JP4456788B2 - β−カルボリン製剤 - Google Patents

Description

関連出願へのクロスリファレンス
本出願では、１９９９年８月３日に出願された米国仮特許出願第６０／１４７，０４８号に対する優先権の利益を主張する。
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、製薬化学および有機化学の分野と、ｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）を阻害すると望ましいさまざまな医療適用状態を治療する上で有用なβ−カルボリン化合物とに関する。具体的には、本発明は、安定した製薬組成物、特に従来技術において今まで得られなかった所望の生物学的利用能を達成できる組成物を、一様に組成できる粒度範囲で、β−カルボリン粒子の遊離薬剤を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】
環状グアノシン３’，５’−一リン酸特異的ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ）インヒビターには、その生化学的、生理学的および臨床的な効果からみて、平滑筋、腎臓、止血、炎症および／または内分泌機能の調節が必要なさまざまな疾患状態における有用性があるのではないかと考えられる。脈管平滑筋での主なｃＧＭＰ加水分解酵素にｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）があり、そのペニス海綿体における発現について報告がなされている（Taher et al., J.Urol., 149:285A (1993)）。このように、ＰＤＥ５は性的機能障害を治療する上での魅力的な標的なのである（Murray, DN&P 6(3):150-156(1993)）。
【０００３】
Dauganに付与された米国特許第５，８５９，００６には、ＰＤＥ５を阻害することが望ましい状態の治療に役立つ、特定クラスのβ−カルボリン化合物とβ−カルボリンを含有する製薬組成物とが開示されている。国際特許出願公開第ＷＯ９７／０３６７５号には、このクラスのβ−カルボリン化合物を性的機能障害の治療に用いることが開示されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
国際特許出願公開第ＷＯ９６／３８１３１号およびＢｕｔｌｅｒに付与された米国特許第５，９８５，３２６号に開示されているように、ＰＤＥ５インヒビターとして有用な多くのβ−カルボリン化合物は可溶性が低いため、共沈調製物が開発された。簡単に説明すると、β−カルボリンとポリマー性ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどとの共沈物を調製し、製粉し、賦形剤と混合し、圧縮して経口投与用の錠剤を形成する。しかしながら、理想とは言えない共沈物を製薬製剤に利用する、共沈生成物の正確に再現可能なロットを生成しようとすると問題が生じることが研究から明らかになった。
【０００５】
さらに、治療効果が得られるまでの平均時間が正確には求められていない中、まず第一歩として３〜４時間でβ−カルボリン化合物の最大血中濃度に達することが共沈錠剤を投与しての臨床研究から明らかになった。しかしながら、男性の勃起不全または女性の性的興奮の障害などの性的機能障害の治療では、速効性であることおよび／または効果があまり持続しないことを望む人々にとって、できるだけ短時間で最大血中濃度に達すると同時に、短時間で治療効果の得られる見込みができるだけ高いとよい場合が多い。したがって、所望の時間枠、あるいは少なくとも許容できる時間枠の範囲内で治療効果を発揮できる経口投与可能なβ−カルボリン化合物およびβ−カルボリン含有製薬組成物に対する従来技術における需要は、依然として存在している。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、特定かつ規定の粒度特性を有するβ−カルボリン化合物の遊離薬剤の粒子調製物を提供するものである。この規定の粒度によって、安定した製薬組成物を均一な剤形で得ることができる。特に、本発明は、ＰＤＥ５インヒビターの最大血中濃度を短時間で達成するおよび／またはＰＤＥ５阻害治療効果が短時間で得られる組成物を提供するものである。
【０００７】
本発明によれば、式（Ｉ）
【０００８】
【化４】

