KR20010076961A

KR20010076961A - 성기능장애 예방 및 치료용 약제

Info

Publication number: KR20010076961A
Application number: KR1020000004428A
Authority: KR
Inventors: 김제종; 문두건
Original assignee: 김제종; 성재갑; 문두건; 주식회사 엘지씨아이
Priority date: 2000-01-29
Filing date: 2000-01-29
Publication date: 2001-08-17
Also published as: CA2325930A1; BR0005785A; AR026506A1

Abstract

본 발명은 혈관인성 성기능장애의 치료제로서 국소 도포용 칼륨통로 개방제 용액을 사용한 성기능장애의 치료제에 관한 것으로, 각성기나 흥분기에 장애가 있는 여성 성기능장애환자가 성교직전 음핵과 질에 니코란딜, 미녹시딜, 피나시딜 및 크로마칼림중에서 선택된 1종의 K_APT통로 개방제를 함유한 약제학적 조성물을 국소 도포 하여 음핵이나 질의 혈류량을 증가시킴으로써 국부의 분비물이 증가하고, 감각이 향상되므로 성기능장애를 치료할 수 있고, 극소량을 국소 도포 하는 것으로 표적장기에 직접 흡수되므로 효과는 뛰어난 반면에 전신부작용이나 국소 부작용이 거의 없는 것이다.

Description

성기능장애 예방 및 치료용 약제{A medicament for prevention and treatment of sexual dysfunction}

본 발명은 성기능장애의 예방 및 치료용으로 유효한 약제에 관한 것으로, 특히 국소 도포용 칼륨통로 개방제를 성기능장애의 예방 및 치료에 이용하는 약제에 관한 것이다.

전통적으로 여성의 성적표현은 금기로 취급되거나 천시하는 사회 문화적인 편견으로 인해 여성의 성기능에 대한 연구는 남성에 비해 미미한 실정이지만 남성과 마찬가지로 여성에게도 성기능장애는 존재한다. 정상적인 남녀커플의 성기능장애를 보면, 남성은 발기부전이나 사정장애가 40％인 반면에 여성은 흥분장애와 절정감장애가 63％를 차지한다(참고: Frank E, Anderson C, Rubinstein D. Frequency of sexual dysfunction in 'normal' couples. New Engl J Med 1978; 299: 111-115). 여성의 성 반응주기는 성적 의욕기에서 시작하여 각성기와 흥분기, 지속기를 거쳐 절정기에 이른 후 이완기로 끝나며, 여성 성기능장애에는 여성 성 반응주기에 따라 성욕결여, 여성흥분장애, 여성 절정감 장애, 성교통, 질 경련증으로 분류하고 있다(참고: Leiblum SR. Definition and classification of female sexualdisorder. Int J Impot Res 1998; 10: 104-6).

여성의 성 반응주기에서 음핵과 질을 분리하기는 곤란하지만, 성적 의욕기에 음핵과 질로 가는 혈류량이 증가하여 질의 분비물이 증가하고 성적 각성기 혹은 흥분기에는 남성의 음경발기와 유사한 성적자극에 대한 음핵의 비대와 질의 혈액 충만이 일어난다(참고: Geer JH. Direct measurement of genital responding. Am Psychol 1975; 30: 415-418). 이러한 일련의 과정은 남성에서의 음경발기과정과 매우 유사하다. 질의 경우에도 혈관 평활근의 이완과 혈류 증가가 각성기의 중요한 과정이며 이로 인한 질의 혈액 충만으로 질의 내경과 길이가 증가하며 질 분비액의 증가로 음경의 질 내 삽입을 쉽게 한다(참고: Park k, Goldstein I, Andry C, Siroky MB, Krane RJ, Azadzoi KM. Vasculogenic female sexual dysfunction: the hemodynamic basis for vaginal engorgement insufficiency and clitoral erectile insufficiency. Int J Impot Res 1997; 9: 27-37).

과거 여성 성기능 장애의 원인은 정신의학적 측면의 성욕저하나 폐경기 이후의 여성호르몬 결핍으로 인한 기질적 원인에 대한 연구가 대부분을 차지하였다. 여성도 남성과 마찬가지로 나이가 들어감에 따라 성기능장애의 유병율은 증가하는데 이는 폐경이나 혈관계 위험인자가 증가하는 것과 관련이 있다. 실제로 폐경기가 지난 여성이나 혈관계 위험인자가 있는 여성들이 대조군에 비해 질이나 음핵의 기능부전을 더 많이 호소한다고 한다(참고: Sadeghi-Nejad H, Moreland R, Traish A, Azadzoi K, Nehra A, Abobakr RA, et al. Impotence is a couple's disease: studies in female sexual dysfunction. J Urol 1996; 155: 677A).

