ES2220506T3 - Medicamentos a base de beta-carbolina. - Google Patents
Medicamentos a base de beta-carbolina.Info
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Abstract
Forma farmacéutica particulada libre de un compuesto, que tiene como fórmula **(Fórmula)** y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, donde el compuesto está presente en forma de partículas sólidas no íntimamente incorporadas en un co-precipitado polímero, y donde por lo menos el 90% de las partículas tiene un tamaño inferior a unas 40 micras.
Description
Medicamentos a base de
\beta-carbolina.
La presente solicitud reivindica el beneficio de
la solicitud de patente provisional n° 60/147,048 presentada el 3
de agosto de 1999.
La presente invención se refiere a los sectores
de la química farmacéutica y orgánica, y a un compuesto de
\beta-carbolina que resulta útil para el
tratamiento de varias indicaciones médicas, en las que se desea la
inhibición de la fosfo diesterasa cGMP-específica
de tipo 5 (PDE5). Más particularmente, la presente invención ofrece
una forma farmacéutica libre de partículas de
\beta-carbolina, en unos tamaños que permiten la
formulación uniforme de composiciones farmacéuticas estables,
especialmente composiciones que proporcionan las propiedades de
biodisponibilidad deseadas no ofrecidas antes en el estado de la
técnica.
Los efectos bioquímicos, fisiológicos y clínicos
de los inhibidores de la fosfo diesterasa específica del guanosin
3',5'-mono fosfato cíclico
(cGMP-specific PDE) sugieren que pueden ser útiles
en una variedad de estados patológicos en los cuales se desea la
modulación de la musculatura lisa, la función renal, hemostática,
inflamatoria y/o endocrina. La fosfo diesterasa
cGMP-específica de tipo 5 (PDE5) es la enzima más
importante de hidrolización de cGMP en la musculatura lisa vascular
y existen informes sobre su expresión en penile corpus cavernosum
(Taher et al., J. Urol., 149:285A (1993)). Por consiguiente,
PDE5 es una diana atractiva en el tratamiento de la disfunción
sexual (Murray, DN&P 6 (3) : 150-156
(1993)).
La patente US 5,859,006 de Daugan describe una
clase de compuestos de \beta-carbolina y unas
composiciones farmacéuticas que contienen las
\beta-carbolinas, que resultan útiles en el
tratamiento de estados en los que se desea la inhibición de PDE5.
La publicación PCT WO 97/03675 describe la utilización de esta
clase de compuestos de \beta-carbolina en el
tratamiento de la disfunción sexual.
La reducida solubilidad de muchos compuestos de
\beta-carbolina, útiles como inhibidores de PDE5,
sugirió el desarrollo de preparaciones de
co-precipitado, tal como se describe en la
publicación PCT WO 96/38131 y en la patente US 5,985,326 de Butler.
En resumen, se prepararon por ejemplo
co-precipitados de una
\beta-carbolina con
hidroxi-propil-metil celulosa
ftalato polímero, se molieron, mezclaron con excipientes y
comprimieron para introducirlos en comprimidos con vistas a la
administración oral. Los estudios revelaron sin embargo que
surgieron dificultades en la generación de lotes reproducibles con
precisión del producto co-precipitado, lo cual hace
que la utilización de co-precipitados no resulte
tan ideal en las formulaciones farmacéuticas.
Además, los estudios clínicos relativos a la
administración de comprimidos con co-precipitado
revelaron preliminarmente que la máxima concentración de sangre del
compuesto de \beta-carbolina se logra al cabo de
3 a 4 horas, no habiéndose determinado todavía con precisión el
tiempo medio necesario para que comience el efecto terapéutico. En
el tratamiento de la disfunción sexual, como la disfunción eréctil
del varón o los trastornos en el despertar sexual de la mujer, se
suele buscar sin embargo obtener una concentración máxima de sangre
más rápida, unido a unas mayores perspectivas de comienzo rápido
del efecto terapéutico por parte de las personas que desean efectos
más inmediatos y/o menos prolongados. Por consiguiente, sigue
existiendo en el estado de la técnica, la necesidad de compuestos
de \beta-carbolina, de administración oral, así
como de composiciones farmacéuticas que contienen
\beta-carbolina, que puedan proporcionar un efecto
terapéutico dentro de unos límites de tiempo deseables o por lo
menos aceptables.
La presente invención ofrece unas preparaciones
particulares de una forma farmacéutica libre de un compuesto de
\beta-carbolina, que tiene unas características de
tamaño de partícula específicas y definidas. El tamaño de partícula
definido permite una formulación uniforme de composiciones
farmacéuticas estables. En particular, la presente invención ofrece
composiciones que logran rápidamente una concentración máxima en la
sangre del inhibidor de PDE5 y/o un rápido comienzo del efecto
inhibidor terapéutico de PDE5.
La presente invención ofrece un compuesto de
fórmula (I)
y unas sales y solvatos del mismo,
farmacéuticamente aceptables, siendo el compuesto un fármaco libre
en forma de partículas y en el que por lo menos el 90% de las
partículas tienen un tamaño de partícula de menos de 40 micras
aproximadamente y, de preferencia, menos de 30 micras. Las formas
particuladas más preferidas del compuesto
R-carbolina (I) tienen por lo menos el 90% de las
partículas con un tamaño inferior a 25 micras. Las fórmulas
preferidas del compuesto libre (I) son aquellas en las que el 90%
de las partículas tienen un tamaño inferior a 10
micras.
La presente invención proporciona por
consiguiente una forma libre de un compuesto de
\beta-carbolina y unas composiciones que
contienen el compuesto de \beta-carbolina, que se
puede utilizar en una terapia eficaz para aquellos estados en los
que la inhibición de PDE5 proporciona un beneficio. La forma libre
del compuesto de \beta-carbolina (I) tiene un
tamaño de partícula tal que aparecen efectos beneficiosos de la
inhibición del PDE5 relativamente poco tiempo después de la
administración oral.