【０００９】
で表される化合物と、その薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物が得られる。ここで、この化合物は粒子形態の遊離薬剤であり、粒子の少なくとも９０％が粒度約４０ミクロン未満、好ましくは３０ミクロン未満である。β−カルボリン化合物（Ｉ）の非常に好ましい粒子では、粒子の少なくとも９０％が粒度２５ミクロン未満である。遊離化合物（Ｉ）の最も好ましい形態は、粒子の９０％が粒度１０ミクロン未満の場合である。
【００１０】
したがって、本発明は、ＰＤＥ５を阻害することに利点のある状態に対する効果的な治療に利用することが可能な、β−カルボリン化合物の遊離形態と、β−カルボリン化合物を含有する組成物とを提供するものである。β−カルボリン化合物（Ｉ）の遊離形態は、経口投与後に比較的短時間でＰＤＥ５阻害による有益な効果が得られはじめるような粒度のものである。
【００１１】
本発明はさらに、粒子化合物（Ｉ）と、１種またはそれ以上の薬学的に許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤とを含む製薬組成物にも関するものである。さらに、本発明によれば、化合物（Ｉ）および製薬組成物を、男性の勃起不全および女性の性的興奮の障害などの性的機能障害の治療に利用する方法も得られる。
【００１２】
あるいは、本発明は、上述した化合物（Ｉ）の粒子を性的機能障害の治療用薬物の製造に利用する方法を提供するものであるという言い方もできる。本発明の化合物および組成物によって治療可能な具体的な状態として、男性の勃起不全の他、女性の性的興奮の障害としても知られる女性の性的機能障害（女性の興奮の障害など）があげられるが、これに限定されるものではない。
【００１３】
したがって、本発明の一態様は、化合物（Ｉ）の粒子を含み、この粒子の少なくとも９０％が粒度約４０ミクロン未満である、上記の化合物およびその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物の遊離薬剤粒子を提供することにある。
【００１４】
本発明のもう１つの態様は、ｄ９０が４０未満である化合物（Ｉ）の遊離薬剤粒子と、１種またはそれ以上の薬学的に許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤とを含む製薬組成物と、かかる組成物の製造方法とを提供することにある。
【００１５】
本発明のさらに別の態様は、ｄ９０が４０未満の化合物（Ｉ）の遊離薬剤粒子と１種またはそれ以上の薬学的に許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤とを含む組成物を、投与の必要性のある患者に治療有効量で投与することを含む、性的機能障害の治療が必要な患者におけるその治療方法を提供することにある。性的機能障害としては、たとえば男性の勃起不全または女性の興奮の障害などが考えられる。
【００１６】
本発明のさらに他の態様は、（ａ）化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物の遊離薬剤と、（ｂ）１種またはそれ以上の薬学的に許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤と、を含む製薬組成物であって、上記の化合物を１０ｍｇ用量で用いて測定した場合に、Ｃ_maxが約１８０〜約２８０μｇ／ｌまたはＡＵＣ（０〜２４時間）が約２２８０〜約３５６０μｇ・時／ｌである、製薬組成物を提供することにある。この組成物には、固形状、懸濁液状または溶液状が可能である。
【００１７】
本発明のもう１つの態様は、（ａ）化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物と、（ｂ）１種またはそれ以上の薬学的に許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤と、を含む製薬組成物であって、上記の化合物を１０ｍｇ用量で用いて測定した場合に、Ｃ_maxが約１８０〜約２８０μｇ／ｌ、かつ、ＡＵＣ（０〜２４時間）が約２２８０〜約３５６０μｇ・時／ｌである、製薬組成物を提供することにある。この組成物には、固形状または懸濁液状が可能である。
【００１８】
本発明のもう１つの態様は、（ａ）粒子の少なくとも９０％が粒度約１０ミクロンである、化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物の遊離薬剤と、（ｂ）１種またはそれ以上の薬学的に許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤と、を含み、その生物学的に等価な組成物を含む、製薬組成物を提供することにある。この組成物には、固形状または懸濁液状が可能である。
【００１９】
本発明の上記の態様および他の態様は、本発明に関する以下の詳細な説明から明らかになろう。
【００２０】
【発明の実施の形態】
本願明細書に開示および記載する、権利請求の対象となる発明の目的で、以下の用語および略語を以下のとおり定義する。
【００２１】
「治療」という用語は、治療対象となる状態または症状の進行または重篤化を防止、低減、停止または逆転することを含む。したがって、本発明は、治療的な投与と予防的な投与の両方を適宜含むものである。
【００２２】
「有効量」という用語は、対象となる状態または症状を治療する際に有効な、化合物（Ｉ）の量または化合物（Ｉ）を含有する組成物の量である。男性の性的機能障害を治療する上での化合物（Ｉ）の有効量は、パートナーに挿入可能な程度に勃起させてこれを持続できるだけの量である。女性の性的機能障害、特に女性の性的興奮の障害を治療する上での化合物（Ｉ）の有効量は、性的に興奮した状態を達成または持続する女性の機能を高めることができるだけの量である。
【００２３】
「遊離薬剤」という用語は、各々がポリマー共沈物に密に埋入されていない化合物（Ｉ）の固形粒子を意味する。
【００２４】
「懸濁液」という用語は、化合物（Ｉ）の遊離薬剤粒子を含有する液体組成物を意味する。「溶液」という用語は、化合物（Ｉ）が溶解した液体組成物を意味する。
【００２５】
「溶媒和物」という用語は、水または酢酸などの溶媒の１種またはそれ以上の分子と会合した化合物（Ｉ）の１種またはそれ以上の分子を含む。
【００２６】
「経口剤形」という用語は、口から投与される製剤を示す一般的な意味で用いられる。当業者らは、固形経口剤形には、錠剤、カプセルおよびエアロゾルなどの形態を含むものと認識している。
【００２７】
「薬学的に許容可能な」という用語は、組成物の他のあらゆる成分と相溶であり、かつ、かかる組成物で治療される個体に対して有害ではない、キャリア、賦形剤、希釈剤、化合物（Ｉ）の塩形態および他の剤形成分を意味する。
【００２８】
化合物（Ｉ）の粒度を説明する場合については、一般に「ｄ９０」と表現され、本願明細書でもこれを用いる。たとえば、ｄ９０が４０である（またはｄ９０＝４０）とは、粒子の少なくとも９０％が粒度４０ミクロン未満であることを意味する。
【００２９】
上述したように、本発明は、化合物が粒子の遊離薬剤であり、粒子の少なくとも９０％が粒度約４０ミクロン未満であることを特徴とする、構造式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物を提供するものである。
【００３０】
Ｄａｕｇａｎに付与された米国特許第５，８５９，００６号に開示され、構造式（Ｉ）
【００３１】
【化５】

