JP2001233791A - テストステロン増加に応答する状態を処置するための組成物および方法 - Google Patents

テストステロン増加に応答する状態を処置するための組成物および方法

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 閉経後の女性の内気を処置し、閉経後の女性
の性欲を高め、又は雄性性的機能障害を処置する方法で
あって、その必要がある患者に有効量のエストロゲンア
ゴニスト／アンタゴニストを投与する工程を含む方法の
提供。 【解決手段】 エストロゲンアゴニスト／アンタゴニス
トが式（ＩＡ）の化合物である、方法。 〔式中：Ｇは であり；Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ又はＣｌであり；Ｂ及び
Ｅは、独立してＣＨ及びＮから選択される〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、テストステロン投
与に応答する状態、たとえば雄性対象の性的機能障害、
雌性対象（閉経後の女性を含む）における性欲低下、お
よび雌性対象（閉経後の女性を含む）における内気を処
置するための組成物および方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】主要アンドロゲンであるテストステロン
は、精巣、卵巣および副腎皮質において合成される。循
環中にテストステロンは、２群のステロイド、すなわち
５α−還元アンドロゲン類（大部分のアンドロゲン作用
の細胞内メディエーターとして作用する）およびエスト
ロゲン類（あるアンドロゲン作用を高め、他の作用を遮
断する）の形成のためのプロホルモンとして用いられ
る。したがって内因性アンドロゲンの作用の正味効果
は、分泌されたホルモン（テストステロン）、その５α
−還元型代謝産物（ジヒドロテストステロン）、および
そのエストロゲン系誘導体（エストラジオール）の効果
の和である。適正な身体発育および生理的恒常性には、
適量のこれらのホルモンが要求される。テストステロン
が体内から減少または消失すると、テストステロン欠乏
のため身体に病的状態が生じる。これはテストステロン
置換療法により治療できる。内因性テストステロンの補
充により、他の状態を治療または改善することができ
る。
【０００３】女性においては、閉経の結果として、テス
トステロン増加に応答する状態が生じる可能性がある。
閉経は米国では平均５０〜５１歳で自然に起きる。卵巣
の老化に伴い、性腺刺激ホルモン（卵胞刺激ホルモン
［ＦＳＨ］および黄体形成ホルモン［ＬＨ］）の減少に
応答して、まず卵胞期短縮（したがって月経周期短
縮）、排卵数減少、プロゲステロン産生低下、および周
期不規則化増大が生じる。最終的には卵胞が応答せず、
エストロゲンを産生しなくなる。女性が生殖期を過ぎる
移行期は、閉経前に始まる。多くの人々が閉経（ｍｅｎ
ｏｐａｕｓｅ）と呼ぶが、これは更年期または閉経期
（ｐｅｒｉｍｅｎｏｐａｕｓｅ）と呼ばれる。
【０００４】早発閉経とは、４０歳以前に起きる原因不
明の卵巣障害を表す。それは喫煙、高地での生活、また
は貧弱な栄養状態に付随する可能性がある。人為的閉経
は、卵巣摘除、化学療法、骨盤照射、または卵巣への血
液供給を損なう何らかの処置により生じる可能性があ
る。
【０００５】更年期の症状は無から重症にまで及ぶ。７
５％の女性が血管運動不安定から派生する顔面潮紅（ｈ
ｏｔ ｆｌｕｓｈｅｓ，ｆｌａｓｈｅｓ）および発汗を
伴う。大部分の女性が１年以上、２５〜５０％の女性が
５年以上、顔面潮紅を伴う。それらの女性は温感または
熱感があり、また発汗することがある（時には激し
く）。皮膚（特に頭および頸部）が紅潮し、温かくな
る。紅潮は３０秒ないし５分間持続することがあり、そ
れに続いて悪寒がする。顔面潮紅の血管運動症状はＬＨ
パルスの開始と一致するが、必ずしもすべてのＬＨ増加
に顔面潮紅が伴うわけではない。これは、ＬＨパルスの
視床下部制御が顔面紅潮の制御と無関係であることを示
唆する。この無関係さは、脳下垂体障害をもち、ＬＨお
よび／またはＦＳＨを分泌しない女性に顔面紅潮が起き
ることにより確認される。
【０００６】疲労、刺激、不眠症、集中不能、うつ病、
記憶喪失、頭痛、不安、ならびに神経質および内気を含
めた、精神的および情動的症状が起きる可能性がある。
再発性顔面紅潮による睡眠障害は、疲労および刺激に関
係する。間欠性めまい感、感覚異常、動悸および頻脈が
起きることもある。吐き気、便秘、下痢、関節痛、筋
痛、手足の冷え、および体重増加も一般的である。
【０００７】エストロゲンの大幅減少は、下部生殖管の
著しい変化をもたらす；たとえば膣粘膜および外陰部皮
膚が薄くなり、正常細菌叢が変化し、小陰唇、陰核、子
宮および卵巣の大きさが縮小する。膣粘膜の炎症（萎縮
性膣炎）が原因で、粘膜がイチゴの外観を呈し、頻尿お
よび尿しぶり、膣乾燥および性交疼痛を生じる可能性が
ある。女性が骨盤筋緊張を喪失し、尿失禁、膀胱炎およ
び膣炎を発症しやすくなる。
【０００８】男性の場合、テストステロン増加に応答す
る状態は、原発性生殖機能不全（先天性または後天性）
により起きる可能性があり、これには潜伏精巣、両側性
捻転、精巣炎、消退精巣症候群もしくは精巣摘除、クラ
インフェルター症候群、化学療法、またはアルコールも
しくは重金属による中毒損傷が含まれる。また男性の場
合、これらの状態が下垂体性機能不全、生殖機能不全
（先天性または後天性）−−特発性の性腺刺激ホルモン
または黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）欠乏
症、または腫瘍、外傷もしくは放射線照射による下垂体
−視床下部損傷により二次的に起きる可能性がある。こ
れらの男性は、性腺刺激ホルモンの増加を伴わずに血清
テストステロン濃度が低下する。
【０００９】性的応答サイクルは、交感神経系と副交感
神経系の微妙なバランスを保った相互作用により仲介さ
れる。血管収縮は大部分が副交感神経性（コリン作動
性）流出により仲介され；オルガスムは主に交感神経性
（アドレナリン作動性）である。射精はほぼ完全に交感
神経性であり；放出には交感神経刺激および副交感神経
刺激が伴う。これらの応答は、皮質性影響、またはホル
モン性、神経性もしくは血管性機序の障害によって抑制
されやすい。β−アドレナリン作動性遮断薬は、放出、
射精、およびオルガスムに際しての会陰筋肉収縮を脱同
期化し、セロトニンアゴニストは性欲およびオルガスム
を妨害することが多い。
【００１０】性的応答障害は１以上のサイクル期に関連
する可能性がある。性欲、覚醒および快感という自覚的
要素、ならびにパフォーマンス、血管充血およびオルガ
スムという他覚的要素が個々に影響を受ける可能性はあ
るが、一般にこれらが共に影響を受ける。
【００１１】性的機能障害は、終生（一般に精神内葛藤
のため、有効なパフォーマンスが全くない）または後天
性（正常な機能期間後）；全身性のもの、または特定の
状況もしくは特定の相手に限定されたもの；ならびに全
体的または部分的である可能性がある。
【００１２】陰茎勃起は神経精神刺激により開始し、こ
れが最終的にシヌソイド腔の血管および海綿体洞対内の
動脈を拡張させる。勃起に先立って普通は性欲があり、
これは一部はアンドロゲン依存性の精神的要因により制
御される。アンドロゲン欠乏症の男性では夜間および昼
間の自然勃起が抑制されるが、性愛刺激に応答した勃起
は長期間持続することがある。したがって持続的な精巣
アンドロゲン作用は正常な性欲には必要であるが、勃起
機序自体には不必要であると思われる。
【００１３】陰茎は交感神経線維、副交感神経系線維お
よび体性線維により支配される。陰茎背神経の体性線維
は、陰茎の皮膚および亀頭から陰部神経を介してＳ２−
Ｓ４背根神経節へ感覚インパルスを伝達することによ
り、勃起反射の求心肢を形成する。陰茎幹皮膚の小体型
終末と異なり、亀頭の大部分の求心肢末端は自由神経終
末を形成する。求心肢は、骨盤神経内を通過するＳ２−
Ｓ４から骨盤神経叢までの副交感神経節前線維に始ま
る。Ｔ１１−Ｌ２の中間外側灰色領域から出る交感神経
線維は、脊椎傍交感神経鎖節、上下腹神経叢、および上
下腹神経を通って、副交感神経線維と一緒に骨盤神経叢
に入る。Ｓ３−Ｓ４から陰部神経内を坐骨海綿体筋およ
び陰茎海綿体筋ならびに交感神経節後線維（精巣上体、
精管、精嚢、および膀胱の内括約筋を支配する）へ進む
体性求心線維が、射精時にこれらの構造体の律動性収縮
を仲介する。
【００１４】骨盤神経叢内で統合される自律神経インパ
ルスは、前立腺の後外側面に沿って進んだ後に尿道のす
ぐ側の骨盤床筋を貫通する海綿体神経により、陰茎に達
する。尿道膜様部の遠位において、ある線維は海綿体に
進入し、一方、残りは外陰動脈の終末枝と一緒に海綿体
に進入し、そして海綿体静脈から出る。
【００１５】脳は、陰茎機能を制御する脊髄反射経路に
重要な調節作用を及ぼす。さまざまな視覚、聴覚、嗅覚
および想像刺激が勃起応答の引金を引き、これには統合
中枢として作用する内側視索前−前視床下部領域への皮
質性、視床性、嗅脳性および辺縁系インプットが伴う。
脳の他の領域、たとえば扁桃体は、性的機能を抑制する
可能性がある。
【００１６】副交感神経系は勃起の最初のエフェクター
であるが、陰茎を勃起器官に変えるのは血管現象であ
る。弛緩状態では、海綿体内の動脈、細動脈およびシヌ
ソイド腔はこれらの構造体の壁の平滑筋が交感神経仲介
により収縮するため、収縮している。シヌソイドと海綿
体を取り巻く密な白膜との間の細静脈が、導出静脈へ自
由に解放される。シヌソイド平滑筋弛緩によりシヌソイ
ドが拡張し、末梢抵抗が低下して、内陰部動脈および海
綿体動脈への動脈血流が急速に高まると、勃起し始め
る。シヌソイド系の膨張により細静脈が白膜の内面に押
し付けられ、その結果、静脈が閉塞される。体内圧の上
昇により剛直する；シヌソイド腔の膨張が不完全である
と、剛直が不完全になる。
【００１７】アドレナリン誘発性シヌソイド緊張を仙骨
の副交感神経刺激により拮抗させると、勃起が起きる。
この刺激により、主として非アドレナリン作動性−非コ
リン作動性（ＮＡＮＣ）神経伝達物質である酸化窒素
（ＮＯ）の合成および放出により、シヌソイドが弛緩す
る。血管内皮からのアセチルコリン依存性ＮＯ放出の関
与は不明である。摘出した海綿体ストリップ（内皮を含
むもの、または含まないもの）をインビトロで電気刺激
すると、アドレナリン作動性およびコリン作動性遮断薬
に抵抗性である神経伝達物質が神経末端で放出されるこ
とにより、シヌソイドが弛緩する。ＮＯまたはグアノシ
ン一リン酸（ＧＭＰ）の合成阻害薬、および酸化窒素ス
カベンジャーは、シヌソイド弛緩を遮断する。海綿体組
織中にみられる、血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）お
よびカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）を含
めた多様な神経ペプチドが陰茎に注入されると、膨張が
起きる。ただしその生理学的役割は不明である。ｃＧＭ
Ｐ増強薬は膨張を刺激または促進する。ｃＧＭＰに作用
するホスホジエステラーゼ酵素を遮断または阻害する特
定の化合物は、経口的に有効なインポテンス療法薬であ
ることが見出された。ノルエピネフリンはアドレナリン
作動性の腫脹減退機序において重要な役割を果たす。
【００１８】精液放出および射精は交感神経系の制御下
にある。放出は、α−アドレナリン作動性仲介による精
巣上体、精管、貯精嚢および前立腺が収縮し、これによ
り精液が尿道前立腺部に進入することにより起きる。同
時に膀胱頸部が閉じて、精液が膀胱へ逆流するのを阻止
する。逆行性射精は、坐骨海綿体筋および陰茎海綿体筋
を含めた骨盤床筋の収縮により起きる。
【００１９】オルガスムは、骨盤筋の律動性収縮が快感
として感じられる精神感覚現象である。オルガスムは、
勃起もしくは射精なしでも、または逆行性射精がある場
合でも起きる可能性がある。
【００２０】オルガスムおよび射精の後の腫脹減退につ
いての理解は不十分である。おそらくシヌソイド腔の血
管の能動緊張が平滑筋の収縮（アドレナリン作動性仲介
によると思われる）により回復し、これが陰茎への血液
流入を減少させ、勃起組織からの排出を促進するのであ
ろう。オルガスム後、不応期がある。その持続期間は年
齢、身体状態および精神的要因に応じて異なり、この期
間は勃起および射精は阻止される（ＭｃＣｏｎｎｅｌ
ｌ，Ｊ．Ｄ．ａｎｄ Ｗｉｌｓｏｎ，Ｊ．Ｄ．，Ｉｍｐ
ｏｔｅｎｃｅ，５１章，Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉ
ｎｃｉｐｌｅｓｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉ
ｎｅ，第１４版，１９９８）。
【００２１】性的機能障害を伴う男性は、単独または合
併した多様な愁訴を呈する：性欲喪失、勃起の開始不能
もしくは維持不能、射精障害、早漏、またはオルガスム
到達不能。性的機能障害は、全身性疾患もしくはその治
療、尿生殖器系もしくは内分泌系の特定の障害、または
精神的障害に付随する可能性がある。以前は勃起不能を
伴う大部分の男性には機能障害の精神的病因があると考
えられていたが、現在ではインポテンスの男性は大部分
が原因臓器疾患の要素をもつと考えられている。インポ
テンスは勃起、射精またはその両方の障害である。
【００２２】性欲減退は、アンドロゲン欠乏（下垂体ま
たは精巣の疾患により起きる）、精神的障害、またはあ
る種の処方薬物もしくは習慣性乱用薬物による可能性が
ある。アンドロゲン欠乏の可能性は、血漿テストステロ
ンおよび性腺刺激ホルモンの測定により調べることがで
きる。正常な勃起機能に必要な最小テストステロンレベ
ルはまだ不明である。性腺機能低下症も、貯精嚢および
前立腺による射精物分泌の減少に付随して無放出を生じ
る可能性がある。
【００２３】勃起インポテンスの臓器性原因は、内分泌
性、薬物性、局所性、神経性および血管性原因に分ける
ことができる。重度のうつ病を除いて、心因性インポテ
ンスを伴う男性には通常は正常な夜間および早朝勃起が
ある。小児期から８０歳まで、正常な睡眠中に勃起が起
きる。夜間陰茎腫脹（ＮＰＴ）と呼ばれるこの現象はレ
ム睡眠中に起き、ＮＰＴの合計時間は平均して一夜１０
０分間である。したがって、インポテンスの男性がいず
れかの状況での（しばしば朝に目覚めたとき）剛直勃起
歴を挙げれば、勃起を仲介する遠心性神経系および循環
系は無傷である。
【００２４】夜間勃起歴に問題があれば、公式に睡眠実
験室でひずみゲージを用いて、または非公式に記録計に
接続するか、スナップゲージもしくは家庭用モニターに
よりＮＰＴ測定を行うことができる。擬陰性または擬陽
性の結果が出る可能性はあるが、この方法は心因性イン
ポテンスと臓器性インポテンスを区別するのに役立つ。
血管性インポテンスを伴う患者は、適正な剛直性を伴わ
ないある程度の陰茎腫脹を示し、このため擬陽性のＮＰ
Ｔ試験結果が出る可能性がある。ＮＰＴ試験に代わるも
のは、視覚による性的刺激試験である。これは実験室セ
ッティング内でビデオテープに撮影した官能的材料を用
い、ひずみゲージにより勃起を監視する。
【００２５】雄性対象性的機能障害の治療のためには、
本発明の組成物を単独で、またはｃＧＭＰ増強薬と組み
合わせて投与することができる。ｃＧＭＰレベルを高め
る薬剤は周知であり、幾つかの機序のうちのいずれかに
より作用することができる。ｃＧＭＰ分解に主に関与し
ている酵素、たとえばｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラ
ーゼを選択的に阻害する薬剤が一例である。
【００２６】特にサイクリックグアノシン３’，５’−
一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ ＰＤＥ）阻
害薬は、アンギナ、高血圧症およびうっ血性心不全の治
療のための心臓血管薬として広く知られている。より最
近、タイプＶホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ ＰＤＥ
v）を阻害しうるｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬がインポテン
スの治療に（重要なことには経口投与により）有効であ
ることが見出された。たとえばＰＣＴ／ＥＰ９４／０１
５８０（ＷＯ９４／２８９０２として公開、特に米国を
指定国とする）を参照されたい。これを本明細書に参考
として援用する。
【００２７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の方法および組
成物は体内のテストステロンレベル上昇に応答する病的
状態を治癒、軽減または阻止する作用をもつ。体内のテ
ストステロンレベル上昇は一般に血液、血清、血漿中
で、または作用部位において測定できる。単一の理論に
拘束されるわけではないが、本発明の組成物を投与する
と、体内のテストステロンレベルが上昇し、そのような
テストステロンレベル上昇に応答する状態を治癒、軽減