En una realización, la presente invención ofrece
una forma particulada farmacéutica de un compuesto de fórmula
así como unas sales y solvatos del
mismo, farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto está
presente como partículas sólidas no íntimamente incorporadas en un
co-precipitado polímero, y donde por lo menos el
90% de las partículas tienen un tamaño de partícula inferior a unas
40
micras.
La presente invención se refiere así mismo a
composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto particulado
(I) y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, diluyentes
o excipientes. La invención presenta además la utilización del
compuesto (I) y de composiciones farmacéuticas para el tratamiento
de la disfunción sexual, por ejemplo, la disfunción eréctil en el
varón y el trastorno en el despertar sexual de la mujer.
Dicho de otro modo, la presente invención
presenta la utilización de las formas particuladas antes descritas
del compuesto (I) para la fabricación de medicamentos para el
tratamiento de la disfunción sexual. Los estados específicos que se
pueden tratar con el compuesto y las composiciones de la presente
invención incluyen, sin que esto suponga limitación, la disfunción
eréctil en el varón y la disfunción sexual en la mujer, por
ejemplo, el trastorno en el despertar sexual en la mujer.
Por consiguiente, uno de los aspectos de la
presente invención es ofrecer una forma particulada farmacéutica
libre de un compuesto (I) y unas sales y solvatos del mismo,
farmacéuticamente aceptables, que comprenden unas partículas del
compuesto, donde por lo menos el 90% de las partículas tienen un
tamaño inferior a unas 40 micras.
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar una composición farmacéutica, que comprende partículas
de la forma particulada farmacéutica libre del compuesto (I) que
tienen un d90 inferior a 40, y uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables, diluyentes o excipientes, así como un
método de fabricación de la composi-
ción.
ción.
Otro aspecto más de la presente invención
consiste en presentar la utilización de una composición
farmacéutica, que comprende la forma particulada farmacéutica libre
de un compuesto (I) para la fabricación de un medicamento utilizado
en el tratamiento de la disfunción sexual en pacientes que lo
necesitan, que comprende la administración, a un paciente que lo
necesita, de una cantidad terapéuticamente eficaz de una
composición que comprende partículas de la forma particulada
farmacéutica libre del compuesto (I), que tiene un d90 inferior a
40 y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, diluyentes o
excipientes. La disfunción sexual puede ser la eréctil en el varón
o el trastorno en el despertar sexual en la mujer, por ejemplo.
Otro aspecto más de la presente invención
consiste en proporcionar una composición farmacéutica que
comprende: (a) una forma farmacéutica libre del compuesto (I) y unas
sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, y (b) uno
o más vehículos farmacéuticamente aceptables, diluyentes o
excipientes, donde la composición presenta un C_{max} de 180 a 280
microgramos/litro o un AUC (0-24) de 2280 a 3560
microgramos \cdot hora/litro, medido utilizando una dosis de 10
miligramos del compuesto. La composición puede ser un sólido, una
suspensión o una
solución.
solución.
Otro aspecto de la presente invención consiste en
ofrecer una composición farmacéutica que comprende: (a) el
compuesto (I) y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del
mismo y (b) uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables,
diluyentes o excipientes, donde la composición presenta un
C_{max} de 180 a 280 microgramos/litro y un AUC
(0-24) de 2280 a 3560 microgramos \cdot
hora/litro, medido utilizando una dosis de 10 miligramos del
compuesto. La composición puede ser un sólido o una suspensión.
Otro aspecto de la presente invención consiste en
ofrecer una composición farmacéutica que comprende: (a) una forma
farmacéutica libre del compuesto (I), y unas sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables del mismo, donde por lo menos el 90%
de las partículas tienen un tamaño de partícula inferior a unas 10
micras y (b) uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables,
diluyentes o excipientes, y composiciones bioequivalentes del
mismo. La composición puede ser un sólido o una suspensión.
Estos y otros aspectos de la presente invención
se podrán apreciar en la siguiente descripción detallada de la
misma.
La figura 1 contiene el gráfico correspondiente
al porcentaje de compuesto disuelto (I) con respecto al tiempo, e
ilustra las características de disolución in vitro del
compuesto (I) en un tamaño de partícula variable.
A los efectos de la invención reivindicada, que
se revela y describe aquí, se definen a continuación los siguientes
términos y abreviaturas.
El término "tratamiento" incluye la
prevención, disminución, interrupción o reversión de la progresión
o gravedad de un estado o síntomas que se están tratando. Como
tal, la presente invención incluye tanto administración terapéutica
como la profiláctica, según resulte conveniente.
El término "cantidad efectiva" es una
cantidad de compuesto (I) o una composición que contiene el
compuesto (I), que resulta efectiva en el tratamiento del estado o
síntoma en cuestión. Una cantidad efectiva de un compuesto (I) para
tratar la disfunción sexual en un varón es una cantidad suficiente
para proporcionar y mantener una erección capaz de penetrar a la
pareja. Una cantidad efectiva de un compuesto (I) para tratar la
disfunción sexual de una mujer, particularmente el trastorno en el
despertar sexual en la mujer, es una cantidad suficiente para
mejorar la aptitud de una mujer de lograr o mantener un estado
despierto.
El término "fármaco libre" se refiere a
partículas sólidas del compuesto (I) no íntimamente incorporadas en
un co-precipitado polímero.
El término "suspensión" se refiere a una
composición líquida, que contiene partículas de fármaco libre del
compuesto (I).
El término "solución" se refiere a una
composición líquida, que tiene el compuesto (I) disuelto en la
misma.
El término "solvato" comprende una o más
moléculas del compuesto (I) asociadas a una o más moléculas de un
disolvente, por ejemplo agua o ácido acético.
El término "forma de dosificación oral" se
utiliza en sentido general para referirse a productos farmacéuticos
administrados por la boca. Las formas de dosificación oral sólida
son conocidas de los expertos e incluyen formas como comprimidos,
cápsulas y aerosoles.
