WO2010139256A1 - 一种磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物及其应用 - Google Patents

一种磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物及其应用 Download PDF

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phosphodiesterase
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isoflavone
phytoestrogens
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严燊和
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段波
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an adduct of a phosphodiesterase inhibitor and isoflavones, in particular to a phosphodiesterase inhibitor containing a phosphodiesterase inhibitor and an adduct formed by isoflavones, a phosphodiester Enzyme inhibitors and phytoestrogen adducts and adducts thereof, and their use in the treatment of male and female sexual dysfunction drugs.
  • female sexual dysfunction The causes of female sexual dysfunction are multifaceted and have not yet been fully understood. Women's endocrine changes or disorders with age, stress, depression, fatigue and other diseases such as hypertension, diabetes, cardiovascular disease, pelvic, abdominal or spinal cord injury, nerves and immunity can cause female sexual function Disorders and even drugs that deal with these diseases may also affect female sexual function (AJ0G 2003, 188: 286-293).
  • soy isoflavones have estrogen and antiestrogenic effects that can improve postmenopausal symptoms such as hot flashes in women (Maturitas)
  • PDE-5 inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadrinafil for the treatment of male erectile dysfunction.
  • PDE-5 inhibitors have achieved good results in the treatment of male sexual dysfunction.
  • the patents for these drugs have been claimed to be used for the treatment of female sexual dysfunction, and many clinical trials have been conducted, but so far no positive results have been obtained.
  • FSAD sexual arousal disorder
  • 583 female sexual arousal disorder (FSAD) cases included low sexual desire, orgasm problems, and pain during intercourse, taking 10, 50 or 100 mg sildenafil 1 hour before sexual activity or Placebo, no more than 1 time per day, 12 weeks, no sexual physiological changes (Obset & Gyncol 2000, 95: 54S); 202 postmenopausal patients with FSAD, their testosterone levels > 0. 9pg/ml, female two Alcohol levels > 40 pg/ml or estrogen and androgen therapy are ongoing.
  • P 0.015
  • Pfizer has tried Viagra R Viagra for more than 3,000 patients with FSAD, and has not obtained clear conclusions about the treatment of FSAD with sildenafil (BMJ 2004, 328 (7439); 542).
  • Phosphodiesterase _5 (PDE- 5 ) inhibitors have a good effect in treating male erectile dysfunction. The mechanism is that phosphodiesterase-5 inhibitor inhibits phosphodiesterase-5 activity, increases cGMP, and smooth muscle relaxation. The blood flow into the corpus cavernosum increases and causes an erection.
  • the structure of female sexual organs has some similarities with that of males, and some believe that the response of female sexual function originates from neurotransmitter-mediated relaxation of vascular and non-vascular smooth muscles, resulting in increased pelvic blood flow, vaginal lubrication, clitoris and labia. Congestion is a decisive factor in maintaining normal female sexual function (Int J Impot Res 1998, 10: s84_90, S98-101). Further studies have shown that the smooth muscle of the clitoris has phosphodiesterase-5 (Eur Urol 2003, (Suppl2): 118), and cGMP-related nitric oxide synthase is also available in the vaginal nerve fibers, vascular epithelium and vaginal wall.
  • mRNA messenger RNA
  • mRNA encoding phosphodiesterase-5 is 20 times lower in clitoris than in penile sponge.
  • the expression of mRNA transcribed to phosphodiesterase-5 in the vaginal wall is only one-half of that in the clitoris erectile tissue (World J Urol
  • phosphodiesterase-5 inhibitors and sex hormones may have certain effects on female sexual function under certain conditions, but due to the complex causes of female sexual dysfunction, a single mechanism of action is used. The substance does not respond to female sexual dysfunction as well as phosphodiesterase-5 inhibitors in the treatment of impotence.
  • the women in the above-mentioned materials took the phosphodiesterase-5 inhibitor for the time taken to treat male impotence, ie, taking sildenafil 1 hour before sexual intercourse, which can cause penile erection for men.
  • the present invention provides a regimen for treating male and female dysfunction in the form of a combination of a phosphodiesterase-5 inhibitor and a sex hormone, including phytoestrogens, in a compounded or additive form. Summary of the invention
  • the object of the present invention is to provide an adduct of a phosphodiesterase inhibitor and an isoflavone which regulates a human reaction, which is a combination of a phosphodiesterase-5 inhibitor and a sex hormone isoflavones such as phytoestrogens. To treat male and female dysfunction.
  • the adduct (active ingredient) of the present invention is an adduct which can be packaged individually or in combination with a pharmaceutical carrier.
  • the adduct of the phosphodiesterase inhibitor and the isoflavone which regulates the human reaction of the present invention comprises a pharmaceutically active agent phosphodiesterase-5 inhibitor and a phytoestrogens, and the phosphodiester
  • the weight ratio of the enzyme-5 inhibitor to the phytoestrogens is 1:100 100:1.
  • the pharmaceutically active agent which can be used in the practice of the present invention can be used in its free base, pharmaceutically acceptable salt, hydrate, and the like.
  • the phosphodiesterase-5 (PDE-5) inhibitor is a therapeutic male sexual dysfunction as disclosed in any of the published documents.
  • a compound comprising sildenafil, vardenafil and tadalafil and one or more of their pharmaceutically acceptable derivatives, said phytoestrogens
  • the substance is selected from the group consisting of isoflavones and pharmaceutically acceptable derivatives thereof.