【００３２】
で表される（６Ｒ−ｔｒａｎｓ）−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチルピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオンすなわち別名（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６．１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオンを加工して粒度を特に狭い範囲におさめるようにすると、製造性が向上し、活性成分すなわち化合物（Ｉ）の生物学的利用能が改善された製薬組成物を調製することが可能になることが見出されている。
【００３３】
本発明は、遊離薬剤の粒子の少なくとも９０％が粒度約４０ミクロン（すなわちｄ９０＝４０）であり、好ましくは３０ミクロン未満である遊離化合物（Ｉ）の粒子を包含するものである。一層好ましくは、粒子の少なくとも９０％が粒度２５ミクロン未満、さらに好ましくは１５ミクロン未満であり、本発明の利点を最大限に活かすためには、ｄ９０は１０ミクロン未満である。ｄ９０がナノメートル範囲（約２００ｎｍ以下または約５０ｎｍ以下など）の粒子も企図される。しかしながら、化合物（Ｉ）のナノメートルサイズの粒子は取扱いや製剤化が難しく、凝集してしまうことが多い。したがって、遊離化合物（Ｉ）の粒子で好ましいｄ９０範囲は約１〜約４０ミクロンである。
【００３４】
遊離薬剤は結晶質であると好ましい。しかしながら、化合物（Ｉ）の非晶質および部分非晶質形態も企図され、本発明に含まれる。
【００３５】
粉砕プロセスの技法に馴染みのある者であれば、通常の製粉技法を用いて、９０％以上の粒子の粒度を制限している点が本発明の粒子化合物とサイズ分布範囲の広い粒子とをさらに区別する特徴であることは理解できよう。粉砕プロセスによって粒度を落とした物質では常に粒度むらが生じるため、本願明細書に記載の物質の粒度の違いに触れた理由は、当業者であれば容易に納得できることであろう。
【００３６】
また、本発明は、前記粒子化合物（Ｉ）と、１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤またはキャリアと、を含む、製薬組成物を提供するものである。賦形剤、希釈剤またはキャリアは、組成物の固形成分であっても液体成分であってもよい。したがって、遊離化合物（Ｉ）の粒子を含む製薬組成物は、固形組成物であってもよいし、あるいは、液体の賦形剤、希釈剤またはキャリアに遊離化合物（Ｉ）粒子を懸濁させた懸濁液であってもよい。
【００３７】
構造式（Ｉ）の化合物は、本願明細書に援用する米国特許第５，８５９，００６号に記載されている方法など、すでに確立された方法で製造可能なものである。構造式（Ｉ）の化合物の調製については、米国特許第５，８５９，００６号に具体的に明記されている。
【００３８】
粒子の粒度を判定する方法は従来技術において周知である。たとえば、本願明細書に援用する米国特許第４，６０５，５１７号に記載の一般的な方法を用いることができる。以下、こうした方法の１つについて説明するが、適用可能な方法はこれに限定されるものではない。
【００３９】
本発明の粒子化合物を調製するにあたり、まずHoribaＬＡ９１０レーザ解析／散乱式粒度分布測定装置またはこれと等価な機器など、等体積の球の直径を測定するように調節した機器を用いて、未加工状態である構造式（Ｉ）の化合物を粒度ごとにキャラクタライズする。一般に、構造式（Ｉ）で表される化合物の代表的な試料には、未加工状態で、等体積の球の直径ｄ９０が約７５〜約２００ミクロンであり、かつ、粒度分布が広い粒子が含まれるのではないかと思われる。
【００４０】
未加工状態で粒度ごとにキャラクタライズした後、ピンミルなどを用いてミル回転速度および原料供給速度が好適である条件下で遊離薬剤化合物を製粉し、粒度値を上述した本発明の限界値内におさめる。HoribaＬＡ９１０レーザ解析／散乱式粒度分布測定装置を用いてサンプリングを行うことで製粉効率をモニタリングし、同様の方法で最終粒度を確認する。ミルに１回通しただけでは所望のサイズ分布を得られない場合、さらに１回またはそれ以上ミルに通すようにする。ハンマー製粉または流体エネルギ製粉などのさまざまな製粉技法をはじめとする他の方法を利用して本願明細書に記載したような粒子を得ることも容易である。
【００４１】
未加工状態はもとより、製粉後または他の粒度低減処理を施した後であっても、化合物（Ｉ）の粒子は形状にむらがある。したがって、たとえば、強度や屈折光の角度など特性についての測定値を用いるなど、厚みや長さといった実際の粒度とは異なる測定値を用いて、これらの粒子をキャラクタライズし、この測定値を、同一の特性を有することが分かっている既知の球粒子の直径と同等とみなす必要がある。このように、粒子に「等しい球の直径」を割り当て、多数の「未知の」粒子をキャラクタライズすることで得られる値を累積度数ｖｓ．直径としてプロットしたり、あるいは、累積度数または重量に対する篩下粒度の比率を取り入れるのが普通である他の方法で、重量ｖｓ．直径としてプロットしたりすることが可能である。これによって、試料の粒度分布すなわち粒度分布曲線下の累積率を表す特性曲線が得られる。この曲線から直接値を読み取ることが可能である。あるいは、対数確率紙に測定値をプロットして直線を得、そこから値を読み取ることも可能である。
【００４２】
このようにして得られる等体積の球の直径ｄ９０は、９０％の点を累積度数プロット上に統計的に表示したものである。上記のとおり、HoribaＬＡ９１０レーザ解析／散乱式粒度分布測定装置または当業者間で周知の他の同様の装置を用いて、式（Ｉ）で表される化合物を製粉して得られる粒子の等体積の球の直径ｄ９０を評価する。このような機器を用いて粒度の分からない粒子の懸濁液についての値を得て、粒度が統計的解析結果に基づいて予測した範囲内におさまる粒子を含む対照試料を用いて、上記の機器をモニタリングする。
【００４３】
製薬組成物に製剤化する前の化合物（Ｉ）の粒度を、たとえば以下のようにして測定することが可能である。小さくした材料からなる小さな試料を分散剤溶液約１８０ｍｌに懸濁させたものについて、レーザ散乱式粒度分布測定を実施する。試料を懸濁させる前に、ＳＰＡＮ ８０の０．１％シクロヘキサン溶液を含有する、化合物（Ｉ）を用いて予備飽和させた分散剤溶液を調製する。この分散剤溶液を０．２ミクロン微小孔濾膜で濾過し、粒子−遊離分散剤溶液を得る。次に、許容可能なレーザ光遮蔽レベルが得られるまで上記の試料を分散剤溶液に加え、このレベルに達した時点で粒度分布を測定する。
【００４４】
ａ）信頼度の高い測定値を得、かつ、ｂ）懸濁された物質が等しくサンプリングされていることを確認するために、最低でも３回の測定を実施する。結果を自動的に記録してグラフ表示し、その試料についての累積％篩下ｖｓ．直径および度数比率ｖｓ．直径グラフを得る。このグラフから、等体積の球の直径値ｄ９０を導き出す（９０％累積篩下値）。
【００４５】
次に、上述した限界値内の遊離粒子にある構造式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、賦形剤、希釈剤またはキャリアと混合し、たとえば、乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液、懸濁液充填カプセルまたは固形充填カプセル、圧縮錠剤などを、化合物（Ｉ）の経口剤形として得ることができる。
【００４６】
製薬組成物中の遊離化合物（Ｉ）の粒度を測定することも可能である。たとえば、製剤化後の剤形において、あるいは、遊離薬剤の粒子として、顕微鏡的な方法によって化合物（Ｉ）のｄ９０粒度を求めることが可能であろうと思われる。まず、組成物を個々の成分に分離するか、少なくとも化合物（Ｉ）をその組成物から分離する。当業者であれば、化合物（Ｉ）を組成物から分離する際に化合物（Ｉ）の粒度を維持する分離技法に通じているであろう。たとえば、化合物（Ｉ）の粒子の粒度を変えることなく、化合物（Ｉ）の極めて水不溶性の高い粒子を残したまま組成物の水溶性の構成成分を水に溶解する。
【００４７】
このようにすれば、溶解されずに残る粒子を顕微鏡下で検査することが可能である。結晶化合物（Ｉ）を目視によって非晶質の組成物成分と区別することができる。目視検査を行い、粒度の分かっている標準化粒子と比較することによって、化合物（Ｉ）の粒度を求める。化合物（Ｉ）粒子の粒度を確実に求められるようにするには、赤外線マイクロプローブを用いて粒子をアッセイし、化合物（Ｉ）としての同一性を確認することが可能である。
【００４８】
薬学的に許容される賦形剤であれば、どのような賦形剤を用いて錠剤を形成してもよい。これらの錠剤は一般に、化合物（Ｉ）を約１〜約２０ｍｇ含有する。したがって、たとえば、液体希釈剤、固形希釈剤（好ましくは水溶性希釈剤）、湿潤剤、結合剤、崩壊剤および潤滑剤をはじめとする、安全な製剤用賦形剤として一般に認められているものと、粒子化合物（Ｉ）とを混合することが可能である。たとえば、Handbook of Pharmaceutical Excipients 2nd Edition, Amer.Pharm. Assoc. (1994)を参照のこと。好ましい固形賦形剤としては、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、クロスカルメロースナトリウムがあげられる。液体賦形剤としては、たとえば、プロピレングリコール、グリセリンおよびエタノールがあげられる。これらの製薬組成物を、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.(1990), Mack Publishing Co., Easton, PAに記載されているような標準的な製剤技法によって調製する。このような技法としては、たとえば、湿式造粒に続いて、乾燥、製粉を行い、（フィルムコーティングを使用するか、あるいはフィルムコーティング未使用で）圧縮して錠剤を得る方法、乾式造粒に続いて製粉を行い、（フィルムコーティングを使用するか、あるいはフィルムコーティング未使用で）圧縮して錠剤を得る方法、ドライブレンド後に（フィルムコーティングを使用するか、あるいはフィルムコーティング未使用で）圧縮して錠剤を得る方法、成形錠剤、サシェ、懸濁液、湿式造粒、乾燥後にゼラチンカプセルに充填する方法、ドライブレンドをゼラチンカプセルに充填する方法、懸濁液をゼラチンカプセルに充填する方法があげられる。通常、固形組成物には、表面に沈み彫りまたは刻印する形で識別記号が付されている。かかる製薬組成物中、活性成分全体で組成物の０．１重量％〜９９．９重量％、好ましくは約１〜１０重量％を占めている。賦形剤の相対重量比が以下のとおりであると好ましい。
【００４９】
【表２】