または阻止することができる。
【００２８】
【課題を解決するための手段】本発明は、体内のテスト
ステロンレベル上昇に応答する病的状態を処置するのに
有用な医薬組成物に関する。本発明組成物はエストロゲ
ンアゴニスト／アンタゴニストおよび医薬的に許容でき
るキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤を含む。これらの
組成物は雄性対象性的機能障害、および閉経後の女性を
含めた雌性対象の内気の処置に有効であり、閉経後の女
性を含めた雌性対象の性欲を高めるのに有効である。雄
性性的機能障害の場合、組成物はサイクリックグアノシ
ン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）増強薬である化合
物をも含有できる。さらに、本発明組成物は病因がテス
トステロン欠乏の結果であるか、または体内のテストス
テロンレベルを上昇させることにより軽減できる他の状
態にも有効である。
【００２９】本発明の第２態様は、体内のテストステロ
ンレベルを上昇させる治療に応答する状態を処置する方
法に関する。これらの方法には、雄性性的機能障害、お
よび閉経後の女性を含めた雌性対象の内気の処置、なら
びに閉経後の女性を含めた雌性対象の性欲を高める処置
が含まれる。雄性性的機能障害の処置の場合、この方法
はｃＧＭＰ増強薬の共投与も含めることができる。
【００３０】本発明の第３態様は、テストステロン増加
に応答する状態を処置する組成物および方法がテストス
テロン投与に関連する不都合な作用の併発傾向を実質的
に低下させるものである。
【００３１】第４態様として、本発明は体内のテストス
テロンレベル上昇に応答する身体状態を伴うか、または
その状態になりやすい消費者が使用するためのキットを
提供する。このキットは、ａ）エストロゲンアゴニスト
／アンタゴニスト、および医薬的に許容できるキャリヤ
ー、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物；ならびに
ｂ）その医薬組成物を用いて体内のテストステロンレベ
ル上昇に応答する身体状態を処置する方法を記載した指
示書を含む。指示書には、そのキットがテストステロン
応答性状態の処置のためのものであるが、テストステロ
ン投与に関連する不都合な作用の併発傾向を実質的に低
下させるものであることも記載してよい。テストステロ
ン増加に応答する状態には、雄性対象性的機能障害、な
らびに閉経後の女性を含めた雌性対象の内気、および閉
経後の女性を含めた雌性対象の性欲減退が含まれる。本
発明は、第１の単位剤形の、療法有効量のエストロゲン
アゴニスト／アンタゴニスト、および医薬的に許容でき
るキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤、ならびに所望に
よりａ）第２の単位剤形の、療法有効量のｃＧＭＰ増強
薬、および医薬的に許容できるキャリヤー、ビヒクルま
たは希釈剤を含むキットをも提供する。
【００３２】第５態様として、本発明は体内のテストス
テロンレベルを上昇させる処置に応答する状態の処置の
ための医薬の製造における、エストロゲンアゴニスト／
アンタゴニストの使用を提供する。これらの状態には、
雄性性的機能障害、ならびに閉経後の女性を含めた雌性
対象の内気、および閉経後の女性を含めた雌性対象の性
欲減退が含まれ、これらをテストステロン投与に関連す
る不都合な作用の併発傾向なしに処置できる。
【００３３】本発明は、テストステロン増加に応答する
状態を処置するための組成物および方法に関する。別途
明記しない限り、以下の用語は下記に定義する意味をも
つ：本明細書中で用いる”処置（ｔｒｅａｔｍｅｎ
ｔ）”には、阻止（たとえば予防）、治癒または姑息的
処置が含まれる。本明細書中で用いる”処置（ｔｒｅａ
ｔｉｎｇ）”にも、阻止、治癒および姑息的処置が含ま
れる。
【００３４】”対象”は、本発明の組成物、方法および
キットで処置できる動物（ヒト種を含む）である。”対
象”は、一方の性別を明記しない限り、雌雄両性を表す
ものとする。
【００３５】エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト
および／またはｃＧＭＰ増強薬の組合わせの”共投与
（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）”は、これら
の成分を組成物として、または同じ単一剤形の一部とし
て、一緒に投与できることを意味する。”共投与”は、
エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストおよび／また
はｃＧＭＰ増強薬を別個に、ただし同じ療法処置計画ま
たは方式の一部として投与することも含む。必ずしもこ
れらの成分を本質的に同一時間に投与する必要はない
が、望むならばそうすることもできる。したがって”共
投与”は、たとえばエストロゲンアゴニスト／アンタゴ
ニストおよび／またはｃＧＭＰ増強薬を別個に、または
別個の剤形で、ただし同時に投与することを含む。”共
投与”は、異なる時刻に任意の順序で別個に投与するこ
とも含む。たとえば適切ならば、患者は朝に１以上の処
置成分を摂取し、夜に他の１以上の成分を摂取すること
ができる。
【００３６】”テストステロンレベル上昇に応答する状
態”には、テストステロン欠乏により起きる状態が含ま
れる。小児のときはテストステロン欠乏はほとんど重要
性をもたないが、それが思春期に長期間起きると、二次
性的発育が損なわれる。性腺機能低下症を伴う患者は、
筋肉発育不足、高声、陰茎および精巣の成長不適正、小
陰嚢、陰毛および腋毛の散生、ならびに体毛欠如を示
す。それらは骨端融合遅延および長骨成長持続のため、
女性化乳房症を発現し、類宦官様体形になることがあ
る。成体の場合、アンドロゲン欠乏は欠乏の程度および
期間に応じて発現が異なる。性欲、性交能力および全般
的強靭さの低下が一般的である。持続性の性腺機能低下
症については精巣萎縮、目および唇の周囲の皮膚の細か
いしわ、ならびに体毛散生が起きる可能性がある。オス
テオペニアおよび女性化乳房症が発現する可能性もあ
る。テストステロン処置に応答する他の適応症には、閉
経後の女性を含めた雌性対象の性欲減退、および閉経後
の女性を含めた雌性対象の内気、赤血球生成の刺激およ
び貧血症の処置、遺伝性血管神経性浮腫の処置、低身
長、胸部癌、筋肉成長の刺激、ならびに窒素バランスの
増大が含まれる。
【００３７】”内気”はさらに、閉経後状態に起因す
る、困難な状況もしくは社会的環境に対する不適正な恐
怖感、または不適正な羞恥心と定義される。内気その他
の社会的傾向は、適切なスケールの二重盲検プラシーボ
対照付き臨床試験で行う保健関連生活基準（ｈｅａｌｔ
ｈ−ｒｅｌａｔｅｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆ
ｅ，ＨＲＱＬ）測定アンケート調査により評価すること
ができる。ＨＲＱＬ計測法の１つは、Ａ．Ｌ．Ｓｔｅｗ
ａｒｔ，Ｒ．Ｈａｙｓ ａｎｄ Ｊ．Ｅ．Ｗａｒｅが開
発したＭＯＳ ３６−Ｉｔｅｍ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ
Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖａｙ（ＭＯＳ ＳＦ−３６）
である（Ｗａｒｅ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ Ｓｈｅｒｂｏｕｒ
ｎｅ，Ｃ．Ｄ．，Ｍｅｄ．Ｃａｒｅ；３０：４７３，１
９９２，Ｓｔｅｗａｒｔ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ
ＡＭＡ；２６２：９０７，１９８９，Ｔａｒｌｏｖ，
Ａ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ；２６２：９２５，
１９８９，ＭｃＨｏｒｎｅｙ，Ｃ．Ａ．，ｅｔ ａ
ｌ．，Ｍｅｄ．Ｃａｒｅ；３２：４０，１９９４）。Ｍ
ＯＳ ＳＦ−３６は、身体機能性；身体健康問題による
役割制限；身体疼痛；社会的機能性；全般的精神衛生；
情動問題、生命力、活力もしくは疲労、および全般的健
康認識による役割制限の領域において、患者から情報を
収集する。他のＨＲＱＬ測定計測法は、Ｎｏｔｔｉｎｇ
ｈａｍ ＨｅａｌｔｈＰｒｏｆｉｌｅ（Ｈｕｎｔ，Ｓ．
Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｃ．Ｓｃｉ．Ｍｅｄ；１５
Ａ：２２１，１９８１，Ｈｕｎｔ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｒｏｙａｌ Ｃｏｌｌ．Ｇｅｎ．Ｐｒａｃ
ｔ；３５：１８５，１９８５）−２セクション、４６項
目スケールのものであり、これは身体的、社会的および
情動的健康問題、ならびにそれらが機能性に与える影響
を測定する。
【００３８】”雄性（対象）性的機能障害（ｍａｌｅ
（ｓｕｂｊｅｃｔ）ｓｅｘｕａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉ
ｏｎ）”には性欲減退（性欲減退性障害）が含まれ、こ
れは性的空想および性的行動に対する欲望が持続的また
は反復して減退または欠如し、このため著しい窮迫や対
人関係の支障を生じる。正常な性的覚醒後のオルガスム
が持続的または反復して遅延または欠如することを特徴
とする雄性対象オルガスム障害、および性交能力低下
（勃起機能障害）も含まれる。
【００３９】”閉経後の女性を含めた雌性対象の性欲減
退”は、雄性対象において定義したように、閉経後の女
性において性的空想および性的行動に対する欲望が持続
的または反復して減退または欠如する性欲減退性障害で
ある。
【００４０】”テストステロンに関連する不都合な作
用”には、赤血球増加症（および発作のリスク増大）、
女性化]乳房症、前立腺肥大、ナトリウムおよび水分貯
留、肝機能障害、高コレステロール血症、ならびに高密
度リポタンパク質濃度低下が含まれる。
【００４１】”閉経後の女性を含めた雌性対象”という
用語は、ヒトを含めた雌性動物を含み、ヒトのうちでは
閉経を過ぎた高齢の女性だけでなく、子宮摘除術を受け
た女性、または他の何らかの理由でエストロゲン産生が
抑制された女性、たとえばコルチコステロイドの長期投
与を受けた女性、クッション症候群（Ｃｕｓｈｉｏｎ’
ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）に罹患した女性、または性腺形
成異常症を伴う女性も含むと定義される。
【００４２】”エストロゲンアゴニスト／アンタゴニス
ト”は、エストロゲンが作用するのと同じ受容体の一部
（ただし全部ではない）に作用し、場合によりエストロ
ゲンに拮抗し、またはそれを遮断する化合物である。そ
れは”選択的エストロゲン受容体調節薬”（ＳＥＲＭ）
としても知られている。エストロゲンアゴニスト／アン
タゴニストは、あるエストロゲン受容体においてはある
エストロゲン活性をもつけれども、抗エストロゲン薬と
も呼ぶことができる。したがってエストロゲンアゴニス
ト／アンタゴニスト”は、一般に”純粋な抗エストロゲ
ン薬”と呼ばれるものではない。アゴニストとしても作
用しうる抗エストロゲン薬をタイプＩ抗エストロゲン薬
と呼ぶ。タイプＩ抗エストロゲン薬はエストロゲン受容
体を活性化してその核に長期間密に結合するが、ただし
受容体再貯留損傷を伴う（Ｃｌａｒｋ，ｅｔ ａｌ．，
Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，２２：７０７，１９７３，Ｃａｐｏ
ｎｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒ
ｉｎｏｌ．，３：２３３，１９７５）。
【００４３】本発明の好ましいエストロゲンアゴニスト
／アンタゴニストには、ＵＳＰ５，５５２，４１２に記
載の化合物が含まれる。それらの化合物は、下記の式
（Ｉ）により記載される化合物；ならびにその光学およ
び幾何異性体；またはその無毒性の医薬的に許容できる
酸付加塩、Ｎ−オキシド、エステルおよび第四級アンモ
ニウム塩；およびそのプロドラッグである：
【００４４】
【化１３】
【００４５】式中：Ａは、ＣＨ2およびＮＲから選択さ
れ；Ｂ、ＤおよびＥは、独立してＣＨおよびＮから選択
され；Ｙは、下記のものであり： （ａ）独立してＲ4から選択される１〜３個の置換基で
置換されていてもよいフェニル； （ｂ）独立してＲ4から選択される１〜３個の置換基で
置換されていてもよいナフチル； （ｃ）独立してＲ4から選択される１〜２個の置換基で
置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル； （ｄ）独立してＲ4から選択される１〜２個の置換基で
置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル； （ｅ）−Ｏ−、−ＮＲ2−および−Ｓ（Ｏ）n−よりなる
群から選択される最高２個の異種原子を含み、独立して
Ｒ4から選択される１〜３個の置換基で置換されていて
もよい、５員複素環； （ｆ）−Ｏ−、−ＮＲ2−および−Ｓ（Ｏ）n−よりなる
群から選択される最高２個の異種原子を含み、独立して
Ｒ4から選択される１〜３個の置換基で置換されていて
もよい、６員複素環； （ｇ）フェニル環に縮合した５または６員複素環式環か
らなる二環式環系； この複素環式環は−Ｏ−、−ＮＲ2−および−Ｓ（Ｏ）n
−よりなる群から選択される最高２個の異種原子を含
み、独立してＲ4から選択される１〜３個の置換基で置
換されていてもよい；Ｚ1は、下記のものであり：
【００４６】
【化１４】
【００４７】Ｇは、下記のものであり：
【００４８】
【化１５】
【００４９】（ｎは０、１または２であり；ｍは１、２
または３であり；Ｚ2は−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−また
は−ＣＨ2−である）；これは隣接炭素原子において１
または２個のフェニル環と縮合していてもよく、かつ独
立して炭素において１〜３個の置換基で置換されていて
もよく、かつ独立して窒素においてＲ4から選択される
化学的に適した置換基で置換されていてもよい；または
（ｃ）５〜１２個の炭素原子を含み、架橋または縮合し
た、かつ独立してＲ 4から選択される１〜３個の置換基
で置換されていてもよい、二環式アミン；あるいはＺ1
とＧは一緒に
【００５０】
【化１６】
【００５１】であってもよく；Ｗは、下記のものであ
り：
【００５２】
【化１７】
【００５３】Ｒは、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであ
り；Ｒ2およびＲ3は、独立して下記のものであり： （ａ）水素；または （ｂ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル； Ｒ4は、下記のものであり： （ａ）水素； （ｂ）ハロゲン； （ｃ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル； （ｄ）Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ； （ｅ）Ｃ1〜Ｃ4アシルオキシ； （ｆ）Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ； （ｇ）Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル； （ｈ）Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル； （ｉ）ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル； （ｊ）アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル； （ｋ）−ＣＯ2Ｈ； （ｌ）−ＣＮ； （ｍ）−ＣＯＮＨＯＲ； （ｎ）−ＳＯ2ＮＨＲ； （ｏ）−ＮＨ2； （ｐ）Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ； （ｑ）Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ； （ｒ）−ＮＨＳＯ2Ｒ； （ｓ）−ＮＯ2； （ｔ）アリール；または （ｕ）−ＯＨ； Ｒ5およびＲ6は、独立してＣ1〜Ｃ8アルキルであり、ま
たは一緒になってＣ3〜Ｃ10炭素環式環を形成し；Ｒ7お
よびＲ8は、独立して下記のものであり： （ａ）フェニル； （ｂ）飽和または不飽和Ｃ3〜Ｃ10炭素環式環； （ｃ）−Ｏ−、−Ｎ−および−Ｓ−から選択される最高
２個の異種原子を含むＣ3〜Ｃ10複素環式環； （ｄ）Ｈ； （ｅ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル；または （ｆ）Ｒ5またはＲ6と共に３〜８員窒素含有環を形成し
たもの； 直鎖状または環状のＲ7およびＲ8は、独立してＣ1〜Ｃ6
アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシおよびカ
ルボキシから選択される最高３個の置換基で置換されて
いてもよく；Ｒ7とＲ8が形成する環は、フェニル環に縮
合していてもよく；ｅは０、１または２であり；ｍは
１、２または３であり；ｎは０、１または２であり；ｐ
は０、１、２または３であり；ｑは０、１、２または３
である。
【００５４】ハロとはクロロ、ブロモ、ヨードまたはフ
ルオロを意味し、ハロゲンとは塩素、臭素、ヨウ素また
はフッ素を意味するものとする。アルキルとは、直鎖ま
たは分枝鎖の飽和炭化水素を意味するものとする。その
ようなアルキル基（表示した長さが具体例を含むものと
する）の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルである。
【００５５】アルコキシとは、オキシで結合した直鎖ま
たは分枝鎖の飽和アルキルを意味するものとする。その
ようなアルコキシ基（表示した長さが具体例を含むもの
とする）の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシおよびイ
ソヘキソキシである。
【００５６】本明細書中で命名に際し用いたかっこ内の
負または正の記号は、その立体異性体により面偏光が回
転する方向を表す。本発明の他の好ましい化合物は、式
（ＩＡ）の化合物である：
【００５７】
【化１８】
【００５８】式中：Ｇは
【００５９】
【化１９】
【００６０】であり；Ｒ4は、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣｌ
であり；ＢおよびＥは、独立してＣＨおよびＮから選択
される。
【００６１】組成物および方法のための特に好ましい本
発明化合物は下記のものである：シス−６−（４−フル
オロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−
イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−ナフタレン−２−オール、（−）−シス−６
−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−
エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−ナフタレン−２−オール、シス−６−フェニル−５
−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フ
ェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン
−２−オール、シス−１−［６’−ピロリジノエトキシ
−３’−ピリジル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、１−（４’
−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４”−フルオ
ロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン、シス−６−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エ
トキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−オール、および１−（４’−ピロリ
ジノエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；およ
びその医薬的に許容できる塩。特に好ましい（−）−シ
ス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−
イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−ナフタレン−２−オールの塩は酒石酸塩であ
る。
【００６２】他の好ましいエストロゲンアゴニスト／ア
ンタゴニストはＵＳＰ５，０４７，４３１に記載されて
いる。これらの化合物の構造は下記の式（ＩＩ）により
示される：
【００６３】
【化２０】
【００６４】式中、Ｒ1AおよびＲ2Aは同一でも異なって
もよく、ただしＲ1AとＲ2Aが同一の場合、それぞれメチ
ル基またはエチル基であり、Ｒ1AとＲ2Aが異なる場合、
それらのうち一方はメチル基またはエチル基、他方は水
素またはベンジル基である。
【００６５】他の好ましいエストロゲンアゴニスト／ア
ンタゴニストは下記のものである：タモキシフェン（ｔ
ａｍｏｘｉｆｅｎ）（エタナミン、２−［４−（１，２
−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−
ジメチル，（Ｚ）−２−，２−ヒドロキシ−１，２，３
−プロパントリカルボキシラート（１：１））および他
の化合物：ＵＳＰ５，５３６，５１６に開示；４−ヒド
ロキシタモキシフェン（すなわち２−フェニル部分が４
−位にヒドロキシ基をもつタモキシフェン）および他の
化合物：ＵＳＰ４，６２３，６６０に開示；ラロキシフ
ェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎ）（メタノン、［６−ヒドロ
キシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エ
トキシ］フェニル］−，塩酸塩）および他の化合物：Ｕ
ＳＰ４，４１８，０６８、５，３９３，７６３、５，４
５７，１１７、５，４７８，８４７および５，６４１，
７９０に開示；トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎ）
（エタナミン、２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフ
ェニル−１−ブテニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−，（Ｚ）−２−，２−ヒドロキシ−１，２，３−プ
ロパントリカルボキシラート（１：１））および他の化
合物：ＵＳＰ４，６９６，９４９および４，９９５，２
２５に開示；センチュロマン（ｃｅｎｔｃｈｒｏｍａ
ｎ）：１−［２−［［４−（メトキシ−２，２−ジメチ
ル−３−フェニル−クロマン−４−イル）−フェノキ
シ］−エチル］−ピロリジンおよび他の化合物：ＵＳＰ
３，８２２，２８７に開示；イドキシフェン（ｉｄｏｘ
ｉｆｅｎ）：ピロリジン，１−［−［４−［［１−（４
−ヨードフェニル）−２−フェニル−１−ブテニル］フ
ェノキシ］エチル］および他の化合物：ＵＳＰ４，８３
９，１５５に開示；６−（４−ヒドロキシ−フェニル）
−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）
−ベンジル］−ナフタレン−２−オールおよび他の化合
物：ＵＳＰ５，４８４，７９５に開示；ならびに｛４−
［２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプツ−２
−イル）−エトキシ］−フェニル｝−［６−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−３−イル］−メタノンおよび他の化合物：Ｗ
Ｏ９５／１０５１３に開示。他の好ましい化合物には、
ＧＷ５６３８およびＧＷ７６０４が含まれる。これらの
化合物の合成は、Ｗｉｌｌｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４；３７：１５５０−１５
５２に示されている。
【００６６】他の好ましいエストロゲンアゴニスト／ア
ンタゴニストには、ＥＭ−６５２（本明細書に式（ＩＩ
Ｉ）として表示する式に示すもの）およびＥＭ−８００
（本明細書に式（ＩＶ）として表示する式に示すもの）
が含まれる。ＥＭ−６５２およびＥＭ−８００の合成な
らびに各種鏡像異性体の活性はＧａｕｔｈｉｅｒ，ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７；４０：
２１１７−２１２２に示されている。
【００６７】
【化２１】
【００６８】
【化２２】
【００６９】他の好ましいエストロゲンアゴニスト／ア
ンタゴニストには、ＴＳＥ４２４、ならびにＵＳＰ５，
９９８，４０２、ＵＳＰ５，９８５，９１０、ＵＳＰ
５，７８０，４９７、ＵＳＰ５，８８０，１３７および
ＥＰ０８０２１８３Ａ１に開示される他の化合物が含ま
れ、これらには本明細書に式ＶおよびＶＩとして表示す
る式により記載されるもの；ならびにその光学および幾
何異性体；ならびにその無毒性の医薬的に許容できる酸
付加塩、Ｎ−オキシド、エステルおよび第四級アンモニ
ウム塩；ならびにそのプロドラッグが含まれる：
【００７０】
【化２３】
【００７１】［式中：Ｒ1Bは、Ｈ、ＯＨ、またはそのＣ
1〜Ｃ12アルキル（直鎖または分枝鎖）エステルもしく
はＣ1〜Ｃ12アルキル（直鎖または分枝鎖または環状）
エーテル、またはハロゲン、またはＣ1〜Ｃ4ハロゲン化
アルキルエーテル（トリフルオロメチルエーテルおよび
トリクロロメチルエーテルを含む）から選択され；
Ｒ2B、Ｒ3B、Ｒ4B、Ｒ5BおよびＲ6Bは、独立してＨ、Ｏ
Ｈ、またはそのＣ1〜Ｃ12アルキル（直鎖または分枝
鎖）エステルもしくはＣ1〜Ｃ12アルキル（直鎖または
分枝鎖または環状）エーテル、ハロゲン、またはＣ1〜
Ｃ4ハロゲン化アルキルエーテル（トリフルオロメチル
エーテルおよびトリクロロメチルエーテルを含む）、シ
アノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（直鎖または分枝鎖）、または
トリフルオロメチルから選択され；ＸAは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ
6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、お
よびハロゲンから選択され；ｓは２または３であり；Ｙ
Aは、下記のものから選択される： ａ）下記の部分：
【００７２】
【化２４】
【００７３】（式中、Ｒ7BおよびＲ8Bは独立して、Ｈ；
Ｃ1〜Ｃ6アルキル；またはＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（直
鎖または分枝鎖）、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ（直鎖または分
枝鎖）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ3もしくは−ＯＣＦ3
で置換されていてもよいフェニルよりなる群から選択さ
れる） ｂ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−、
−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）u−（ｕは０〜２の整数であ
る）よりなる群から選択される最高２個の異種原子を含
む５員の飽和、不飽和または部分不飽和複素環；これ
は、独立して下記よりなる群から選択される１〜３個の
置換基で置換されていてもよい：水素、ヒドロキシ、ハ
ロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アル
コキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アシルオキシ、Ｃ
1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、
Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）
アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ1B、−Ｎ
Ｈ2、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ルアミノ、−ＮＨＳＯ2Ｒ1B、−ＮＨＣＯＲ1B、−ＮＯ2
およびフェニル［１〜３個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで置
換されていてもよい］； ｃ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−、
−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）u−（ｕは０〜２の整数であ
る）よりなる群から選択される最高２個の異種原子を含
む６員の飽和、不飽和または部分不飽和複素環；これ
は、独立して下記よりなる群から選択される１〜３個の
置換基で置換されていてもよい：水素、ヒドロキシ、ハ
ロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アル
コキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アシルオキシ、Ｃ
1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、
Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）
アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ1、−ＮＨ
2、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
アミノ、−ＮＨＳＯ2Ｒ1B、−ＮＨＣＯＲ1B、−ＮＯ2お
よびフェニル［１〜３個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで置換
されていてもよい］； ｄ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−、
−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）u−（ｕは０〜２の整数であ
る）よりなる群から選択される最高２個の異種原子を含
む７員の飽和、不飽和または部分不飽和複素環；これ
は、独立して下記よりなる群から選択される１〜３個の
置換基で置換されていてもよい：水素、ヒドロキシ、ハ
ロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アル
コキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アシルオキシ、Ｃ
1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、
Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）
アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ1B、−Ｎ
Ｈ2、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ルアミノ、−ＮＨＳＯ2Ｒ1B、−ＮＨＣＯＲ1B、−ＮＯ2
およびフェニル［１〜３個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで置
換されていてもよい］；あるいは ｅ）６〜１２個の炭素原子を含み、架橋または縮合し
た、かつ−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）
−および−Ｓ（Ｏ）u−（ｕは０〜２の整数である）よ
りなる群から選択される最高２個の異種原子を含む、二
環式複素環；これは、独立して下記よりなる群から選択
される１〜３個の置換基で置換されていてもよい：水
素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメ
チル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜
Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ヒ
ドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ、
−ＣＯＮＨＲ1B、−ＮＨ2、−Ｎ＝、Ｃ1〜Ｃ4アルキル
アミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ2
Ｒ1B、−ＮＨＣＯＲ1B、−ＮＯ2およびフェニル［１〜
３個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで置換されていてもよ
い］。
【００７４】本発明のより好ましい化合物は、前記一般
構造式ＶまたはＶＩをもつ下記のもの；ならびにその光
学および幾何異性体；ならびにその無毒性の医薬的に許
容できる酸付加塩、Ｎ−オキシド、エステルおよび第四
級アンモニウム塩；ならびにそのプロドラッグから選択
される：Ｒ1Bは、Ｈ、ＯＨ、またはそのＣ1〜Ｃ12アル