  • the phosphodiesterase-5 inhibitor is sildenafil represented by structural formula (I) and a pharmaceutically acceptable derivative thereof, and the phytoestrogens are different according to formula (II) Flavonoids and their pharmaceutically acceptable Derived derivatives:
  • R represents methyl-CH 3 , ethyl-C 2 H 5 or hydroxyethyl-CH 2 CH 2 OH, and n is 1 or 2.
  • PDE-5 inhibitors such as salts, solvates, stereoisomers (single isomers and mixtures of isomers), etc., which can be prepared by conventional methods well known in the art.
  • the PDE-5 inhibitor is sildenafil citrate (eg, Viagra R sildenafil citrate, Pfizer), vardenafil hydrochloride (eg, Levitra R vardenafil) HC1, Schering-Plough) and P/ or tadalafil (eg, Cialis R , Lilly ICOS).
  • the isoflavone is soy, that is, in the formula (II), when n is 1, the hydroxyl group -OH is
  • the 7- and 4'-position substances; the isoflavone-like substance is genistein, that is, in the formula (II), when n is 2, the hydroxy-OH is at the 5-position, the 7-position and the P 4' position.
  • the weight ratio of the phosphodiesterase-5 inhibitor to the phytoestrogens is 1:10 10:1. More preferably, it is 1:2 ⁇ 3:1.
  • the phosphodiesterase inhibitor of the present invention and an isoflavone-formed adduct, the pharmaceutically active agent thereof is used in combination with an acceptable pharmaceutical carrier.
  • the adduct of the phosphodiesterase inhibitor and isoflavone of the present invention is any adduct prepared by blending a pharmaceutically active agent with one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the pharmaceutically acceptable carrier can be, but is not limited to, the following products: honey, starch, sucrose, lactose, caramel, mannitol, silicon derivatives, celluloses and derivatives thereof, alginate, gelatin, Polyvinylpyrrolidone, glycerin, soil temperature 80, agar, calcium carbonate, calcium bicarbonate, surfactant, polyethylene glycol, cyclodextrin, beta-cyclodextrin, phospholipids, kaolin, talc, stearin Calcium acid, magnesium stearate and soy isoflavone extracts, and the like.
  • the amount of the adduct drug active agent formed by the above phosphodiesterase inhibitor and isoflavone is 25 mg to 80 mg, such as 30 mg or 50 mg, which is an effective amount for initiating a pharmacological reaction.
  • the drug for forming an adduct of a phosphodiesterase inhibitor and isoflavone of the present invention for improving male and female dysfunction comprises: a pharmaceutically active agent thereof, a product containing a carrier inert component, and any combination by combining, compounding or agglomerating Any one or more of said pharmaceutically active agents or any product obtained directly or indirectly by reaction or interaction of said two pharmaceutically active agents.
  • the pharmaceutically active agent is present in the form of a phosphodiesterase-5 inhibitor and a phytoestrogen additive (Adduct).
  • the adduct of the phosphodiesterase-5 inhibitor and the phytoestrogen is a sildenafil having the formula (I), a pharmaceutically acceptable derivative thereof, and an isoflavone having the structural formula ( ⁇ ) Additives formed by substances:
  • R represents methyl-CH 3 , ethyl-C 2 H 5 or hydroxyethyl-CH 2 CH 2 OH, and n is 1 or 2.
  • the adduct is formed by reacting a phosphodiesterase-5 inhibitor with a phytoestrogens, preferably an isoflavone having the structural formula (II); wherein the phosphodiesterase-5 inhibitor is any one of the published literature
  • a phytoestrogens preferably an isoflavone having the structural formula (II); wherein the phosphodiesterase-5 inhibitor is any one of the published literature
  • the adduct of the present invention is formed from sildenafil of the formula (I) and derivatives thereof and isoflavones of the formula (II):
  • the adduct formed is referred to as the sildenafil genistein adduct (GS), which are preferred adducts of the invention.
  • the present invention also provides a process for the preparation of the above adduct. Specifically, a method for producing an adduct of a phosphodiesterase-5 inhibitor and a phytoestrogens of the present invention, comprising the phosphodiesterase-5 inhibitor and the phytoestrogens in a solvent The reaction is carried out to form the adduct.
  • the reaction temperature is 50 to 100 ° C, preferably 80 ° C.
  • the reaction is preferably carried out under reflux with heating, and after completion of the reaction, the adduct is obtained by filtration, concentration under reduced pressure, washing, drying, recrystallization, and the like.
  • the solvent is an organic solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, acetone or DMF. More preferably, ethanol is used as a solvent.
  • sildenafil isoflavone adduct can be obtained by reacting sildenafil having the formula (I) and its derivatives with the isoflavones of the formula (II). They form an adduct directly in a suitable solvent.
  • the adduct of the present invention has a constant melting point and can be recrystallized, and the melting point is substantially unchanged before and after recrystallization. And by adding the above It was found by electrospray mass spectrometry that the product obtained by the above preparation method was an adduct rather than a mixture.
  • the present invention also provides a pharmaceutically effective amount of the above-mentioned adduct having the above-mentioned adduct of the present invention as an active ingredient containing a sufficient pharmacological reaction to elicit a desired pharmacological reaction in a patient.
  • the adduct may optionally contain a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the amount of the adduct may be from 1 to 99%, and the amount of the pharmaceutically acceptable carrier may be from 1 to 99%.
  • the adduct formed by the phosphodiesterase inhibitor and isoflavone of the present invention can be administered orally, buccally or by other means, such as an injection method, an external method, a vaginal administration method, an intranasal administration method or the like.