El término "farmacéuticamente aceptable" se
refiere a vehículos, excipientes, diluyentes, formas de sal del
compuesto (I), y otros ingredientes de formulación compatibles con
otros ingredientes de una composición y no resultan nocivos para
una persona tratada con la composición.
La nomenclatura que describe el tamaño de
partícula del compuesto (I) se suele indicar aquí como "d90".
Por ejemplo un d90 de 40 (o d90 = 40) significa que por lo menos
el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de menos de
40 micras.
Según lo indicado, la presente invención ofrece
un compuesto de fórmula estructural (I), y unas sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque el
compuesto es un fármaco libre en forma de partículas, donde por lo
menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de
menos de unas 40
micras.
micras.
Se ha comprobado que procesando
(6R-trans)-6-(1,3-ben-zodioxol-5-il)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metilpiracino[1',
2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona,
llamadas también (6R,
12aR)-2,3,6,7,12;12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilen-dio-xifenil)piracino[2',1':6.1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona,
según se describe en la patente US 5,859,006 de Daugan y
representado por la fórmula estructural (I):
para llevar el tamaño de la
partícula a unas límites particularmente reducidos, se mejora la
capacidad de fabricación y se pueden preparar composiciones
farmacéuticas que presentan una biodisponibilidad mejorada del
ingrediente activo, es decir del compuesto
(I).
La presente invención logra partículas de
compuesto libre (I), donde por lo menos el 90% de las partículas
del fármaco libre tienen un tamaño de partícula de menos de 40
micras aproximadamente (es decir, d90=40), y de preferencia menos
de 30 micras. Todavía mejor, el 90% de las partículas tiene un
tamaño de menos de 25 micras, y todavía mucho mejor menos de 15
micras, y para lograr en su integridad las ventajas de la presente
invención, d90 es inferior a 10 micras. Se contemplan también
partículas con un d90 del orden de los nanómetros (por ejemplo unos
200 nm o menos, o unos 50 nm o menos). No obstante, las partículas
del compuesto (I) del orden de los nanómetros, resultan difíciles
de manipular y de formular y tienden a juntarse. Por consiguiente,
los límites preferidos d90 para las partículas de un compuesto
libre (I) son de entre 1 a unas 40 micras.
De preferencia, el fármaco libre es cristalino.
No obstante, también se contemplan formas de compuesto (I) amorfas
o parcialmente amorfas, que se incluyen dentro de la presente
invención.
Aquellas personas familiarizadas con las técnicas
del proceso de trituración entenderán que el límite establecido en
cuanto al tamaño de 90% o más de las partículas, utilizando
técnicas normales de molturación, constituye una característica
para seguir distinguiendo los compuestos particulados de la
invención, de las partículas que muestran una distribución de
tamaño más gruesa. Debido a la variación de los tamaños encontrados
en toda sustancia, de tamaño reducido por un proceso de
trituración, el hecho de que existan diferencias en el tamaño de
partículas en la forma descrita aquí es fácilmente aceptado por los
expertos en la materia.
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto
particulado (I) y uno o más excipientes, diluyentes o vehículos
farmacéuticamente aceptables. El excipiente, diluyente o vehículo
puede ser un componente sólido de la composición o un componente
líquido. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas que
contienen partículas de compuesto libre (I) pueden ser una
composición sólida o una suspensión de partículas de compuesto
libre (I) en un excipiente líquido, diluyente o vehículo.
El compuesto de fórmula estructural (I) se puede
fabricar siguiendo procedimientos establecidos, como los detallados
en la patente US 5,859,006, que se incorpora aquí a modo de
referencia. La preparación del compuesto de fórmula estructural (I)
se describe específicamente en la patente US 5,859,006.
En el estado de la técnica, se conocen bien los
métodos para determinar el tamaño de partículas. Por ejemplo, el
método general de la patente US 4,605,517 podría ser el utilizado.
A continuación, se da una descripción de un método, que no
constituye un ejemplo limitativo.
En la preparación del compuesto particulado de la
presente invención, un compuesto de fórmula estructural (I), en su
estado bruto, se caracteriza primero el tamaño utilizando un
instrumento adecuado para medir el diámetro del volumen esférico
equivalente, por ejemplo un Analizador de Distribución de Tamaño de
partícula de difracción por láser Horiba LA910 o un instrumento
equivalente. Por lo general, una muestra representativa de un
compuesto de fórmula estructural (I) se espera que comprenda, en su
estado bruto, partículas con un d90 equivalente a un diámetro de
volumen esférico de aproximadamente 75 a 200 micras y con una
amplia distribución de tamaño.
Después de caracterizar su tamaño en estado
bruto, se tritura entonces el compuesto de fármaco libre,
utilizando por ejemplo un molino de púas en condiciones adecuadas de
velocidad de rotación y de alimentación, para conseguir un tamaño
de partícula dentro de los limites antes citados de la presente
invención. La eficacia de la trituración se controla mediante
muestreo, utilizando un Analizador de Distribución de Tamaño de
partícula de difracción por láser Horiba LA910 y el tamaño final de
partícula se confirma de forma similar. Si una primera pasada por
el molino no consigue la distribución de tamaño necesaria, se
realizan una o más pasadas. Se dispone de otras metodologías para
preparar partículas en la forma descrita aquí, inclusive toda una
variedad de técnicas de trituración, como trituradora de martillos
o de energía fluida.
Las partículas del compuesto (I) en estado bruto,
después de la trituración o después de haberla sometido a otras
técnicas de reducción de tamaño de partícula, presentan una forma
irregular. Por consiguiente, es necesario caracterizar la partícula
mediante una medida diferente del tamaño actual como grosor o
longitud, por ejemplo midiendo una propiedad como la intensidad y
el ángulo de difracción de la luz, equiparando esta medida al
diámetro de partículas esféricas conocidas que tienen la misma
propiedad medida. Se asigna por lo tanto a las partículas un
"diámetro esférico equivalente". Los valores encontrados en la
caracterización de un gran número de partículas "desconocidas"
se pueden representar gráficamente como frecuencia acumulada
respecto de diámetro o, en otros métodos, peso respecto de
diámetro, adoptando generalmente valores porcentuales por debajo
del tamaño para frecuencia acumulada o peso. Esto proporciona una
curva característica que representa la distribución de tamaños de
la muestra, es decir la curva de distribución porcentual acumulada
por debajo del tamaño. Los valores se pueden leer directamente en
la curva o, alternativamente, las medidas se representan
gráficamente en papel logarítmico de probabilidad para obtener una
línea recta, y los valores se pueden leer ahí mismo.