【００５０】
本発明に従って投与される化合物（Ｉ）の具体的な用量は、もちろん、投与経路、患者の生命状態および治療対象となる病理状態などをはじめとする、事例ごとに個別の事情に応じて定められるものである。一般的な日用量では、化合物（Ｉ）を約１〜約２０ｍｇ／日の無毒用量濃度で含有する。好ましい日用量は通常、約１〜約２０ｍｇ／日であり、特に、５ｍｇ、１０ｍｇおよび２０ｍｇの錠剤を必要に応じて投与する。
【００５１】
本発明の組成物は、粒子剤形に適したさまざまな経路で投与可能なものであるが、経口的に投与すると好ましい。これらの化合物は、投与前に製薬組成物として製薬化すると好ましいものである。どの程度の用量にするかは担当医師が決定する。
【００５２】
Butlerに付与された米国特許第５，９８５，３２６号に記載されている方法にほぼ準じた形で、化合物（Ｉ）／ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート共沈物を製造した。共沈物の調製後、この共沈物を製粉化し、粒度が比較的大きく粒度分布幅も比較的広い（すなわち、ｄ５０＝２００ミクロン）である粒子を得た。通常であればポリマー共沈成分から化合物（Ｉ）が放出しないｐＨで共沈物を制御溶解させた。本願出願人らは、共沈ポリマーに埋入されなかった、化合物（Ｉ）の遊離薬剤の一部が、共沈物に含まれていることを見出した。さらに、臨床研究（実施例２参照）において、本願出願人らは、投与３０分以内での化合物（Ｉ）の血中濃度は、共沈組成物中に存在する遊離薬剤が原因で生じるものであろうということも発見した。
【００５３】
化合物（Ｉ）の固形分散物を共沈物として調製するための方法に関する、Ｂｕｔｌｅｒに付与された米国特許第５，９８５，３２６号に鑑みると、これらの結果は驚くべきものである。Butlerの米国特許第５，９８５，３２６号に開示されている方法および共沈物は、難水溶性薬剤の遊離粒子と比して生物学的利用能が改善された難水溶性薬剤の固形分散物を提供することに焦点をあてたものである。したがって、Butlerの米国特許第５，９８５，３２６号では、薬剤の遊離形態を回避しようとしている。Butlerの米国特許第５，９８５，３２６号では主に、共沈物を製粉することが開示されているが、製粉後の共沈粒子の粒度については何ら開示されておらず、特に、化合物（Ｉ）の遊離薬剤が存在する場合にその比率についても、化合物（Ｉ）の遊離薬剤の粒度についても、何ら開示されていない。
【００５４】
これらの観察結果に基づき、遊離薬剤を短時間で送達した後、ポリマー共沈粒子からのｐＨ感受性放出時に速度を落としてこの薬剤を送達して、化合物（Ｉ）の二峰性送達を達成できるのではないかという結論に至った。これらの観察結果から、適した安定性を達成できる限りにおいて、遊離薬剤で完全に化合物（Ｉ）を取り込んだ組成物によって薬剤を短時間で送達できるのではないか、また、本件組成物の製造にあった明確な範囲内に薬剤の粒度を制御できるのではないかという可能性が浮かびあがった。したがって、本発明の製薬組成物に含まれる化合物（Ｉ）は、全体が粒子形態の遊離薬剤からなるものであると好ましいが、粒子形態の遊離薬剤と埋入された薬剤形態との組み合わせを含有する組成物を用いて、二峰性の薬剤送達を達成するような形であってもよい。好ましくは、遊離薬剤が、かかる組成物中の化合物（Ｉ）のうち７５％を上回る遊離薬剤である（最も好ましくは９０％を上回る遊離薬剤である）。
【００５５】
本発明の一実施形態では、化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容される賦形剤、希釈剤およびキャリアの遊離薬剤が、上記の化合物を１０ｍｇ用量で用いて測定した場合に、Ｃ_max（すなわち化合物（Ｉ）の最高血漿中濃度）が約１８０〜約２８０μｇ／Ｌ（マイクログラム／リットル）であるか、あるいは、ＡＵＣ（０〜２４時間）（すなわち０時間から２４時間の血漿中濃度曲線下面積）が約２２８０〜約３５６０μｇ・時／Ｌ（マイクログラム・時／リットル）である製薬組成物中に存在する。好ましい実施形態では、この組成物は、上記の化合物を１０ｍｇ用量で用いて測定した場合に、Ｃ_maxが約１８０〜約２８０μｇ／Ｌであり、かつ、ＡＵＣが約２２８０〜約３６５０μｇ・時／Ｌのものである。この実施形態では、組成物は、固形の希釈剤、キャリアおよび／または賦形剤を用いて、錠剤または粉末などの固形状としてもよいし、ソフトゲルに封入するなどの懸濁液状としてもよいし、あるいは、液体のキャリア、希釈剤および／またはキャリアを用いて、溶液状としてもよいものである。
【００５６】
定量化の下限を０．５ｎｇ／ｍＬとして有効なＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用し、血漿中の分析して、化合物（Ｉ）のＣ_maxおよびＡＵＣ（０〜２４時間）を求めた。メタノール：水の９０：１０混合物１５０μＬを用いる３ｍＬのEmpore SD C2カートリッジでの固相抽出によって、分析物と化合物（Ｉ）の内部標準すなわち、［¹³Ｃ］［²Ｈ₃］アイソトープとを血漿から抽出した。Penomenex Lunaフェニルヘキシル（４．６ｍｍ×１００ｍｍ、５μ）カラムに水：アセトニトリル（１０：９０）移動相を１．０ｍＬ／分で導入する高性能液体クロマトグラフィによって、分析物を分離した。大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を正イオンモードで用いて、Perkin Elmer Sciex API III Plusタンデム質量分析計によって検出を実施した。
【００５７】
血漿中のＣ_maxおよびＡＵＣ（０〜２４時間）は用量依存性であることを理解されたい。たとえば、化合物（Ｉ）を２０ｍｇ用量で含有する組成物は、１０ｍｇ用量で含有する組成物と比べてＣ_maxおよびＡＵＣ（０〜２４時間）が約２倍になる。同様に、化合物（Ｉ）を５ｍｇ用量で含有する組成物は、１０ｍｇ用量で含有する組成物と比べてＣ_maxおよびＡＵＣ（０〜２４時間）が約半分になる。
【００５８】
したがって、本発明は、たとえば、化合物（Ｉ）を２０ｍｇ用量で含有し、Ｃ_maxが約３６０〜約５６０μｇ／Ｌおよび／またはＡＵＣ（０〜２４時間）が約４５６０〜約７１２０μｇ・時／Ｌである組成物と、化合物（Ｉ）を５ｍｇ用量で含有し、Ｃ_maxが約９０〜約１４０および／またはＡＵＣ（０〜２４時間）が約１１４０〜約１７８０μｇ・時／Ｌである組成物とを包含する。当業者であれば、化合物（Ｉ）を１０ｍｇ以外の用量で含有する組成物のＣ_maxおよびＡＵＣ（０〜２４時間）を、化合物（Ｉ）を１０ｍｇ用量で含有する組成物のＣ_maxおよびＡＵＣ（０〜２４時間）と比較したり、あるいはこれに対して標準化したりすることが可能な技法に明るいであろう。
【００５９】
もう１つの実施形態では、遊離薬剤単独として、あるいは、化合物（Ｉ）の共沈物と混合された遊離薬剤として、化合物（Ｉ）と、その薬学的に許容される賦形剤、希釈剤およびキャリアとを含有する組成物が、Ｃ_max約１８０〜約２８０μｇ／Ｌ、ＡＵＣ（０〜２４時間）約２２８０〜約３６５０μｇ・時／Ｌである。この実施形態では、組成物には、固形状または懸濁液状が可能である。
【００６０】
本発明のさらに他の実施形態は、少なくとも９０％が粒度約１０ミクロン未満である、化合物（Ｉ）の粒子を治療的に有効な量で含み、かつ、薬学的に許容されるキャリア、希釈剤および賦形剤を含む、製薬組成物と、その生物学的に等価な組成物である。「生物学的に等価な組成物」という用語を、本願明細書では、ｄ９０＝１０である化合物（Ｉ）の粒子１０ｍｇ用量と、ヒトの被検体とを用いて測定した場合に、Ｃ_maxが約１８０〜約２８０μｇ／Ｌであり、かつ、ＡＵＣ（０〜２４時間）が約２２８０〜約３５６０μｇ・時／Ｌである組成物として定義する。
【００６１】
Ｃ_maxおよびＡＵＣ（０〜２４時間）については、たとえば、ヒト、霊長類、イヌ、ウサギまたは齧歯類（ラット、マウス、モルモットおよびハムスターなど）などを生物学的利用能についての被検体として用いて、当業者間で周知の方法によって求められる。好ましい被検動物はヒトおよびイヌである。
【００６２】
【実施例】
一例としてあげる以下の実施例を参照することで、本発明について一層容易に理解できよう。実施例１は、さまざまな粒度での化合物（Ｉ）の遊離薬剤のin vitro可溶性特性に関するものである。実施例２および３は、共沈物を取り込んだ組成物および比較的粒度の大きな化合物（Ｉ）と比較した、本発明による粒子を取り込んだ製薬組成物のin vivo試験に関するものである。実施例４および５は、本発明による粒子遊離薬剤を異なる用量強度で用いた製薬組成物に関するものである。
＜実施例１＞
未加工状態の粒子（ｄ９０＝７５〜２００ミクロン）から、ｄ９０（ミクロン）値を、ロット１ではｄ９０＝４、ロット２ではｄ９０＝２２、ロット３ではｄ９０＝５５、ロット４ではｄ９０＝６５、ロット５ではｄ９０＝７３、ロット６ではｄ９０＝１１６とし、粒子調製物に製粉して加工した化合物（Ｉ）を用いて、in vitro溶解試験を実施した。また、別の製粉技術を用いて、さまざまなロットを開発した。たとえば、供給速度２８〜３０ｋｇ／時の１２インチのパンケーキスタイルのジェットミルを十分な細砕圧力で使用し、ｄ９０＝４の材料を作出して、ロット１を作成した。また、ピンディスク（スタッドプレート）を取り付け、約１０，０００ｒｐｍで回転させたAlpine VPZ-160ユニバーサルミルを用いて、ロット２を作出した。
【００６３】
薬剤末約１０ｍｇを試験管に正確に秤量し、純水１ｍＬを添加し、最大２分間音波処理し、粉末が確実に濡れるようにして、ロットをin vitroにて評価した。次に、０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液１０００ｍＬの入った溶解装置の容器に、３７℃にて薬剤のスラリーを移した。複数アリコートの温溶解媒質で試験管を洗浄し、溶解容器に戻した。パドル速度を５０ｒｐｍとし、５分、１０分、２０分および３０分の時点で試料を採取し、続いてＨＰＬＣによって分析した。結果を図１に示すが、これらの結果から、化合物（Ｉ）の粒度が小さくなるにつれてin vitro溶解性が改善されることが分かる。
＜実施例２＞
本発明によって達成される、製薬組成物の生物学的利用能および再現性の改善が、ヒトにおいてin vivoにて認められる。以下の表1では、粒子遊離薬剤のｄ９０を８．４ミクロンとして実施例４および５と同様にして調製した製薬組成物が、化合物（Ｉ）とヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとの共沈物を取り込んだ組成物（共沈）と比較して示す。各例において、錠剤化した組成物を設計し、化合物（Ｉ）１０ｍｇ用量を送達した。
【００６４】
【表１】