  • the adduct of the present invention may be formulated into any suitable dosage form, which may be: tablets, sugar-coated tablets, film-coated tablets, enteric coated tablets, capsules, hard capsules, soft capsules. Oral liquid, buccal, granules, granules, pills, powders, ointments, remedies, suspensions, powders, solutions, injections, suppositories, ointments, plasters, creams, sprays, drops or Patch.
  • the adduct of the present invention is preferably an oral dosage form such as a capsule, a tablet, an oral solution, a granule, a pill, a powder, a dan or a paste.
  • the adduct of the present invention may also contain other therapeutic ingredients, and may be administered together with other drugs for treating diseases.
  • the present invention also provides the use of the above-described adduct of a phosphodiesterase-5 inhibitor and a phytoestrogen for the preparation of a medicament for treating dysfunction.
  • the amount of the pharmaceutically active agent PDE-5 and phytoestrogens should be sufficient to cause the patient to be induced A pharmacological response is required, and preferably the amount of PDE-5 is less than the amount of inhibitor administered as a monotherapy for therapeutic dysfunction.
  • PDE-5 is less than the amount of inhibitor administered as a monotherapy for therapeutic dysfunction.
  • the melting points of the adducts obtained by the present invention are shown in Table 1.
  • HPLC high pressure liquid chromatography
  • electrospray ionization mass spectrometry it is understood that the adduct of the present invention is a substance (adduct), not a mixture of the two. Melting point of each adduct
  • Molecular separation of M/e 743. 3 in electrospray mass spectrometry The subpeak, which proves that sildenafil (S) and genistein (G) form an adduct (hereinafter referred to as GS) rather than a mixture.
  • the adduct of the present invention and the adduct formed by the phosphodiesterase inhibitor and the isoflavone of the present invention not only have a good effect in improving and treating female sexual dysfunction, but also have a therapeutic effect on male sexual function.
  • the role of obstacles It has been experimentally proved that the adduct of the present invention and the adduct formed by the phosphodiesterase inhibitor and the isoflavone of the present invention not only have a good effect in improving and treating female sexual dysfunction, but also have a therapeutic effect on male sexual function. The role of obstacles.
  • the adduct or adduct of the present invention has the effects of improving the sexual function of males and females, has synergistic effects, is convenient to use, has good adaptability, and is low in cost, especially for women to take for a long time.
  • the adducts and adducts of the present invention are also characterized by good stability, ease of synthesis, and preparation. detailed description
  • sildenafil genistein adduct
  • Soy Isoflavone Extract (40%) 100g
  • the mixed capsules were 1000 capsules, containing GS 25 mg/granule, wherein the GS contained cilostazol 16 mg/granule and genistein 9 mg/granule.
  • the mixture of sildenafil and soybean is an adduct of a phosphodiesterase inhibitor and an isoflavone of the active ingredient in a ratio of 1:1.
  • the mixture of sildenafil and genistein is an adduct of a phosphodiesterase inhibitor and an isoflavone of the active ingredient in a ratio of 1:1.
  • a mixture of vardenafil and soy is an adduct of a phosphodiesterase inhibitor and an isoflavone of the active ingredient in a ratio of 1:1.
  • a mixture of vardenafil and genistein is an adduct of a phosphodiesterase inhibitor and an isoflavone of the active ingredient in a ratio of 1:1.
  • a mixture of tadalafil and genistein is an adduct of a phosphodiesterase inhibitor and an isoflavone of the active ingredient in a ratio of 1:1.
  • a mixture of tadalafil and soy is an adduct of a phosphodiesterase inhibitor and an isoflavone of the active ingredient in a ratio of 1:1.
  • the adduct formed by vardenafil and genistein is an adduct of a phosphodiesterase inhibitor and an isoflavone of the active ingredient in a ratio of 1:1.
  • the adduct formed by tadalafil and soy is an adduct of a phosphodiesterase inhibitor and an isoflavone of the active ingredient, the ratio of which is 1:1.
  • Example 1 The adduct of the phosphodiesterase inhibitor and the isoflavone obtained in Example 1 was used in an animal experiment, and the advantageous effects of the present invention were demonstrated from experimental data.
  • Oral GS 10 or 30 mg in male rabbits can promote the obvious erection of the penis and have a dose-effect relationship, suggesting that GS has a strong aphrodisiac effect, and its intensity is similar to that of the positive control sildenafil citrate.