El diámetro de volumen esférico equivalente d90
encontrado es, por consiguiente, una representación estadística
del punto 90% sobre un gráfico de frecuencia acumulada. Según lo
indicado, el diámetro de volumen esférico equivalente d90 de las
partículas del compuesto triturado de fórmula (I) se evalúa
utilizando un Analizador de Distribución de Tamaño de Partícula por
difracción con Láser Horiba LA910 o cualquier otro equipo
reconocido por los expertos. Utilizando este instrumento se
obtienen valores para una suspensión de partículas de tamaño
desconocido, y el instrumento se controla y se sigue utilizando una
muestra de control que tiene partículas comprendidas dentro de los
límites de tamaño esperados, sobre la base de análisis estadístico
de la muestra de control.
El tamaño de partícula del compuesto (I) antes de
la formulación en una composición farmacéutica se puede medir, por
ejemplo, del siguiente modo. El análisis de distribución de tamaño
de partícula por difracción con láser se realiza en una pequeña
muestra del material reducido, que se suspende en aproximadamente
180 ml de solución dispersante. Antes de la suspensión de la
muestra, se prepara una solución dispersante, que contiene 0,1%
SPAN 60 en ciclohexano, y presaturada con el compuesto (I). La
solución dispersante se filtra a través de un filtro de membrana
microporosa de 0,2 micras para obtener una solución dispersante
sin partículas. Se añade entonces la muestra a la solución
dispersante, hasta lograr un nivel aceptable de oscurecimiento de
luz de láser, midiéndose entonces la distribución de tamaño de
partículas.
Se realizan medidas triples, como mínimo, a) para
obtener medidas más fiables y b) para comprobar el muestreo
equivalente del material suspendido. Los resultados se registran
automáticamente y se reproducen gráficamente para dar un porcentaje
acumulado por debajo del tamaño con respecto al diámetro, y un
porcentaje de frecuencia con respecto al diámetro de la muestra. De
lo anterior, se deriva el valor del diámetro de volumen esférico
equivalente d90 (90% valor porcentual acumulado por debajo del
tamaño).
El compuesto de fórmula estructural (I), en forma
particulada libre dentro de los límite antes citados, se puede
mezclar entonces con excipientes, diluyentes o vehículos, en la
forma en que se considere necesaria para obtener, por ejemplo,
polvo seco, aerosoles, suspensiones, cápsulas rellenas de
suspensión o de sólido y comprimidos, como formas de dosificación
oral del compuesto (I).
También se puede determinar el tamaño de
partícula del compuesto libre (I) en composición farmacéutica. Se
prevé por ejemplo que es posible determinar el tamaño de partícula
d90 del compuesto (I) en forma de dosificación formulada o como
partículas del fármaco libre, utilizando un método microscópico. En
primer lugar, la composición se separa en sus componentes
individuales o, por lo menos, se separa el compuesto (I) de la
composición. Los expertos en la materia conocerán las técnicas de
separación que mantienen el tamaño de partícula del compuesto (I)
durante la separación del compuesto (I) de la composición. Por
ejemplo, se pueden disolver en agua, constituyentes solubles en
agua de la composición, dejando las partículas de compuesto (I),
altamente insolubles en agua, sin alterar el tamaño de las
partículas del compuesto (I).
Las partículas no disueltas se pueden examinar
entonces con el microscopio. El compuesto cristalino (I) se puede
diferenciar visualmente de los ingredientes amorfos de la
composición. El tamaño de partícula del compuesto (I) se determina
por inspección visual y por comparación con partículas normalizadas
de tamaño conocido. Para asegurarse de que se está determinando el
tamaño de partícula del compuesto (I), se puede utilizar una
microsonda infrarroja para analizar las partículas y confirmar su
identidad como compuesto (I).
Se puede utilizar cualquier excipiente
farmacéuticamente aceptable para formular pastillas. Las pastillas
suelen contener aproximadamente de 1 a 20 mg de compuesto (I). Por
consiguiente, por ejemplo, el compuesto particulado (I) se puede
mezclar con excipientes farmacéuticos generalmente reconocidos como
seguros, inclusive diluyentes líquidos, diluyente sólidos (de
preferencia diluyentes solubles en agua), agentes humectantes,
ligantes, desintegrantes y lubricantes. Véase por ejemplo, Handbook
of Pharmaceutical Excipients 2nd Edition, Amer. Pharm. Assoc.
(1994). Entre los excipientes sólidos preferidos se encuentran los
siguientes: lactosa, hidroxi propil celulosa, lauril sulfato
sódico, celulosa microcristalina, talco, dióxido de silicio
coloidal, almidón, estearato de magnesio, ácido esteárico y cross
carmelosa sádica. Como excipientes líquidos se pueden mencionar,
por ejemplo: propilen glicol, glicerina y etanol. Las composiciones
farmacéuticas se preparan utilizando técnicas de fabricación
farmacéuticas standard, tal como se describe en Remington's
Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990), Mack Publishing Co.,
Easton, PA. Estas técnicas incluyen por ejemplo: granulación húmeda
seguida de secado, trituración y compresión en tabletas con o sin
revestimiento de lámina; granulación en seco, seguida de
trituración, compresión en tabletas con o sin revestimiento de
lámina; mezcla en seco, seguida de compresión para formar tabletas,
con o sin revestimiento de lámina; tabletas moldeadas; sobrecitos;
suspensiones; granulaciones húmedas, cápsulas secadas e
incorporadas en gelatina; cápsulas con mezcla seca incorporada en
gelatina; o cápsulas de suspensión incorporada en gelatina. Por lo
general, las composiciones sólidas tienen marcas identificadoras
que se imprimen en la superficie. Los ingredientes activos totales
en estas composiciones farmacéuticas comprenden de 0,1% a 99,9%, de
preferencia de 1 a 10% aproximadamente en peso de la composición.
