UA71629C2 - Composition containing free drug particulate form of ?-carboline (variants), method for its manufacture (variants), and method for treating sexual dysfunction - Google Patents

Description

форму відкритого для доступу лікарського засобу, яким є сполука (І) з 490 меншим ніж 40мкм, та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або наповнювачів, та спосіб виготовлення такої композиції.

Ще одним аспектом даного винаходу є метод лікування статевої дисфункції у пацієнтів, які його потребують, який полягає у призначенні пацієнту терапевтично ефективної кількості композиції, що містить частинки порошкоподібної форми відкитого для доступу лікарського засобу, яким є сполука (І), з 490 меншим ніж 40 та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або наповнювачів. Згаданою статевою дисфункцією може бути, наприклад, еректильна дисфункція у чоловіків або порушення збудження у жінок.

Іще одним аспектом даного винаходу є створення фармацевтичної композиції, що містить: а) відкриту для доступу форму лікарського засобу, яким є сполука (І) та її фармацевтично прийнятні солі та сольвати, та б) один або білоше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або наповнювачів, причому згадана композиція виявляє максимальну концентрацію (Смакс) приблизно 180-280 мікрограмів/літр або ДИС (0-24) (Ше агеа опдег те ріазта сопсепігайіоп сигме) (тобто зону під кривою концентрації у плазмі за період від 0 до 24 годин) приблизно 2280-3560ийг-тод/л (мікрограмів-год/літр), виміряних при використанні дози сполуки 10 міліграмів. Композиція може бути у вигляді твердого тіла, суспензії або розчину.

Ще одним аспектом даного винаходу є створення фармацевтичної композиції, що містить: а) відкриту для доступу форму лікарського засобу, яким є сполука (І) та її фармацевтично прийнятні солі та сольвати, причому принаймні 9095 частинок мають розмір менший ніж 1Омкм, та б) один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або наповнювачів; та її біоеквівалентної композиції. Композиція може бути у вигляді твердого тіла або суспензії.

Ці та інші аспекти даного винаходу стануть очевидними з подальшого детального опису винаходу.

Фіг.1 - графіки процентного вмісту розчиненої сполуки (І) в залежності від часу, які демонструють показники розчинення іп міїго сполуки (І) при різних розмірах частинок.

Для цілей заявленого і описаного тут винаходу наступні терміни та скорочення визначено таким чином.

Термін "лікування" включає запобігання, зниження, припинення або зміну напряму прогресування або небезпечності стану, який лікують, або симптомів. Як такий даний винахід включає і терапевтичне, і профілактичне приймання, в залежності від доцільності.

Термін "ефективна кількість" означає кількість сполуки (І) або композиції, що містить сполуку (І), яка є ефективною при лікуванні стану або симптому, що становить інтерес. При лікуванні статевої дисфункції у чоловіків ефективною кількістю сполуки (І) є кількість, достатня для забезпечення та підтримання ерекції, при якій можливе проникнення у партнера. При лікуванні статевої дисфункції у жінок, зокрема порушень статевого збудження, ефективною кількістю сполуки (І) є кількість, достатня для підвищення здатності жінки досягати збудженого стану або підтримувати його.

Термін "відкритий для доступу лікарський засіб" означає тверді частинки сполуки (І), неповністю оточені полімерним співосадом.

Термін "суспензія" означає рідку композицію, що містить частинки відкритого для доступу лікарського засобу - сполуки (І). Термін "розчин" означає рідку композицію з розчиненою у ній сполукою (І).

Термін "сольват" означає одну або більше молекул сполуки (І), зв'язаних з однією або більше молекул розчинника, наприклад води або оцтової кислоти.

Термін "оральна лікарська форма" використано у загальному розумінні, і він означає фармацевтичні готові продукти, призначені для приймання через рот. До твердих оральних лікарських форм фахівці відносять таблетки, капсули та аерозолі.

Під терміном "фармацевтично прийнятні" розуміють носії, наповнювачі, розріджувачі, соляні форми сполуки (І) та інші інгредієнти композиції, які є сумісними з усіма іншими інгредієнтами композиції і не є шкідливими для людини, яку лікують цією композицією.

Розмір частинок сполуки (І) згідно із загальноприйнятою термінологією, яку застосовано і в даному описі, позначається як "а90". Наприклад, а90 40 (або 1490-40) означає, що принаймні 9095 частинок мають розмір менший ніж 40мкм.

Як зазначалось, даний винахід пропонує сполуку зі структурною формулою (І) та фармацевтично прийнятні солі та сольвати, і характеризується тим, що згадана сполука являє собою порошкоподібну форму відкритий для доступу лікарського засобу, в якій принаймні 9095 частинок мають розмір менший ніжий 40мкм.

