PL199469B1 - Pochodna ß-karboliny, sposób wytwarzania pochodnej ß-karboliny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca - Google Patents
Pochodna ß-karboliny, sposób wytwarzania pochodnej ß-karboliny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna ją zawierającaInfo
- Publication number
- PL199469B1 PL199469B1 PL353268A PL35326800A PL199469B1 PL 199469 B1 PL199469 B1 PL 199469B1 PL 353268 A PL353268 A PL 353268A PL 35326800 A PL35326800 A PL 35326800A PL 199469 B1 PL199469 B1 PL 199469B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- particles
- composition
- solid
- free
- Prior art date
Links
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 31
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 3
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 133
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 53
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 115
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 85
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 25
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 8
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 9
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 9
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 9
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 9
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 6
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- -1 β-carboline compound Chemical class 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 2
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000030047 Sexual desire disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000009474 immediate action Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000012538 light obscuration Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007415 particle size distribution analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
Abstract
Ujawniono zwi azek o strukturalnym wzorze (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty, który stanowi wolny lek w postaci cz astek o okre slonej charakterystyce wielko sci cz astek. Zwi azek o wzorze I stosuje si e do wytwarzania leku do leczenia zaburze n seksu- alnych. PL PL PL PL
Description
Wynalazek niniejszy należy do dziedziny farmacji i chemii organicznej związków β-karbolinowych, użytecznych w różnych wskazaniach medycznych, w których pożądane jest hamowanie fosfodiesterazy typu 5 swoistej wobec cGMP (PDE5). Bardziej konkretnie, wynalazek dostarcza pochodnej β-karboliny w postaci wolnego leku, stanowiącego cząstki o zakresie wielkości umożliwiającym wytworzenie trwałych kompozycji farmaceutycznych, zwłaszcza o żądanej biodostępności, jakich nie dostarczono dotychczas w technice.
Podstawa wynalazku
Biochemiczne, fizjologiczne i kliniczne skutki działania inhibitorów fosfodiesterazy swoistej wobec cyklicznego 3',5'-monofosforanu guanozyny (cGMP-swoista PDE) sugerują ich przydatność w różnych stanach chorobowych, w których pożądane jest modulowanie funkcji mięśni gładkich, nerek, funkcji hemostatycznych, zapalnych i/lub wewnątrzwydzielniczych. Swoista wobec cGMP fosfodiesteraza typu 5 (PDE5) jest głównym enzymem hydrolizującym cGMP w mięśniach gładkich naczyń i jak donoszono jest wyrażana w ciele jamistym prącia (Taher i in., J. Urol., 149:285A (1993)). A zatem, PDE5 jest atrakcyjnym celem w leczeniu dysfunkcji seksualnych (Murray, DN&P 6(3) :150-156 (1993)).
W opisie patentowym USA nr 5,859,006 na rzecz Daugana ujawniono klasę związków β-karbolinowych oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne użyteczne w leczeniu stanów, w których pożądane jest hamowanie PDE5.
W publikacji PCT WO 97/03675 ujawniono zastosowanie tej klasy związków β-karbolinowych do leczenia dysfunkcji seksualnych.
Jak ujawniono w publikacji PCT nr WO 96/38131 i w opisie patentowym USA nr 5,985,326 na rzecz Butlera, słaba rozpuszczalność wielu związków β-karbolinowych, użytecznych jako inhibitory PDE5, przyspieszyła prace nad preparatami koprecypitatowymi. Pokrótce, wytworzono na przykład koprecypitaty β-karbolinowe z polimerycznym ftalanem hydroksylopropylometylocelulozy, które zmielono, zmieszano z substancjami pomocniczymi i sprasowano na tabletki do podawania doustnego. Jednakże, badania wykazały duże trudności w wytworzeniu precyzyjnie odtwarzalnego produktu w postaci koprecypitatu, co powoduje, że zastosowanie koprecypitatów w kompozycjach farmaceutycznych nie jest rozwiązaniem idealnym.
Ponadto, badania kliniczne obejmujące podawanie tabletek koprecypitatu wykazały wstępnie, że maksymalne stężenie związku β-karbolinowego we krwi uzyskuje się w ciągu 3 do 4 godzin, przy czym nie określono jeszcze precyzyjnie średniego czasu początku działania leczniczego. Jednakże, w leczeniu dysfunkcji seksualnych, takich jak zaburzenia erekcji u mężczyzn lub zaburzenia popędu seksualnego u kobiet, u pacjentów, którzy preferują natychmiastowe działanie, pożądane jest szybsze osiągnięcie maksymalnego stężenia we krwi wraz ze zwiększoną możliwością uzyskania szybkiego początku działania. A zatem, nadal istnieje zapotrzebowanie na postaci użytkowe pochodnych β-karboliny do podawania doustnego i kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki jako substancję aktywną, które mogłyby zapewnić działanie terapeutyczne w żądanych, lub przynajmniej akceptowalnych, ramach czasowych.
Streszczenie wynalazku
Wynalazek niniejszy dostarcza preparatów pochodnej β-karboliny w postaci cząstek o konkretnie określonej charakterystyce wielkości cząstek. Określona wielkość cząstek pozwala na wytworzenie jednorodnego preparatu trwałej kompozycji farmaceutycznej. Wynalazek niniejszy dostarcza zwłaszcza kompozycji, które powodują szybkie osiąganie maksymalnego stężenia inhibitora PDE5 we krwi i/lub szybki początek terapeutycznego działania hamującego PDE5.
Pochodna β-karboliny według wynalazku określona jest wzorem (I)
PL 199 469 B1
lub stanowi farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat związku określonego powyżej i ma postać wolnego leku, w którym związek jest obecny w postaci stałych cząstek, nieosadzonych całkowicie w polimerycznym koprecypitacie, przy czym co najmniej 90% tych cząstek ma wielkość poniżej około 40 μm. Korzystnie, co najmniej 90% cząstek pochodnej β-karboliny ma wielkość poniżej około 25 μm, korzystniej poniżej około 15 μm, a jeszcze korzystniej poniżej około 10 μm.
Kompozycja farmaceutyczna pochodnej β-karboliny według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera
a) pochodną β-karboliny o wzorze (I)
lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty w postaci wolnego leku, w którym związek jest obecny w postaci stałych cząstek nieosadzonych całkowicie w polimerycznym koprecypitacie, przy czym co najmniej 90% tych cząstek ma wielkość poniżej około 40 μm, a korzystnie poniżej około 10 μm; oraz
b) jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników i/lub substancji pomocniczych.
Zgodnie z wynalazkiem, sposób wytwarzania pochodnej β-karboliny określonej powyżej, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, w postaci stałych cząstek wolnego leku, polegający na wytworzeniu koprecypitatu polimerycznego z lekiem i rozdrobnieniu, charakteryzuje się tym, że (a) wytwarza się stałą, wolną postać związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, w której związek jest obecny w postaci stałych cząstek nieosadzonych całkowicie w polimerycznym koprecypitacie, oraz (b) rozdrabnia się otrzymaną w etapie a) stałą, wolną postać związku, z wytworzeniem cząstek tego związku, z których co najmniej 90% stanowią cząstki o wielkości około 40 μm.
W korzystnym wykonaniu powyższy sposób obejmuje dodatkowo etap mieszania cząstek otrzymanych w etapie b) z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników i/lub substancji pomocniczych.
Ponadto, w zakres wynalazku wchodzi zastosowanie pochodnej β-karboliny o wzorze (I)
PL 199 469 B1
lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, w postaci stałych, wolnych cząstek związku, z których co najmniej 90% ma wielkość poniżej około 40 μm, nieosadzonych całkowicie w polimerycznym koprecypitacie, do wytwarzania leku do leczenia dysfunkcji seksualnych u wymagającego takiego leczenia pacjenta.