갱년기나 폐경 이후 여성호르몬의 감소는 혈관계의 변화를 초래하므로 여성호르몬의 감소와 혈관인성 여성 성기능장애는 서로 복합적으로 작용한다. 실제로 폐경기의 여성호르몬의 저하는 골반부로의 혈류량을 감소시켜 질 분비물을 감소시키지만 여성호르몬 보충요법을 시행하면 혈류량은 다시 증가한다. 뿐만 아니라 여성호르몬 단독보다는 프로게스테론을 같이 투여할 경우 에스트로겐의 혈류 개선효과가 저해되는 반면에 남성호르몬과 여성호르몬을 같이 보충하여 줄 경우 여성의 성욕도 증가한다고 한다(참고: Simon JA. Double-blind comparision of two doses of estrogen and estrogen-androgen in naturally post-menopausal women: neuroendocrine, psychological and psychosomatic effects. Fertil Steril 1996; 66: 871-875). 이는 여성호르몬의 감소가 혈관계 위험인자로 작용하는 것 이외에도 질의 산화질소합성효소(NOS; nitric oxide synthase)나 질벽의 평활근, 혈관내피세포, 신경, 질상피세포 등의 세포 고사가 여성호르몬에 의해 조절되기 때문인 것으로 최근 밝혀졌다.

한편, 남성발기부전에 관한 혈역동학적인 연구는 매우 발달하였고 이는 태생학적, 해부학적, 유사성을 가진 여성의 외부생식기의 혈관인성 성기능장애라는 개념과 연구에 응용하고자 하는 움직임들이 시도되고 있다. 즉, 남성에서와 마찬가지로 전신적이고 복합적인 작용을 지닌 호르몬보다는 음핵과 질의 평활근에 대한 연구결과, 여성의 경우에서도 성적 각성기의 음핵 비대와 질의 혈액 충만은 산화질소(nitric oxide; NO)나 VIP(vasoactive intestinal peptide)와 같은 신경전달물질에 의한 평활근 이완에 따른 혈류량의 증가에 의한 것으로 밝혀졌다. 따라서 폐경기의 여성호르몬 감소이외에도 다양한 원인에 의해 혈류량이 감소하거나 음핵이나 질의 신경전달 물질에 대한 평활근의 부적절한 반응은 혈관인성 여성 성기능장애를 초래할 수 있다.

한편, 혈관인성 여성 성기능의 연구를 위한 실험동물의 모델을 개발하기 위하여 암토끼의 내장 골 동맥에 동맥경화증을 유발시킨 후 골반신경을 자극하여 질벽과 음핵의 혈류량을 측정하였다. 그 결과 동맥경화증 군에서는 정상대조군에 비해 혈류가 유의하게 감소하였고, 이는 질벽 내압, 질의 길이 및 음핵의 해면체 내압력의 감소와도 관련이 있어 동맥경화증은 질의 혈액 충만 부진이나 음핵의 발기부전과 같은 여성 성기능 장애의 중요한 요인으로 작용하는 것으로 제시되었다(참고: Park k, Goldstein I, Andry C, Siroky MB, Krane RJ, Azadzoi KM. Vasculogenic female sexual dysfunction: the hemodynamic basis for vaginal engorgement insufficiency and clitoral erectile insufficiency. Int J Impot Res 1997; 9: 27-37). 이와 같이 음핵이나 질의 혈류량은 여성호르몬의 감소에 의해 이차적으로 발생할 수 있음에도 불구하고 혈관인성 여성 성기능장애라는 구체적인 접근방법이 제시되고 있는 이유는 성적 의욕기나 성적 각성기에 증가된 질혈류량은 질의 분비액을 증가시킴으로써 성교통을 줄이고 음핵의 감각증가에 따른 극치감과 성욕을 증가시키기 때문이다. 따라서 간접적이고 이차적인 효과를 나타내는 여성호르몬보다는 남성 발기부전증의 치료에서와 같이 표적장기인 음핵이나 질벽의 평활근을 직접 이완시킴으로서 치료효율을 훨씬 높일 수 있는 방법이 제시될 수 있다.