【００６５】
ｄ９０が８．４である粒子遊離薬剤を取り込んだ組成物では、共沈物を含有する組成物（Ｔ_maxは、薬剤の最大血中濃度に達するまでの時間測定値であり、作用開始時が改善されたことを示している）と比べて、Ｔ_maxの有意な改善が認められた。これに対応して、粒子遊離薬剤では化合物（Ｉ）の血漿への吸収速度が短く、３０分の時点での幾何平均血漿濃度が、共沈製剤では２９ｎｇ／ｍｌであったのに対し、粒子遊離薬剤では５１ｎｇ／ｍｌ（１ミリリットルあたりのナノグラム量）であった。
＜実施例３＞
異なる粒度で化合物（Ｉ）を含有する錠剤の生物学的利用能を判定するための試験を行った。この錠剤には、ｄ９０＝８．４μ（ミクロン）、ｄ９０＝２０μまたはｄ９０＝５２μの粒度で化合物（Ｉ）が含まれていた。
【００６６】
この試験は、年齢１８〜６５歳の二十四（２４）名の健常な男性の被検者について実施する、３つの期間の無作為化非盲検クロスオーバー試験とし、被検者を１２名ずつ２つのグループに分けて行った。これらの３つの治療期間各々において、１０ｍｇの経口単回用量を水１８０ｍＬと共に投与し、異なる粒度で化合物（Ｉ）を含有する錠剤の薬物動態を比較した。
【００６７】
投与後、被検者らに対して薬物動態学的血液採取を行った。各治療期間での投与間には少なくとも１０日間の間隔をとり、前の治療期間からの残留化合物（Ｉ）をすべて排除した。最終投与の７〜１４日後に試験後評価を行った。
【００６８】
化合物（Ｉ）は、ｄ９０＝５２、３０および８．４μの粒度組成での経口投与後では、比較的短時間で吸収された。しかしながら、粒度を小さくするにつれて、化合物（Ｉ）の吸収速度と吸収の度合いが大きくなった。Ｃ_maxおよびＡＵＣ（０〜２４時間）のデータを比較したところ、投与後最初の２４時間での粒度組成間の吸収の差が最も顕著であることが明らかになった。本願明細書において使用するＣ_maxは化合物（Ｉ）の最高血漿中濃度と定義され、ＡＵＣ（０〜２４時間）は０時間から２４時間の血漿中濃度・時間曲線下面積と定義される。Ｃ_maxおよびＡＵＣ（０〜２４時間）はいずれも、さまざまな当業者間で周知であり、理解されているものである。
【００６９】
Ｃ_maxに鑑みると、ｄ９０＝５２μおよびｄ９０＝２０μでの組成は、９０％信頼区間（ＣＩ）が０．８〜１．２５等価限界外であったため、ｄ９０＝８．４μでの組成と生物学的に等価ではなかった。特に、８．４μでの組成と比較して、５２μおよび２０μの組成ではＣ_maxがそれぞれ３６％および２３％低かった。また、５２μの組成は、ＡＵＣ（０〜２４時間）についても８．４μの組成よりも２３％低く、８．４μの組成とは等価ではなかった。２０μおよび８．４μの組成は、ＡＵＣ（０〜２４時間）の点で生物学的に等価であった。８．４μ、２０μおよび５２μの組成は、０から無限大でのＡＵＣすなわち血漿中濃度・時間曲線下面積について生物学的に等価であった。
【００７０】
この研究から、Ｃ_maxおよびｔ_max（すなわち最高血漿中濃度到達時間）に基づく化合物（Ｉ）の吸収速度は、８．４μの組成に対して５２μの組成では遅めであることが明らかになった。上述したように、５２μおよび２０μの組成は８．４μの組成とＣ_maxが等価ではない。５２μの組成では１時間後にメジアンｔ_maxが達成されたが、これは２０μおよび８．４μの組成と同様であった。
【００７１】
ｄ９０が５２μ、２０μおよび８．４μの粒度組成について、１０ｍｇの単回用量での経口投与後の化合物（Ｉ）のさまざまな薬物動態パラメータを以下の表にまとめておく。
【００７２】
【表３】