  • Table 2 Effect of GS and Sildenafil citrate on the maximum length and time of penile erection in male rabbits (mean soil SE) Group Dose Number of animals Weight Maximum erection Time of occurrence

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Description

说 明 书 一种磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物及其应用
技术领域
本发明涉及一种磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物， 具体地说涉及含有磷酸 二酯酶抑制剂的磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物， 磷酸二酯酶抑制剂和植物雌 性激素 （Phytoestrogen) 的加成物及其加成物， 以及它们在治疗男女性功能障碍的药 物中的应用。
背景技术
女性同样存在性功能障碍 （Female Sexual Dysfunction, 简称 FSD) 。 一般认为 妇女有持续或反复出现的性活动减弱， 对性活动的抗拒， 不能达到性高潮或性活动时疼 痛等都是女性性功能障碍的具体表现 （J Urol 2000, 163 :888-93; Eur Urol
2000, 38:20-9) 。
女性性功能障碍的成因是多方面的， 而且至今尚未完全明了。 妇女随着年龄的增长， 内分泌发生改变或失调， 压力、 压抑、 疲劳以及其他疾病如高血压、 糖尿病、 心血管疾 病、 骨盆、 腹部或脊髓的损伤、 神经和免疫等疾病均可能引起女性性功能障碍甚至处理 上述疾病的药物也可能影响女性性功能 （AJ0G 2003, 188： 286-293) 。
由于女性性功能障碍病因复杂， 表现形式多样， 目前还没有正式被批准的治疗药物。 但是有些药物已经或正在试用于女性性功能障碍。 例如性激素与女性性功能密切相关， 用性激素来改善女性性功能是很自然的事。 健康绝经后的妇女用激素替代疗法 (HRT)能 明显改善女性性功能 （J Clin Edocrinol Metab 1991,72:336-43; J Reprod. Med. 1998,43:847-56) 。 对卵巢和子宫切除的妇女透皮补充睾酮 （N Eng J Med
2000,343:682-8) ， 绝经后妇女服用兼有雌激素、 孕激素和雄激素活性的替勃龙
(Tibolone即利唯爱） （ Climacteric 2001， 4： 28-41 ) 均能明显改善某些女性性功能障 碍的症状。 遗憾的是 HRT疗法中的激素剂量偏大增加了乳腺癌和心脏疾病的危险。 睾酮 透皮贴片也因可能发生的副作用所引起安全性问题被 FDA的专家们否决。
鉴于应用天然和人工合成的 体激素可能引起的安全性问题， 人们考虑食物中的植 物雌激素如大豆异黄酮能否有助于改善女性性功能障碍。 临床试验表明大豆异黄酮具有 雌激素和抗雌激素样作用， 可改善妇女绝经后的症状如潮热 （Maturitas
2006, 53:49-58, Obstatrics & Gynecology 2002, 99:389—394) ， 以及改善因绝经期 妇女血管舒缩紊乱的情况 （Menopause ， 2004 ， 11 : 400—404) 。 植物雌激素还可使一 氧化氮合成酶活力增加， 导致一氧化氮合成量提高， 促进脉管内皮舒张 （生命的化学 2006， 26： 59 ) 。 此外， 研究表明， 正常男性连续服用大豆素或染料木素四个月对精子 的数量和质量， 性激素水平没有影响 （Cl in Sci 2001， 100： 613— 618 ) ， 这些研究 为植物雌激素应用于男性性功能障碍患者奠定了基础。
另一类试用于治疗女性性功能障碍的药物是治疗男性勃起障碍的磷酸二酯酶一 5 (简 称 PDE-5 ) 抑制剂如西地那非、 伐地那非和它地那非。 应用 PDE-5抑制剂在治疗男性性 功能障碍上已取得了很好的效果。 这些药物的专利中均曾宣称能用于女性性功能障碍的 治疗， 而且做了不少临床试验， 但迄今还未得到肯定的结果。 以西地那非为例， 583例 女性性功能唤起障碍 （FSAD) 病例包括性欲低下， 性高潮有问题和性交时疼痛等患者， 在性活动前 1小时服用 10， 50或 lOOmg西地那非或安慰剂， 每天不超过 1次， 服用 12 周， 没有发现任何性生理变化（Obset & Gyncol 2000, 95 : 54S) ； 202例绝经后 FSAD 患者， 她们的睾酮水平> 0. 9pg/ml， 雌二醇水平 > 40pg/ml或者正在进行雌激素和雄激 素治疗。 剂量以西地那非 50mg为基础， 可下调为 25mg或上调到 100mg， 性活动前 1小 时服用， 每天不超过 1次， 治疗 12周后， 性敏感、 性感受 （P=0. 017 ) 和性交满意度
( P=0. 015 ) 有明显改善， 但对性欲低下者没有影响（J Urol 2003, 170 : 2333-2338)。 辉 瑞药厂给 3000余例 FSAD患者试用 ViagraR 万艾可， 也没有得到西地那非可治疗 FSAD 的明确结论 ( BMJ 2004, 328 (7439) ; 542 ) 。 磷酸二酯酶 _5 ( PDE- 5 ) 抑制剂治疗男性勃 起功能障碍取得良好的效果， 其机理是磷酸二酯酶 -5抑制剂抑制了磷酸二酯酶 -5的活 性使 cGMP增加， 平滑肌松弛， 进入阴茎海绵体的血流量增加而引起勃起。 女性性器官 的结构与男性的有某些相似之处， 而且有人认为女性性功能的反应起源于神经递质介导 的血管和非血管平滑肌的松弛引起骨盆血流量增加， 阴道润滑， 阴蒂和阴唇的充血是维 持正常女性性功能的决定性因素 ( Int J Impot Res 1998， 10 : s84_90， S98-101 ) 。 进一 步研究表明阴蒂海绵体的平滑肌中有磷酸二酯酶 -5 ( Eur Urol 2003, (Suppl2)： 118 ) ， 与 cGMP有关的一氧化氮合成酶也可在阴道的神经纤维、 血管上皮和阴道壁中检出 （J Anat 1996, 188 : 633-644 ) ， 可知一氧化氮引发的 cGMP增加可能调节阴道等女性性器官 的血流量， 同样磷酸二酯酶 -5抑制剂使 cGMP增加也可发生同样的效果。