キルエステルもしくはエーテル、およびハロゲンから選
択され；Ｒ2B、Ｒ3B、Ｒ4B、Ｒ5BおよびＲ6Bは、独立し
てＨ、ＯＨ、またはそのＣ1〜Ｃ12アルキルエステルも
しくはエーテル、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル、またはトリハロメチル、好ましくはトリフルオロメ
チルから選択され、ただしＲ1BがＨである場合、Ｒ2Bは
ＯＨではない；ＸAは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シア
ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、およびハロゲンから
選択され；ＹAは下記の部分である：
【００７５】
【化２５】
【００７６】式中、Ｒ7BおよびＲ8Bは独立して、Ｈ；Ｃ
1〜Ｃ6アルキルから選択され；または−（ＣＨ2）w−
（ｗは２〜６の整数である）により結合して環を形成
し、この環は独立して下記よりなる群から選択される最
高３個の置換基で置換されていてもよい：水素、ヒドロ
キシ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1
〜Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アル
キルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−
ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、
−ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキ
ルアミノ、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＣＯ
（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、および−ＮＯ2。
【００７７】前記のように連結したＲ7BおよびＲ8Bが形
成する環にはアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピ
ペリジン、ヘキサメチレンアミンまたはヘプタメチレン
アミン環が含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】前記構造式ＶおよびＶＩの最も好ましい化
合物は下記のもの；ならびにその光学および幾何異性
体；ならびにその無毒性の医薬的に許容できる酸付加
塩、Ｎ−オキシド、エステルおよび第四級アンモニウム
塩；ならびにそのプロドラッグである：Ｒ1BはＯＨであ
り；Ｒ2B〜Ｒ6Bは前記に定義したものであり；ＸAはＣ
ｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3またはＣＨ3であり；ＹAは下記
の部分である：
【００７９】
【化２６】
【００８０】式中、Ｒ7BおよびＲ8Bは−（ＣＨ2）t−
（ｔは４〜６の整数である）として結合して環を形成
し、この環は独立して下記よりなる群から選択される最
高３個の置換基で置換されていてもよい：水素、ヒドロ
キシ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1
〜Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アル
キルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−
ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
−ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルキルアミノ、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−
ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、および−ＮＯ2。
【００８１】他の好ましい化合物は、本明細書に下記の
式（Ｖａ）として表示する式により記載されるＴＳＥ−
４２４である：
【００８２】
【化２７】
【００８３】本発明には、同位体標識されたエストロゲ
ンアゴニスト／アンタゴニストも含まれる。これらは構
造的には前記に開示したものと等しいが、実際には１以
上の原子が自然界で通常みられる原子質量または質量数
と異なる原子質量または質量数をもつ原子で置換された
ものである。本発明化合物に取り込ませることができる
同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫
黄、フッ素および塩素、たとえばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、13
Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ
および36Ｃｌが含まれる。上記の同位体および／または
他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、その
プロドラッグ、およびそれらの化合物またはプロドラッ
グの医薬的に許容できる塩類は、本発明の範囲に含まれ
る。本発明の特定の同位体標識化合物、たとえば3Ｈお
よび14Ｃなどの同位体を取り込ませたものは、薬物およ
び／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリ
チウム化したもの、すなわち3Ｈ同位体、および炭素−
１４、すなわち14Ｃ同位体は、それらの製造の容易さお
よび検出性のため特に好ましい。さらに、より重い同位
体、たとえばジュウテリウム、すなわち2Ｈによる置換
は、代謝安定性がより大きく、たとえばインビボ半減期
が延長され、または投与量が少ないことにより生じる、
療法上のある種の利点をもたらすことができ、したがっ
て場合によっては好ましいであろう。本発明の同位体標
識化合物およびそのプロドラッグは、一般に既知の方法
または参考文献記載の方法を実施し、入手しやすい同位
体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることに
より製造できる。
【００８４】到達可能なヒドロキシ基をもつ生理活性化
合物をしばしば医薬的に許容できるエステルの形で投与
することは、医薬の当業者に自明であろう。そのような
化合物、たとえばエストラジオールに関する文献に、そ
のようなエステルの例が多数示されている。本発明化合
物はこれに関して例外でなく、医薬の当業者が予想する
ようにヒドロキシ基において形成されたエステルとして
有効に投与できる。その機序はまだ調べられていない
が、そのような形で投与した場合、エステルは体内で代
謝開裂し、実際の薬物はヒドロキシ化合物自体であると
考えられる。医薬の分野で以前から知られているよう
に、エステル基を適切に選択することにより化合物の作
用の速度または持続時間を調節できる。
【００８５】本発明化合物の成分として、特定のエステ
ル基が好ましい。エストロゲンアゴニスト／アンタゴニ
ストは本明細書中で前記に定めた種々の位置にエステル
基を含むことができ、これらの基は−ＣＯＯＲ9として
表され、Ｒ9はＣ1〜Ｃ14アルキル、Ｃ1〜Ｃ3クロロアル
キル、Ｃ1〜Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアル
キルもしくはフェニルであるか、またはＣ1〜Ｃ4アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロ
ロ、フルオロまたはトリ（クロロまたはフルオロ）メチ
ルでモノ置換もしくはジ置換されたフェニルである。
【００８６】本明細書中で用いる”有効量”という用語
は、前記の病的状態の症状を阻止できる量の本発明の化
合物、キットおよび方法を意味する。本発明に従って投
与する化合物の具体的用量はもちろん、たとえば投与す
る化合物、投与経路、患者の現状、および処置する病的
状態の程度を含めた、その症例を取り巻く個々の状況に
よって決まる。
【００８７】本発明化合物の医薬的に許容できる酸付加
塩は、その化合物自体またはそのいずれかのエステルか
ら形成でき、薬剤化学の分野でしばしば用いられる医薬
的に許容できる塩類がこれに含まれる。たとえば下記の
無機酸または有機酸を用いて塩類を形成できる：たとえ
ば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルホン酸（ナフ
タレンスルホン酸、メタンスルホン酸およびトルエンス
ルホン酸などの試薬を含む）、硫酸、硝酸、リン酸、酒
石酸、ピロ硫酸、メタリン酸、コハク酸、ギ酸、フタル
酸、乳酸など、最も好ましくは塩酸、クエン酸、安息香
酸、マレイン酸、酢酸およびプロピオン酸。（−）−シ
ス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−
イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−ナフタレン−２−オールの好ましい塩はＤ−
（−）−酒石酸塩である。
【００８８】前記の本発明化合物は、酸付加塩の形で投
与される場合がきわめて多い。塩類は、有機化学におい
て通常行われるように、本発明化合物をたとえば前記の
適切な酸と反応させることによって簡便に形成される。
塩類は適度の温度において高収率で速やかに形成され、
合成の最終工程として、適切な酸性洗浄液から化合物を
単離するだけで調製されることが多い。塩形成性酸を適
切な有機溶媒または水性有機溶媒、たとえばアルカノー
ル類、ケトン類またはエステル類に溶解する。他方、遊
離塩基形の本発明化合物を得たい場合、それを最終洗浄
工程から常法により単離する。塩酸塩を調製するための
好ましい方法は、遊離塩基を適切な溶媒に溶解し、溶液
を十分に乾燥させ（たとえばモレキュラーシーブによ
り）、次いでそれに塩化水素ガスを十分に吹き込むもの
である。
【００８９】本発明化合物のヒトへの投与量はかなり広
範囲に変更でき、担当医が判断する。化合物を酒石酸塩
のような塩の形で投与する場合、その塩形成性部分がか
なりの分子量をもつので、化合物の用量を調節する必要
があることを留意すべきである。本発明化合物の有効投
与量の一般的範囲は、約０．００１〜約２５０ｍｇ／日
である。好ましい範囲は、約０．０１０〜約２００ｍｇ
／日である。もちろん、化合物の１日量を分割してその
日の異なる時刻に投与することはしばしば行われる。し
かしいずれの場合も、化合物の投与量は有効化合物の溶
解度、用いる製剤、および投与経路などの要因に依存す
るであろう。
【００９０】本発明化合物の投与経路は決定的ではな
い。簡便さという点で、化合物を経口投与することが通
常は好ましい。しかし、特定の場合に望ましいならば、
本発明化合物を経皮投与するか、または直腸もしくは膣
による吸収のための坐剤として投与しても、同様に有効
であろう。錠剤、咀しゃく錠、カプセル剤、液剤、非経
口液剤、トローチ、坐剤および懸濁液剤を含めた通常の
あらゆるタイプの組成物を使用できる。組成物は、１日
量または１日量の好都合な部分を含有するように単位剤
形の製剤にすることができ、それは１個の錠剤もしくは
カプセル剤、または適切な容量の液剤であってもよい。
【００９１】一般にすべての組成物が薬剤化学の常法に
より、また前記の米国特許に概説された方法により調製
される。カプセル剤は、本発明化合物を適切な希釈剤と
混合し、適量の混合物をカプセルに充填することにより
製造される。通常の希釈剤には、不活性粉末物質、たと
えば多様な種類のデンプン、粉末セルロース、特に結晶
質および微結晶質セルロース、糖類、たとえば果糖、マ
ンニトールおよびショ糖、穀粉ならびにこれらに類する
可食粉末が含まれる。
【００９２】錠剤は、直接圧縮、湿式造粒、または乾式
造粒により製造される。それらの製剤は通常は本発明化
合物のほか、希釈剤、結合剤、滑沢剤（離型剤）および
崩壊剤を含有する。一般的希釈剤には、たとえば多様な
種類のデンプン、乳糖、マンニトール、カオリン、リン
酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無機塩類、たとえ
ば塩化ナトリウム、および粉末糖が含まれる。粉末セル
ロース誘導体も使用できる。一般的な錠剤結合剤は、デ
ンプン、ゼラチン、および糖類、たとえば乳糖、果糖、
グルコースなどである。アラビアゴム、アルギナート、
メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどを含めた
天然ゴムおよび合成ゴムも好都合である。ポリエチレン
グリコール、エチルセルロースおよびろうも結合剤とし
て使用できる。
【００９３】錠剤配合物には、錠剤およびパンチがダイ
に粘着するのを阻止するために、離型剤が必要であるか
もしれない。離型剤は、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸なら
びに水素化植物油などの潤滑性固体から選択される。
【００９４】錠剤崩壊剤は、湿潤すると膨潤して錠剤を
破壊し、化合物を放出する物質である。それらには、デ
ンプン、クレー、セルロース、アルギンおよびガムが含
まれ、より具体的には、たとえばトウモロコシおよびバ
レイショのデンプン、メチルセルロース、寒天、ベント
ナイト、木材セルロース、天然海綿粉末、カチオン交換
樹脂、アルギン酸、グアルゴム、柑橘類パルプおよびカ
ルボキシメチルセルロース、ならびにラウリル硫酸ナト
リウムを使用できる。
【００９５】錠剤は、フレーバーおよびシーラントとし
ての糖類で、または錠剤の溶解性を変更するためのフィ
ルム形成性保護材でコーティングされることがしばしば
ある。当技術分野で一般に行われるように、製剤中にマ
ンニトールなど味の良い物質を大量に用いることによ
り、化合物を咀しゃく錠として製剤化することもでき
る。
【００９６】本発明化合物を坐剤として投与することが
望ましい場合、一般的な基材を使用できる。カカオ脂が
伝統的な坐剤基材であり、その融点をわずかに高めるた
めにこれをろうの添加により改質できる。特に種々の分
子量のポリエチレングリコールを含む水混和性の坐剤基
材が広く用いられている。
【００９７】適切な製剤により本発明化合物の効果を遅
延または延長できる。たとえば溶解速度の遅い化合物ペ
レットを製造し、錠剤またはカプセル剤に含有させるこ
とができる。この方法は、溶解速度の異なる数種類のペ
レットを調製し、これらのペレットの混合物をカプセル
に充填することにより改善できる。推定できる期間溶解
に耐えるフィルムで錠剤またはカプセル剤をコーティン
グしてもよい。化合物を血清中に徐々にしか分散しない
ようにする油性または乳化ビヒクルに化合物を溶解また
は懸濁することにより、非経口製剤ですら長時間作用形
にすることができる。
【００９８】”プロドラッグ”という用語は、インビボ
で変換されて本発明化合物を与える化合物を意味する。
この変換は、血液中での加水分解など種々の機序により
行われる可能性がある。プロドラッグの使用についての
好適な考察がＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅ
ｌｌａ，”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ ＮｏｖｅｌＤｅ
ｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍ
ｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４、およびＢ
ｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ
Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ，Ｂ．Ｒｏｃｈ
ｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａ
ｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に示さ
れている。
【００９９】たとえば本発明化合物がカルボン酸官能基
を含む場合、プロドラッグはこの酸基の水素原子をたと
えば下記の基で交換することにより形成されるエステル
を含むことができる：（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ2〜
Ｃ12）アルカノイルオキシメチル、炭素原子４〜９個の
１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素原子５〜１０
個の１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、
炭素原子３〜６個のアルコキシカルボニルオキシメチ
ル、炭素原子４〜７個の１−（アルコキシカルボニルオ
キシ）エチル、炭素原子５〜８個の１−メチル−１−