Korzystnie, lek stosuje się do leczenia zaburzenia erekcji u mężczyzn oraz zaburzenia popędu seksualnego u kobiet.
W korzystnym wykonaniu stosuje się cząstki, z których co najmniej 90% ma wielkość poniżej około 25 μm, korzystnie poniżej około 15 μm, a w najkorzystniejszych postaciach wykonania (I) co najmniej 90% cząstek wolnego związku w wzorze (I) ma wielkość poniżej około 10 μm.
Tak więc, wynalazek niniejszy dostarcza wolnej postaci pochodnej β-karboliny, i kompozycji zawierających tę pochodną, które można skutecznie stosować w stanach, w których poprawę osiąga się przez hamowanie PDE5. Wolna postać pochodnej β-karboliny (I) zawiera cząstki o wielkości takiej, że po podaniu doustnym początek korzystnego działania w kierunku hamowania PDE5 następuje w stosunkowo krótkim czasie. Alternatywnie, wynalazek dostarcza zastosowania opisanej powyżej postaci związku (I) do wytwarzania leków do leczenia dysfunkcji seksualnych. Jak wskazano powyżej, konkretne stany, które można leczyć związkiem i kompozycjami według wynalazku, obejmują, ale nie wyłącznie, zaburzenia erekcji u mężczyzn i zaburzenia seksualne u kobiet, na przykład zaburzenia pobudzenia u kobiet, znane również jako zaburzenia popędu seksualnego u kobiet.
Kompozycja farmaceutyczna, obejmująca (a) związek (I) w postaci wolnego leku i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty oraz (b) jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników lub substancji pomocniczych, może mieć wartość Cmax, mierzoną przy dawce 10 mg związku, w zakresie od około 180 do około 280 μg/l lub AUC (0-24) od około 2280 do około 3560 μg/godz./litr. Kompozycja może mieć postać stałą, postać zawiesiny lub roztworu.
Kompozycja farmaceutyczna obejmująca: (a) związek (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty, oraz (b) jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników lub substancji pomocniczych, może mieć wartość Cmax, mierzoną przy dawce 10 mg związku, w zakresie od około 180 do około 280 μg/litr i wartość AUC (0-24) w zakresie od około 2280 do około 3560 μg/godz. /litr. Kompozycja może mieć postać stałą lub postać zawiesiny.
W pewnym wykonaniu kompozycja farmaceutyczna może obejmować (a) : związek (I) w postaci wolnego leku i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty, gdzie co najmniej 90% cząstek stanowią cząstki o wielkości mniejszej niż około 10 μm, oraz (b) jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników lub substancji pomocniczych lub stanowić kompozycje równoważne. Kompozycja może mieć postać stałą lub postać zawiesiny.
Te i inne aspekty niniejszego wynalazku staną się oczywiste na podstawie następującego szczegółowego opisu wynalazku.
Krótki opis rysunków
Na fig. 1 przedstawiono wykres % uwolnionego związku (I) w funkcji czasu i zilustrowano charakterystyki uwalniania związku (I) o różnej wielkości cząstek in vitro.
Szczegółowy opis wynalazku
Dla celów niniejszego wynalazku w opisie stosuje się następujące określenia i skróty.
PL 199 469 B1
Określenie „leczenie obejmuje zapobieganie, zmniejszenie, zatrzymanie lub odwrócenie postępu lub zaawansowania leczonego stanu lub objawów. W tym rozumieniu, wynalazek obejmuje, w zależności od potrzeb, podawanie zarówno terapeutyczne jak i profilaktyczne.
Określenie „skuteczna ilość oznacza ilość związku (I) lub kompozycji zawierającej związek (I), która jest skuteczna w leczeniu danego stanu lub objawów. W leczeniu zaburzeń seksualnych u mężczyzn za skuteczną ilość związku (I) uważa się ilość wystarczającą do utrzymania erekcji odpowiedniej do penetracji. W leczeniu zaburzeń seksualnych, a zwłaszcza zaburzeń popędu seksualnego, u kobiet, skuteczną ilością jest ilość wystarczająca do zwię kszenia zdolności kobiety do osiągnięcia lub utrzymania stanu pobudzenia.
Określenie „wolny lek” odnosi się do stałych cząstek związku (I) nieosadzonych całkowicie w polimerycznym koprecypitacie.
Określenie „zawiesina” odnosi się do ciekłej kompozycji zawierającej związek (I) w postaci cząstek wolnego leku. Określenie „roztwór” odnosi się do ciekłej kompozycji zawierającej rozpuszczony związek (I).
Określenie „solwaty” oznacza jedną lub więcej cząsteczek rozpuszczalnika, takiego jak woda lub kwas octowy, zasocjowanych z jedną lub więcej cząsteczkami związku (I).
Określenie „doustna postać użytkowa stosuje się w ogólnym znaczeniu do produktów farmaceutycznych podawanych doustnie. Jak wiadomo specjalistom w tej dziedzinie techniki, stałe postaci użytkowe do podawania doustnego obejmują tabletki, kapsułki i aerozole.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny oznacza nośniki, substancje pomocnicze, rozcieńczalniki oraz sole związku (I), a także inne składniki preparatu, które są kompatybilne ze wszystkimi innymi składnikami kompozycji, nie są szkodliwe dla pacjenta leczonego kompozycją.
Wielkość cząstek związku (I) określa się tu zgodnie z powszechną nomenklaturą jako „d90.
Przykładowo d90 wynoszące 40 (albo d90 = 40) oznacza, że co najmniej 90% cząstek ma wielkość poniżej 40 μm.
Jak już wspomniano, wynalazek niniejszy dostarcza związku o strukturalnym wzorze (I) oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i solwatów, charakteryzujących się tym, że mają postać stałych cząstek wolnego leku, przy czym co najmniej 90% cząstek ma wielkość poniżej około 40 μm.
Stwierdzono, że przez obróbkę (6R-trans)-6-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metylopirazyno-[1',2':1,6]-pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dionu, alternatywnie określanego nazwą (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyo[2',1':6,1]-pirydo[3,4-b]-indolo-1,4-dion, ujawnionego w opisie patentowym USA nr 5,859,006 na rzecz Daugana i przedstawionego wzorem (I), w celu doprowadzenia wielkości cząstek do konkretnego wąskiego zakresu, zwiększa się jego przydatność produkcyjna i można uzyskać kompozycje farmaceutyczne, które mają lepszą biodostępność składnika aktywnego, tj. związku (I).
W zakres wynalazku wchodzą cząstki wolnego związku (I), z których co najmniej 90% ma wielkość mniejszą niż około 40 μm (tj. d90 = 40), a korzystnie mniejszą niż 30 μm. Bardziej korzystnie, co najmniej 90% cząstek ma wielkość mniejszą niż 25 μm, jeszcze korzystniej poniżej 15 μm, zaś aby osiągnąć pełną korzyść z niniejszego wynalazku, d90 powinno wynosić mniej niż 10 μm. Bierze się również pod uwagę cząstki, których wielkości d90 mieszczą się w zakresie nanometrów (np. około 200 nm lub mniej, albo około 50 nm lub mniej). Jednakże, cząstki związku (I) o wielkościach w nanometrach są trudne do obróbki i mają tendencję do zbrylania się. Tak więc, korzystnie, zakres d90 dla cząstek wolnego związku (I) wynosi około 1 do około 40 μm.
Korzystnie, wolny lek jest krystaliczny. Bierze się jednakże pod uwagę również postaci amorficzne i częściowo amorficzne związku (I) i są one objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Dla specjalistów w dziedzinie technik rozdrabniania zrozumiałe będzie, że limit ustalony, jako 90% lub więcej, przy użyciu normalnych technik mielenia, stanowi dalszą cechę, która odróżnia cząstki związku według wynalazku od cząstek, które mają szerszy rozkład wielkości. Ponieważ zmianę wielkości obserwuje się w przypadku wszystkich substancji poddawanych zmniejszaniu wymiarów w procesie rozdrabniania, wyrażenie różnic w wielkościach cząstek w opisany tu sposób będzie z łatwością zaakceptowane przez specjalistów.