Виявлено, що в результаті обробки (6А-транс)-6-(1,3-бензодіоксол-5-ил)-2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2-метилпіразино(1",2":1, 6|піридоїЇ3,4-бі|індол- 1,4-діону, інша назва (6А,12ан)-2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2-метил-6-(3,4-метиленедіоксифеніл)піризиної(2",1":6,1|піридоїЇ3,4-б|індол- 1,4-діон, описаного у патенті США Ме5859006 (Оацдап) і представленого структурною формулою (1): я о

Ссосгу"

Дай н . ре! о о-/ для забезпечення розміру частинок у конкретних вузьких межах, підвищується продуктивність виготовлення і можна одержати фармацевтичні композиції з поліпшеною біологічною доступністю активного інгредієнта, тобто сполуки (1).

Даний винахід стосується частинок відкритої для доступу сполуки (І), причому принаймні 9095 частинок відкритого для доступу лікарського засобу мають розмір менший ніж 40мкм (тобто 490-540), краще менший ніж

ЗОмкм. Ще краще, якщо принаймні 9095 частинок мають розмір менший ніж 25мкм, ще краще - менший ніж 15мкм, а для досягнення повної переваги даного винаходу 890 повинно становити менше ніж тОмкм. Також розглядаються частинки, що мають 490 у нанометричному діапазоні (наприклад, приблизно 200нм або менше чи приблизно 50нм або менше). Однак частинки сполуки (І) нанометричного розміру важко обробляти, з них важко готувати лікарські засоби, і вони мають тенденцію агрегуватися. Тому для частинок вільної для доступу сполуки (І) кращим діапазоном 490 є приблизно 1-40мкм.

Крім того краще, якщо відкритий для доступу лікарський засіб є кристалічним. Однак також розглядаються аморфні та частково аморфні форми сполуки (І), і вони входять у межі даного винаходу.

Фахівці, знайомі з обладнанням для процесу подрібнення, розуміють, що межа, встановлена на розмір для 9095 або більше частинок, при використанні нормального подрібнювального обладнання, - це ознака для подальшого розрізнення запропонованих даним винаходом сполук у вигляді частинок і частинок з більш широким розподілом за величиною. Через розмірні коливання у всій речовині, розмір якої зменшено в результаті процесу подрібнення, таке вираження відмінностей у розмірах частинок, як у даному описі, очевидне для фахівців у цій галузі.

Даний винахід також пропонує фармацевтичні композиції, що містять згадану сполуку (І) у вигляді частинок та один або білошефармацевтично прийнятних наповнювачів, розріджувачів або носіїв. Наповнювач, розріджувач або носій може бути твердим компонентом композиції або рідким. Відповідно, фармацевтичні композиції, що містять частинки відкритої для доступу сполуки (І), можуть являти собою тверду композицію або суспензію частинок відкритої для доступу сполуки (І) у рідкому наповнювачі, розріджувачі або носії.

Сполуку з наведеною вище структурною формулою (І) можна отримувати існуючими методами, такими, наприклад, які детально описано у патенті США Ме5859006, наведеному тут як посилання. Приготування сполуки зі структурною формулою (І), зокрема, описується у патенті США Ме5859006.

Способи визначення розміру частинок добре відомі фахівцям. Наприклад, можна застосувати загальний спосіб, про який йдеться у патенті США Мо 4605517, наведеному тут як посилання. Нижче описано один спосіб, який не обмежує даного винаходу.

При приготуванні запропонованої даним винаходом порошкоподібної сполуки сполуку зі структурною формулою (І), у її необробленому стані, спочатку ідентифікують за розміром, використовуючи прилад для вимірювання еквівалентного сферичного об'ємного діаметра, наприклад лазерний розсіюючий аналізатор розподілу частинок за розміром Ногіва ГА 910 або еквівалентний прилад. Як правило, типовий зразок сполуки зі структурною формулою (І) містить, у необробленому стані, частинки з еквівалентним сферичним об'ємним діаметром 90 приблизно 75-200мкм і частинки з широким розподілом за розміром.

Після ідентифікування за розміром в необробленому стані вільний для доступу лікарський засіб, яким є згадана сполука, подрібнюють, використовуючи, наприклад, розбивний барабан при відповідному режимі швидкості обертання барабану та швидкості подачі, щоб надати частинкам розміру у вищезазначених межах, запропонованих даним винаходом. Ефективність подрібнення контролюють на основі зразків, використовуючи лазерний розсіюючий аналізатор розподілу частинок за розміром Ногіра ГА 910, і кінцевий розмір частинок підтверджують аналогічним чином. Якщо після першого проходження через барабан не отримують необхідного розміру, здійснюють один або більше додаткових циклів подрібнення. Прийнятні також інші методи отримання описаних частинок, в тому числі різне подрібнювальне обладнання, наприклад молоткова дробарка або струминний млин.