（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子３〜
９個のＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、炭
素原子４〜１０個の１−（Ｎ−（アルコキシカルボニ
ル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラ
クトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−
Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルアミノ（Ｃ2〜Ｃ3）アル
キル（たとえばベータ−ジメチルアミノエチル）、カル
バモイル−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜
Ｃ2）アルキルカルバモイル−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、
ならびにピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ
−（Ｃ2〜Ｃ3）アルキル。
【０１００】同様に、本発明化合物がアルコール官能基
を含む場合、プロドラッグはこのアルコール基の水素原
子をたとえば下記の基で交換することにより形成でき
る：（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイルオキシメチル、１−
（（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチ
ル−１−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、
（Ｃ 1〜Ｃ6）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−
（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノメチル、スク
シノイル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ
1〜Ｃ6）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミ
ノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル
（これらにおいて各α−アミノアシル基は独立して天然
Ｌ−アミノ酸から選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、
Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、またはグリコ
シル（ヘミアセタール形炭水化物のヒドロキシ基を除去
することにより得られる基）。
【０１０１】本発明化合物がアミン官能基を含む場合、
プロドラッグはこのアミン基の水素原子をたとえば下記
の基で交換することにより形成できる：ＲX−カルボニ
ル、ＲXＯ−カルボニル、ＮＲXＲX1−カルボニル［ＲX
およびＲX1は、それぞれ独立して（Ｃ1〜Ｃ10）アルキ
ル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、ベンジルであるか、
またはＲX−カルボニルは天然α−アミノアシルもしく
は天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシルであ
る］、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹX［ＹXは、Ｈ、（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキルまたはベンジルである］、−Ｃ（ＯＹ
X0）ＹX1［ＹX0は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、ＹX1は
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、アミノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、またはモノ−Ｎ−も
しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノアルキ
ルである］、−Ｃ（ＹX2）ＹX3［Ｙ X2はＨまたはメチル
であり、ＹX3はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１
−イルまたはピロリジン−１−イルである］。
【０１０２】雄性対象性的機能障害の処置のために、ｃ
ＧＭＰ増強薬を本発明のエストロゲンアゴニスト／アン
タゴニストと、別個に、または単一組成物中において、
共投与することができる。
【０１０３】ｃＧＭＰ増強薬として好ましいものは、ｃ
ＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬である。サイクリックアデノシン
３’，５’−一リン酸ホスフォジエステラーゼ（ｃＡＭ
ＰＰＤＥ）ではなくｃＧＭＰ ＰＤＥに対し選択的な、
および／またはｃＧＭＰＰＤＥvイソ酵素に対し選択的
なｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬が特に好ましい。それらの特
に好ましいｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬は、ＵＳＰ５，２５
０，５３４；５，３４６，９０１；５，２７２，１４
７；およびＷＯ９４／２８９０２（特に米国を指定国と
する）を参照されたい。これらをそれぞれ本明細書に参
考として援用する。
【０１０４】好ましいｃＧＭＰ ＰＤＥv阻害薬には、
式（ＩＩＩ）の化合物；もしくはその医薬的に許容でき
る塩；またはそのいずれかを含有する医薬的に許容でき
る組成物が含まれる：
【０１０５】
【化２８】
【０１０６】式中：Ｒ1Bは、Ｈ；Ｃ1〜Ｃ3アルキル；Ｃ
1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル；またはＣ3〜Ｃ5シクロア
ルキルであり；Ｒ2Bは、Ｈ；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルで
置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1〜Ｃ3ペル
フルオロアルキル；またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであ
り；Ｒ3Bは、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルで置換されていて
もよいＣ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキ
ル；Ｃ3〜Ｃ5シクロアルキル；Ｃ3〜Ｃ6アルケニル；ま
たはＣ3〜Ｃ6アルキニルであり；Ｒ4Bは、ＯＨ、ＮＲ5B
Ｒ6B、ＣＮ、ＣＯＮＲ5BＲ6BまたはＣＯ2Ｒ7Bで置換さ
れていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキル；ＣＮ、ＣＯＮＲ5BＲ
6BまたはＣＯ2Ｒ7Bで置換されていてもよいＣ2〜Ｃ4ア
ルケニル；ＮＲ5BＲ6Bで置換されていてもよいＣ 2〜Ｃ4
アルカノイル；ＮＲ5BＲ6Bで置換されていてもよい（ヒ
ドロキシ）Ｃ2〜Ｃ4アルキル；ＯＨまたはＮＲ5BＲ6Bで
置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ2
アルキル；ＣＯＮＲ5BＲ6BＣＯ2Ｒ7B；ハロ；ＮＲ5BＲ
6B；ＮＨＳＯ2ＮＲ5BＲ6B；ＮＨＳＯ2Ｒ8B；ＳＯ2ＮＲ
9BＲ10B；またはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、
イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニルも
しくはトリアゾリルであり、これらはいずれもメチルで
置換されていてもよく；Ｒ5BおよびＲ6Bは、それぞれ独
立してＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、あるいはそれ
らが結合している窒素原子と共にピロリジニル、ピペリ
ジノ、モルホリノ、４−Ｎ（Ｒ11B）−ピペラジニルま
たはイミダゾリル基を形成し、その基はメチルまたはＯ
Ｈで置換されていてもよく；Ｒ7Bは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4
アルキルであり；Ｒ8Bは、ＮＲ5BＲ6Bで置換されていて
もよいＣ1〜Ｃ3アルキルであり；Ｒ9BおよびＲ10Bは、
それらが結合している窒素原子と共にピロリジニル、ピ
ペリジノ、モルホリノ、または４−Ｎ（Ｒ12B）−ピペ
ラジニル基を形成し、その基はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1
〜Ｃ3アルコキシ、ＮＲ13BＲ14BまたはＣＯＮＲ13 BＲ
14Bで置換されていてもよく；Ｒ11Bは、Ｈ；フェニルで
置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルキル；（ヒドロキ
シ）Ｃ2〜Ｃ3アルキル；またはＣ1〜Ｃ4アルカノイルで
あり；Ｒ12Bは、Ｈ；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；（Ｃ1〜Ｃ3ア
ルコキシ）Ｃ2〜Ｃ6アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ2〜Ｃ6
アルキル；（Ｒ13BＲ14BＮ）Ｃ2〜Ｃ6アルキル；（Ｒ
13BＲ14BＮＯＣ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル；ＣＯＮＲ
13BＲ14B；ＣＳＮＲ13BＲ14B；またはＣ（ＮＨ）ＮＲ
13BＲ14Bであり；Ｒ13BおよびＲ14Bは、それぞれ独立し
てＨ；Ｃ1〜Ｃ4アルキル；（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ2
〜Ｃ4アルキル；または（ヒドロキシ）Ｃ2〜Ｃ4アルキ
ルである。
【０１０７】好ましいｃＧＭＰ ＰＤＥv阻害薬には、
下記のものが含まれる：構造式（ＩＶ）のシルデナフィ
ル（好ましくはクエン酸塩）｛１−［［３−（６，７−
ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−
４−エトキシ−フェニル］スルホニル］−４−メチルピ
ペラジン｝：
【０１０８】
【化２９】
【０１０９】およびその医薬的に許容できる塩；構造式
（Ｖ）の化合物
【０１１０】
【化３０】
【０１１１】およびその医薬的に許容できる塩；ならび
に構造式（ＶＩ）の化合物、３−エチル−５−｛５−
［（４−エチルピペラジノ）スルホニル］−２−（２−
メトキシエトキシ）ピリド−３−イル｝−２−（２−ピ
リジルメチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン：
【０１１２】
【化３１】
【０１１３】式（Ｖ）の化合物は、たとえばＵＳＰ５，
２７２，１４７および５，４２６，１０７に開示されて
いる。同様に好ましいｃＧＭＰ ＰＤＥv阻害薬は、Ｐ
ＣＴ／ＥＰ９４／００１８３（ＷＯ９５／１９９７８と
して公開；特に米国を指定国とする；これを本明細書に
参考として援用する）に開示される化合物であり、これ
らの化合物は式（ＶＩＩ）をもつものおよびその溶媒和
物である：
【０１１４】
【化３２】
【０１１５】式中：Ｒ0Cは、水素、ハロゲンまたはＣ1
〜Ｃ6アルキルを表し；Ｒ1Cは、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ハロＣ
1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シ
クロアルキルＣ 1〜Ｃ3アルキル、アリールＣ1〜Ｃ3アル
キルまたはヘテロアリールＣ1〜Ｃ3アルキルを表し；Ｒ
2Cは、ベンゼン、チオフェン、フランおよびピリジンか
ら選択される置換されていてもよい単環式芳香環を表す
か、あるいは置換されていてもよい二環式環：
【０１１６】
【化３３】
【０１１７】を表し、これは分子の残りの部分にベンゼ
ン環炭素原子の１つによって結合し、縮合環Ａは５−ま
たは６−員環であり、これは飽和または部分もしくは完
全不飽和であり、炭素原子、ならびに所望により酸素、
硫黄および窒素から選択される１または２個の異種原子
を含み；Ｒ3Cは、水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルを表し、
あるいはＲ1CとＲ3Cは一緒に３−または４−員アルキル
環またはアルケニル環を表す。
【０１１８】式ＶＩＩａの好ましい一群の化合物（同様
にＷＯ９５／１９９７８に開示）には、次式の化合物お
よびその溶媒和物が含まれる：
【０１１９】
【化３４】
【０１２０】式中：Ｒ0Cは、水素、ハロゲンまたはＣ1
〜Ｃ6アルキルを表し；Ｒ1Cは、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、
Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ3アルキル、アリールＣ
1〜Ｃ3アルキルまたはヘテロアリールＣ1〜Ｃ3アルキル
を表し；Ｒ2Cは、ベンゼン、チオフェン、フランおよび
ピリジンから選択される置換されていてもよい単環式芳
香環を表すか、または置換されていてもよい二環式環：
【０１２１】
【化３５】
【０１２２】を表し、これは分子の残りの部分にベンゼ
ン環炭素原子の１つにより結合し、縮合環Ａは５−また
は６−員環であり、これらは飽和または部分もしくは完
全不飽和であり、炭素原子、ならびに所望により酸素、
硫黄および窒素から選択される１または２個の異種原子
を含む。
【０１２３】前記ｃＧＭＰ増強薬の経口１日量は約１〜
約２００ｍｇであり、好ましい範囲は約２０〜約１００
ｍｇである。投与は性的行動の約１５分ないし約４時間
前に随意行うことができる。クリーム剤またはエアゾル
剤などの局所剤形について、投与量および投与タイミン
グを調節できる。本発明のｃＧＭＰ増強薬には、前記化
合物のプロドラッグ、立体異性体、水和物、互変異性体
および塩類が含まれる。本発明のｃＧＭＰ増強薬は、前
記のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストについて
記載したように製剤化および投与することができる。
【０１２４】本発明においてｃＧＭＰ増強薬として有用
なｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬は、当技術分野で既知のも
の、またはその後見出されたもの、および／または今後
開発されるもののうちから選択できる。適切なｃＧＭＰ
ＰＤＥ阻害薬には、下記の米国特許のいずれかに開示
されるものが含まれる：ＵＳＰ４，６６６，９０８に開
示される５−置換ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−
７−オン；ＵＳＰ４，６３４，７０６、４，７８３，５
３２、５，４９８，８１９、５，５３２，３６９、５，
５５６，９７５および５，６１６，６００のいずれかに
開示されるグリセオール酸誘導体；ＵＳＰ４，８８５，
３０１に開示される２−フェニルプリノン誘導体；ＵＳ
Ｐ５，２５４，５７１に開示されるフェニルピリドン誘
導体；ＵＳＰ５，０４７，４０４に開示される縮合ピリ
ミジン誘導体；ＵＳＰ５，０７５，３１０に開示される
縮合ピリミジン誘導体；ＵＳＰ５，１６２，３１６に開
示されるピリミドピリミジン誘導体；ＵＳＰ５，０７
３，５５９に開示されるプリン化合物；ＵＳＰ５，１４
７，８７５に開示されるキナゾリン誘導体；ＵＳＰ５，
１１８，６８６に開示されるフェニルピリミドン誘導
体；ＵＳＰ５，０５５，４６５および５，１６６，３４
４に開示されるイミダゾキノキサリノン誘導体；ＵＳＰ
５，２９０，９３３に開示されるフェニルピリミドン誘
導体；ＵＳＰ５，４３６，２３３または５，４３９，８
９５に開示される４−アミノキナゾリン誘導体；ＵＳＰ
５，４０５，８４７に開示される４，５−ジヒドロ−４
−オキソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン誘導体；
ＵＳＰ５，３９３，７５５に開示される多環式グアニン
誘導体；ＵＳＰ５，５７６，３２２に開示される窒素複
素環式化合物；ＵＳＰ４，０６０，６１５に開示される
キナゾリン誘導体；ＵＳＰ５，２９４，６１２に開示さ
れる６−ヘテロサイクリルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−４−オン；ならびにＵＳＰ５，４３６，２３３
に開示される４−アミノキナゾリン誘導体。