分子生物学研究表明各种磷酸二酯酶的信使 RNA (mRNA) 在女性性器官中的量很少， 编码磷酸二酯酶 -5的 mRNA在阴蒂组织中的表达比在阴茎海绵中低 20倍，而阴道壁中转 录为磷酸二酯酶 -5的 mRNA的表达只有阴蒂勃起组织中的二分之一 （World J Urol
2005, Oct 25 1-5 ) ， 这些初步的分子生物学数据说明通过一氧化氮一 cGMP或磷酸二酯 酶 -5途径对女性性功能的影响小于对男性的影响。
从上述资料可以看出， 磷酸二酯酶 -5抑制剂和性激素包括植物雌激素在一定条件下 可对女性性功能产生一定影响， 但由于女性性功能障碍的成因复杂， 单用一种作用机理 的物质不能像磷酸二酯酶 -5抑制剂治疗阳痿那样较好地解决女性性功能障碍。另外上述 资料中的受试妇女服用磷酸二酯酶 -5抑制剂的时间均为治疗男性阳痿那样按需服用即 性交前 1小时服用西地那非， 此时对男性来说即可引起阴茎勃起为性交提供了男性所必 备的条件， 但对女性性功能障碍患者来说， 仅按需服用还不能为女性提供性交时所需的 必要条件并进而改善女性性功能障碍。 因此， 设想用多方面影响女性性功能的物质并且 长期服用来改善女性性功能障碍是可能的， 本发明就提供了这样一种解决方案。
本发明提供了磷酸二酯酶 -5抑制剂与性激素包括植物雌激素以化合或加合的形式来 治疗男、 女性功能障碍的方案。 发明内容
本发明的目的是提供一种调节人性反应的磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成 物， 它是由磷酸二酯酶 -5抑制剂与性激素异黄酮类物质如包括植物雌激素联合来治疗 男、 女性功能障碍。
本发明所述加成物 （活性成份） 是加合物 （Adduct ) ， 可以独立包装或与药物载体 混合服用。
具体地， 本发明的调节人性反应的磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物， 包含 药物活性剂磷酸二酯酶 -5抑制剂和植物雌激素类物质，且所述磷酸二酯酶 -5抑制剂与所 述植物雌激素类物质的重量比为 1 : 100 100: 1。
在本发明的磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物中， 可用于实施本发明的药物 活性剂都可以其游离碱、 可药用盐、 水合物以及其它形式使用。
在本发明的磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物中， 优选所述磷酸二酯酶 -5 ( PDE-5 ) 抑制剂为已经公开文献中任何一种具有治疗男性性功能障碍的化合物， 包括 西地那非 （sildenafil ) ， 伐地那非 （vardenafil ) 和他达拉非 （tadalafil ) 以及它们在药学 上可接受的衍生物中的一种或多种， 所述植物雌激素类物质选自异黄酮类物质及其药学 上可接受的衍生物。 优选， 所述磷酸二酯酶 -5抑制剂为结构式 （I ) 所示的西地那非及其药学上可接受 的衍生物， 所述植物雌激素类物质为结构式 （II) 所示的异黄酮类物质及其药学上可接 受的衍生物:
Figure imgf000005_0001
I II
其中， R表示甲基 -CH3、 乙基 -C2H5或羟基乙基 -CH2CH2OH， n为 1或 2。
更优选， PDE-5抑制剂药学上可接受的衍生物如盐、 溶剂合物、 立体异构体 （单个 异构体和异构体的混合物） 等， 它们可以通过本领域公知的常规方法制备。 最优选， 所 述 PDE-5抑制剂为西地那非柠檬酸盐 （例如， ViagraR西地那非柠檬酸盐， Pfizer) ， 伐 地那非盐酸盐（如， LevitraR伐地那非 HC1， Schering-Plough)禾 P/或他达拉非（如， CialisR, Lilly ICOS ) 。
更优选， 所述异黄酮类物质为大豆素， 即在结构式 （II) 中， n为 1时， 羟基 -OH在
7位和 4 ' 位的物质； 所述异黄酮类物质为染料木素， 即在结构式 （II) 中， n为 2时， 羟基 -OH在 5位、 7位禾 P 4 ' 位。
在本发明的磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物中， 优选所述磷酸二酯酶 -5抑 制剂与所述植物雌激素类物质的重量比为 1 : 10 10: 1， 更优选为 1 :2~3 : 1。
优选地， 本发明的磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物， 其药物活性剂与可接 受的药用载体配合使用。 本发明的磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物通过将药物 活性剂和一种或多种药学上可接受的载体掺合而制备的任何加成物。 所述药物可接受的 载体可以是， 但不限于是以下产品： 蜂蜜、 淀粉、 蔗糖、 乳糖、 焦糖、 甘露糖醇、 硅衍 生物、 纤维素类及其衍生物、 藻酸盐、 明胶、 聚乙烯吡咯烷酮、 甘油、 土温 80、 琼脂、 碳酸钙、 碳酸氢钙、 表面活性剂、 聚乙二醇、 环糊精、 β --环糊精、 磷脂类材料、 高岭 土、 滑石粉、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁和大豆异黄酮提取物等。