Частинки сполуки (І) у необробленому стані і після подрібнення, і після інших методів зменшення розміру частинок мають неправильну форму. Тому, необхідно ідентифікувати ці частинки за виміром, що відрізняється від фактичного розміру типу товщини або довжини, наприклад, вимірюванням властивості типу спектральної інтенсивності та кута заломленого світла, і встановити рівність цього виміру з діаметром відомих сферичних частинок, що мають таку саму виміряну властивість. Таким чином, ці частинки класифікують за "еквівалентним сферичним діаметром". Значення, виявлені при ідентифікуванні великої кількості "невідомих" частинок, можна відобразити у вигляді графіків кумулятивної частоти в залежності від діаметра або іншими порядками залежності маси від діаметра, як правило, приймаючи значення, нижче заданого розміру (у 95) за кумулятивну частоту або масу. Це дає можливість визначити характеристичну криву, що відображає розподіл за розміром у зразку, тобто кумулятивну криву розподілу недостатнього розміру (у 95). Значення можна зчитувати прямо з кривої або, навпаки, виміри наносити на логарифмо-імовірнісний папір, щоб скласти пряму лінію, і значення можна зчитувати з неї.

Визначений таким чином сферичний об'ємний діаметр 490 є статистичним відображенням позначки 90905 на графіку кумулятивної частоти. Як вже зазначалось, еквівалентний сферичний об'ємний діаметр а90 частинок подрібненої сполуки з формулою (І) оцінюють, використовуючи лазерний розсіюючий аналізатор розподілу частинок за розміром Ногіра ГА 910 або інший аналогічний прилад, відомий фахівцям.

Застосовуючи такий прилад, отримують значення для суспензії частинок невідомого розміру, і прилад регулюють, використовуючи контрольний зразок з частинками, розмір яких знаходиться у межах очікуваного розмірного діапазону, визначеного на основі статистичного аналізу контрольного зразка.

Розмір частинок сполуки (І) перед уведенням у фармацевтичну композицію можна виміряти, наприклад, таким чином. Лазерний розсіюючий аналіз розподілу частинок за розміром здійснюють на малому зразку подрібненого матеріалу, який суспендують у приблизно 180мл розчину диспергуючого агента. Перед суспендуванням зразка готують розчин диспергуючого агента, що містить 0,195 Спану 80 у циклогексані, попередньо насиченому сполукою (І). Розчин диспергуючого агента пропускають через фільтр з мікропористою мембраною з розміром пор 0,2мкм для отримання розчину диспергуючого агента без частинок.

Потім у розчин диспергуючого агента додають зразок, доки не буде досягнуто прийнятного рівня матування лазерного світла, при якому визначають розподіл частинок за розміром.

Як мінімум здійснюють потрійні вимірювання: а) для забезпечення більшої надійності вимірювань; б) для підтвердження еквівалентної вибірки суспендованого матеріалу. Результати автоматично записуються та графічно відображуються для складання кумулятивної процентної концентрації частинок недостатнього розміру в залежності від діаметра та частотної процентної концентрації в залежності від діаметра для цього зразка. Виходячи з цього, виводять значення й90 еквівалентного сферичного об'ємного діаметра (9095 кумулятивну концентрацію частинок недостатнього розміру).

Сполуку зі структурною формулою (І) у відкритій для доступу порошкоподібній формі з частинками у вищезгаданих межах потім при необхідності можна змішувати з наповнювачами, розріджувачами або носіями для отримання, наприклад, сухих порошків, аерозолей, суспензій, капсул, наповнених суспензією або твердими частинками, та пресованих таблеток як оральних лікарських форм сполуки (1).

Розмір частинок відкритої для доступу сполуки (І) у фармацевтичній композиції також можна визначити.

Наприклад, 490 частинок сполуки (І) можна визначити або у приготованій лікарській формі, або у частинок відкритого для доступу лікарського засобу, за допомогою мікроскопу. Спочатку композицію розділяють на її окремі компоненти або принаймні сполуку (І) відокремлюють від композиції. Фахівці знають методику розділення, при якій розміри частинок сполуки (І) зберігаються під час відокремлення сполуки (І) від композиції. Наприклад, розчинні у воді компоненти композиції можна розчинити у воді, залишаючи нерозчинні у воді частинки сполуки (І), не змінюючи при цьому розміру частинок останньої.

Нерозчинені частинки потім можна дослідити під мікроскопом. Кристалічну сполуку (І) можна візуально відрізнити від аморфних інгредієнтів композиції. Розмір частинок сполуки (І) визначають шляхом візуального дослідження та порівняння зі стандартизованими частинками відомого розміру. Щоб упевнитися, що розмір частинок сполуки (І) визначається, можна застосувати інфрачервоний мікрозонд для аналізу частинок та підтвердження їх ідентичності зі сполукою (1).