De preferencia, el porcentaje en peso relativo de los excipientes
es el siguiente:
| Cantidad (%) en peso) | |
| Compuesto (I) | 1 a 6 |
| Lactosa (diluyente) | 50 a 75 |
| Hidroxipropilcelulosa (ligante/diluyente) | 1 a 5 |
| Crosscarmelosa sódica (desintegrante) | 3 a 10 |
| Lauril sulfato sódico (agente humectante) | 0 a 5 |
| Celulosa micro cristalina (diluyente/desintegrante) | 5 a 50 |
| Estearato magnésico (lubricante) | 0,25 a 2,0 |
La dosis específica de compuesto (I) administrado
según la presente invención se determina, por supuesto, por las
circunstancias particulares que rodean al caso, inclusive, por
ejemplo, la vía de administración, el estado del paciente así como
el estado patológico sometido a tratamiento. Una dosis diaria
habitual contiene un nivel de dosificación no tóxico de 1 a 20
mg/día aproximadamente de compuesto (I). Las dosis diarias
preferidas suelen ser de aproximadamente 1 a 20 mg/día, en
particular tabletas de 5 mg, 10 mg y 20 mg, administradas según las
necesidades.
Las composiciones de la presente invención se
pueden administrar por diversas vías adecuadas para formas de
dosificación particuladas y se administran de preferencia
oralmente. Estos compuestos están formulados, de preferencia, como
composiciones farmacéuticas antes de la administración. La
selección de la dosis la decide el médico que atiende al
paciente.
Se fabricó un co-precipitado de
compuesto (I)/hidroxipropilmetil celulosa ftalato, generalmente,
utilizando el método expuesto en la patente US 5,985,326 de Butler.
Después de preparar el co-precipitado, se trituró
para obtener partículas de tamaño relativamente grande y una
distribución de tamaño de partículas relativamente amplia, es decir
d50 = 200 micras. El co-precipitado se sometió a
una disolución controlada, a un pH que habitualmente no liberaría
compuesto (I) del componente de co-precipitado
polímero. Los solicitantes observaron que el
co-precipitado contenía una parte de la forma
farmacéutica libre del compuesto (I) no incorporada en el
co-precipitado polímero. En unos estudios clínicos
(véase ejemplo 2), los solicitantes descubrieron también que los
niveles de sangre del compuesto (I), dentro de los 30 minutos de la
administración, eran atribuibles al fármaco libre presente en las
composiciones del co-precipitado.
Estos resultados resultan sorprendentes a la
vista de la patente US 5,985,326 de Butler, que se centra en un
método de preparación de una dispersión sólida del compuesto (I)
como co-precipitado. El proceso y el
co-precipitado descritos de la patente US 5,985,326
de Butler están centrados en ofrecer una dispersión sólida de
fármaco, poco soluble en agua, que tiene una bio disponibilidad
mejorada comparado con las partículas libres del fármaco, poco
solubles en agua. La patente US 5,985,326 de Butler intenta por lo
tanto evitar la forma libre del fármaco. La patente US 5,985,326 de
Butler describe en general la trituración del
co-precipitado pero no indica el tamaño de las
partículas del co-precipitado después de la
trituración y, en particular, no indica la presencia de la forma
farmacéutica libre del compuesto (I) o, en caso de estar presente,
ningún tamaño de partícula de la forma farmacéutica libre del
compuesto (I).
Tomando como base estas observaciones, se
concluyó que se podría lograr una liberación bimodal del compuesto
(I), con una rápida liberación del fármaco libre, seguido de una
liberación más lenta del fármaco tras la emisión sensible al pH de
las partículas de co-precipitado polímero. Estas
observaciones, a su vez, indicaron la posibilidad de que se podría
realizar una rápida liberación de fármaco mediante composiciones
que incorporaran el compuesto (I) totalmente en forma de fármaco
libre, siempre que se pudiera alcanzar una estabilidad adecuada y
que el tamaño de partícula del fármaco se controle dentro de unos
límites bien definidos para la fabricación de la composición. Por
consiguiente, el compuesto (I), en las composiciones farmacéuticas
de la presente invención, consta preferentemente en su totalidad
de fármaco libre en forma particulada, pero alternativamente, la
composición puede contener una combinación de fármaco libre en
forma particulada y una forma farmacéutica incorporada para
proporcionar una liberación de fármaco bimodal. De preferencia, el
fármaco libre constituye más del 75% de fármaco libre (de
preferencia, más de 90% de fármaco libre) del compuesto (I) en
estas composiciones.
En una realización de la presente invención, la
forma farmacéutica libre del compuesto (I) y los excipientes,
diluyentes y vehículos farmacéuticamente aceptables están presentes
en una composición farmacéutica, que presenta un C_{max} (es decir
la máxima concentración observada de plasma del compuesto (I)) de
180 a 280 \mug/L (microgramos/litro) o un AUC
(0-24) (es decir la zona debajo de la curva de
concentración de plasma, de 0 a 24) de 2280 a 3560 \mug.h/L
(microgramo.hora/litro), medido utilizando una dosis de 10 mg del
compuesto. En una realización preferida, la composición presenta un
C_{max} de aproximadamente 180 a 280 \mug/L y un AUC de
aproximadamente 2280 a 3650 \mug.h/L medido utilizando una dosis
de 10 mg del compuesto. En esta realización, la composición puede
ser un sólido, por ejemplo una tableta o un polvo, utilizando
diluyentes, vehículos y/o excipientes sólidos o una suspensión, por
ejemplo encapsulada en un gel blando, o una solución utilizando
vehículos líquidos, diluyentes y/o vehículos.