【０１２５】ｃＧＭＰ ＰＤＥの他の開示には、下記の
ものが含まれる。これらをすべて本明細書に参考として
援用する：ＥＰＡ０４２８２６８；ＥＰ０４４２２０
４；ＷＯ９４／１９３５１；特開平５−２２２０００
号；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２５１（１９９４）１；ＷＯ９４
／２２８５５；ＥＰＡ０６３６６２６に開示されるピラ
ゾロピリミジン誘導体；ＥＰＡ０６４０５９９に開示さ
れる４−アミノピリミジン誘導体；ＷＯ９５／０６６４
８に開示されるイミダゾキナゾリン誘導体；ＷＯ９５／
１８０９７に開示されるアントラニル酸誘導体；ＷＯ９
５／１９９７８に開示される四環式誘導体；ＥＰＡ０６
６８２８０に開示されるイミダゾキナゾリン誘導体；お
よびＥＰＡ０６６９３２４に開示されるキナゾリン化合
物。
【０１２６】化合物のｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害は、当技術
分野で既知の標準アッセイ法、たとえばＵＳＰ５，２５
０，５３４に開示される方法により測定できる。ｃＡＭ
ＰＰＤＥと対比して選択的なｃＡＭＰ ＰＤＥ阻害薬で
ある化合物が好ましく、そのような化合物の測定もＵＳ
Ｐ５，２５０，５３４に教示されている。特に好ましい
ものは、前記ＰＣＴ／ＥＰ９４／０１５８０（ＷＯ９４
／２８９０２として公開）に開示される、ｃＧＭＰ Ｐ
ＤＥvイソ酵素を選択的に阻害する化合物である。
【０１２７】有利には本発明は、テストステロン増加に
応答する状態、たとえば雄性対象性的機能障害、閉経後
の女性を含めた雌性対象の性欲低下、または閉経後の女
性を含めた雌性対象の内気を伴うか、またはその状態に
なりやすい消費者が使用するためのキットをも提供す
る。このキットは、ａ）エストロゲンアゴニスト／アン
タゴニスト、および医薬的に許容できるキャリヤー、ビ
ヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物；ならびにｂ）そ
の医薬組成物を用いて、体内のテストステロンレベル上
昇に応答する状態を処置する方法を記載した指示書を含
む。指示書には、そのキットはテストステロン応答性状
態の処置のためのものであるが、テストステロン投与に
関連する不都合な作用の併発傾向を実質的に低下させる
ことも記載できる。テストステロン増加に応答する状態
には、雄性対象性的機能障害、ならびに閉経後の女性を
含めた雌性対象の内気、および閉経後の女性を含めた雌
性対象の性欲低下が含まれる。本発明は、雄性対象性的
機能障害を処置するためのキットであって、第１の単位
剤形の、療法有効量のエストロゲンアゴニスト／アンタ
ゴニスト、および医薬的に許容できるキャリヤー、ビヒ
クルまたは希釈剤、ならびに所望によりａ）エストロゲ
ンアゴニスト／アンタゴニストと同一の医薬組成物中に
配合された、または別個に第２単位剤形中に医薬的に許
容できるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤と共に配合
された、療法有効量のｃＧＭＰ増強薬を含むキットをも
提供する。
【０１２８】本明細書中で用いる”キット”は、医薬組
成物を収容するための容器を含み、分割ボトルまたは分
割ホイルパケットなどの分割容器を含んでもよい。容器
は、当技術分野で既知の一般的な任意の形状または形態
であってよく、医薬的に許容できる材料で作成され、た
とえば紙箱もしくはボール箱、ガラスもしくはプラスチ
ック製のボトルもしくはびん、再シール式バッグ（たと
えば別の容器に入れるための”詰め替え”錠剤を保持す
るためのもの）、または療法計画に従ってパックから押
し出すための個別用量を入れたＰＴＰ包装である。用い
る容器は用いる剤形そのものに依存するであろう。たと
えば一般的なボール箱は懸濁液剤には一般に用いられな
いであろう。単一剤形の販売のために１より多い容器を
単一パッケージとして一緒に使用することができる。た
とえば錠剤をボトルに入れ、このボトルを箱に入れる場
合もある。一般にキットには、別個の成分を投与するた
めの指示書が含まれる。キット形態は、別個の成分を異
なる剤形で投与すること（たとえば経口、局所、経皮お
よび非経口）、または異なる投与間隔で投与することが
好ましい場合、あるいは併用の各成分を処方医が効力判
定するのが望ましい場合、特に有利である。
【０１２９】キットの例は、いわゆるＰＴＰ包装であ
る。ＰＴＰ包装は包装業界で周知であり、医薬単位剤形
（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く用いられてい
る。ＰＴＰ包装は、一般に比較的剛性の材料のシートを
好ましくは透明なプラスチック材料の箔で覆ったものか
らなる。包装過程でプラスチック箔に窪みを形成する。
これらの窪みは、個々の錠剤またはカプセル剤を充填す
るサイズおよび形態をもち、あるいは多数の錠剤および
／またはカプセル剤を収容するサイズおよび形態をもつ
こともできる。次いで、錠剤またはカプセル剤を窪みに
沿って入れ、比較的剛性の材料のシートを、プラスチッ
ク箔の窪みが形成された方向と逆の箔面に密着する。そ
の結果、錠剤またはカプセル剤は希望に従って個々にま
たは一緒に、プラスチック箔とシートの間にシールされ
る。好ましくは、シートの強度は、窪みに手で圧力をか
け、これにより窪みの位置のシートに開口を形成するこ
とによりＰＴＰ包装から錠剤またはカプセル剤を取り出
すことができるものである。次いで、錠剤またはカプセ
ル剤をその開口から取り出すことができる。
【０１３０】書き込まれたメモリーエイドを備えること
が望ましい。この書き込まれたメモリーエイドは医師、
薬剤師または患者のための情報および／または指示を含
む種類のもの、たとえば錠剤またはカプセル剤の隣に付
与した番号の形であって、これらの番号はその療法様式
においてそのように明記した錠剤またはカプセル剤を摂
取すべき日付である。あるいは同じ種類の情報を含むカ
ードであってもよい。そのようなメモリーエイドの他の
例は、カードに印刷したカレンダー、たとえば”第１
週、月、火、水”．．．．など、”第２週、月、火、
水”．．．．などであってもよい。メモリーエイドの他
の形は自明であろう。”１日量”はその日に摂取すべき
１個または数個の錠剤またはカプセル剤であってもよ
い。キットが別個の組成物を含む場合、そのキットの他
の１以上の成分の１日量が１個の錠剤またはカプセル剤
からなってもよく、そのキットの他の１以上の成分の１
日量が数個の錠剤またはカプセル剤であってもよい。
【０１３１】キットの他の具体的態様は、それらの使用
に合わせて１日量を一度に１回分配するように設計され
たディスペンサーである。好ましくは療法様式のコンプ
ライアンスをより容易にするために、ディスペンサーは
メモリーエイドを備えている。そのようなメモリーエイ
ドの例は、分配された１日量の回数を示す機械的カウン
ターである。そのようなメモリーエイドの他の例は、液
晶読出しと連結した電池式マイクロチップメモリー、あ
るいはたとえば最後の１日量が取り出された日付を読み
出し、および／または次の１日量を取り出す日付を思い
出させる可聴合図信号である。
【０１３２】一定量の有効成分を含む種々の医薬組成物
の製造方法は、当業者に既知であるか、または本明細書
の記載から明らかであろう。たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏ
ｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎ
ｙ，ペンシルベニア州イーストン，第１９版（１９９
５）参照。
【０１３３】本発明による医薬組成物は、０．００１〜
９５％の本発明化合物（１以上）を含有することができ
る。いずれの場合も、投与する組成物または配合物は、
処置される対象の状態または疾病の処置に有効な量の本
発明化合物（１以上）を含有する。
【０１３４】本明細書および特許請求の範囲の記載に基
づいて、本発明の組成物および方法に対するある種の変
更が当業者に自明であろう。特許請求の範囲の記載はこ
れらの変更をも包含するものとする。
【０１３５】本明細書に引用した参考文献および特許を
参考として本明細書に援用する。
【０１３６】
【実施例】実施例１：閉経後の女性の性欲の測定 閉経後の女性の性欲増大は、測定法としてＷｏｍｅｎ’
ｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｑｕｅｓｔｉｏｎａｉｒｅ（ＷＨ
Ｑ）を用いる１２週間プラシーボ対照付き臨床試験によ
り評価される。試験開始前に閉経後の女性を各群５〜１
００人の２群に分ける。一方の群はプラシーボ対照群で
ある。他方の群は、エストロゲンアゴニスト／アンタゴ
ニスト含有医薬組成物を与える被験群である。試験開始
時、両群すべての関係者にＷＨＱを完成させる。対照群
の関係者には毎日プラシーボ組成物を与える。被験群の
関係者には、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト
含有組成物を与える。試験終了時、両群すべての関係者
に再びＷＨＱを完成させる。次いで、対照群と被験群か
ら得たＷＨＱの結果を比較する。
【０１３７】Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｑｕｅｓ
ｔｉｏｎａｉｒｅ（ＷＨＱ）は、閉経期および閉経後の
女性が経験するわずかな精神的および身体的症状を詳細
に検査することができる（Ｈｕｎｔｅｒ，Ｍ．，ｅｔ
ａｌ．，Ｍａｔｕｒｉｔａｓ；８：２１７，１９８
６）。ＷＨＱの信頼性および有効性については十分に報
告されている。このアンケートには４点スケールで測る
３６の質問がある。点数が高いほど、窮迫および機能障
害が著しい。３６項目は、身体的症状、抑うつ気分、認
知障害、不安／恐怖、性的機能、血管運動性症状、睡眠
問題、月経症状および魅力の９因子にまとめられる。
【０１３８】実施例２：雄性対象性的機能障害の薬理試
験 成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをこの試験
に用いる。動物を調節した光（１４時間の明、１０時間
の暗）および温度の下で個別に金網底ケージに入れる。
動物はＰｕｒｉｎａラット固形飼料および水道水を任意
に摂取できる。
【０１３９】すべての動物について、精巣摘除およびエ
ストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト化合物投与の前
に、性的行動を調べる。被験雄を試験台に５分間乗せた
後、チャンバーの上から雌を入れる。刺激雌（卵巣摘
除）を、試験開始の４８時間および４時間前に、トウモ
ロコシ油０．１ｍｌ中１００μｇのエストラジオールベ
ンゾエートおよび５００μｇのプロゲステロンの皮下注
射により、性的受入れ状態にする。背乗り、挿入および
射精をそれぞれ記録する。４回の連続的かつ持続性行動
パターンが達成されるまで、５日毎に各雄を試験する。
交尾試験のほか、陰茎勃起反射について雄を試験する
（Ｄａｖｉｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇ
ｙ ＆ Ｂｅｈａｖｉｏｒ；２１：１７１，１９７
８）。勃起試験は、５日毎の交尾試験の２４時間前に行
われる。交尾行動パラメーターが十分であると考えられ
た後、動物を１回の腹側中心切開により両側精巣摘除
し、それ以上の行動試験を行わずに２８日間、再びケー
ジに収容しておく。
【０１４０】被験群のラットをランダムに分け、再試験
前に、それらにエストロゲンアゴニスト／アンタゴニス
トまたは対照としてのビヒクルのみを、１回または多数
回の尾静脈注射により投与する。前記と同様に試験を行
い、記録から下記のパラメーターを計算する：背乗りの
遅れ（ＭＬ）、すなわち雌導入から最初の背乗りまたは
挿入までの時間；挿入の遅れ（ＩＬ）、すなわち雌導入
から最初の挿入までの時間；射精の遅れ（ＥＬ）、すな
わち最初の挿入から射精までの時間；および射精後間隔
（ＰＥＩ）、すなわち射精から次の交尾シリーズの最初
の挿入までの時間。挿入の遅れが１５分を超え、射精の
遅れが３０分を超え、または射精後間隔が１５分を超え
た場合、試験を終了し、陰性とみなす。背乗り回数およ
び挿入回数も評価する。化合物投与の３、７、１４、２
１、２８、３５および４２日後、交尾および陰茎反射試
験を行う。
【０１４１】試験記録を保存し、試験終了時に結果を比
較する。本発明の組成物および方法の有効性は、上記ア
ッセイにおいて陽性効果により示される。実施例３：テストステロン増加 ランダム二重盲検並行群プラシーボ対照付き試験におい
て、３−｛１−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキ
シ）−フェニル］−２−フェニル−ブテニル｝−フェノ
ールを、平均血清テストステロンレベル未満の７２〜８
４歳の男性に投与した。被験者にプラシーボまたは３−
｛１−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェ
ニル］−２−フェニル−ブテニル｝−フェノール（漸増
量として）を投与した：１カ月目は１日２０ｍｇ、２カ
月目は１日４０ｍｇ、最後の４カ月間（残り）は１日６
０ｍｇを被験者に投与した。４週目、ならびに２、３お
よび６カ月目に被験者の全血清テストステロンを測定し
た。表１の結果は、処置化合物として３−｛１−［４−
（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２−
フェニル−ブテニル｝−フェノールを投与した被験者の
全血清テストステロンが、試験期間中プラシーボを投与
した被験者より有意に増加したことを示す（ｐ＝０．０
２６）。
【０１４２】
【表１】
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１月１０日（２００１．１．１
０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 式中：Ａは、ＣＨ2およびＮＲから選択され；Ｂ、Ｄお
よびＥは、独立してＣＨおよびＮから選択され；Ｙは、
下記のものであり： （ａ）独立してＲ4から選択される１〜３個の置換基で
置換されていてもよいフェニル； （ｂ）独立してＲ4から選択される１〜３個の置換基で
置換されていてもよいナフチル； （ｃ）独立してＲ4から選択される１〜２個の置換基で
置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル； （ｄ）独立してＲ4から選択される１〜２個の置換基で
置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル； （ｅ）−Ｏ−、−ＮＲ2−および−Ｓ（Ｏ）n−よりなる
群から選択される最高２個の異種原子を含み、独立して
Ｒ4から選択される１〜３個の置換基で置換されていて
もよい、５員複素環； （ｆ）−Ｏ−、−ＮＲ2−および−Ｓ（Ｏ）n−よりなる
群から選択される最高２個の異種原子を含み、独立して
Ｒ4から選択される１〜３個の置換基で置換されていて
もよい、６員複素環； （ｇ）フェニル環に縮合した５または６員複素環式環か
らなる二環式環系； この複素環式環は−Ｏ−、−ＮＲ2−および−Ｓ（Ｏ）n
−よりなる群から選択される最高２個の異種原子を含
み、独立してＲ4から選択される１〜３個の置換基で置
換されていてもよい；Ｚ1は、下記のものであり：
【化２】 Ｇは、下記のものであり：
【化３】 （ｎは０、１または２であり；ｍは１、２または３であ
り；Ｚ2は−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ2−で
ある）；これは隣接炭素原子において１または２個のフ
ェニル環と縮合していてもよく、かつ独立して炭素にお
いて１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ独
立して窒素においてＲ4から選択される化学的に適した
置換基で置換されていてもよい；または（ｃ）５〜１２
個の炭素原子を含み、架橋または縮合した、かつ独立し
てＲ 4から選択される１〜３個の置換基で置換されてい
てもよい、二環式アミン；あるいはＺ1とＧは一緒に
【化４】 であってもよく；Ｗは、下記のものであり：
【化５】 Ｒは、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ2および