Для приготування таблеток можна застосовувати будь-які фармацевтично прийнятні наповнювачі. Як правило, таблетки містять приблизно 1-2 мг сполуки (І). Тому, наприклад, сполуку (І) у вигляді частинок можна змішувати з фармацевтичними наповнювачами, загально визнаними як безпечні, до яких відносяться рідкі розріджувачі, тверді розріджувачі (краще розчинні у воді), змочувальні агенти, зв'язки, агенти, що викликають дезінтеграцію, та мастила. Див., наприклад, Довідник з фармацевтичних наповнювачів, 2-е видання, Амер. фарм. асоц. (1994). Твердими наповнювачами, яким віддається перевага, є лактоза, гідроксипропілцелюлоза, лаурилсульфат натрію, мікрокристалічна целюлоза, тальк, колоїдний діоксид кремнію, крохмаль, стеарат магнію, стеаринова кислота та Ма-кармелоза, перехресно зшита. До рідких наповнювачів відносяться, наприклад, пропіленгліколь, гліцерин та етанол. Фармацевтичні композиції готують стандартними методами виготовлення фармацевтичних препаратів, описаними у Ветіпдіоп'5 Рпагтасеціїса! бсіепсев, 1817 Ей. (1990),

Маск Рибіїзпіпд Со., Еавіоп, Р.А. Ці методи включають, наприклад, мокре гранулювання з наступним сушінням, подрібненням та пресуванням у таблетки з плівковим покриттям або без нього; сухе гранулювання з наступним подрібненням, пресуванням у таблетки з плівковим покриттям або без нього; сухе змішування з наступним пресуванням у таблетки з плівковим покриттям або без нього; формовані таблетки; сухі ароматичні речовини; суспензії; мокре гранулювання з сушінням та уведенням у желатинові капсули; або суспендування з уведенням у

Желатинові капсули. Як правило, тверді композиції мають позначки, витиснеш або надруковані на поверхні. Загальна кількість активних інгредієнтів у таких

Фармацевтичних композиціях становить 0,1-99,995, краще 1-10мас.9о композиції. Краще, щоб відносний масовий процентний вміст наповнювачів був таким: ш--и 53 ДИКО мас.оо

Нестеттн- а ШАРІ (зв'язка/розріджувач) 1-5 пеня кіз агент, що викликає дезінтеграцію 3-10

Віднині пні ШЕУ агент) 0-5

Мікрокристалічна целюлоза (розріджувач/агент, що викликає дезінтеграцію 5-50

Конкретну дозу сполуки (І), призначену згідно з даним винаходом, звичайно, визначають в залежності від конкретних обставин, що відповідають випадку, в тому числі, наприклад, від способу застосування лікарського засобу, стану пацієнта та паталогічного стану, що лікують. Звичайна денна доза становить нетоксичний рівень дозування: 1-20мг/день сполуки (І). Денні дози, яким віддається перевага, складають, як правило, 1-20мг/день, зокрема таблетки по 5мг, 10мг та 20мг, які призначають в залежності від необхідності.

Запропоновані композиції можна приймати багатьма способами, що відповідають лікарським формам у вигляді частинок, і краще їх приймати орально. Такі сполуки краще готувати як фармацевтичні композиції перед прийманням. Вибір дози визначає штатний лікар лікарні.

Методом, описаним у патенті США Ме5985326 (Вшег), виготовили співосад сполука (П/фталат гідроксипропілцелюлози. Після приготування співосад подрібнили для отримання частинок з відносно великим розміром і відносно широким розподілом частинок за розміром, тобто а50-200мкм. Цей співосад піддали регульованому розчиненню при рн, при якому сполука (І) звичайно не вивільняється з полімерного співосаду.

Виявили, що частина лікарського засобу, яким є сполука (1), міститься у співосаді у відкритій для доступу формі, тобто не він повністю оточений співосадженим полімером При клінічних дослідженнях (див. Приклад 2) крім того виявили, що кількість сполуки (І) у крові впродовж 30 хвилин від часу приймання може бути завдячена наявності у співосаджених композиціях відкритого для доступу лікарського засобу.

Ці результати є несподіваними, беручи до уваги патент США Мо5985326 (Вшег), що описує спосіб приготування твердої дисперсії сполуки (І) у вигляді співосаду. Описані в цьому патенті спосіб та співосад спрямовані на отримання твердої дисперсії слаборозчинного у воді лікарського засобу що має підвищену біологічну доступність, порівняно з слаборозчинним у воді лікарським засобом у формі вільних частинок. Тому у патенті США Ме5985326 намагаються уникнути лікарського засобу у формі вільних частинок. В згаданому патенті взагалі описано подрібнення співосаду, але не йдеться про розмір частинок співосаду після подрібнення і, зокрема, нічого не сказано ні про наявність лікарського засобу, яким є сполука (І), у формі відкритій для доступу, ні, в разі наявності, про розмір частинок відкритої для доступу форми лікарського засобу, яким є сполука (1).