【００７３】
この研究から、本発明による化合物（Ｉ）の粒度を小さくすることで、固形剤形からの化合物（Ｉ）in vivoでの吸収速度に影響がおよぶため、結果として化合物（Ｉ）の生物学的利用能に影響がおよぶことが明らかになった。たとえば、統計的な解析では、５２μの組成の方が８．４μの組成よりもずっと後になって（すなわち１時間）ｔ_maxが認められた。２０μと８．４μの組成ではｔ_maxに有意な差は認められなかった。したがって、投与後に化合物（Ｉ）による治療効果が得られはじめるのは、８．４μおよび２０μの組成の方が５２μの組成の場合に比して数段はやいことになる。
【００７４】
溶解とin vivoでの吸収に加え、本発明による粒子β−カルボリン調製物の物性についてのもう１つの重要な態様が、薬剤生成物製造工程のさまざまな単位作業に対する影響である。粒度を特定することで、胃腸管の吸収部位に対して薬剤分子を着実に送達させることが可能であるが、錠剤製造工程においても一層良く制御を行うことができる。
【００７５】
以下の組成例は一例にすぎず、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
＜実施例４＞
以下の調合を用いて、化合物（Ｉ）１０ｍｇを提供する錠剤の最終剤形を調製した。
【００７６】
【表４】

