de 2006
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050163719A1 (en) * 1997-10-01 2005-07-28 Dugger Harry A.Iii Buccal, polar and non-polar spray containing diazepam
US20040136913A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing sumatriptan
AU4894697A (en) * 1997-10-01 1999-04-23 Flemington Pharmaceutical Corporation Buccal, polar and non-polar spray or capsule
US20030095926A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the gastrointestinal tract or urinary tract
US20040136915A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing atropine
US20030190286A1 (en) * 1997-10-01 2003-10-09 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating allergies or asthma
US20090162300A1 (en) * 1997-10-01 2009-06-25 Dugger Iii Harry A Buccal, polar and non-polar spray containing alprazolam
US20030185761A1 (en) * 1997-10-01 2003-10-02 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain
US20030077228A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating endocrine disorders
US20030095925A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating metabolic disorders
US20030077227A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system
US20030082107A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-01 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating an infectious disease or cancer
US20040141923A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing alprazolam
US20030077229A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing cardiovascular or renal drugs
US20050180923A1 (en) * 1997-10-01 2005-08-18 Dugger Harry A.Iii Buccal, polar and non-polar spray containing testosterone
US20030095927A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating muscular and skeletal disorders
US20040136914A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing ondansetron
US20050281752A1 (en) * 1997-10-01 2005-12-22 Dugger Harry A Iii Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system
US20050287075A1 (en) * 1997-10-01 2005-12-29 Dugger Harry A Iii Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain
US20050002867A1 (en) * 1997-10-01 2005-01-06 Novadel Pharma Inc. Buccal, polar and non-polar sprays containing propofol
US7632517B2 (en) * 1997-10-01 2009-12-15 Novadel Pharma Inc. Buccal, polar and non-polar spray containing zolpidem
CZ20021151A3 (cs) * 1999-10-11 2003-03-12 Pfizer Inc. 5-(2-substituovaný-5-heterocyklylsulfonylpyrid-3-yl)-dihydropyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-ony jako inhibitory fosfodiesterasy
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
US6245819B1 (en) 2000-07-21 2001-06-12 Hormos Medical Oy, Ltd. Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
GB0105893D0 (en) * 2001-03-09 2001-04-25 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
HUP0202719A3 (en) * 2001-08-21 2006-01-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual dysfunctions
US6943171B2 (en) * 2001-11-09 2005-09-13 Schering Corporation Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase V inhibitors
BRPI0408454A (pt) * 2003-03-21 2006-04-04 Nexmed Holdings Inc composição tópica, método de tratar a ejaculação precoce, e, uso da composição
DE102004030099A1 (de) * 2004-06-22 2006-01-12 Grünenthal GmbH Gesättigte und ungesättigte 3-Pyridyl-benzocycloalkylmethyl-amine als Serotonin- und/oder Noradrenalin-Reuptake-Hemmer und/oder µ-Opioidrezeptor-Modulatoren
BRPI0511834A (pt) 2004-07-14 2008-01-08 Ptc Therapeutics Inc métodos por tratar hepatite c
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
NZ553329A (en) 2004-07-22 2010-09-30 Ptc Therapeutics Inc Thienopyridines for treating hepatitis C
US20060293294A1 (en) * 2004-09-03 2006-12-28 Hormos Medical Corporation Method for treatment or prevention of androgen deficiency
MX2007002606A (es) * 2004-09-03 2007-05-15 Hormos Medical Ltd Uso de un modulador del receptor selectivo a estrogeno para la elaboracion de una preparacion farmaceutica para uso en un metodo para el tratamiento o prevencion de la deficiencia de androgenos.
CA2590182A1 (en) * 2004-12-14 2006-06-22 Shionogi & Co., Ltd. Indolomorphinan derivatives having carboxy at the 6'-position
WO2007013065A2 (en) 2005-07-25 2007-02-01 Rainbow Medical Ltd. Electrical stimulation of blood vessels
CA2649895C (en) * 2006-04-19 2013-03-26 Novadel Pharma Inc. Stable hydroalcoholic oral spray formulations and methods
CA2673049C (en) * 2006-12-22 2016-02-23 Novadel Pharma Inc. Stable anti-nausea oral spray formulations and methods
ES2524002T3 (es) 2007-02-14 2014-12-03 Forendo Pharma Ltd. Método para la preparación de derivados de trifenilbuteno con valor terapéutico
WO2008099060A2 (en) 2007-02-14 2008-08-21 Hormos Medical Ltd Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene
US8152711B2 (en) * 2007-03-21 2012-04-10 Yossi Gross Implantable peristaltic pump to treat erectile dysfunction
AU2008251370A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Novadel Pharma Inc. Anti-insomnia compositions and methods
WO2008157335A2 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Quatrx Pharmaceuticals Company Methods for the treatment of erectile dysfunction using fispemifene
US7985325B2 (en) * 2007-10-30 2011-07-26 Novellus Systems, Inc. Closed contact electroplating cup assembly