여성의 성적 각성기에 있어서 외성기의 반응은 음핵과 질로 나누어 생각할 수 있다. 이중 음핵은 음경해면체와 유사한 발기조직을 쌍으로 가지고 있으며 성적 각성기에 콜린성 신경에 의한 아세틸콜린과 비아드레날린성 비콜린성 신경계에 의한 산화질소가 신경전달 물질로 관여하며 이로 인한 평활근 이완과 혈류 증가가 음핵의 비대를 야기한다(참고: Semmens JP, Semmens EC. Sexual function and the menopause. Clin Obstet Gynecol 1984; 27: 717-723).

아자드조이(Azadzoi) 등은 질 평활근의 이완에 관여하는 신경전달물질은 음핵과는 차이가 있어 산화질소(NO) 보다는 주로 VIP가 관여한다고 보고하였다(참고: Azadzoi KM, Tarcan T, Siroky MB, Krane RJ, Goldstein I. Characterization of elitoral cavernosal and vaginal smooth muscle contractility in the rabbit. Int J Impot Res 1998; 10 Suppl 2: S58). 그러나 호일(Hoyle) 등은 인체 질벽의 혈관을 조절하는 신경전달물질에 관한 연구결과, 산화질소, NPY(neuropeptide Y), VIP, CGRP(calcitonin gene related peptide) 및 서브스턴스(substance) P를 신경전달물질로 사용하는 신경들은 모두 인체 질벽의 혈류량과 모세혈관의 투과성을 조절하는 작용을 할 수 있다고 보고하였다(참고: Hoyle CHV, Stones RW, Robson T, Whitley K, Burnstock G. Innervation of vasculature and microvasculature of the human vagina by NOS and neuropeptide-containing nerves. J Anal 1996; 188: 633-644). 즉, 이들 신경전달물질은 신경의 종류나 위치, 지배하는 조직 등에 따라 다양한 신경전달물질들이 복합적으로 작용하는 것으로 추정된다.

모든 장기의 평활근의 수축과 이완에는 세포막의 이온통로가 관여하며 이러한 이온통로의 개폐는 막전압과 세포내의 이온 농도 등에 따라 다양하게 반응한다. 일반적으로 신경자극에 의해 세포막전압이 탈분극되면 막전압 의존성(voltage-dependent) 칼슘통로가 열리면서 세포내 유입으로 증가된 칼슘농도는 평활근을 수축시키는 반면, 막전압이나 증가된 세포내 칼슘농도에 의해 칼륨통로가 개방되면 세포 밖에서보다 높은 농도를 유지하고 있던 세포 내 칼륨이 세포 밖으로 유출되어 막전압이 재분극되면서 막전압성 칼슘통로는 닫히고 이로 인해 세포내 칼슘농도가 감소하면 평활근은 이완된다. 세포막에는 다양한 종류의 칼륨통로가 존재하는데 세포막전위에 의해 열리는 막전위의존성 칼륨통로(K_v)는 4-아미노피리딘에 의해 억제되고 세포 내 칼슘농도에 의해 개폐되는 칼슘의존성 칼륨통로(Kca)는 매우 큰 전도도(large-conductance)를 지닌 maxi-K통로가 대부분으로 TEA나 칼리오톡신 (kaliotoxin) 및 카리브도톡신(charybdotoxin)에 의해 억제되며 작은 전도도 (small-conductance)를 가지는 통로는 아파민(apamin)에 의해 억제된다. 또한 심한 저산소증이나 대사억제시에 세포 내 ATP농도가 떨어지면 열리는 ATP 의존성 칼륨통로는 톨부타미드(tolbutamide)나 글리벤크라미드(glibenclamide) 및 TEA로 억제 할 수 있으나 정상적인 상태에서는 거의 닫혀 있으므로 그 생리적인 기전에서도 아직 논란이 많다(참고: Leiblum SR. Definition and classification of female sexual disorder. Int J Impot Res 1998; 10: 104-6).

한편, 다양한 칼륨통로들 중에서 해면체 평활근에서 생리학적으로 가장 적절하다고 생각되고 있는 것은 K_ATP와 maxi-K 통로인데, maxi-K 통로는 음경 해면체 평활근에 존재하는 칼륨통로의 가장 흔한 아형(subtype)으로 체외 배양된 인간의 음경 해면체 평활근 세포에서 세포외로의 칼륨전류(outward K current)의 90％정도를 담당하며 막전위를 조절한다.