【００７７】
錠剤の製造時にはＵＳＰ規格の純水を用いた。加工時に水分を除去し、最終錠剤には最低限の量しか残らないようにした。
【００７８】
湿式造粒プロセスを用いて錠剤を製造する。このプロセスを段階ごとに説明する。造粒対象となる化合物（Ｉ）および賦形剤を安全ふるいにかけた。化合物（Ｉ）を、ラクトース一水和物（噴霧乾燥）、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびラクトース一水和物とドライブレンドする。得られる粉末ブレンドを、ヒドロキシプロピルセルロースおよびラウリル硫酸ナトリウムの水溶液を用いて、Powrexまたは他の好適な高剪断造粒法によって造粒した。所望のエンドポイントを達成すべく水を追加してもよい。ミルを用いて、湿式造粒物の塊を崩し、乾燥を容易にすることが可能である。流動床乾燥機または乾燥用オーブンを用いて湿式造粒物を乾燥させた。乾燥後、材料のサイジングを行い、大きな凝集塊をすべて除去した。微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを安全ふるいにかけ、サイジング後の乾燥顆粒に加えた。転倒回転ミキサー、リボンミキサーまたは他の好適な混合装置を用いて、これらの賦形剤と乾式造粒物とを均一になるまで混合した。この混合プロセスを２つのフェーズに分けることが可能である。第１のフェーズでは、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび乾燥造粒物をミキサーに加えてブレンドし、続いて、上記の造粒物にステアリン酸マグネシウムを加えて第２の混合フェーズを実施した。
【００７９】
次に、回転圧縮装置を用いて混合後の造粒物を圧縮して錠剤にした。コーティングパン（Accela Cottaなど）の中で核の錠剤に適当な着色混合物の懸濁液をフィルムコーティングした。コーティングを施した錠剤に対して、タルクを軽く散布し、錠剤の取扱特性を改善してもよい。
【００８０】
これらの錠剤を、製剤の安全性および薬効について説明した能書を添えてプラスチック製の容器に詰める（３０錠／容器）。
＜実施例５＞
同様の方法によって、以下の調合を用いて、化合物（Ｉ）５．０ｍｇおよび２０ｍｇを提供する錠剤の最終剤形を調製した。
【００８１】
【表５】