Ｒ3は、独立して下記のものであり： （ａ）水素；または （ｂ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル；Ｒ4は、下記のものであり： （ａ）水素； （ｂ）ハロゲン； （ｃ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル； （ｄ）Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ； （ｅ）Ｃ1〜Ｃ4アシルオキシ； （ｆ）Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ； （ｇ）Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル； （ｈ）Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル； （ｉ）ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル； （ｊ）アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル； （ｋ）−ＣＯ2Ｈ； （ｌ）−ＣＮ； （ｍ）−ＣＯＮＨＯＲ； （ｎ）−ＳＯ2ＮＨＲ； （ｏ）−ＮＨ2； （ｐ）Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ； （ｑ）Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ； （ｒ）−ＮＨＳＯ2Ｒ； （ｓ）−ＮＯ2； （ｔ）アリール；または （ｕ）−ＯＨ； Ｒ5およびＲ6は、独立してＣ1〜Ｃ8アルキルであり、ま
たは一緒になってＣ3〜Ｃ10炭素環式環を形成し；Ｒ7お
よびＲ8は、独立して下記のものであり： （ａ）フェニル； （ｂ）飽和または不飽和Ｃ3〜Ｃ10炭素環式環； （ｃ）−Ｏ−、−Ｎ−および−Ｓ−から選択される最高
２個の異種原子を含むＣ3〜Ｃ10複素環式環； （ｄ）Ｈ； （ｅ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル；または （ｆ）Ｒ5またはＲ6と共に３〜８員窒素含有環を形成し
たもの； 直鎖状または環状のＲ7およびＲ8は、独立してＣ1〜Ｃ6
アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシおよびカ
ルボキシから選択される最高３個の置換基で置換されて
いてもよく；Ｒ7とＲ8が形成する環は、フェニル環に縮
合していてもよく；ｅは０、１または２であり；ｍは
１、２または３であり；ｎは０、１または２であり；ｐ
は０、１、２または３であり；ｑは０、１、２または３
である。
【化６】 式中：Ｇは
【化７】 であり；Ｒ4は、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｂお
よびＥは、独立してＣＨおよびＮから選択される。
【化８】 （式中、Ｒ1AおよびＲ2Aは同一でも異なってもよく、た
だしＲ1AとＲ2Aが同一の場合、それぞれメチル基または
エチル基であり、Ｒ1AとＲ2Aが異なる場合、それらのう
ち一方はメチル基またはエチル基、他方は水素またはベ
ンジル基である）式ＩＩＩもしくはＩＶの化合物：
【化９】 式ＶおよびＶＩの化合物：
【化１０】 ［式中：Ｒ1Bは、Ｈ、ＯＨ、またはそのＣ1〜Ｃ12アル
キル（直鎖または分枝鎖）エステルもしくはＣ1〜Ｃ12
アルキル（直鎖または分枝鎖または環状）エーテル、ま
たはハロゲン、またはＣ1〜Ｃ4ハロゲン化アルキルエー
テル（トリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメ
チルエーテルを含む）から選択され；Ｒ2B、Ｒ3B、
Ｒ4B、Ｒ5BおよびＲ6Bは、独立してＨ、ＯＨ、またはそ
のＣ1〜Ｃ12アルキル（直鎖または分枝鎖）エステルも
しくはＣ1〜Ｃ12アルキル（直鎖または分枝鎖または環
状）エーテル、ハロゲン、またはＣ1〜Ｃ4ハロゲン化ア
ルキルエーテル（トリフルオロメチルエーテルおよびト
リクロロメチルエーテルを含む）、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキル（直鎖または分枝鎖）、またはトリフルオロメチ
ルから選択され；ＸAは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シア
ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、およびハロゲンから
選択され；ｓは２または３であり；ＹAは、下記のもの
から選択される： ａ）下記の部分：
【化１１】 （式中、Ｒ7BおよびＲ8Bは独立して、Ｈ；Ｃ1〜Ｃ6アル
キル；またはＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（直鎖または分枝
鎖）、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ（直鎖または分枝鎖）、ハロ
ゲン、−ＯＨ、−ＣＦ3もしくは−ＯＣＦ3で置換されて
いてもよいフェニルよりなる群から選択される）； ｂ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−、
−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）u−（ｕは０〜２の整数であ
る）よりなる群から選択される最高２個の異種原子を含
む５員の飽和、不飽和または部分不飽和複素環；これ
は、独立して下記よりなる群から選択される１〜３個の
置換基で置換されていてもよい：水素、ヒドロキシ、ハ
ロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アル
コキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アシルオキシ、Ｃ
1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、
Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）
アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ1B、−Ｎ
Ｈ2、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ルアミノ、−ＮＨＳＯ2Ｒ1B、−ＮＨＣＯＲ1B、−ＮＯ2
およびフェニル［１〜３個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで置
換されていてもよい］； ｃ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−、
−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）u−（ｕは０〜２の整数であ
る）よりなる群から選択される最高２個の異種原子を含
む６員の飽和、不飽和または部分不飽和複素環；これ
は、独立して下記よりなる群から選択される１〜３個の
置換基で置換されていてもよい：水素、ヒドロキシ、ハ
ロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アル
コキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アシルオキシ、Ｃ
1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、
Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）
アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ1、−ＮＨ
2、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
アミノ、−ＮＨＳＯ2Ｒ1B、−ＮＨＣＯＲ1B、−ＮＯ2お
よびフェニル［１〜３個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで置換
されていてもよい］； ｄ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−、
−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）u−（ｕは０〜２の整数であ
る）よりなる群から選択される最高２個の異種原子を含
む７員の飽和、不飽和または部分不飽和複素環；これ
は、独立して下記よりなる群から選択される１〜３個の
置換基で置換されていてもよい：水素、ヒドロキシ、ハ
ロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アル
コキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アシルオキシ、Ｃ
1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、
Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）
アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ1B、−Ｎ
Ｈ2、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ルアミノ、−ＮＨＳＯ2Ｒ1B、−ＮＨＣＯＲ1B、−ＮＯ2
およびフェニル［１〜３個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで置
換されていてもよい］；あるいは ｅ）６〜１２個の炭素原子を含み、架橋または縮合し
た、かつ−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）
−および−Ｓ（Ｏ）u−（ｕは０〜２の整数である）よ
りなる群から選択される最高２個の異種原子を含む、二
環式複素環；これは、独立して下記よりなる群から選択
される１〜３個の置換基で置換されていてもよい：水
素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメ
チル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜
Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ヒ
ドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ、
−ＣＯＮＨＲ1B、−ＮＨ2、−Ｎ＝、Ｃ1〜Ｃ4アルキル
アミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ2
Ｒ1B、−ＮＨＣＯＲ1B、−ＮＯ2およびフェニル［１〜
３個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで置換されていてもよ
い］；式Ｖａの化合物：
【化１２】 あるいはその光学もしくは幾何異性体；またはその無毒
性の医薬的に許容できる酸付加塩、Ｎ−オキシド、エス
テルもしくは第四級アンモニウム塩；またはそのプロド
ラッグ。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 31/4453 31/4453 31/453 31/453 31/4535 31/4535 31/4725 31/4725 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 5/24 Ａ６１Ｐ 5/24 15/00 15/00 // Ｃ０７Ｄ 209/12 Ｃ０７Ｄ 209/12 213/64 213/64 295/08 295/08 311/60 311/60 333/56 333/56 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 アンドリュー・ジョージ・リー アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 デーヴィッド・デュアン・トンプソン アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 閉経後の女性の内気を処置し、閉経後の
    女性の性欲を高め、または雄性性的機能障害を処置する
    方法であって、その必要がある患者に有効量のエストロ
    ゲンアゴニスト／アンタゴニストを投与する工程を含む
    方法。
  2. 【請求項２】 さらに有効量のサイクリックグアノシン
    ３’，５’−一リン酸の増強薬を共投与することを含
    む、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 エストロゲンアゴニスト／アンタゴニス
    トが式Ｉの化合物；あるいはその光学もしくは幾何異性
    体；またはその無毒性の医薬的に許容できる酸付加塩、
    Ｎ−オキシド、エステルもしくは第四級アンモニウム
    塩；またはそのプロドラッグである、請求項１に記載の
    方法： 【化１】 式中：Ａは、ＣＨ2およびＮＲから選択され；Ｂ、Ｄお
    よびＥは、独立してＣＨおよびＮから選択され；Ｙは、
    下記のものであり： （ａ）独立してＲ4から選択される１〜３個の置換基で
    置換されていてもよいフェニル； （ｂ）独立してＲ4から選択される１〜３個の置換基で
    置換されていてもよいナフチル； （ｃ）独立してＲ4から選択される１〜２個の置換基で
    置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル； （ｄ）独立してＲ4から選択される１〜２個の置換基で
    置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル； （ｅ）−Ｏ−、−ＮＲ2−および−Ｓ（Ｏ）n−よりなる
    群から選択される最高２個の異種原子を含み、独立して
    Ｒ4から選択される１〜３個の置換基で置換されていて
    もよい、５員複素環； （ｆ）−Ｏ−、−ＮＲ2−および−Ｓ（Ｏ）n−よりなる
    群から選択される最高２個の異種原子を含み、独立して
    Ｒ4から選択される１〜３個の置換基で置換されていて
    もよい、６員複素環； （ｇ）フェニル環に縮合した５または６員複素環式環か
    らなる二環式環系； この複素環式環は−Ｏ−、−ＮＲ2−および−Ｓ（Ｏ）n
    −よりなる群から選択される最高２個の異種原子を含
    み、独立してＲ4から選択される１〜３個の置換基で置
    換されていてもよい；Ｚ1は、下記のものであり： 【化２】 Ｇは、下記のものであり： 【化３】 （ｎは０、１または２であり；ｍは１、２または３であ
    り；Ｚ2は−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ2−で
    ある）；これは隣接炭素原子において１または２個のフ
    ェニル環と縮合していてもよく、かつ独立して炭素にお
    いて１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ独
    立して窒素においてＲ4から選択される化学的に適した
    置換基で置換されていてもよい；または（ｃ）５〜１２
    個の炭素原子を含み、架橋または縮合した、かつ独立し
    てＲ 4から選択される１〜３個の置換基で置換されてい
    てもよい、二環式アミン；あるいはＺ1とＧは一緒に 【化４】 であってもよく；Ｗは、下記のものであり： 【化５】 Ｒは、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ2および
    Ｒ3は、独立して下記のものであり： （ａ）水素；または （ｂ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル； Ｒ4は、下記のものであり： （ａ）水素； （ｂ）ハロゲン； （ｃ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル； （ｄ）Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ； （ｅ）Ｃ1〜Ｃ4アシルオキシ； （ｆ）Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ； （ｇ）Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル； （ｈ）Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル； （ｉ）ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル； （ｊ）アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル； （ｋ）−ＣＯ2Ｈ； （ｌ）−ＣＮ； （ｍ）−ＣＯＮＨＯＲ； （ｎ）−ＳＯ2ＮＨＲ； （ｏ）−ＮＨ2； （ｐ）Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ； （ｑ）Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ； （ｒ）−ＮＨＳＯ2Ｒ； （ｓ）−ＮＯ2； （ｔ）アリール；または （ｕ）−ＯＨ； Ｒ5およびＲ6は、独立してＣ1〜Ｃ8アルキルであり、ま