US7818062B2 (en) * 2008-01-31 2010-10-19 Ed Tech Medical Ltd. Peristaltic pump for treatment of erectile dysfunction
US8626299B2 (en) 2008-01-31 2014-01-07 Enopace Biomedical Ltd. Thoracic aorta and vagus nerve stimulation
US9005106B2 (en) 2008-01-31 2015-04-14 Enopace Biomedical Ltd Intra-aortic electrical counterpulsation
US8626290B2 (en) 2008-01-31 2014-01-07 Enopace Biomedical Ltd. Acute myocardial infarction treatment by electrical stimulation of the thoracic aorta
US8538535B2 (en) 2010-08-05 2013-09-17 Rainbow Medical Ltd. Enhancing perfusion by contraction
PL2580210T3 (pl) 2010-06-10 2017-09-29 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Modulatory receptora estrogenowego i ich zastosowania
US8649863B2 (en) 2010-12-20 2014-02-11 Rainbow Medical Ltd. Pacemaker with no production
WO2013035092A2 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Enopace Biomedical Ltd. Wireless endovascular stent-based electrodes
US8855783B2 (en) 2011-09-09 2014-10-07 Enopace Biomedical Ltd. Detector-based arterial stimulation
BR112014014124A2 (pt) 2011-12-14 2017-08-22 Seragon Pharmaceutical Inc Moduladores do receptor de estrogênio fluorados e usos dos mesmos
US9386991B2 (en) 2012-02-02 2016-07-12 Rainbow Medical Ltd. Pressure-enhanced blood flow treatment
JP2015509538A (ja) 2012-03-07 2015-03-30 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 1つに統合された恒常性システムとしてのステロイドホルモン経路およびコレステロール経路
JP6174156B2 (ja) 2012-10-19 2017-08-02 フェルミオン オサケ ユキチュア オスペミフェンの製造方法
US10779965B2 (en) 2013-11-06 2020-09-22 Enopace Biomedical Ltd. Posts with compliant junctions
US9855281B2 (en) * 2013-11-20 2018-01-02 Scott Freeman Consultant, Llc Libido-enhancing therapeutic and use
HUE055321T2 (hu) 2015-10-01 2021-11-29 Olema Pharmaceuticals Inc Tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol anti-ösztrogén hatóanyagok
US10118910B2 (en) 2015-12-09 2018-11-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective estrogen receptor downregulators
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
MX2019000200A (es) 2016-07-01 2019-09-26 G1 Therapeutics Inc Agentes antiproliferativos basados en pirimidina.
AU2017322427B2 (en) 2016-09-09 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as HPK1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
TW201811799A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 美商英塞特公司 吡唑并嘧啶化合物及其用途
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
WO2018071440A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Duke University Treatment of breast cancer
WO2018081168A2 (en) 2016-10-24 2018-05-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators
BR112019013814A2 (pt) 2017-01-06 2020-01-21 G1 Therapeutics Inc método para tratamento de câncer ou de um tumor em um indivíduo, composição farmacêutica, combinação, e, kit.
WO2018152220A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
KR102659211B1 (ko) 2017-06-29 2024-04-18 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. G1t38의 형체 형태 및 그의 제조 방법
WO2019051199A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Incyte Corporation 6-CYANO-INDAZOLE COMPOUNDS AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) MODULATORS
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
KR20200133747A (ko) 2018-02-20 2020-11-30 인사이트 코포레이션 암을 치료하기 위한 hpk1 억제제로서의 n-(페닐)-2-(페닐)피리미딘-4-카복스아미드 유도체 및 관련 화합물
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
CN117771239A (zh) 2018-04-10 2024-03-29 杜克大学 乳腺癌的拉索昔芬治疗
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
WO2020068729A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Incyte Corporation Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 abd/or fgfr modulators
EP3897631A4 (en) 2018-12-20 2022-11-23 C4 Therapeutics, Inc. TARGETED PROTEIN DEGRADATION
KR20220059480A (ko) 2019-08-06 2022-05-10 인사이트 코포레이션 고체 형태의 hpk1 억제제
US11400299B1 (en) 2021-09-14 2022-08-02 Rainbow Medical Ltd. Flexible antenna for stimulator
WO2024030968A1 (en) 2022-08-03 2024-02-08 Brystol-Myers Squibb Company Compounds for modulating ret protein
WO2024097980A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Ret-ldd protein inhibitors
WO2024097989A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Ret-ldd protein degraders

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552412A (en) 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
UA51676C2 (uk) 1995-11-02 2002-12-16 Пфайзер Інк. (-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція
TW442286B (en) 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120266A (en) * 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
IL120262A (en) * 1996-02-28 2001-01-28 Pfizer Droloxifene and derivatives thereof for use in increasing serum testosterone levels
JP3008891B2 (ja) 1997-05-08 2000-02-14 日本電気株式会社 成形ビームアレイアンテナ

Also Published As

Publication number Publication date
US20010044434A1 (en) 2001-11-22
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ES2266110T3 (es) 2007-03-01
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HUP0100121A3 (en) 2004-04-28
IL140803A0 (en) 2002-02-10
JP2001233791A (ja) 2001-08-28
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HU0100121D0 (en) 2001-03-28
KR20010070500A (ko) 2001-07-25
US6512002B2 (en) 2003-01-28
DK1125582T3 (da) 2006-10-30
PE20011119A1 (es) 2001-11-05
CY1105146T1 (el) 2010-03-03

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