칼륨통로의 개방을 통한 평활근의 이완기전은 크게 세 가지로 나누어 설명 할 수 있다. 첫 번째 기전은 산화질소(NO) 등에 의한 cGMP의 생성증가와 이로 인한 프로틴 키나제 G(protein kinase G;PKG)의 활성화로 이어진다. 활성화된 PKG가 maxi-K 통로의 개방에 관계 할 뿐 아니라 칼슘통로에도 작용하여 통로의 칼슘이동을 억제함으로써 평활근을 이완시킨다. 또한 K_ATP통로의 개통에도 관계하는 것으로 여겨지지만 여기에 대해서는 아직 이견이 있다. 또 다른 기전은 PGE₁등에 의한 cAMP의 증가와 이로 인한 프로틴 키나제 A(protein kinase A;PKA)의 활성화로 이어지며 활성화된 PKA 역시 maxi-K 통로의 개방과 칼슘통로의 폐쇄를 야기하며 이로 인해 평활근의 이완을 유도한다. 평활근 이완을 유도하는 대부분의 신경전달 물질은 직접 혹은 간접적으로 이 두 가지 기전을 통해 평활근 이완을 유도한다. 따라서 아세틸콜린과 L-아르기닌(arginine) 및 PGE₁이 농도에 비례하여 절편을 이완시킨 것은 칼슘통로와 칼륨통로의 두 가지 측면에서 설명할 수 있다. 즉 산화질소경로를 통해서 cGMP가 축적된 후 PKG가 활성화되면서 maxi-K 통로의 활성이 증가되고, 이로 인해 칼슘통로가 억제되어 칼슘이온의 이동이 억제되고 세포 내 칼슘이온이 감소하여 평활근은 이완되는 것으로 추측된다. 마지막 기전은 피나시딜(pinacidil)과 같은 칼륨통로 개방제는 칼륨통로에 직접 작용하여 평활근을 이완시킨다. 이러한 방법은 신경전달물질이라는 복잡한 과정을 거치지 않고 칼륨통로에 직접작용 함으로 인해 우수한 이완효과에 비해 전신부작용을 줄일 수 있을 뿐만 아니라, 다른 약제들의 이완작용에 상보적인 효과를 나타낼 수 있어 임상적으로 그 가치가 있다 하겠다. 따라서 질 평활근의 이완에 있어 칼륨통로의 역할에 대한 연구는 다양한 신경전달물질에 관한 연구보다는 훨씬 더 간편하고 직접적인 접근이 가능하다.

현재 여성 성기능장애에 대한 연구의 방향으로 미루어 볼 때, 향후 혈관인성 여성 성기능장애의 진단에는 주로 음핵이나 질의 혈류량을 도플러 초음파로 측정하여 혈류량이 저하된 환자들은 평활근 이완제를 투여하여 치료하려는 추세이다. 현재 유수 제약사에서 개발 진행되고 있는 여성 성기능장애의 치료제는 에포우모르핀 (apomorphine), 바이그라(Viagra)의 경구복용, PGE₁크림의 국소 도포 등이 알려져 있다. 또한 효과적인 발기부전 치료제로서 해면체내 발기유발제의 주사요법이 알려져 있다. 그러나 발기유발효과는 주사제가 비아그라와 같은 경구 약물보다 탁월하지만 주사제는 통증과 주사제에 대한 공포, 음경 지속 발기증 등의 단점이 있다

이에 본 발명자들은 혈관인성 성기능장애를 효과적으로 예방 및 치료할 수 있는 약제를 개발하기 위해 수많은 연구 및 실험을 수행하는 과정에서, 니코란딜 (nicorandil), 크로마칼림(cromakalim), 피나시딜(pinacidil) 및 미녹시딜 (minoxidil)과 같은 칼륨통로 개방제가 음경해면체 평활근과 질벽 평활근의 이완효과가 있음을 여러 가지 동물실험을 통하여 확인하고 이들이 칼륨통로 개방제로 여성의 음핵 혈류량을 증가시킬 수 있음을 밝혀내고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명은 니코란딜, 미녹시딜, 피나시딜 및 크로마칼림중에서 선택된 1종의 k_ATP통로 개방제를 여성 성기능장애 예방 및 치료로 사용하는 약제에 관한 것다.