Виходячи з цих спостережень, дійшли висновку, що можна досягти бімодальної доставки сполуки (Її) шляхом швидкої доставки відкритим для доступу лікарським засобом і наступної повільнішої доставки лікарського засобу при вивільненні, чутливому до рн, з частинок полімерного співосаду. Ці спостереження, в свою чергу, привели до припущення, що швидку доставку лікарського засобу можна здійснювати за допомогою композицій, які містять сполуку (І) виключно у формі відкритого для доступу лікарського засобу, за умови, що при приготуванні композиції буде досягнуто відповідної стабільності і розмір частинок лікарського засобу буде знаходитись у чітко визначеному діапазоні. Тому, краще, щоб сполука (І) у запропонованих даним винаходом фармацевтичних композиціях складалася виключно з порошкоподібної форми відкритого для доступу лікарського засобу, але, як варіант, така композиція може містити комбінацію порошкоподібної форми відкритого для доступу лікарського засобу і лікарську форму у вигляді повністю оточеного лікарського засобу для забезпечення бімодальної доставки лікарського засобу. Краще, якщо в таких композиціях відкритий для доступу лікарський засіб, який є сполукою (І), складає 7595 (найкраще більше 90905).

В одному варіанті даного винаходу лікарський засіб, яким є сполука (І), у відкритій для доступу формі та фармацевтично прийнятні наповнювачі, розріджувачі та носії є присутніми у фармацевтичній композиції, яка виявляє Смак (тобто максимальну виміряну концентрацію сполуки (І) у плазмі) приблизно 180-280 йг/л (мікрограмів/літр) або АС (0-24) (Ше агеа ипаег Ше ріазта сопсепігайоп сигме) (тобто зону під кривою концентрації у плазмі за період від 0 до 24 годин) приблизно 2280-3560нГ.-год/л (мікрограмів-год/літр), виміряні при використанні дози сполуки 10 мг. В цьому варіанті композиція може бути у вигляді твердого тіла, наприклад таблетки або порошку, в результаті застосування твердих розріджувачів, носіїв та/або наповнювачів, або у вигляді суспензії, наприклад взятої в капсули з м'якого гелю, або у вигляді розчину в результаті використання рідких наповнювачів, розріджувачів та/або носіїв.

Смакс та АОС (0-24) визначали, аналізуючи на сполуку (І) у плазмі, використовуючи достовірний метод

ЛС/МС/МС (метод лазерного розсіювання/молекулярної спктроскопії/мас-спектрометрії) при більш низькій межі кількісного визначення - 0,5нг/мл Аналіти та внутрішній стандарт, тобто ізотопи (ЗСІ| (гНзі| сполуки (1), екстрагували з плазми шляхом екстракції твердої фази за допомогою втулок Етроге 5О С2 місткістю Змл, використовуючи 150дл суміші метанол/вода із співвідношенням 90:10. Аналіти розділили, застосувавши високоефективну рідинну хроматографію з колонкою з фенілгексилу Репотепех І ипа (4,6бммх100мм, 5р) з мобільною фазою у вигляді суміші вода/ацетонітрил (10 90) при швидкості 1,0мл/хв Детектування здійснювали, застосовуючи спарений мас-спектрометр Регкіп ЕІтег Зсіех АРІ І Рій5, при використанні хімічної іонізації при атмосферному тиску у режимі позитивних іонів.

Слід розуміти, що Смакс та АОС (0-24) у плазмі залежить від дози. Наприклад, композиція, що містить дозу сполуки 20 мг, виявить Смак. та АОС (0-24), приблизно удвічі більші, ніж композиція, що містить дозу 10мг.

Аналогічно, композиція, що містить дозу сполуки (І) 5мг, виявить Смак та АОС (0-24), приблизно наполовину менші, ніж композиція, що містить дозу 10мг.

Відповідно, даний винахід охоплює, наприклад, композиції, що містять 20мг-дозу сполуки (І) і виявляють

Смакс приблизно 360-56О0нг/л та/"або ДОС (0-24) приблизно 4560-7120 -год/л, та композицію, що містить 5мг- дозу сполуки (І) і виявляє Смак приблизно 90-140иг/л та/або ДОС (0-24) приблизно 1140-1780нг-год/л Фахівцям відома методика, за якою Смак та АС (0-24) композицій, що містять дозу сполуки (І) не 10мг, можна порівнювати або стандартизувати з Смакс та АОС (0-24) композиції, що містить дозу сполуки (І) 10мг

В іншому варіанті композиція, що містить сполуку (І), у вигляді або тільки відкритого для доступу лікарського засобу, або відкритого для доступу лікарського засобу, змішаного зі співосадом сполуки (І), та фармацевтично прийнятні наповнювачі, розріджувачі та носії, виявляє Смакс приблизно 180-280нг/л та АОС (0- 24) приблизно 2280-3650Онг-год/л В цьому варіанті композиція може бути у вигляді твердого тіла або суспензії

В ще одному варіанті даний винахід пропонує фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість частинок сполуки (І) та фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі та наповнювачі, в якій принаймні 9095 частинок сполуки (І) мають розмір менший ніж 1Омкм, та її біоеквівалентні композиції.