El C_{max} y el AUC (0-24) se
determinaron analizando el compuesto (I) en el plasma utilizando un
método validado LC/MS/MS con un límite inferior de cuantificación
de 0.5 ng/mL. Los análitos y un standard interno, es decir el
isótopo [^{13}C] [^{2}H_{3}] del compuesto (I) se extrajeron
del plasma por extracción en fase sólida con cartuchos de 3 mL
Empore SD C2, utilizando 150 \muL de metanol 90:10: agua. Los
análitos se separaron utilizando cromatografía líquida de alta
presión con una columna Penomenex Luna fenilhexil (4,6 mm x 100 mm,
5\mu) con una fase móvil de agua: aceto nitrilo (10: 90) a 1,0
mL/minuto. La detección se realizó utilizando un espectrómetro de
masas tandem Perkin Elmer Sciex API III Plus utilizando ionización
química a presión atmosférica (APCI) en modo iónico positivo.
Es preciso entender que el C_{max} y AUC
(0-24) en el plasma dependen de la dosis. Por
ejemplo, una composición que contiene una dosificación de 20 mg de
compuesto (I) presentará un C_{max} y un AUC
(0-24) aproximadamente dos veces superior al de una
composición que contiene una dosificación de 10 mg. De forma
similar, una composición que contiene una dosificación de 5 mg de
compuesto (I) presentará un C_{max} y un AUC
(0-24) aproximadamente igual a la mitad de una
composición que contiene una dosificación de 10 mg.
Por consiguiente, la presente invención comprende
por ejemplo composiciones que contienen una dosificación de 20 mg
de compuesto (I), que presentan un C_{max} de 360 a 560 \mug/L
y/o un AUC (0-24) de 4560 a 7120 \mug.h/L; y una
composición que contiene una dosificación de 5 mg de compuesto (I)
que presenta un C_{max} de 90 a 140 y/o un AUC
(0-24) de 1140 a 1780 \mug.h/L. Las personas
expertas en la materia conocen técnicas en las cuales el C_{max}
y AUC (0-24) de composiciones que contienen una
dosificación de compuesto (I) diferente de 10 mg, se pueden
comparar o estandarizar con el C_{max} y AUC
(0-24) de una composición que contiene una dosis de
10 mg de compuesto (I).
En otra realización, una composición que contiene
compuesto (I) como fármaco libre solamente o como fármaco libre
mezclado con un co-precipitado de compuesto (I), y
excipientes, diluyentes y vehículos farmacéuticamente aceptables,
presenta un C_{max} de 180 a 280 \mug/L y un AUC
(0-24) de 2280 a 3650 \mug.h/L. En esta
realización, la composición puede ser un sólido o una
suspensión.
En otra realización más de la presente invención,
hay una composición farmacéutica que contiene una cantidad
terapéuticamente efectiva de partículas de compuesto (I) y
vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables,
donde por lo menos un 90% de las partículas de compuesto (I) tienen
un tamaño de partícula inferior a unas 10 micras, y composiciones
bioequivalentes del mismo. El término "composiciones
bioequivalentes" se define aquí como una composición que tiene un
C_{max} de 180 a 280 \mug/L y un AUC (0-24) de
2280 a 3560 \mug.h/L, medido utilizando una dosis de 10 mg de
partículas de compuesto (I) que tiene un d90=10 y un sujeto de
prueba humano.
El C_{max} y el AUC (0-24) se
pueden determinar con métodos muy conocidos por los expertos en la
materia, utilizan- do seres humanos, primates, perros, conejos o
roedores (por ejemplo ratas, ratones, conejillos de indias y
hámster), por ejemplo, como sujetos de prueba para la
bioequivalencia. Los animales de prueba preferidos son los seres
humanos y los perros.
La presente invención se entenderá más fácilmente
a la vista de los siguientes ejemplos ilustrativos, en los que: el
ejemplo 1 se refiere a las características de solubilidad in
vitro de la forma farmacéutica libre del compuesto (I) de
tamaño de partícula variable;
Los ejemplos 2 y 3 se refieren a pruebas in
vivo de composiciones farmacéuticas, que incorporan una forma
particulada según la invención, comparado con composiciones que
incorporan un co-precipitado y en comparación con
el compuesto (I) de un tamaño de partícula relativamente grande; y
los ejemplos 4 y 5 se refieren a composiciones farmacéuticas que
emplean fármacos libres particulados según la invención en
concentraciones de dosificación diferentes.
Se realizaron pruebas de disolución in
vitro utilizando el compuesto (I), que había sido procesado por
molturación a partir de su forma particulada en estado bruto (d90=
75-200 micras) para obtener preparaciones
particuladas con los siguientes valores d90 (micras): Lote 1,
d90=4; Lote 2, d90=22; Lote 3, d90=55; Lote 4, d90=65; Lote 5,
d90=73; y Lote 6, d90=116. Se utilizaron tecnologías de trituración
alternativas para desarrollar los diversos lotes. Por ejemplo, el
Lote 1 se realizó utilizando un molino de chorro de tipo plano de
12 pulgadas a una velocidad de 28-30 kg/hora con
suficiente presión de trituración para producir el material d90=4.
El Lote 2 se preparó en un molino universal Alpine
VPZ-160, equipado con discos de púas (a una
velocidad aproximada de 10.000 rpm).
Los lotes se evaluaron in vitro pesando
con precisión unos 10 mg de fármaco a granel en un tubo de pruebas,
añadiendo 1 ml de agua purificada y sonificando durante hasta 2
minutos para asegurarse de que el polvo se había humedecido. La
mezcla de fármaco se trasladó ulteriormente a un recipiente de
disolución, que contenía 100 ml de lauril sulfato sódico 0,5% a
37°C. El tubo de prueba se enjuagó con múltiples partes de un medio
de disolución calentado y se volvió a añadir al recipiente de
disolución. La velocidad del álabe era de 50 rpm y se tomaron
muestras a los 5, 10, 20 y 30 minutos y se analizaron ulteriormente
por HPLC. Los resultados se ilustran en la figura 1 y muestran que
se produce una disolución in vitro mejorada, con tamaño de
partícula del compuesto (I) más pequeñas.