지금까지 알려진 칼륨통로 개방제(potassium channel opener)는 K_ATP통로 개방제가 대부분이다. 칼륨통로 개방제로는 예를들어 니코란딜(nicorandil), 크로마칼림(cromakalim), 피나시딜(pinacidil), 미녹시딜(minoxidil)등이 알려져 있으며, 이들은 항고혈압 치료제, 발모제 및 협심증 치료제(참고: 미국 특허 4,446,113호, 미국 특허 4,200,640호)로서 사용되고 있으며, 오직 미녹시딜만이 남성 발기 부전치료 용도로 미국 특허(특허번호 5,336,678)를 받은 바 있다.

칼륨통로 개방제들간의 작용을 비교실험하여 보면, 작용시간은 피나시딜이 가장 짧고, 평활근의 이완강도는 크로마칼림이 가장 강하며 니코란딜은 cGMP를 축적시키는 효과가 있어 파파베린(papaverine)보다 평활근절편의 이완력이 더 강하다. 피나시딜은 10^-5M 이상의 고농도로 투여할 경우 토끼의 해면체 평활근 절편을 통한 실험에서 완전히 탈분극(depolarization)된 해면체에서도 이완된 것으로 나타났다. 또한 생체 고양이의 음경해면체에 피나시딜을 전 처리한 후 아세틸콜린, L-아르기린 및 PGE₁을 투여한 경우, 발기유발제의 단독투여시 보다 약제의 종류에 따라 해면체 내압의 35-115％ 추가적인 상승효과를 나타냈다. 그외에 토끼 질벽의 절편을 이용한 생체외 실험결과, 피나시딜이 질평활근을 이완시키는데 효과적인 것으로 나타났다. 본 발명에서 칼륨통로 개방제로 사용되는 니코란딜, 미녹시딜, 피나시딜 또는 크로마칼림을 최초로 여성 성기능장애의 예방 및 치료용도로 사용하여 효과가 있음을 확인하였고, 또한 니코란딜, 피나시딜, 크로마칼림 같은 칼륨통로 개방제를 남성의 음경에 국소 도포하는 경우 남성 성기능장애 환자에게도 발기 유발 효과가 상당한 것으로 나타났다.

본 발명에 따른 성기능장애 예방 및 치료용 약제에서 여성 성기능장애 예방과 치료에는 니코란딜, 미녹시딜, 피나시딜 및 크로마칼림중에서 선택된 1종의 k_ATP통로 개방제를 사용할 수 있으며, 남성 성기능장애 예방과 치료에는 니코란딜, 피나시딜 및 크로마칼림중에서 선택된 1종의 k_ATP통로 개방제를 사용할 수 있다. 각 약물의 투여량은 총중량을 기준으로 0.1 내지 20 중량％로 배합하는 것이 바람직하며 더욱 바람직하게는 1 내지 10 중량％로 배합하는 것이 좋다.

본 발명의 성기능장애 예방 및 치료용 약제는 약물로 사용하는 k_ATP통로 개방제 이외에도 약제학적으로 사용가능한 기제를 함유할 수 있다. 본 발명에서 사용가능한 기제로는 알코올, 지방산 에스테르, 생체 적합한 지방, 지방유, 왁스, 라놀린, 파라핀, 바셀린, 글리세린, 전분, 셀룰로오스유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘오일, 벤토나이트 및 이의 혼합물을 포함한다.

또한 약제학적으로 허용가능한 피부흡수촉진제에 니코란딜, 미녹시딜, 피나시딜 및 크로마칼림중에서 선택된 1종의 k_ATP통로 개방제를 용량별로 혼합하여 제형화할 수 있다. 피부흡수촉진제를 첨가하는 이유는 발기유발제를 음경에 국소 도포하였을 때 발기유발효과를 촉진하기 위해서 음경피부와 음경해면체를 둘러싸고 있는 음경백막을 통과시키기 위함이다. 본 발명에서 사용가능한 흡수촉진제로는 지방알코올, 지방산, 지방산에스테르, 계면활성제, 지방알코올에테르, 프로필렌글리콜 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.