Термін "біоеквівалентні композиції" в даному описі означають композицію, що виявляють Смакс Приблизно 180- 280шг/л та АОС (0-24) приблизно 2280-3560 -год/л, виміряні при використанні 1Омг-дози частинок сполуки (І) з а90-10 та людини як об'єкту для аналізу.

Смакс та АОС (0-24) можна визначати методами, добре відомими фахівцям, використовуючи, наприклад, як об'єкти для аналізу на біоеквівалентність людей, приматів, собак, кролів або гризунів (наприклад, щурів, мишей, морських свинок та хом'яків). Кращими об'єктами для аналізу є люди та собаки.

Даний винахід стане більш зрозумілим після розглядання наступних ілюстративних прикладів, з яких

Приклад 1 стосується характеристик розчинності іп міго лікарського засобу, яким є сполука (1), у відкритій для доступу формі з різними розмірами частинок; Приклади 2 і З стосуються досліджень іп міго фармацевтичних композицій, що включають порошкоподібну форму згідно з даним винаходом, у порівнянні з композиціями, що включають співосад та сполуку (І) з відносно великим розміром частинок; Приклади 4 і 5 стосуються фармацевтичних композицій, в яких використовується порошкоподібна форма відкритого для доступу лікарського засобу згідно з даним винаходом у різних дозуваннях.

Приклад 1

Дослідження на розчинність іп міго здійснювали, використовуючи сполуку (І), яку з її необробленого стану у формі частинок (090-75-200мкм) подрібнили до отримання препаратів у формі частинок з такими розмірами, а9о (у мікронах): зразок Мо1, 4904; зразок Ме2, 90-22; зразок Ме3, 4900-55; зразок Ме4, 490-655; зразок Ме5, 490-733 та зразок Моб, 490-116.

Для розробки різних зразків застосовували різні технології подрібнення. Наприклад, зразок Ме 1 виготовили, використовуючи 12 дюймову струминну дробарку плоскопаралельного типу зі швидкістю подачі 28-30кг/год з тиском подрібнення, достатнім для отримання матеріалу з 49054. Зразок Ме2 приготували в універсальній дробарці, оснащеній дисками на шпильках (виступаючими пластинами), зі швидкістю обертання приблизно 10000об/хв.

Зразки оцінювали іп міго, точно зважуючи 10мг лікарського засобу у пробірку, додаючи 1 мл очищеної води та обробляючи ультразвуком протягом до 2 хвилин для для забезпечення змочування порошку. Шлам лікарського засобу потім перенесли у камеру апарату для розчинення, що містила 1000О0мл 0,595 лаурилсульфату натрію при 37"С Пробірку промили багато разів теплим розчинюючим середовищем і повернули у камеру для розчинення. Швидкість мішалки була 50об/хв, зразки виймали через 5, 10, 20 та 30 хвилин і потім аналізували методом високоефективної рідинної хроматографії. Результати показані на фіг. 1, і вони демонструють, що розчинність іп міго поліпшується при менших розмірах частинок сполуки (1).

Приклад 2

Підвищення біологічної доступності та відтворюваності фармацевтичних композицій, яких досягають завдяки даному винаходу, виявляється в організмі людини. У наступній таблиці 1 наведено фармацевтичні композиції, приготовані як у Прикладах 4 і 5, з порошкоподібним відкритим для доступу лікарським засобом з роміром частинок 490-4мкм у порівнянні з композицією, що включала співосад сполуки (І) та фталату гідроксипропілметилцелюлози (співосад). У кожному випадку було розраховано, що таблетована композиція має доставляти 1Омг дозу сполуки (І).

Таблиця 1

Оцінка іп мімо

Фармацевтична композиція т, пацієнтів | (години)

Відкритий для доступу лікарський засіб, яким є сполука (І 18 2,0

Композиція, що включала порошкоподібний відкритий для доступу лікарський засіб у формі частинок і мала а90-8,4, показала значно кращий максимальний час порівняно з композицією, що містила співосад (часмакс - це час досягнення пікових рівнів лікарського засобу у крові, який є індікатором прискорення настання ді). Композиція з порошкоподібною формою відкритого для доступу лікарського засобу відповідно забезпечила більшу швидкість абсорбції сполуки (І) у плазму з геометричним середнім рівнем у плазмі через хвилин 51нг/мл (нанограмів на мілілітр) порівняно з 29нг/мл для композиції із співосаду.