    たは一緒になってＣ3〜Ｃ10炭素環式環を形成し；Ｒ7お
    よびＲ8は、独立して下記のものであり： （ａ）フェニル； （ｂ）飽和または不飽和Ｃ3〜Ｃ10炭素環式環； （ｃ）−Ｏ−、−Ｎ−および−Ｓ−から選択される最高
    ２個の異種原子を含むＣ3〜Ｃ10複素環式環； （ｄ）Ｈ； （ｅ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル；または （ｆ）Ｒ5またはＲ6と共に３〜８員窒素含有環を形成し
    たもの； 直鎖状または環状のＲ7およびＲ8は、独立してＣ1〜Ｃ6
    アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシおよびカ
    ルボキシから選択される最高３個の置換基で置換されて
    いてもよく；Ｒ7とＲ8が形成する環は、フェニル環に縮
    合していてもよく；ｅは０、１または２であり；ｍは
    １、２または３であり；ｎは０、１または２であり；ｐ
    は０、１、２または３であり；ｑは０、１、２または３
    である。
  4. 【請求項４】 エストロゲンアゴニスト／アンタゴニス
    トが式（ＩＡ）の化合物である、請求項１に記載の方
    法： 【化６】 式中：Ｇは 【化７】 であり；Ｒ4は、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｂお
    よびＥは、独立してＣＨおよびＮから選択される。
  5. 【請求項５】 エストロゲンアゴニスト／アンタゴニス
    トが下記よりなる群から選択されるメンバーである、請
    求項１に記載の方法：シス−６−（４−フルオロ−フェ
    ニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エト
    キシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−
    ナフタレン−２−オール、 （−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリ
    ジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，
    ７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール、 シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１
    −イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テ
    トラヒドロ−ナフタレン−２−オール、 シス−１−［６’−ピロリジノエトキシ−３’−ピリジ
    ル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４
    −テトラヒドロナフタレン、 １−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−
    （４”−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，
    ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−
    （２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］
    −５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オ
    ール、および １−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−フェ
    ニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
    イソキノリン； ならびにその光学または幾何異性体；およびその無毒性
    の医薬的に許容できる酸付加塩、Ｎ−オキシド、エステ
    ルまたは第四級アンモニウム塩；およびそのプロドラッ
    グ。
  6. 【請求項６】 エストロゲンアゴニスト／アンタゴニス
    トが（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピ
    ロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，
    ６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール、
    あるいはその無毒性の医薬的に許容できる酸付加塩、Ｎ
    −オキシド、エステルもしくは第四級アンモニウム塩、
    またはそのプロドラッグである、請求項１に記載の方
    法。
  7. 【請求項７】 エストロゲンアゴニスト／アンタゴニス
    トが下記のものである、請求項１に記載の方法：式ＩＩ
    の化合物： 【化８】 （式中、Ｒ1AおよびＲ2Aは同一でも異なってもよく、た
    だしＲ1AとＲ2Aが同一の場合、それぞれメチル基または
    エチル基であり、Ｒ1AとＲ2Aが異なる場合、それらのう
    ち一方はメチル基またはエチル基、他方は水素またはベ
    ンジル基である）式ＩＩＩもしくはＩＶの化合物： 【化９】 式ＶおよびＶＩの化合物： 【化１０】 ［式中：Ｒ1Bは、Ｈ、ＯＨ、またはそのＣ1〜Ｃ12アル
    キル（直鎖または分枝鎖）エステルもしくはＣ1〜Ｃ12
    アルキル（直鎖または分枝鎖または環状）エーテル、ま
    たはハロゲン、またはＣ1〜Ｃ4ハロゲン化アルキルエー
    テル（トリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメ
    チルエーテルを含む）から選択され；Ｒ2B、Ｒ3B、
    Ｒ4B、Ｒ5BおよびＲ6Bは、独立してＨ、ＯＨ、またはそ
    のＣ1〜Ｃ12アルキル（直鎖または分枝鎖）エステルも
    しくはＣ1〜Ｃ12アルキル（直鎖または分枝鎖または環
    状）エーテル、ハロゲン、またはＣ1〜Ｃ4ハロゲン化ア
    ルキルエーテル（トリフルオロメチルエーテルおよびト
    リクロロメチルエーテルを含む）、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6ア
    ルキル（直鎖または分枝鎖）、またはトリフルオロメチ
    ルから選択され；ＸAは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シア
    ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、およびハロゲンから
    選択され；ｓは２または３であり；ＹAは、下記のもの
    から選択される： ａ）下記の部分： 【化１１】 （式中、Ｒ7BおよびＲ8Bは独立して、Ｈ；Ｃ1〜Ｃ6アル
    キル；またはＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（直鎖または分枝
    鎖）、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ（直鎖または分枝鎖）、ハロ
    ゲン、−ＯＨ、−ＣＦ3もしくは−ＯＣＦ3で置換されて
    いてもよいフェニルよりなる群から選択される）； ｂ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−、
    −Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）u−（ｕは０〜２の整数であ
    る）よりなる群から選択される最高２個の異種原子を含
    む５員の飽和、不飽和または部分不飽和複素環；これ
    は、独立して下記よりなる群から選択される１〜３個の
    置換基で置換されていてもよい：水素、ヒドロキシ、ハ
    ロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アル
    コキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アシルオキシ、Ｃ
    1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、
    Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）
    アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ1B、−Ｎ
    Ｈ2、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
    ルアミノ、−ＮＨＳＯ2Ｒ1B、−ＮＨＣＯＲ1B、−ＮＯ2
    およびフェニル［１〜３個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで置
    換されていてもよい］； ｃ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−、
    −Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）u−（ｕは０〜２の整数であ
    る）よりなる群から選択される最高２個の異種原子を含
    む６員の飽和、不飽和または部分不飽和複素環；これ
    は、独立して下記よりなる群から選択される１〜３個の
    置換基で置換されていてもよい：水素、ヒドロキシ、ハ
    ロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アル
    コキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アシルオキシ、Ｃ
    1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、
    Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）
    アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ1、−ＮＨ
    2、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
    アミノ、−ＮＨＳＯ2Ｒ1B、−ＮＨＣＯＲ1B、−ＮＯ2お
    よびフェニル［１〜３個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで置換
    されていてもよい］； ｄ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−、
    −Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）u−（ｕは０〜２の整数であ
    る）よりなる群から選択される最高２個の異種原子を含
    む７員の飽和、不飽和または部分不飽和複素環；これ
    は、独立して下記よりなる群から選択される１〜３個の
    置換基で置換されていてもよい：水素、ヒドロキシ、ハ
    ロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アル
    コキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アシルオキシ、Ｃ
    1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、
    Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）
    アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ1B、−Ｎ
    Ｈ2、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
    ルアミノ、−ＮＨＳＯ2Ｒ1B、−ＮＨＣＯＲ1B、−ＮＯ2
    およびフェニル［１〜３個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで置
    換されていてもよい］；あるいは ｅ）６〜１２個の炭素原子を含み、架橋または縮合し
    た、かつ−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）
    −および−Ｓ（Ｏ）u−（ｕは０〜２の整数である）よ
    りなる群から選択される最高２個の異種原子を含む、二
    環式複素環；これは、独立して下記よりなる群から選択
    される１〜３個の置換基で置換されていてもよい：水
    素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメ
    チル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜
    Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ヒ
    ドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ、
    −ＣＯＮＨＲ1B、−ＮＨ2、−Ｎ＝、Ｃ1〜Ｃ4アルキル
    アミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ2
    Ｒ1B、−ＮＨＣＯＲ1B、−ＮＯ2およびフェニル［１〜
    ３個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで置換されていてもよ
    い］；式Ｖａの化合物： 【化１２】 あるいはその光学もしくは幾何異性体；またはその無毒
    性の医薬的に許容できる酸付加塩、Ｎ−オキシド、エス
    テルもしくは第四級アンモニウム塩；またはそのプロド
    ラッグ。
  8. 【請求項８】 エストロゲンアゴニスト／アンタゴニス
    トが、４−ヒドロキシタモキシフェン、ラロキシフェ
    ン、トレミフェン、センチュロマン、イドキシフェン、
    ６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピ
    ペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−ナフタ
    レン−２−オール、および｛４−［２−（２−アザ−ビ
    シクロ［２．２．１］ヘプツ−２−イル）−エトキシ］
    フェニル｝−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ
    −フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−
    メタノン、ＧＷ５６３８、ＧＷ７６０４、ならびにその
    光学または幾何異性体；およびその無毒性の医薬的に許
    容できる酸付加塩、Ｎ−オキシド、エステルまたは第四
    級アンモニウム塩；およびそのプロドラッグである、請
    求項１に記載の方法。
  9. 【請求項９】 閉経後の女性の内気を処置し、閉経後の
    女性の性欲を高め、または雄性性的機能障害を処置する
    ためのキットであって： ａ）エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、および
    医薬的に許容できるビヒクル、キャリヤーまたは希釈剤
    を含む医薬組成物；ならびに ｂ）その医薬組成物を用いて閉経後の女性の内気を処置
    し、閉経後の女性の性欲を高め、または雄性性的機能障
    害を処置する方法を記載した指示書を含むキット。
  10. 【請求項１０】 エストロゲンアゴニスト／アンタゴニ
    ストが（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−
    ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，
    ６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール、
    あるいはその無毒性の医薬的に許容できる酸付加塩、Ｎ
    −オキシド、エステルもしくは第四級アンモニウム塩、
    またはそのプロドラッグである、請求項９に記載のキッ
    ト。
  11. 【請求項１１】 さらに、サイクリックグアノシン
    ３’，５’−一リン酸の増強薬を含む、請求項９に記載
    のキット。
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