본 발명에 따른 약제는 필요에 따라 약제학적으로 사용이 가능한 용제, 분사제, 방부제, 보존제, 방향제, 안정제, 현탁화제, 착색제, 유화제, 점조제등의 첨가제를 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 성기능장애 예방 및 치료용 약제는 상술한 k_ATP통로 개방제, 약제학적으로 사용 가능한 기제, 흡수촉진제 및 첨가제를 특정한 비율로 혼합조성하고 통상적인 약제 제조방법에 따라 분무제(spray), 용액제, 크림제, 젤제, 연고제, 로오숀제, 산제, 좌제, 패취제 또는 삽입제 등의 형태로 만들어 사용할 수 있다.

이와같은 본 발명의 성기능장애 치료용 약제의 약리작용기전은 정확히 확립되어 있지는 않지만 성기능장애 치료제를 국소에 도포하면 칼륨통로가 개방되면서 여성의 질과 음핵의 혈류량을 증가시켜 질벽의 평활근과 음경해면체 평활근이 이완되므로, 혈관인성 남녀 성기능장애환자의 진단 및 치료가 가능하다. 예를들어 여성 성기능장애 치료의 경우는 음핵이나 질에 직접투여하며, 남성 성기능장애 치료의 경우는 음경이나 그 주위에 직접투여하는 것이 효과적이다.

(실험예 1)

본 발명에 따라 제조된 성기능장애 예방 및 치료용 약제를 시험하기 위하여, 비뇨기과로 내원한 여성환자 중 시험의 목적 및 검사방법에 대한 충분한 설명을 듣고 본 발명의 시험에 참여하기로 한 지원자 18명을 대상으로 하여 다음 시험을 실시하였다. 지원자 18명의 나이는 평균 41.3세로 성기능장애의 병력이나 성기능장애의 원인질환은 없었다.

먼저, 기저상태의 음핵크기를 캘리퍼스(caliper)로 측정한 후, 10㎒ 초음파를 통해 음핵의 크기와 음핵동맥의 직경및 수축기와 이완기의 혈류 속도를 측정하였다. 그 후 2％ 미녹시딜과 2％ 니코란딜 용액을 각각 도포한 후 먼저와 같은 방법으로 음핵크기와 음핵동맥의 직경변화 및 수축기와 이완기 혈류 속도의 변화치를 측정하였다.

그 결과 약물도포 후 음핵크기와 음핵동맥의 직경은 기저상태보다 증가하였으나 개인차, 측정기준과 측정기구의 변별력의 부족으로 인해 통계학적으로 유의한 차이는 없었다. 기저상태의 음핵동맥의 수축기와 이완기 혈류속도는 각각 5.40 ±0.78㎝/s 및 1.76 ±0.44㎝/s 이었다.

또한, 2％ 미녹시딜 및 5％ 니코란딜 용액을 도포한 경우는 음핵동맥의 수축기 혈류속도는 각각 9.88 ±2.76㎝/s 와 16.87 ±3.53㎝/s로 유의하게 증가하였으며(p＜0.05), 이완기 혈류속도도 각각 3.52 ±1.26㎝/s 와 4.69 ±2.21㎝/s로 증가하였다. 또한 2％ 미녹시딜용액 보다는 5％ 니코란딜 용액의 이완효과가 훨씬 더 우수한 것으로 나타났다. 한편, 감각의 변화에 대한 질문에 대한 응답은 검사방법과 개인차로 인해 일관성 있는 응답은 기대할 수 없었다.

이상의 결과로 2％ 미녹시딜과 5％ 니코란딜은 음핵에 국소 도포 시 음핵동맥의 혈류 속도를 유의하게 증가시킴을 알 수 있다.

따라서 K_ATP통로 개방제 용액은 혈관인성 여성 성기능장애 환자의 음핵동맥 개선에 유용하게 쓰일 수 있으며, 남성 성기능장애 환자에게도 효과가 있을 것으로 기대된다.

(실험예 2)

가토(2.5-3.5g)의 질 평활근에서 채취한 절편(0.1 ×1.2 ×3mm)을 이용하여 등장성 수축을 측정하였다. 페닐에프린(phenylnephrine) 전처리로 수축된 절편의 L-아르기닌, PEG1 및 아세틸콜린에 대한 이완반응을 비교하고 각 반응에 있어 칼륨통로 차단제(potassium channel blocker)인 아파민(apamin), 칼리오톡신 (kalliotoxin), 글리베클리마이드(glibenclamide), 톨부타미드(tolbutamide), 4-아미노피리딘(4-aminopyridine), 및 TEA와 K_ATP통로 개방제인 미녹시딜과 피니시딜을 이용하여 질 평활근의 수축과 이완 반응에 대한 작용을 확인하고자 하였다.