Se demuestra in vivo en seres humanos la
mejora de bio disponibilidad y reproducibilidad de composiciones
farmacéuticas, que ponen de manifiesto la presente invención. El
siguiente cuadro 1 muestra las composiciones farmacéuticas
preparadas como en los ejemplos 4 y 5, con fármaco libre
particulado que tiene un d90 de 8,4 micras, comparado con la
composición que incorpora el co-precipitado de
compuesto (I) con hidroxipropilmetilcelulosa ftalato
(co-precipitado). En cada caso, la composición en
tableta ha sido diseñada para ofrecer una dosis de 10 mg de
compuesto (I).
CUADRO
1
| Evaluación in vivo | ||
| Composición farmacéutica | N° de pacientes | T_{max} (horas) |
| Fármaco libre de compuesto (I) | 18 | 2,0 |
| Co-precipitado de compuesto (I) | 18 | 3,5 |
La composición que incorpora un fármaco libre
particulado y tiene un d90 de 8,4 resultó tener un T_{max}
notablemente mejorado con respecto a la composición que contenía
el co-precipitado (T_{max} es una medida del
tiempo para alcanzar los niveles supriores de sangre de un fármaco
y es indicativo de que ha mejorado el comienzo de la acción). La
formulación del fármaco libre particulado proporcionó, por
consiguiente, una tasa más rápida de absorción de compuesto (I) en
el plasma, presentando un nivel medio geométrico de plasma a los 30
minutos de 51 ng/ml (nanogramos por mililitro) comparado con 29
ng/ml para la formulación de co-precipitado.
Se realizó un estudio para determinar la
bioequivalencia de tabletas que contenían el compuesto (I) en
tamaños de partículas diferentes. Las tabletas contenían el
compuesto (I) en un tamaño de particulas d90=8,4\mu (micra),
d90=20\mu, o d90=52\mu.
Se trataba de un estudio cruzado sobre tres
períodos aleatorizado, de etiqueta abierta, realizado sobre
veinticuatro (24) pacientes masculinos, sanos de edades
comprendidas entre 18 y 65 años, divididos en dos grupos de 14 cada
uno. Se administró una sola dosis oral de 10 mg, con 180 ml de agua
en cada uno de los tres períodos de tratamiento y se comparó la
fármaco-cinética de las tabletas que contenían el
compuesto (I) en diversos tamaños de partícula.
Después de la dosificación, los pacientes se
sometieron a muestreo fármaco-cinético de sangre.
Existía un intervalo de por lo menos 10 días entre la dosificación
en cada período de tratamiento para eliminar todo compuesto
residual (I) del período de tratamiento anterior. La evaluación
posterior al estudio, se realizó dentro de los 7 a 14 días
siguientes a la dosificación final.
El compuesto (I) se absorbió de forma
relativamente rápida tras la dosificación oral de formulaciones de
tamaño de partícula d90=52, 30 y 8,4\mu. No obstante, la tasa e
importancia de la absorción del compuesto (I) aumentó al disminuir
el tamaño de partícula. Una comparación de los datos C_{max} y
AUC (0-24) mostró que la diferencia de absorción
entre las formulaciones por tamaño de partícula era muy apreciable
en las primeras 24 horas posteriores a la dosificación. Tal como se
utiliza aquí, C_{max} se define como la concentración máxima de
plasma observada de compuesto (I), y AUC (0-24) se
define como la zona comprendida por debajo de la curva de tiempo de
concentración de plasma de 0 a 24 horas. Tanto C_{max} y AUC
(0-24) son bien conocidos y representan variables
que entienden los expertos en la materia.
Con respecto a C_{max}, las formulaciones
d90=52\mu y d90=20\mu no eran bioequivalentes a las
formulaciones de d90= 8,4\mu porque el intervalo de confianza de
90% (CI) se encontraba por fuera de los límites de equivalencia de
0,8 a 1,25. En particular, C_{max} era 36% y 23% inferior para
las formulaciones de 52\mu y 20\mu, respectivamente, comparado
con la formulación 8,4\mu. La formulación 52\mu tampoco era
equivalente a la formulación 8,4\mu con respecto al AUC
(0-24), que era un 23% inferior que la formulación
8,4\mu.Las formulaciones 20\mu y 8,4\mu eran bioequivalentes
con respecto a AUC (0-24). Las formulaciones
8,4\mu, 20\mu y 52\mu eran bioequivalentes con respecto a
AUC, es decir el área bajo la curva de tiempo concentración de
plasma desde tiempo cero a infinito.
El estudio mostró que la tasa de absorción del
compuesto (I) basada en C_{max} y T_{max} (es decir, el tiempo
para alcanzar la máxima concentración observada de
plasma-fármaco), era más lenta para las
formulaciones 52\mu comparado con la formulación 8,4\mu. Según
lo indicado anteriormente, C_{max} no era equivalente para las
formulaciones 52\mu y 20\mu comparado con la formulación
8,4\mu. El T_{max} medio se produjo una hora más tarde para la
formulación 52\mu, pero era similar a las formulaciones 20\mu y
8,4\mu.
El siguiente cuadro recoge varios parámetros
fármacocinéticos del compuesto (I) tras la administración oral de
una sola dosis 10 mg de las formulaciones con tamaño de partícula
d90 52\mu, 20\mu y 8,4\mu.
Este estudio mostró que la reducción del tamaño
de partícula del compuesto (I) de acuerdo con la presente
invención tiene cierto impacto en la tasa de absorción in
vivo de compuesto (I), de una forma de dosificación sólida y
por consiguiente en la biodisponibilidad del compuesto (I). Por
ejemplo, en el análisis estadístico, T_{max} para la formulación
52\mu se produjo notablemente más tarde (es decir una hora) que
para la formulación 8,4\mu. No había ninguna diferencia notable
en T_{max} entre las formulaciones 20\mu y 8.4\mu. Por
consiguiente, el comienzo del beneficio terapéutico atribuido al
compuesto (I) tras la administración, es notablemente más rápido
para las formulaciones 8.4\mu y 20\mu que para la formulación
52\mu.