Wynalazek niniejszy dostarcza również kompozycji farmaceutycznej obejmującej związek (I) w postaci cząstek oraz jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych, rozcieńczalników lub nośników. Substancja pomocnicza, rozcieńczalnik lub nośnik może być stałym lub ciekłym składnikiem kompozycji. Zgodnie z powyższym, kompozycje farmaceutyczne zawierające
PL 199 469 B1 cząstki wolnego związku (I) mogą być kompozycjami stałymi lub zawiesinami cząstek wolnego związku (I) w ciekłej substancji pomocniczej, rozcieńczalniku lub nośniku.
Związek o strukturalnym wzorze (I) można wytworzyć znanymi sposobami, takimi jak opisane szczegółowo w opisie patentowym USA nr 5,859,006, który wprowadzono tu jako literaturę. Sposób wytwarzania związku o strukturalnym wzorze (I) opisano konkretnie w opisie patentowym USA nr 5,859,006.
Sposoby określania wielkości cząstek są dobrze znane w technice. Przykładowo, można stosować ogólny sposób przedstawiony w opisie patentowym USA nr 4,605,517, który wprowadzono tu jako literaturę. Poniżej opisano jeden z nieograniczających sposobów.
W celu wytworzenia cząstek związku według wynalazku, związek o strukturalnym wzorze (I) w stanie surowym najpierw charakteryzuje się pod kątem wielkości cząstek, stosując aparaturę przystosowaną do pomiaru średnicy równoważnej objętościowo cząstki kulistej np. laserowy analizator rozkładu wielkości cząstek - Horiba LA910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer lub podobne urządzenie. Na ogół, oczekuje się, że reprezentatywna próbka związku o strukturalnym wzorze (I) w stanie surowym będzie obejmowała cząstki o średnicy równoważnej objętościowo cząstki kulistej (średnica równoważna) d90 w zakresie około 75 do około 250 μm i szerokim rozkładzie wielkości cząstek.
Następnie, po scharakteryzowaniu cząstek pod kątem ich wielkości w stanie surowym, związek w postaci wolnego leku miele się w młynie zębatym w warunkach odpowiedniej szybkości obrotu młyna i szybkości wsadu, doprowadzając cząstki do wielkości mieszczących się w podanych uprzednio zakresach według wynalazku. Skuteczność mielenia monitoruje się przez pobieranie i badanie próbek, stosując analizator Horiba LA910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer, i końcową wielkość cząstek potwierdza się w podobny sposób. Gdy przy pierwszym przepuszczeniu przez młyn nie uzyska się żądanego rozkładu wielkości, wówczas cząstki przepuszcza się jeszcze raz lub więcej razy. Jak tu opisano, dostępne są również inne sposoby wytwarzania cząstek, obejmujące różne techniki mielenia, takie jak mielenie w młynie młotkowym lub hydraulicznym.
Cząstki związku (I) w stanie surowym oraz po zmieleniu lub po poddaniu innym technikom zmniejszania wielkości, mają nieregularny kształt. A zatem, konieczne jest charakteryzowanie tych cząstek przez pomiar wielkości innych niż faktyczne rozmiary, takie jak grubość lub długość, lecz na przykład, przez pomiar natężenia i kąta załamania światła i przyrównanie tego pomiaru do średnicy znanych cząstek kulistych o zmierzonych tych samych własnościach. A zatem, cząstkom jest przypisana „średnica równoważna cząstek kulistych (ang. equivalent spherical diameter). Wartości otrzymane na podstawie charakterystyki dużej ilości „nieznanych cząstek można wykreślić jako częstość skumulowaną w funkcji średnicy, lub w innym sposobie, jako masę w funkcji średnicy, przyjmując zazwyczaj procentowe wartości podwymiarów odpowiednio dla częstości skumulowanej lub masy. W ten sposób otrzymuje się krzywą charakterystyki przedstawiającą rozkład wielkości cząstek dla próbki, tj. skumulowaną krzywą procentowego rozkładu podwymiarów. Z krzywej tej można bezpośrednio odczytać wartości lub, alternatywnie, można nanieść pomiary na siatkę współrzędnych prawdopodobieństwo x logarytm, aby uzyskać linię prostą, z której również można odczytać wartości.
Tak otrzymana średnica równoważna d90 stanowi statystyczną reprezentację punktu 90% na wykresie skumulowanej częstości. Jak wskazano powyżej, średnicę równoważną d90 dla cząstek zmielonego związku o wzorze (I) określa się stosując analizator laserowy Horiba LA910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer lub inne urządzenie, znane specjalistom w tej dziedzinie techniki. Stosując takie urządzenie, otrzymuje się wartości dla zawiesiny cząstek o nieznanej wielkości, zaś urządzenie monitoruje się, stosując próbkę kontrolną zawierającą cząstki o zakresach wielkości oczekiwanych na podstawie analizy statystycznej tej próbki kontrolnej.
Wielkość cząstek związku (I) przed przeprowadzeniem go w kompozycję farmaceutyczną można zmierzyć, na przykład w następujący sposób. Analizę rozkładu wielkości cząstek za pomocą analizatora laserowego prowadzi się na małej próbce materiału o zmniejszonych cząstkach, które zawiesza się w około 180 ml roztworu środka dyspergującego. Przed zawieszeniem próbki przygotowuje się roztwór środka dyspergującego zawierający 0,1% SPAN 80 w cykloheksanie i wstępnie nasyca się go związkiem (I). Roztwór środka dyspergującego sączy się przez mikroporowaty filtr membranowy 0,2 μm i otrzymuje się wolny od cząstek roztwór środka dyspergującego. Następnie do roztworu środka dyspergującego dodaje się próbkę, aż do uzyskania odpowiedniego poziomu zaciemnienia światła laserowego, i w tym momencie mierzy się rozkład wielkości cząstek.
Pomiary prowadzi się co najmniej trzykrotnie, aby a) uzyskać bardziej wiarygodne pomiary i b) kontrolować równoważne pobieranie próbek zawieszonego materiału. Wyniki zapisuje się automaPL 199 469 B1 tycznie i wyświetla graficznie, uzyskując skumulowany % podwymiarów w funkcji średnicy i procentową częstość w funkcji średnicy dla próbki. Z tej wartości oblicza się średnicę równoważnych objętościowo cząstek kulistych d90 (90% skumulowanej wartości podwymiarów).
Związek o strukturalnym wzorze (I) w postaci wolnych cząstek o określonych powyżej zakresach wielkości, można następnie zmieszać z substancjami pomocniczymi, rozcieńczalnikami lub nośnikami w zależności od potrzeb, uzyskując jako postaci użytkowe do doustnego podawania związku (I), na przykład, suche proszki, aerozole, zawiesiny, kapsułki wypełnione zawiesiną lub substancją stałą oraz sprasowane tabletki.
W kompozycji farmaceutycznej również moż na określić wielkość cząstek wolnego związku (I). Przykładowo, przewiduje się, że wielkość cząstek d90 związku (I) można określić w gotowej postaci użytkowej lub jako cząstki wolnego leku, stosując metody mikroskopowe. Najpierw kompozycję rozdziela się na poszczególne składniki lub z kompozycji wyodrębnia się przynajmniej związek (I). Specjalistom w tej dziedzinie techniki znane będą techniki rozdzielania, zapewniające utrzymanie wielkości cząstek związku (I) podczas wydzielania go z kompozycji. Przykładowo, rozpuszczalne w wodzie składniki kompozycji można rozpuścić w wodzie, pozostawiając wysoce nierozpuszczalne w wodzie cząstki związku (I) bez zmiany ich wielkości.