Приклад З

Проводили дослідження для визначення біоеквівалентності таблеток, що містили сполуку (1) при різних розмірах частинок. Таблетки містили сполуку (І) при розмірах частинок 490-8,4н (мікрон), 4905203 або азо-52н.

Дослідження було з відкритим маркуванням, безвибірковим, триперіодовим, перехресним, і його проводили на 24 здорових суб'єктах чоловічої статі у віці 18-65 років, поділених на дві групи, по 12 чоловік у кожній. Разову оральну дозу 1Омг призначали з 180мл води в кожному з трьох періодів лікування і порівнювали фармакокінетику таблеток, що містили сполуку (І) при різних розмірах частинок.

Після приймання дози у суб'єктів брали фармакокінетичні проби крові. Між прийманням дози в кожному періоді лікування робили перерву принаймні 10 днів, щоб виключити будь-який залишок сполуки (1) з попереднього періоду лікування. Оцінку після дослідження здійснювали між 7 і 14 днями після кінцевого приймання доз.

Після орального приймання доз композицій з розміром частинок й90-52, 20 та 8,4н сполука (ї) абсорбувалась відносно швидко. Однак швидкість та ступінь абсорбції сполуки (І) підвищувалась із зменшенням розміру частинок. Порівняння даних про Смак та АОС (0-24) показало, що різниця в абсорбції між композиціями з різним розміром частинок була найбілош очевидною впродовж перших 24 годин після приймання дози. Як робили і раніше в даному описі, Смакс визначали як максимальну виміряну концентрацію сполуки (І) у плазмі та АОС (0-24) визначали як зону під кривою залежності концентрації у плазмі від часу, від

О до 24 годин. І Смакс, і АОС (0-24) є змінними, добре відомими і зрозумілими фахівцям в цій галузі.

Щодо Смак, то композиції з 490-52н та 490-20н не були біоеквівалентними композиції з 490-8,4н, тому що 9095 довірчого інтервалу (ДІ) було за межами еквівалентності 0,8-1,25. Зокрема, Смакс була на 3695 та 23905 нижчою для композицій з роміром частинок 52н та 20н, відповідно, порівняно з композицією з розміром частинок 8,4н. Композиція з розміром частинок 52) також не була біоеквівалентною композиції з розміром частинок 8,4н відносно АС (0-24), яка була на 2395 менша, ніж для композицій з розміром частинок 8,4р.

Композиції з розміром частинок 20н та 8,4) були біоеквівалентними відносно АС (0-24). Композиції з розміром частинок 8,4н, 20н та 52н були біоеквівалентними відносно АС, тобто зони під кривою залежності концентрації у плазмі від часу, від 0 до нескінченності.

Дослідження показало, що швидкість абсорбції сполуки (І), виходячи з даних про Смакс та ЧасСмакс (Тмакс) (тобто час досягнення максимальної виміряної концентрації лікарського засобу у плазмі), була меншою для композицій з розміром частинок 52н відносно композиції з розміром частинок 8,4. Як зазначалось вище, С макс не була еквівалентною для композицій з розміром частинок 52н та 20 порівняно з композицією з розміром частинок 8,4. Серединне значення Тмак настало на 1 годину пізніше для композиції з розміром частинок 52н, але було подібним для композицій з розміром частинок 20н та 8,4у.

У наступній таблиці підсумовані різні фармакокінетичні параметри сполуки (І) після орального приймання разової 10мг дози композицій з розміром частинок 490-52н, 20нН та 8.4у. 111111 аво-52н | азо-20н | аво-ваА бли зоб | 202 години)! 3,00 2,00 2,00 1) серединні дані; 2) в мікрограмах-год/літр.

Це дослідження показало, що зменшення розміру частинок сполуки (І) згідно з даним винаходом має вплив на швидкість абсорбції іп мімо сполуки (І) з твердої лікарської форми і, звідси, на біологічну доступність сполуки (І). Наприклад, із статистичного аналізу видно, що Тмак для композицій з розміром частинок 52н настав значно (тобто на 1 годину) пізніше, ніж для композиції з розміром частинок 8,4). Між композиціями з розміром частинок 2Он та 8,4н не було значної різниці у Тмакк. Тому терапевтична користь від сполуки (1) після приймання настає значно швидше для композицій з розміром частинок 8,4н та 20) порівняно з композицією з розміром частинок 52.