上述磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物药性活性剂的量为 25mg〜80mg， 如 30mg或 50mg， 为引发药理反应的有效量。 本发明的磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物应用于改善男、 女性功能障碍的 药物包含： 其药物活性剂、 包含载体惰性成分的产品， 以及通过组合、 复合或聚集任何 两种或多种所述药物活性剂或者通过所述两种药物活性剂的反应或相互作用而直接或 间接获得的任何产品。 优选， 在本发明的磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物中， 所述药物活性剂以磷酸二酯酶 -5抑制剂和植物雌激素类物质加合（Adduct )的形式存在。 优选所述磷酸二酯酶 -5抑制剂和植物雌激素类物质的加成物为具有结构式 （I) 的 西地那非及其药学上可接受的衍生物和具有结构式（Π )的异黄酮类物质形成的加成物：
Figure imgf000006_0001
其中， R表示甲基 -CH3、 乙基 -C2H5或羟基乙基 -CH2CH2OH， n为 1或 2。
在本发明的磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物的一个优选实施方案中， 所述 磷酸二酯酶 -5抑制剂和植物雌激素类物质的加成物为 R=CH3 ， n=2， 羟基 -OH在 5位、 7位和 4 ' 位的加成物， R= C2H5， n=2， 羟基 -OH在 5位、 7位禾 P 4 ' 位的加成物， 或是 R= -CH2CH20H, n=2 , 羟基 -OH在 5位、 7位禾 P 4 ' 位的加成物。
所述加成物由磷酸二酯酶 -5抑制剂与植物雌激素优选具有结构式 （II) 的异黄酮类 物质反应形成； 其中， 磷酸二酯酶 -5抑制剂为已经公开文献中任何一种具有治疗男性性 功能障碍的化合物，包括已经上市的如西地那非 (sildenafil，万艾可；)、伐地那非 (vardenafil) 和他达拉非 (tadalafil)及其类似物。
更优选地， 本发明的加成物， 由结构式 （I) 的西地那非及其衍生物与结构式 （II ) 的异黄酮类物质形成：
Figure imgf000007_0001
其中， 式 （I ) 中 1 =-。1¾、 -C2H5或 -CH2CH2OH， 式 （II) 中 n=l或 2。
其中， 式 （II ) 中 n=l时， 羟基 -OH在 7位和 4 ' 位， n=2时， 羟基 -OH在 5位、 7 位和 4 ' 位。
式 （I) 的西地那非及其衍生物为弱碱， 一般与较强酸形成盐， 其与含有多元酚结构 的天然异黄酮如大豆素（n=l时的 7， 4 ' 二羟基）， 染料木素（n=2时的 5， 7， 4 ' 三羟基) 等形成的加成物， 可以稳定地存在。
式 （I) 的西地那非及其衍生物其中 R=CH3为西地那非， 其与大豆素形成的加成物 称为西地那非大豆素加成物， 其与染料木素形成的加成物称为西地那非染料木素加成物 ( GS ) ， 此两种物质为本发明优选的加成物。
本发明还提供了上述加成物的制备方法。 具体地， 本发明的磷酸二酯酶 -5抑制剂和 植物雌激素类物质的加成物的制备方法， 包括将所述磷酸二酯酶 -5抑制剂和所述植物雌 激素类物质在溶剂中进行反应形成所述加成物。
在所述制备方法中， 反应温度为 50-100 °C， 优选温度为 80 °C。
优选在加热回流下进行反应， 并在反应完毕后， 通过过滤、 减压浓缩、 洗涤、 干燥、 重结晶等得到所述的加成物。
优选所述的溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 丙酮或 DMF等有机溶剂。 更优选， 使用乙 醇为溶剂。
西地那非异黄酮加成物可以通过具有结构式 （I) 的西地那非及其衍生物与式 （II ) 的异黄酮类物质反应得到。 它们在适当的溶剂中可直接形成加成物。
本发明的加成物熔点恒定， 可重结晶， 重结晶前后熔点基本不变。 且通过对上述加 成物进行电喷雾质谱测试可知，通过上述制备方法得到的是一个加合物，而不是混合物。 本发明还提供一种以本发明上述加成物为活性成分含有足以在患者中引发所需药 理学反应的药学有效量的上述加成物。 该加成物必要时可以含有药物可接受的载体， 其 中加成物的量可以是 1-99%， 药物可接受的载体的量可以是 1-99%。
本发明磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物可以通过口服， 口含或其他方式服 用， 如注射方式， 外帖方式， 阴道给药方式， 鼻内给药方式等。
本发明的加成物可以制成任何一种适合服用的剂型， 这些剂型可以是： 片剂、 糖衣 片剂、 薄膜衣片剂、 肠溶衣片剂、 胶囊剂、 硬胶囊剂、 软胶囊剂、 口服液、 口含剂、 颗 粒剂、 冲剂、 丸剂、 散剂、 膏剂、 丹剂、 混悬剂、 粉剂、 溶液剂、 注射剂、 栓剂、 软膏 剂、 硬膏剂、 霜剂、 喷雾剂、 滴剂或贴剂。 本发明的加成物， 优选的是口服剂型， 如： 胶囊剂、 片剂、 口服液、 颗粒剂、 丸剂、 散剂、 丹剂或膏剂。
本发明的加成物还可以含有其他治疗作用的成分， 也可以和其他治疗疾病的药物一 同服用。
本发明还提供上述磷酸二酯酶 -5抑制剂和植物雌激素类物质的加成物在制备治疗性 功能障碍的药物中的应用。
在本发明的磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物在治疗或改善性功能障碍的应 用中，应使其中药物活性剂 PDE-5和植物雌性激素的量足以在患者中引发所需药理学反 应， 并优选 PDE-5的量少于治疗性功能障碍的作为单一治疗给予的抑制剂的量。 本领域 普通技术人员能容易地确定各种药物活性剂通过各给药途径的适当剂量。
本发明得到的加成物的熔点列于表 1。 通过对加成物进行高压液相质谱 （HPLC)和 电喷雾质谱分析， 可知， 本发明的加成物为一个物质 （加合物） ， 不是两者的混合物。 各加成物的熔点
Figure imgf000008_0001