Nierozpuszczone cząstki można następnie badać pod mikroskopem. Krystaliczny związek (I) można wizualnie odróżnić od bezpostaciowych składników kompozycji. Wielkość cząstek związku (I) określa się przez ocenę wzrokową i porównanie ze standardowymi cząstkami o znanej wielkości. Dla pewności, że oceniana jest wielkość cząstek związku (I) do badania cząstek można stosować mikrosondę z promieniowaniem podczerwonym i potwierdzić ich identyczność ze związkiem (I).
Do wytwarzania tabletek można stosować dowolne farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze. Tabletki na ogół zawierają około 1 do około 20 mg związku (I). A zatem, związek o wzorze (I) w postaci cząstek można zmieszać z ogólnie uznawanymi za bezpieczne farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi, obejmującymi ciekłe rozcieńczalniki, stałe rozcieńczalniki (korzystnie rozpuszczalne w wodzie), środki zwilżające, substancje wiążące, czynniki ułatwiające rozpadanie oraz środki smarujące. Patrz, np. Handbook of Pharmaceutical Excipients, wyd. 2, Amer. Pharm. Assoc. (1994). Korzystne stałe substancje pomocnicze obejmują laktozę, hydroksypropylocelulozę, laurylosiarczan sodu, mikrokrystaliczną celulozę, talk, koloidalny ditlenek krzemu, skrobię, stearynian magnezu, kwas stearynowy i sól sodową kroskarmelozy. Ciekłe substancje pomocniczne obejmują, na przykład, glikol propylenowy, glicerynę i etanol. Kompozycje farmaceutyczne wytwarza się standardowymi sposobami wytwarzania takich kompozycji, jak opisano w Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. 18 (1990), Mack Publishing Co., Easton, PA. Techniki takie obejmują, na przykład, granulowanie na mokro, a nastę pnie suszenie, mielenie i sprasowanie na tabletki bez powł oczki lub pokryte powł oczką ; granulowanie na sucho, a następnie mielenie, sprasowanie na tabletki bez powłoczki lub pokryte powłoczką; mieszanie na sucho, a następnie sprasowanie na tabletki bez powłoczki lub pokryte powłoczką; formowane tabletki, saszetki, zawiesiny; granulowanie na mokro, suszenie i napełnianie kapsułek żelatynowych; mieszanie na sucho i napełnianie kapsułek żelatynowych; lub napełnianie kapsułek żelatynowych zawiesiną. Stałe kompozycje na ogół mają oznakowanie identyfikujące, które jest wytłoczone lub nadrukowane na powierzchni. Łączna ilość składników aktywnych w takich kompozycjach farmaceutycznych mieści się w zakresie od 0,1% do 99,9%, a korzystnie od około 1 do 10% wagowych w odniesieniu do ciężaru kompozycji. Korzystnie, substancje pomocnicze stosuje się w następujących ilościach, w procentach wagowych:
| Ilość (% wagowe) | |
| Związek (I) | 1 do 6 |
| Laktoza (rozcieńczalnik) | 50 do 75 |
| Hydroksypropyloceluloza (substancja wiążąca /rozcieńczalnik) | 1 do 5 |
| Sól sodowa kroskarmelozy (środek ułatwiający rozpadanie) | 3 do 10 |
| Laurylosiarczan sodu (środek zwilżający) | 0 do 5 |
| Mikrokrystaliczna celuloza (rozcieńczalnik/środek ułatwiający rozpadanie) | 5 do 50 |
| Stearynian magnezu (środek smarujący) | 0,25 do 2,0 |
PL 199 469 B1
Konkretna dawka związku (I) podawanego zgodnie z wynalazkiem zależy oczywiście od konkretnych okoliczności związanych z danym przypadkiem, obejmujących, na przykład, drogę podawania, stan zdrowia pacjenta, stan chorobowy, który jest leczony. Na ogół dawka dzienna jest zgodna z nietoksycznym poziomem dawkowania i wynosi od około 1 do około 20 mg/dzień związku (I). Korzystne dawki dzienne zwykle mieszczą się w zakresie około 1 do około 20 mg/dzień, a zwłaszcza są to tabletki po 5 mg, 10 mg i 20 mg, podawane zgodnie z potrzebą.
Kompozycje według wynalazku można podawać różnymi drogami odpowiednimi dla postaci użytkowych zawierających subtelnie rozdrobnione stałe cząstki (ang. particulate dosage forms), a korzystnie podaje się je doustnie. Przed podaniem ze związków korzystnie sporządza się kompozycje farmaceutyczne. O doborze dawki decyduje lekarz prowadzący.
Koprecypitat związek (I)/ftalan hydroksypropylometylocelulozy wytwarzano na ogół sposobem opisanym w opisie patentowym USA nr 5,985,326 na rzecz Butlera. Po wytworzeniu koprecypitatu, mielono go z wytworzeniem cząstek o stosunkowo dużej wielkości i stosunkowo szerokim rozkładzie wielkości, tj. d50=200 μm. Następnie koprecypitat poddano kontrolowanemu uwalnianiu przy pH, które zasadniczo nie uwalnia związku (I) z polimerowego składnika koprecypitatu. Zgłaszający stwierdził, że koprecypitat zawierał część związku (I) w postaci wolnego leku nieosadzonego w polimerze koprecypitatu. W badaniach klinicznych (patrz przykład 2) zgłaszający stwierdził ponadto, że poziomy związku (I) we krwi w ciągu 30 minut po podaniu można przypisać wolnemu lekowi obecnemu w kompozycji koprecypitatu.
Wyniki te są zdumiewające w świetle patentu USA nr 5,985,326 na rzecz Butlera, w którym opisano sposób wytwarzania stałej dyspersji związku (I) jako koprecypitatu. Sposób i koprecypitat ujawniony w tym opisie patentowym dostarcza stałej dyspersji słabo rozpuszczalnego w wodzie leku, który ma zwiększoną biodostępność w porównaniu z wolnymi cząstkami słabo rozpuszczalnego w wodzie leku. A zatem, Butler w opisie patentowym nr 5,985,326 podejmuje próbę wyeliminowania wolnej postaci leku. Ujawniono tam ogólnie mielenie koprecypitatu, ale brak jest ujawnienia dotyczącego wielkości cząstek po zmieleniu, a zwłaszcza albo nie ujawnia się obecności związku (I) w postaci wolnego leku (I), lub, gdy jest on obecny, nie podaje się wielkości cząstek związku (I) jako wolnego leku.
W oparciu o te obserwacje, stwierdzono, że można uzyskać bimodalne dostarczanie związku (I) z szybkim dostarczaniem wolnego leku, a następnie wolniejszym dostarczaniem leku po wrażliwym na pH uwolnieniu go z cząstek polimerycznego koprecypitatu. Z kolei z tych obserwacji wynika, że możliwe jest szybkie dostarczenie leku przez stosowanie kompozycji, do której wprowadzono związek (I) w całości w postaci wolnego leku, pod warunkiem, że uzyska się odpowiednią stabilność i wielkości cząstek leku będą kontrolowane, tak aby mieściły się w ściśle określonych zakresach przy wytwarzaniu kompozycji. A zatem, związek (I) w kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku korzystnie obecny jest w całości jako wolny lek w postaci stałych cząstek, ale alternatywnie kompozycja może zawierać kombinację wolnego leku w postaci stałych cząstek i leku w postaci osadzonej, z wytworzeniem systemu bimodalnego dostarczania leku. Korzystnie, w takich kompozycjach wolny lek stanowi więcej niż 75% (a najkorzystniej powyżej 90%) związku (I).