Крім розчинення та абсорбції іп мімо іншим важливим аспектом фізичних властивостей порошкоподібних препаратів В-карболіну згідно з даним винаходом є вплив на різні окремі операції процесу виготовлення лікарських форм. Вимоги до розміру частинок не тільки забезпечують послідовну доставку молекули лікарського засобу до ділянки абсорбції у шлунково-кишковому тракті, але й забезпечують кращий контроль під час процесу виготовлення таблеток.

Наступні приклади композицій є лише ілюстративними і не обмежують об'єму даного винаходу.

Приклад 4

Для приготування кінцевої лікарської форми у вигляді таблетки з 10 мг дозою сполуки (І) було використано таку рецептуру: й Кількість

Сполука (1) (Зразок Ме1, 4904) рес ні ПУ розпиленням 25,00 (Перехреснозшита Ма-кармелоза. | 9,00 оЗовнішніпорошки.д 77771111.)

Десь вм ПН (гранульована-102 37,50

Бех віпинавИ ПЕРЧ походження 1,25

При виготовленні таблеток використовували очищену воду за стандартом Американської фармакопеї.

Воду під час обробки видалили, і в кінцевих таблетках залишились її мінімальні кількості.

Таблетки виготовляли способом мокрої грануляції. Далі йде поетапний опис способу. Сполуку (І) та наповнювачі, що підлягали грануляції, надійно просіяли. Сполуку (І) у сухому стані змішали з моногідратом лактози (висушеним розпиленням), гідроксипропілделюлозою, перехресно зшитою Ма-кармелозою та моногідратом лактози. Отриману в результаті порошкоподібну суміш гранулювали з водним розчином гідроксипропілдлелюлози та лаурилсульфату натрію, використовуючи гранулятор Ромгтех або інший відповідний метод грануляції з великою швидкістю зсуву. Можна додати ще води для досягнення кінцевого результату. Для розгрудкування мокрого гранульованого матеріалу та прискорення сушіння можна використати дробарку. Мокрий гранульований матеріал висушували, використовуючи або сушарку з "киплячим" шаром, або сушільну піч. Після сушіння матеріал можна калібрувати, щоб виключити будь-які великі агломерати. Мікрокристалічну целюлозу, перехресно зшиту Ма-кармелозу та стеарат магнію надійно просіяли і додали до сухих каліброваних гранул. Ці наповнювачі та сухий гранульований матеріал змішували до отримання однорідного стану, використовуючи галтувальний барабан, змішувач з мішалкою, що має спіральну лопать, або інше відповідне обладнання для змішування. Процес змішування можна поділити на дві фази. У першій фазі у змішувач вводять мікрокристалічну целюлозу, перехресно зшиту Ма-кармелозу та висушений гранульований матеріал і змішують, після чого до змішаного гранульованого матеріалу додають стеарат магнію і змішують у другій фазі.

Змішаний гранульований матеріал потім пресують у таблетки, використовуючи ротаційну пресувальну машину. Таблетки покривають плівкою водної суспензії відповідної фарбувальної суміші у чані для нанесення покриття (наприклад, Ассеїа Соїа). Таблетки з покриттям можна трохи притрусити тальком для полегшення маніпулювання ними.

Таблетки укладають в пластикові упаковки (по 30 таблеток у кожну) і додають вкладиш з описом безпечності та ефективності даної композиції.

Приклад 5

Аналогічним чином для виготовлення кінцевої лікарської форми у вигляді таблеток з 5,0мг та 20мг сполуки (І) було використано таку рецептуру: (мо (мо

Кіа ПРРЧИ ПР а90-4 5,00 20,00 лиття | то | зво. (висушений розпиленням) 17,50 35,00

Війні НРУ ПРІ кармелоза 6,30 12,60

Ме ііі ПРИ НРУЧІЇ (надтонка) 1,22 2,45

Кн вйнний ПРИ ПЧ гранульована-102 26,25 52,50 пишно ою кармелоза 4,90 9,80 во ейій ПУЧИНУЧИ походження) 0,88 0,88

Вище описано принципи, кращі варіанти та режими операцій даного винаходу. Однак винахід, що заявляється, не обмежується описаними конкретними формами, оскільки вони є ілюстративними, а не обмежуючими. Фахівці розуміють, що можливі різні видозміни, які не виходять за межі об'єму даного винаходу.

«рігура І : :

Порівняння профілів розчинення сипких лікарських речовин - діжки

Я дет В те 80 шт '

ЖЕ т г «7 дк Етитив 2 7 От жи дж вн ки

Е я вес Др ж во ; пт дей

Е ; дит г) 7 т вки о о 1 / кл 7 й о 49: К я ! і р я -- Зраохві.

Ко ! Когж о | рон Зраз ню готи І «хе Зріз МІЗ зі ли о | є - й -- Зраз зва шу с-ж-- Зраз Ма5

Іл о. ЗвзМе о ванна в о в В ОН й 5 зо 15 зо зе 30 з8

І Час (хвилини)