그 실험 결과, 기저상태에서 절편의 자발적 수축이 없었으며 선장자극(Crass SD9 stimulator, Frequency; 200Hz. Delay: 1 msec, duration: 20 mscc, 60volts)에 의해 수축에 이은 이완으로 구성된 2상 반응(biphasic response)를 보였다. 전장자극은 아트로핀(atropine) 전처치로는 억제되지 않았고 브레틸륨(bretyllium)이나 아세틸콜린 전처치에 의해 차단되었다. 페닐에프린은 농도에 비례하여 절편을 수축시켰고, 페닐에프린(1-5μM)의 전처치로 수축된 절편의 이완강도는 피나시딜>아세틸콜린≥미녹시딜>PGE1>L-아르기닌 순으로 나타났다. L-아르기닌(1-100mM)과 PEG1(1-100mM)은 고농도를 투여하여도 각각 5-10％와 5-20％의 이완을 보였으나, 아세틸콜린(5-50μM)은 약 60％ 정도로 미녹시딜(10μM)과 비슷하였으며, 작용시간이 짧고 강도가 약하여서 일시적인 이완후 다시 수축되었다. 피나시딜(10μM)은 완전한 이완을 나타내었으며, 절편에 따라서는 기저치 이하까지 이완시켰다. 아세틸콜린에 의한 이완반응은 고농도의 K_ATP통로 차단제와 전압 민감성 칼륨통로 차단제에 의해 일부 차단되었으며, 아파민과 칼리오톡신에 의해서는 저농도(1μM)에서도 완전히 차단되었다. 피니시딜(10μM)에 의한 이완반응은 TEA나 4-아미노피리딘의 전처치에 의해서는 완전히 차단되었으나, 칼리오톡신이나 아파민의 전처치에 의해서는 차단되지 않았다.

이상의 결과를 통하여 가토 질 평활근의 이완반응에 관여하는 신경전달물질로는 다른 평활근에서와 마찬가지로 칼륨통로를 통해 이완효과가 발현하는 것으로 나타났으며 특히 피나시딜에 의한 이완 반응이 가장 크게 나타난 것으로 생각된다.

이상과 같이 본 발명에 따른 성기능장애 예방 및 치료용 약제는 각성기나 흥분기에 장애가 있는 여성 성기능장애환자는 성교직전 음핵과 질에 본 발명의 성기능장애 치료제를 도포하여 음핵이나 질의 혈류량을 증가시키면 국부의 분비물이 증가하고, 감각이 향상되므로 성기능장애를 치료할 수 있으며, 남성의 경우에도 적용될 수 있으리라 생각된다. 아울러 본 발명의 약제들은 극소량을 국소 도포 하는것으로 표적장기에 직접 흡수되므로 효과는 뛰어난 반면에 전신부작용이나 국소 부작용이 거의 없다. 따라서 본 발명의 약제는 부작용이 없으면서 성기능장애의 예방 및 치료효과가 있으므로 부부간의 만족스런 성생활 영위에 적합한 것으로 사료된다.

Claims

니코란딜, 미녹시딜, 피나시딜 및 크로마칼림중에서 선택된 1종의 K_ATP통로 개방제를 0.1 - 20 중량％ 함유하는 여성 성기능장애 예방 및 치료용 약제.
제 1 항에 있어서,

음핵이나 질 또는 그 주위에 직접 투여하여 여성 성기능장애의 예방 및 치료에 사용되는 약제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

제형이 분무제, 용액제, 크림제, 젤제, 연고제, 로오숀제, 산제, 패취제, 좌제 및 삽입제중의 하나인 성기능장애 예방 및 치료용 약제.
니코란딜, 피나시딜 및 크로마칼림중에서 선택된 1종의 K_ATP통로 개방제를 0.1 - 20 중량％ 함유하는 남성 성기능장애 예방 및 치료용 약제.
제 4 항에 있어서,

음경이나 그 주위에 직접 투여하여 남성 성기능장애의 예방 및 치료에 사용되는 약제.
제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,

제형이 분무제, 용액제, 크림제, 젤제, 연고제, 로오숀제, 산제 및 패취제중의 하나인 성기능장애 예방 및 치료용 약제.