W jednym z wykonań niniejszego wynalazku kompozycja farmaceutyczna zawiera związek (I) w postaci wolnego leku i farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, rozcieńczalniki i nośniki, przy czym wartość Cmax tej kompozycji (tj. maksymalne obserwowane stężenie związku (I) w osoczu) wynosi około 180 do około 280 μg/l (mikrogramów/litr) lub wartość AUC (0-24) (tj. powierzchnia pod krzywą stężenia w osoczu od zera do 24 godzin) wynosi około 2280 do około 3560 μg·godz./l (mikrogramygodzina/litr). Wartości te są mierzone przy 10 mg dawce związku i korzystnie wynoszą odpowiednio Cmax od około 180 do około 280 μg/l i AUC około 2280 do około 3650 μg·godz./l. W tym wykonaniu kompozycja może być w postaci stałej, na przykład tabletki lub proszku, i wówczas stosuje się stałe rozcieńczalniki, nośniki i/lub substancje pomocnicze, lub w postaci zawiesiny, np. zamkniętej w miękkiej kapsułce żelowej lub w postaci roztworu, i wówczas stosuje się ciekłe rozcieńczalniki, nośniki i/lub substancje pomocnicze.
Wartości Cmax i AUC (0-24) określono analizując osocze na zawartość związku (I), zatwierdzoną metodą LC/MS/MS, przy dolnej granicy kwantyfikacji 0,5 μg/ml. Anality i wzorzec wewnętrzny, tj. izotop [13C] [2H3] związku (I), ekstrahowano z osocza metodą ekstrakcji w fazie stałej, stosując 3 ml ładunki Empore SD C2 i 150 μl układu metanol : woda, 90:10. Anality oddzielono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej na kolumnie Penomenex Luna fenyl-heksyl (4,6 mm x 100 mm, 5 μ), z układem woda: acetonitryl (10:90) jako fazą ruchomą przy przepływie 1,0 ml/minutę. Detekcję proPL 199 469 B1 wadzono stosując tandemowy spektrometr mas Perkin Elmer Sciex API Plus z jonizacją chemiczną pod ciśnieniem atmosferycznym (APCI) w trybie jonów dodatnich.
Należy rozumieć, że wartości Cmax i AUC (0-24) w osoczu są zależne od dawki. Przykładowo, wartości Cmax i AUC (0-24) dla kompozycji zawierającej 20 mg dawkę związku (I) są około dwukrotnie wyższe niż dla kompozycji zawierającej dawkę 10 mg związku. Podobnie, wartości Cmax i AUC (0-24) dla kompozycji zawierającej dawkę 5 mg związku (I) będą o około połowę niższe niż dla kompozycji zawierającej dawkę 10 mg związku.
Zgodnie z powyższym, wynalazek niniejszy obejmuje, na przykład, kompozycję zawierającą 20 mg dawkę związku (I), o wartości Cmax około 360 do około 560 μg/l i/lub wartości AUC (0-24) około 4560 do około 7120 μg·godz./l; i kompozycję zawierającą 5 mg dawkę związku (I), o wartości Cmax około 90 do około 140 μg/l i/lub wartości AUC (0-24) około 1140 do około 1780 μg·godz./l. Dla specjalistów w tej dziedzinie znane będą techniki, przy użyciu których wartości Cmax i AUC (0-24) dla kompozycji zawierającej inną dawkę związku (I) niż 10 mg można porównać lub standaryzować do wartości Cmax i AUC (0-24) dla kompozycji zawierającej 10 mg dawkę związku (I).
W innym wykonaniu, kompozycja zawierająca związek (I), w postaci samego wolnego leku lub jako wolny lek w mieszaninie z koprepicytatem związku (I), oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, rozcieńczalniki i nośniki, ma wartość Cmax około 180 do około 280 μg/l, a wartość AUC (0-24) około 2280 do około 3650 μg·godz./l. W tym wykonaniu kompozycja może być w postaci stałej lub w postaci zawiesiny.
Jeszcze inne wykonanie niniejszego wynalazku stanowi kompozycja farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość cząstek związku (I) oraz farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, rozcieńczalniki i substancje pomocnicze, w której co najmniej 90% cząstek związku (I) stanowią cząstki o wielkości mniejszej niż około 10 μm oraz kompozycje biorównoważne. Stosowane tu określenie „kompozycja biorównoważna” oznacza kompozycję o wartościach Cmax około 180 do około 280 μg/l
AUC (0-24) około 2280 do około 3560 μg·godz./l, mierzonych przy 10 mg dawce cząstek związku (I) o wielkości d90=10, w badaniach na ludziach.
Wartości Cmax i AUC (0-24) można wyznaczyć sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie techniki, w badaniach na ludziach, naczelnych, psach, królikach lub gryzoniach (np. szczurach, myszach, świnkach morskich, chomikach), jako na podmiotach do badań na biorównoważność. Korzystnie badania prowadzi się na ludziach i psach.
Wynalazek niniejszy stanie się bardziej zrozumiały po zapoznaniu się z następującymi przykładami, w których: przykład 1 dotyczy charakterystyk rozpuszczalności in vitro postaci wolnego leku stanowiącego związek (I) o różnej wielkości cząstek; przykłady 2 i 3 dotyczą badań in vivo kompozycji farmaceutycznych zawierających cząstki według wynalazku w porównaniu z kompozycjami zawierającymi koprecypitat i w porównaniu ze związkiem (I) o stosunkowo dużej wielkości cząstek; a przykłady 4 i 5 dotyczą kompozycji farmaceutycznych zawierających różne dawki wolnego leku w postaci cząstek według wynalazku.
P r z y k ł a d l
Testy uwalniania in vitro prowadzono stosując związek(I) w postaci cząstek w stanie surowym (d90 = 75-200 μm), które najpierw zmielono i uzyskano preparaty w postaci cząstek o następujących wartościach d90 μm) : Partia 1, d90 = 4; Partia 2, d90 = 22; Partia 3, d90 = 55; Partia 4, d90 = 65; Partia 5, d90 = 73; i Partia 6, d90 = 116. W celu otrzymania różnych partii stosowano różne technologie mielenia. Przykładowo, partię 1 otrzymano stosując płaski młyn strumieniowy przy szybkości wsadu 28-30 kg/godzinę i ciśnieniu rozdrabniania wystarczającym do wytworzenia materiału d90=4. Partię przygotowano w uniwersalnym młynie Alpine VPZ-160 wyposażonym w krążki sworzniowe (talerze gwintowane) i pracującym przy około 10 000 obr./min.
Partie testowano in vitro przez dokładne odważenie około 10 mg masy leku do probówki do badań, dodanie 1 ml oczyszczonej wody i sonikowanie w czasie do 2 minut, aby upewnić się, że proszek został zwilżony. Zawiesinę leku przeniesiono następnie w temperaturze 37°C do aparatu do uwalniania zawierającego 1000 ml 0,5% wodnego roztworu laurylosiarczanu sodu. Probówkę do badania przepłukano wieloma porcjami ogrzanego medium do uwalniania i dodano do naczynia do uwalniania. Szybkość łopatek wynosiła 50 obr./min, a próbki pobierano po 5, 10, 20 i 30 minutach i następnie analizowano je metodą HPLC. Na fig. 1 przedstawiono wyniki, które wykazują, że lepsze uwalnianie in vitro ma miejsce przy mniejszych wielkościach cząstek związku (I).
PL 199 469 B1
P r z y k ł a d 2
Poprawę biodostępności i odtwarzalności kompozycji farmaceutycznych wytworzonych sposobem według wynalazku wykazano w badania na ludziach in vivo. W następującej tabeli 1 przedstawiono kompozycje farmaceutyczne wytworzone, jak opisano w przykładach 4 i 5 z wolnego leku w postaci cząstek o wartości d90 = 8,4 μm, w porównaniu z kompozycją zawierającą koprecypitat związku (I) z ftalanem hydroksylopropylometylocelulozy (koprecypitat). W każdym przypadku kompozycja w postaci tabletek dostarcza 10 mg dawkę związku (I).