根据检测， 本发明的西地那非 （R= CH3 ) 和染料木素反应产物的 HPLC谱有相当于西 地那非和染料木素的峰， 二者面积之和 > 99. 8%。 电喷雾质谱中有 M/e 743. 3的分子离 子峰， 证明西地那非 （S ) 和染料木素 （G ) 形成的是一个加合物 （以下简称为 GS ) 而不 是一个混合物。
经过实验证明， 本发明的加成物及本发明的磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成 物不仅在改善、 治疗女性性功能障碍上具有很好的效果， 还具有治疗男性性功能障碍的 作用。
本发明的加成物或加合物， 具有改善男性和女性性功能的功效， 具有协同作用， 服 用方便， 适应性好， 成本低廉， 尤其对于女性可以长期服用。 本发明的加成物和加成物 还具有稳定性好， 易于合成、 制备的特点。 具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明， 但不作为对本发明的限制。
实施例 1 :
西地那非 （R=CH3 ) 染料木素加成物
西地那非碱基 42.6g和染料木素 24.3g在乙醇 （95% ) 750ml中加热回流至固体完全 溶解， 趁热过滤除去少许不溶物， 冷却至室温并放置数小时， 过滤， 用乙醇洗涤， 烘干 56.2g,mp 202-203 °C。 实施例 2:
西地那非衍生物 （R=CH2 CH2 OH) 染料木素加成物
西地那非相关物（R=— CH2 CH2 OH) 0.5g加热溶于乙醇（ 95% ) 6ml，染料木素 0.28g 加热溶于乙醇 （95% ) 10ml中， 将前者倾入染料木素溶液中后， 加热回流 30分钟， 冷 却， 放置， 过滤， 得产物 0.5 g,mp 214-216 °C， 用乙醇 95% 12ml重结晶得 0.28g mp 216
°C。 实施例 3 :
西地那非大豆素加成物
西地那非 2.37g加热溶解于乙醇 （95% ) 30ml。 大豆素 （从大豆提取） 1.27g加热溶 解于乙醇 （95% ) 150ml。 将西地那非溶液倾入大豆素溶液， 并加热回流 30 ' 冷却后将 稍带混浊溶液过滤， 将滤液减压浓缩至约 80ml体积， 放置 2小时， 滤出固体， 用乙醇 95%洗， 烘干得 2.1克， 用乙醇重结晶 mp> 260°C。 实施例 4: 西地那非染料木素加成物 （GS) 片剂的制备
处方： 西地那非染料木素加成物 78.5g
微晶纤维素 80.0 g
乳糖 100.0 g
磷酸氢钙 18.0 g
淀粉 8.0 g
硬脂酸镁 30 g
预胶化淀粉 20 g
羟丙基甲基纤维素 E50 6 g
羧甲基淀粉钠 l g 经制粒压片将 GS片 1000片， 含 GS 78.5mg/片， 西地那非 50mg/片。 实施例 5 :
西地那非染料木素加成物 （GS) 胶囊
处方： 西地那非染料木素加成物 25 g
大豆异黄酮提取物 （40%) 100g
混匀装胶囊 1000粒， 含 GS 25mg/粒， 其中所述 GS含西那地非 16mg/粒， 含染料木 素 9mg/粒。
实施例 6:
西地那非与大豆素形成的混合物为活性成分的磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的 加成物， 两者比例为 1 : 1。
实施例 7:
西地那非与染料木素形成的混合物为活性成分的磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成 的加成物， 两者比例为 1 : 1。
实施例 8:
伐地那非 (vardenafil) 与大豆素形成的混合物为活性成分的磷酸二酯酶抑制剂和异 黄酮形成的加成物， 两者比例为 1 : 1。
实施例 9:
伐地那非 (vardenafil) 和染料木素形成的混合物为活性成分的磷酸二酯酶抑制剂和 异黄酮形成的加成物， 两者比例为 1 : 1。 他达拉非 (tadalafil) 和染料木素形成的混合物为活性成分的磷酸二酯酶抑制剂和异 黄酮形成的加成物， 两者比例为 1 : 1。
实施例 1 1 :
他达拉非 (tadalafil) 与大豆素形成的混合物为活性成分的磷酸二酯酶抑制剂和异黄 酮形成的加成物， 两者比例为 1 : 1。
实施例 12 :
伐地那非 (vardenafil) 和染料木素形成的加成物为活性成分的磷酸二酯酶抑制剂和 异黄酮形成的加成物， 两者比例为 1 : 1。
实施例 13 :
他达拉非 (tadalafil) 与大豆素形成的加成物为活性成分的磷酸二酯酶抑制剂和异黄 酮形成的加成物， 两者比例为 1 : 1。
以下通过将实施例 1所得到的磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物用于动物实 验， 由实验数据说明本发明的有益效果。
动物实验表明， GS既有促进阴茎勃起也有雌激素样作用的双重活性 （中科院上海药 物研究所）
雄性家兔口服 GS 10或 30mg可促进其阴茎明显勃起且有一定的量效关系， 提示 GS 有较强的壮阳作用， 其强度与阳性对照枸橼酸西地那非类似。 表 2 : GS及枸橼酸西地那非对雄兔阴茎勃起最大长度及出现时间的影响（均值土 SE) 组 剂量 动物数 体重 最大勃起 出现时间
AUC(mm/hr) 别 (mg/kg) (n) (kg) 长度 (mm) (min)
10 5 2.5±0.1 2.03±0.97 94.0±12.9 5.63±2.77
GS
30 6 2.4±0.1 6.15±1.48 108.3±17.8 20.09±3.18
10 6 2.5±0.1 3.58±1.1 1 80.0±14.1 5.64±1.58
S
30 5 2.5±0.1 6.91±1.78 84.0±25.2 16.79±3.46 切除双侧卵巢的雌性大鼠口服 GS使子宫增重及阴道涂片出现动情周期证明 GS有雌 激素样活性。 各组动物给药后动情周期的情况
Figure imgf000012_0001
GS对大鼠子宫湿重及其与 100g体重之比
Figure imgf000012_0002