【００８２】
上記の明細書にて、本発明の原理、好ましい実施形態および作用について説明したが、本願による権利保護を想定している本発明は、ここに開示する特定の形態に限定されるものではない。これらの形態は限定的なものではなく一例にすぎないためである。当業者であれば、本発明の趣旨から逸脱することなく、さまざまな変更および改変を施すことができるであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】 溶解した化合物（Ｉ）の％ｖｓ．時間のプロットを含み、さまざまな粒度での化合物（Ｉ）in vitro溶解特性を示している。

Claims (6)

1. 化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物からなる遊離薬剤粒子であって、当該化合物が、以下の式、すなわち；
   

   

   で表され、かつ当該粒子の少なくとも９０％が、１ミクロン乃至２０ミクロンの粒度を有する、ことを特徴とする遊離薬剤粒子。
2. 請求項１に記載の遊離薬剤粒子と１種またはそれ以上の薬学的に許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤とを含む、ことを特徴とする固形組成物または懸濁液の形態の製薬組成物。
3. 前記遊離薬剤粒子が、粒子形態である請求項２に記載の製薬組成物。
4. 男性の勃起不全または女性の性的興奮の障害の治療剤を製造するための請求項２または３に記載の製薬組成物の使用。
5. 請求項１に記載の遊離薬剤粒子を製造する方法であって、以下の工程、すなわち；
   (ａ) 以下の式、すなわち；
   

   

   で表される固形遊離形態の化合物を調製し、および
   (ｂ) 当該化合物を粉砕して、その少なくとも９０％が、１ミクロン乃至２０ミクロンの粒度である粒子を得る、
   工程を含む、ことを特徴とする遊離薬剤粒子を製造する方法。
6. 前記工程(ｂ)を終えて得られた粒子と、１種またはそれ以上の薬学的に許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤とを混合する工程をさらに含む請求項５に記載の方法。

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