T a b e l a 1
| Testy in vivo | ||
| Kompozycja farmaceutyczna | Liczba pacjentów | Tmax (godziny) |
| Związek (I) jako wolny lek | 18 | 2,0 |
| Koprecypitat związku (I) | 18 | 3,5 |
Kompozycja zawierająca cząstki wolnego leku o d90 =8,4 wykazała znaczną poprawę wartości Tmax, w porównaniu z kompozycją zawierającą koprecypitat (Tmax stanowi pomiar czasu do osiągnięcia piku poziomu leku we krwi i jest wskaźnikiem poprawy początku działania). Zgodnie z powyższym, kompozycja wolnego leku w postaci cząstek wykazała dużo lepszą szybkość absorpcji związku (I) do osocza, dostarczając geometrycznie średni poziom w osoczu 51 ng/ml (nanogramów na mililitr) po 30 minutach, w porównaniu z wartością 29 ng/ml dla kompozycji koprecypitatu.
P r z y k ł a d 3
Prowadzono badanie w celu określenia biorównoważności tabletek zawierających związek (I) o różnej wielkości cząstek. Tabletki zawierały związek (I) w postaci cząstek o wielkości d90 = 8,4 μm , d90 = 20 μm lub d90 = 52 μm.
Prowadzono otwarte randomizowane 3-etapowe badanie krzyżowe na dwudziestu czterech (24) zdrowych mężczyznach w wieku 18 do 65 lat, podzielonych na dwie grupy po 12 mężczyzn. W każdym z trzech okresów badań podawano pojedynczą 10 mg doustną dawkę i porównywano farmakokinetykę tabletek zawierających związek (I) o różnych wielkościach cząstek.
Po podaniu dawki pacjentom pobierano próbki krwi w celu badania farmakokinetycznego. W każdym okresie leczenia występowała co najmniej 10-dniowa przerwa pomiędzy dawkami w celu wyeliminowania resztkowego związku (I) z poprzedniego okresu leczenia. Ocenę po badaniu prowadzono pomiędzy 7 i 14 dniem po podaniu ostatniej dawki.
Związek (I) absorbuje się stosunkowo szybko po doustnym podaniu preparatu zawierającego cząstki o wielkości d90 = 52, 30 i 8,4 μm. Jednakże, szybkość i zakres absorpcji związku (I) wzrasta wraz ze zmniejszającymi się wielkościami cząstek. Dane z porównania wartości Cmax i AUC (0-24) wykazują, że różnice w absorpcji dla preparatów o różnych wielkościach cząstek są najbardziej oczywiste w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu dawki. Stosowana tu wartość Cmax oznacza maksymalne obserwowane stężenie związku (I) w osoczu, zaś wartość AUC (0-24) oznacza powierzchnię pod krzywą stężenia w osoczu w czasie od 0 do 24 godzin. Obydwie te zmienne, Cmax i AUC (0-24) są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie techniki.
W odniesieniu do wartości Cmax, kompozycje d90 = 52 μ i d90 = 20 μ nie były biorównoważne kompozycji d90 = 8,4 μ, ponieważ 90% przedziału ufności (CI) znajdowało się poza zakresami równoważności 0,8 do 1,25. Zwłaszcza wartości Cmax były odpowiednio niższe o 36% i 23% dla kompozycji 52 μm i 20 μm w porównaniu z kompozycją 8,4 μm. Kompozycja 52 μm również nie była równoważna kompozycji 8,4 nm z uwagi na wartość AUC (0-24), która była niższa o 23% niż wartość dla kompozycji 8,4 μm. Kompozycje cząstek 20 nm i 8,4 nm były biorównoważne pod względem wartości AUC (0-24). Kompozycje 8,4 μm, 20 μm i 52 μm były biorównoważne pod względem wartości AUC, tj. powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu w czasie od zera do nieskończoności.
Badania wykazały, że szybkość absorpcji związku (I) w odniesieniu do wartości Cmax i tmax (tj. czasu do uzyskania maksymalnego obserwowanego stężenia leku w osoczu) była mniejsza dla kompozycji 52 μιίτι, w porównaniu z kompozycją 8,4 μm. Jak stwierdzono powyżej, wartości Cmax nie były równoważne dla kompozycji 52 μm i 20 nm w porównaniu z kompozycją 8,4 μm. Dla kompozycji 52 μm mediana tmax występuje godzinę później, ale jest porównywalna z medianą dla kompozycji cząstek 20 nm i 8,4 μm.
PL 199 469 B1
W poniższej tabeli zestawiono różne parametry farmakokinetyczne dla związku (I) po podaniu doustnym dawki 10 mg kompozycji zawierających cząstki o wielkościach d90 = 52 um, 20 um i 8,4 um.
| d90 = 52 pm | d90 = 20 pm | d90 = 8,4 pm | |
| Cmax (pg/l) | 142 | 189 | 224 |
| tmax (godziny)1 | 3,00 | 2,00 | 2,00 |
| AUC (0-24)2 | 2201 | 2667 | 2849 |
1 dane dla mediany 2 w: mikrogram^godzina/litr
Badanie to wykazuje, że zmniejszenie wielkości cząstek związku (I), zgodnie z wynalazkiem, ma wpływ na szybkość absorpcji związku (I) in vivo, przy stosowaniu stałej postaci użytkowej, a tym samym na biodostępność związku (I). Przykładowo, na podstawie analizy statystycznej, tmax dla kompozycji 52 um występuje znacznie (tj. po 1 godzinie) później niż dla kompozycji 8,4 um. Nie ma znacznej różnicy wartości tmax pomiędzy kompozycjami 20 um i 8,4 um. A zatem, początek korzyści terapeutycznych dostarczonych przez związek (I) po podaniu jest znacznie szybszy dla kompozycji 8,4 um i 20 um, w porównaniu z kompozycją 52 um.
Oprócz uwalniania i absorpcji in vivo innym ważnym aspektem własności fizycznych preparatów β-karboliny w postaci cząstek według wynalazku jest wpływ na różne etapy w procesie wytwarzania produktu stanowiącego lek. Cząstki o określonej wielkości zapewniają właściwe dostarczanie cząsteczek leku do miejsc absorpcji w przewodzie pokarmowym i umożliwiają one również lepszą kontrolę podczas procesu wytwarzania tabletek.
Następujące przykłady kompozycji są jedynie ilustracją i nie ograniczają zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d 4
Do wytwarzania gotowej końcowej formy użytkowej w postaci tabletki zawierającej 10 mg związku (I) stosowano następujące składniki
| Składnik | Ilość (mg) |
| Granulowanie | |
| Związek (I) (Partia 1, d 90 = 4) | 10,00 |
| Monohydrat laktozy | 153,80 |
| Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo) | 25,00 |
| Hydroksypropyloceluloza (EF Extra Fine) | 4,00 |
| Sól sodowa kroskarmelozy | 9,00 |
| Hydroksypropyloceluloza (EF) | 1,75 |
| Laurylosiarczan sodu | 0,70 |
| Proszki zewnętrzne | |
| Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102) | 37,50 |
| Sól sodowa kroskarmelozy | 7,00 |
| Stearynian magnezu (roślinny) | 1,25 |
| Łącznie | 250 mg |
Do wytwarzania tabletek stosowano oczyszczoną wodę USP. Podczas procesu wodę usuwano i w tabletkach pozostały minimalne jej ilości.