***,P<0.001 与模型对照组相比
**,P<0.01 与模型对照组相比
数例绝经后妇女志愿者试用 GS 25mg/天一个月， 阴道分泌物增加， 性功能有所改 善， 愿意继续服用。
数例男性志愿者按需服用 GS 80mg (含 S约 50mg)能引起阴茎勃起。 同样， 实施例 2〜13所得到的加成物用于动物实验， 实验表明， 本发明磷酸二酯酶 抑制剂和异黄酮形成的加成物既有促进阴茎勃起也有雌激素样作用的双重活性。

Claims

权 利 要 求 书
1. 一种磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物， 其特征在于： 包含药物活性剂 磷酸二酯酶 -5 抑制剂和异黄酮类物质的植物雌激素类物质， 且所述磷酸二酯酶 -5 抑制 剂与所述植物雌激素类物质的重量比为 1 : 100 100: 1。
2. 根据权利要求 1所述的磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物，其特征在于： 所述磷酸二酯酶 -5抑制剂选自西地那非，伐地那非和他达拉非以及它们在药学上可接受 的衍生物中的一种或多种，所述植物雌激素类物质选自异黄酮类物质及其药学上可接受 的衍生物。
3.根据权利要求 2所述的磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物，其特征在于： 所述磷酸二酯酶 -5 抑制剂为结构式 （I) 所示的西地那非及其药学上可接受的衍生物， 所述植物雌激素类物质为结构式（II)所示的异黄酮类物质及其药学上可接受的衍生物：
Figure imgf000013_0001
I II
其中， R表示甲基 -CH3、 乙基 -C2H5或羟基乙基 -CH2CH2OH， n为 1或 2。
4.根据权利要求 3所述的磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物，其特征在于: 所述结构式（Π)中， n为 1时， 羟基 -OH在 7位和 4 ' 位， 所述异黄酮类物质为大豆素; n为 2时， 羟基 -OH在 5位、 7位和 4 ' 位， 所述异黄酮类物质为染料木素。
5. 根据权利要求 1所述的磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物， 其特征在于: 所述磷酸二酯酶 -5抑制剂与所述植物雌激素类物质的重量比为 1 : 10 10: 1。
6. 根据权利要求 1所述的磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物， 其特征在于: 所述加成物引发药理反应的有效量与药用载体组合使用。
7. 根据权利要求 6所述的磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物， 其特征在于: 所述药用载体选自蜂蜜、 淀粉、 蔗糖、 乳糖、 焦糖、 甘露糖醇、 硅衍生物、 纤维素类及 其衍生物、 藻酸盐、 明胶、 聚乙烯吡咯烷酮、 甘油、 土温 80、 琼脂、 碳酸钙、 碳酸氢钙、 表面活性剂、 聚乙二醇、 环糊精、 β --环糊精、 磷脂类材料、 高岭土、 滑石粉、 硬脂酸 钙、 硬脂酸镁和大豆异黄酮提取物中的至少一种。
8. 根据权利要求 1-7之一所述的磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物， 其特 征在于： 所述磷酸二酯酶 -5抑制剂和植物雌激素类物质形成的加成物的药物活性剂以加 合物的形式存在。
9.根据权利要求 8所述的磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物，其特征在于: 所述磷酸二酯酶 -5 抑制剂和植物雌激素类物质形成的加成物为具有结构式 （I) 的西地 那非及其药学上可接受的衍生物和具有结构式 （Π) 的异黄酮类物质形成的加合物：
Figure imgf000014_0001
其中， R表示甲基 -CH3、 乙基 -C2H5或羟乙基 -CH2CH2OH， n为 1或 2。
10.根据权利要求 9所述的磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物，其特征在于: 所述磷酸二酯酶 -5抑制剂和植物雌激素类物质的加成物为 R=-CH3 ， n=2， 羟基 -OH在 5位、 7位和 4 ' 位的加合物， R= -C2H5， n=2， 羟基 -OH在 5位、 7位和 4 ' 位的加合物， 或是 R=-CH2CH2OH， n=2, 羟基 -OH在 5位、 7位禾 P 4 ' 位的加合物。
11 . 权利要求 1-10之一所述的磷酸二酯酶 -5抑制剂和异黄酮形成的加成物的制备 方法， 其特征在于， 包括将所述磷酸二酯酶 -5抑制剂和所述植物雌激素类物质在溶剂中 进行反应形成所述加成物； 所述溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 丙酮或 DMF有机溶剂。
12. 权利要求 1-10之一所述的磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物， 在改善 或治疗女性性功能障碍药物中的应用。
13 . 权利要求 1-10之一所述的磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物， 在治疗 男性性功能障碍药物中的应用。
14. 权利要求 1-10之一所述的磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物， 应用于 改善男、 女性功能障碍， 其药物包含： 药物活性剂、 包含载体惰性成分的产品， 以及通 过组合、 复合或聚集任何两种或多种所述药物活性剂或者通过两种药物活性剂的反应或 相互作用而直接或间接获得的任何产品。
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