Tabletki wytworzono sposobem granulowania na mokro. Poniżej podano opis sposobu krok po kroku. Związek (I) i substancje pomocnicze, które mają być zgranulowane, przepuszczono przez sito. Związek (I) zmieszano na sucho z monohydratem laktozy (suszonym rozpyłowo), hydroksylopropylocelulozą, solą sodową kroskarmelozy i monohydratem laktozy. Otrzymaną sproszkowaną mieszankę granulowano z wodnym roztworem hydroksypropylocelulozy i laurylosiarczanu sodu, stosując Powrex lub inne urządzenie do granulowania z wysokim ścinaniem. W celu osiągnięcia żądanego punktu końcowego dodano jeszcze wody. Aby uniknąć zbrylania się podczas granulowania na mokro i aby uła12
PL 199 469 B1 twić suszenie, można stosować młyn. Mokry granulat wysuszono, stosując suszarkę ze złożem fluidalnym lub piec. Po wysuszeniu materiał można przesortować w celu wyeliminowania dużych agregatów. Do suchego posortowanego granulatu dodano dokładnie przesianą mikrokrystaliczną celulozę, sól sodową kroskarmelozy i stearynian magnezu. Substancje pomocnicze i suchy granulat zmieszano aż do jednorodności, stosując młyn bębnowy, młyn taśmowy lub inne odpowiednie urządzenie mieszające. Proces mieszania można podzielić na dwie fazy. W pierwszej fazie można dodać do mieszarki i mieszać mikrokrystaliczną celulozę, sól sodową kroskarmelozy i suchy granulat, a w drugiej fazie mieszania do granulatu można dodać stearynian magnezu.
Następnie zmieszany granulat sprasowano na tabletki, stosując obrotową maszynę do tabletkowania. Rdzenie tabletek pokryto powłoczką z wodnej zawiesiny mieszaniny o odpowiednim kolorze w misie do powlekania (np. Accela Gota). W celu ł atwiejszego manipulowania, powleczone tabletki opylono lekko talkiem.
Tabletki zapakowano w plastikowe pojemniki (30 tabletek/pojemnik) i zaopatrzono we wkładkę opisującą bezpieczeństwo i skuteczność kompozycji.
P r z y k ł a d 5
Analogicznymi sposobami z następujących składników wytworzono końcowe formy użytkowe w postaci tabletek zawierających 5,0 mg i 20 mg związku I.
| Składnik | Ilość (mg) | Ilość (mg) |
| Granulowanie | ||
| Związek (I) (Partia 1, d 90 = 4) | 5,00 | 20,00 |
| Monohydrat laktozy | 109,66 | 210,19 |
| Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo) | 17,50 | 35,00 |
| Hydroksypropyloceluloza | 2,80 | 5,60 |
| Sól sodowa kroskarmelozy | 6,30 | 12,60 |
| Hydroksypropyloceluloza (EF) | 1,22 | 2,45 |
| Laurylosiarczan sodu | 0,49 | 0,98 |
| Proszki zewnętrzne | ||
| Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102 ) | 26,25 | 52,50 |
| Sól sodowa kroskarmelozy | 4,90 | 9,80 |
| Stearynian magnezu (roślinny) | 0,88 | 0,88 |
| Łącznie | 175 mg | 350 mg |
W powyż szym opisie przedstawiono ogólne zasady, korzystne wykonania i sposoby wedł ug wynalazku. Jednakże, wynalazek, który ma być chroniony, nie ogranicza się do konkretnych ujawnionych tu rozwiązań, ponieważ są one jedynie przykładowe. Specjaliści w tej dziedzinie techniki będą w stanie wprowadzić róż ne warianty i zmiany bez wykraczania poza istotę wynalazku.
Claims (15)
1. Pochodna β-karboliny o wzorze (I) (I)
PL 199 469 B1 oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty w postaci wolnego leku, w którym związek jest obecny w postaci stałych cząstek nieosadzonych całkowicie w polimerycznym koprecypitacie, przy czym co najmniej 90% tych cząstek ma wielkość poniżej około 40 μm.
2. Pochodna β-karboliny według zastrz. 1, znamienna tym, że co najmniej 90% cząstek ma wielkość poniżej około 25 μm.
3. Pochodna β-karboliny według zastrz. 2, znamienna tym, że co najmniej 90% cząstek ma wielkość poniżej około 15 μm.
4 Pochodna β-karboliny według zastrz. 3, znamienna tym, że co najmniej 90% cząstek ma wielkość poniżej około 10 μm.
5. Kompozycja farmaceutyczna pochodnej β-karboliny, znamienna tym, że zawiera a) pochodną β-karboliny o wzorze (I) lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty w postaci wolnego leku, w którym związek jest obecny w postaci stałych cząstek nieosadzonych całkowicie w polimerycznym koprecypitacie, przy czym co najmniej 90% tych cząstek ma wielkość poniżej około 40 μm; oraz
b) jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników i/lub substancji pomocniczych.
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że co najmniej 90% cząstek stanowią cząstki o wielkości poniżej około 10 μm.
7. Sposób wytwarzania pochodnej β-karboliny określonej w zastrz. 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, w postaci stałych cząstek wolnego leku, polegający na wytworzeniu polimerycznego koprecypitatu z lekiem i rozdrabnianiu, znamienny tym, że obejmuje:
(a) wytworzenie stałej, wolnej postaci pochodnej β-karboliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, w której związek jest obecny w postaci stałych cząstek nieosadzonych całkowicie w polimerycznym koprecypitacie, oraz (b) rozdrobnienie otrzymanej w etapie a) stałej, wolnej postaci związku, z wytworzeniem cząstek, z których co najmniej 90% stanowią cząstki o wielkości około 40 μm.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że obejmuje ponadto etap mieszania cząstek z etapu (b) z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników i/lub substancji pomocniczych.
9. Zastosowanie pochodnej β-karboliny o wzorze (I)
PL 199 469 B1 lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, w postaci stałych, wolnych cząstek związku, z których co najmniej 90% ma wielkość poniżej około 40 nm, nieosadzonych całkowicie w polimerycznym koprecypitacie, do wytwarzania leku do leczenia dysfunkcji seksualnych u wymagającego takiego leczenia pacjenta.
10. Zastosowanie według zastrz. 9, w którym lek ma postać kompozycji określonej w zastrzeżeniu 5.
11. Zastosowanie według zastrz. 9 albo 10, w którym co najmniej 90% stałych, wolnych cząstek związku o wzorze (I) ma wielkość poniżej około 25 nm.
12. Zastosowanie według zastrz. 11, w którym co najmniej 90% stałych, wolnych cząstek związku o wzorze (I) ma wielkość poniżej około 15 nm.
13. Zastosowanie według zastrz. 12, w którym co najmniej 90% stałych, wolnych cząstek związku o wzorze (I) ma wielkość poniżej około 10 nm.
14. Zastosowanie według zastrz. 9 albo 10, w którym lek jest przeznaczony do leczenia zaburzeń erekcji u mężczyzn.
15. Zastosowanie według zastrz. 9 albo 10, w którym lek jest przeznaczony do leczenia zaburzeń popędu seksualnego u kobiet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14704899P | 1999-08-03 | 1999-08-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL353268A1 PL353268A1 (pl) | 2003-11-03 |
| PL199469B1 true PL199469B1 (pl) | 2008-09-30 |
Family
ID=22520112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL353268A PL199469B1 (pl) | 1999-08-03 | 2000-08-01 | Pochodna ß-karboliny, sposób wytwarzania pochodnej ß-karboliny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1200092B1 (pl) |
| JP (1) | JP4456788B2 (pl) |
| KR (1) | KR20020063842A (pl) |
| CN (2) | CN1377270A (pl) |
| AR (1) | AR033953A1 (pl) |
| AT (1) | ATE264680T1 (pl) |
| AU (1) | AU773666B2 (pl) |
| BR (1) | BR0012901A (pl) |
| CA (1) | CA2380087C (pl) |
| CO (1) | CO5200849A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ300151B6 (pl) |
| DE (1) | DE60010089T2 (pl) |
| DK (1) | DK1200092T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ3180A1 (pl) |
| EA (1) | EA004302B9 (pl) |
| ES (1) | ES2220506T3 (pl) |
| HK (1) | HK1044278B (pl) |
| HR (1) | HRP20020091B1 (pl) |
| HU (1) | HU229443B1 (pl) |
| IL (1) | IL147642A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02001197A (pl) |
| MY (1) | MY125428A (pl) |
| NO (1) | NO321602B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ516613A (pl) |
| PE (1) | PE20010480A1 (pl) |
| PL (1) | PL199469B1 (pl) |
| PT (1) | PT1200092E (pl) |
| SK (1) | SK286365B6 (pl) |
| SV (1) | SV2002000137A (pl) |
| TW (1) | TWI235658B (pl) |
| UA (1) | UA71629C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001008688A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200200825B (pl) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA004872B1 (ru) * | 1999-08-03 | 2004-08-26 | ЛИЛЛИ АЙКОС эЛ-эЛ-Си | β-КАРБОЛИНОВЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ |
| EP2216329A1 (en) * | 2004-10-28 | 2010-08-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for the preparation of tadalafi |
| PL1808164T3 (pl) * | 2006-01-05 | 2009-06-30 | Teva Pharma | Sposób z granulacją na mokro do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych aripiprazolu |
| DE102007028869A1 (de) * | 2007-06-22 | 2008-12-24 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil |
| MD4009C2 (ro) * | 2008-07-15 | 2010-08-31 | Институт Химии Академии Наук Молдовы | Utilizarea 1-metil-4-(N-metilaminobutil-4)-β-carbolinei în calitate de remediu antituberculos |
| DE102009033396A1 (de) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Ratiopharm Gmbh | Wässrige Lösung und gelatinierte Zusammensetzung umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor sowie diesbezügliche Verfahren und Verwendung |
| DE102009035211A1 (de) | 2009-07-29 | 2011-02-17 | Ratiopharm Gmbh | Copräzipitate umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, ihre Herstellung und Verwendung |
| WO2012085927A2 (en) * | 2010-12-02 | 2012-06-28 | Mylan Laboratories, Limited | Tadalafil compositions |
| WO2012095151A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-07-19 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | Solid pharmaceutical dosage forms comprising tadalafil and methods of preparation thereof |
| WO2012107541A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Synthon Bv | Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin |
| WO2012107092A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Synthon Bv | Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin |
| WO2012107090A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Synthon Bv | Granulated composition comprising tadalafil and a disintegrant |
| JP5930686B2 (ja) * | 2011-12-07 | 2016-06-08 | 株式会社トクヤマ | 溶解性および安定性の向上した難溶性医薬品原体及びその製造方法 |
| KR102268695B1 (ko) | 2012-03-15 | 2021-06-23 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 전자 소자 |
| WO2014003678A1 (en) * | 2012-06-28 | 2014-01-03 | Xspray Microparticles Ab | Pharmaceutical compositions comprising ambrisentan and solid dispersion particles containing tadalafil |
| WO2014003677A1 (en) * | 2012-06-28 | 2014-01-03 | Xspray Microparticles Ab | Pharmaceutical compositions comprising solid dispersion particles containing tadalafil |
| CN105310984A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-02-10 | 合肥贝霓医药科技有限公司 | 一种pde5抑制剂的超微粉体及其制备方法 |
| CN105611918B (zh) * | 2014-06-24 | 2018-08-14 | 株式会社宇信乐宝贴剂 | 含有他达拉非的口腔崩解型膜制剂及其制备方法 |
| SI3466951T1 (sl) | 2014-07-23 | 2022-05-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Proces za pripravo zaviralca CGMP-fosfodiesteraze in oralne farmacevtske formulacije, ki obsega koprecipitate tadalafila |
| JP2016106139A (ja) * | 2016-03-07 | 2016-06-16 | 株式会社トクヤマ | 溶解性および安定性の向上した難溶性医薬品原体及びその製造方法 |
| AU2018397436A1 (en) * | 2017-12-26 | 2020-08-13 | Ftf Pharma Private Limited | Liquid oral formulations for PDE V inhibitors |
| PT3510997T (pt) | 2018-01-10 | 2020-10-07 | Gap S A | Cápsulas de gelatina mole compreendendo uma suspensão de tadalafil |
| CN110638770B (zh) * | 2019-10-25 | 2022-04-05 | 株洲千金药业股份有限公司 | 他达拉非片剂的制备方法及以该方法制得的片剂 |
| WO2023227185A1 (en) | 2022-05-27 | 2023-11-30 | Rontis Hellas S.A. | Improved pharmaceutical composition containing tadalafil and nanomilling process for the preparation thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5618845A (en) * | 1994-10-06 | 1997-04-08 | Cephalon, Inc. | Acetamide derivative having defined particle size |
| GB9511220D0 (en) * | 1995-06-02 | 1995-07-26 | Glaxo Group Ltd | Solid dispersions |
-
2000
- 2000-01-08 UA UA2002010773A patent/UA71629C2/uk unknown
- 2000-08-01 CZ CZ20020387A patent/CZ300151B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 BR BR0012901-1A patent/BR0012901A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-01 SK SK172-2002A patent/SK286365B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 DK DK00952371T patent/DK1200092T3/da active
- 2000-08-01 CA CA002380087A patent/CA2380087C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 PL PL353268A patent/PL199469B1/pl unknown
- 2000-08-01 ES ES00952371T patent/ES2220506T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 IL IL14764200A patent/IL147642A0/xx active IP Right Grant
- 2000-08-01 EA EA200200119A patent/EA004302B9/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 KR KR1020027001407A patent/KR20020063842A/ko active Search and Examination
- 2000-08-01 AT AT00952371T patent/ATE264680T1/de active
- 2000-08-01 MX MXPA02001197A patent/MXPA02001197A/es active IP Right Grant
- 2000-08-01 JP JP2001513418A patent/JP4456788B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 PT PT00952371T patent/PT1200092E/pt unknown
- 2000-08-01 CN CN00813777A patent/CN1377270A/zh active Pending
- 2000-08-01 WO PCT/US2000/020981 patent/WO2001008688A2/en active Search and Examination
- 2000-08-01 HU HU0202781A patent/HU229443B1/hu unknown
- 2000-08-01 DE DE60010089T patent/DE60010089T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 AU AU65084/00A patent/AU773666B2/en not_active Expired
- 2000-08-01 NZ NZ516613A patent/NZ516613A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 DZ DZ003180A patent/DZ3180A1/xx active
- 2000-08-01 EP EP00952371A patent/EP1200092B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 CN CNA2007101408018A patent/CN101134019A/zh active Pending
- 2000-08-02 CO CO00058156A patent/CO5200849A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-02 MY MYPI20003524 patent/MY125428A/en unknown
- 2000-08-03 PE PE2000000773A patent/PE20010480A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-08-03 TW TW089115586A patent/TWI235658B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-03 AR ARP000104015A patent/AR033953A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-07 SV SV2000000137A patent/SV2002000137A/es unknown
-
2002
- 2002-01-29 HR HR20020091A patent/HRP20020091B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-30 ZA ZA200200825A patent/ZA200200825B/en unknown
- 2002-02-01 NO NO20020531A patent/NO321602B1/no unknown
- 2002-06-19 HK HK02104540.5A patent/HK1044278B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6821975B1 (en) | Beta-carboline drug products | |
| PL199469B1 (pl) | Pochodna ß-karboliny, sposób wytwarzania pochodnej ß-karboliny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca | |
| KR100738861B1 (ko) | 베타-카르볼린 약학 조성물 | |
| US10085991B2 (en) | Formulation inhibiting effects of low acid environment |