Además de la disolución y de la absorción in
vitro, otro aspecto importante de las propiedades físicas de
las preparaciones particuladas de \beta-carbolina
según la presente invención es el impacto en las diversas
operaciones unitarias del proceso de fabricación del producto
farmacéutico. Si bien la especificación del tamaño de la partícula
garantiza un suministro coherente de la molécula de fármaco a los
sitios de absorción en el tracto gastro-intestinal,
también ofrece mejor control durante el proceso de facturación de
la tableta.
Se utilizó la siguiente fórmula para preparar la
forma de dosificación acabada de una tableta que proporciona 10 mg
del compuesto (I).
En la fabricación de las tabletas, se utilizó
agua purificada, USP. Ésta se quitó durante el proceso y se
mantuvieron unos niveles mínimos en las tabletas terminadas.
Las tabletas se fabrican utilizando un proceso de
granulación húmedo. A continuación, se da una descripción gradual
del proceso. El compuesto (I) y los excipientes que se van a
granular se criban a un nivel de seguridad. El compuesto (I) se
mezcla en seco con lactosa monohidrato (spray secado),
hidroxipropilcelulosa, crosscarmelosa sádica y lactosa monohidrato.
La mezcla de polvo resultante se granuló con una solución acuosa de
hidroxipropilcelulosa y lauril sulfato sódico utilizando un Powrex
u otra granulación adecuada de alto esfuerzo cortante. Se añadió
más agua para alcanzar el punto final deseado. Se puede utilizar un
molino para deshacer la granulación húmeda y facilitar el secado.
La granulación húmeda se secó utilizando un secador de lecho fluido
o un horno de secado. Después del secado, el material se puede
calibrar para eliminar los grandes aglomerados. Se sometió a
cribado de seguridad y se añadió a los gránulos calibrados en seco
celulosa microcristalina, crosscarmelosa sódica y estereato de
magnesio. Estos excipientes y la granulación seca se mezclaron
hasta obtener uniformidad utilizando un mezclador de cinta, de
tolva con tambor giratorio o cualquier otro equipo adecuado de
mezcla. El proceso de mezcla se puede dividir en dos fases. Se
añadieron al mezclador la celulosa microcristalina, la
crosscarmelosa sádica y la granulación secada y se mezclaron
durante la primera fase, seguida de la adición del estearato de
magnesio a esta granulación y una segunda fase de mezclado.
La granulación mezclada se comprimió entonces
para obtener tabletas, utilizando una máquina de compresión
giratoria. Las tabletas se revistieron de una lámina con una
suspensión acuosa de la mezcla, de color adecuado, en un depósito
de revestimiento (por ejemplo Accela Cota). Las tabletas revestidas
se pueden espolvorear ligeramente con talco para mejorar las
características de manipulación de las mismas.
Las tabletas se introducen en envases de plástico
(30 tabletas/envase) y van acompañadas de una hojita que describe
la seguridad y la eficacia de la formulación.
Mediante procedimientos análogos, se utilizó la
siguiente fórmula para preparar la forma de dosificación terminada
de una tableta, que proporciona 5,0 mg y 20 mg de compuesto
(I).
Los principios, las realizaciones preferidas y
las formas de proceder de la presente invención han sido descritos
en la especificación que precede.
Claims (19)
1. Forma farmacéutica particulada libre de un
compuesto, que tiene como fórmula
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de la misma, donde el compuesto está
presente en forma de partículas sólidas no íntimamente incorporadas
en un co-precipitado polímero, y donde por lo menos
el 90% de las partículas tiene un tamaño inferior a unas 40
micras.
2. La forma farmacéutica particulada libre de la
reivindicación 1, en la que por lo menos el 90% de las partículas
tiene un tamaño inferior a unas 25 micras.
3. La forma farmacéutica particulada libre de la
reivindicación 1, en la que por lo menos el 90% de las partículas
tiene un tamaño inferior a unas 15 micras.
4. La forma farmacéutica particulada libre de la
reivindicación 1, en la que por lo menos el 90% de las partículas
tiene un tamaño inferior a unas 10 micras.
5. Composición farmacéutica que comprende:
- (a)
- una forma farmacéutica libre de un compuesto que tiene como fórmula
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de la misma, donde el compuesto está
presente en forma de partículas sólidas no íntimamente incorporadas
en un co-precipitado polímero, y donde por lo menos
el 90% de las partículas tiene un tamaño inferior a unas 40 micras;
y
- (b)
- uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
6. La composición farmacéutica de la
reivindicación 5, en la que el compuesto está presente en su
totalidad en forma de partículas sólidas no íntimamente
incorporadas en un co-precipitado polímero.
7. Composición farmacéutica según la
reivindicación 5, en la que por lo menos el 90% de las partículas
tienen un tamaño de partícula inferior a unas 10 micras.
8. Composición farmacéutica que comprende:
- (a)
- una forma farmacéutica libre de un compuesto que tiene como fórmula
y unas sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de la misma, donde el compuesto está
presente en forma de partículas sólidas no íntimamente incorporadas
en un co-precipitado polímero;
y
- (b)
- uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables,
donde la composición presenta un
C_{max} de 180 a 280 microgramos/litro o un AUC
(0-24) de 2280 a 3560 microgramos.hora/ litro,
medido utilizando una dosis de 10 ml del
compuesto.
9. La composición de la reivindicación 8, que
presenta un C_{max} de aproximadamente 180 a 280
microgramos/litro y un AUC (0-24) de 2280 a 3560
microgramos.hora/litro.
10. Método de fabricación de la forma
farmacéutica particulada libre de la reivindicación 1, que
comprende:
- (a)
- la preparación de una fórmula libre, sólida del compuesto, en la que el compuesto está presente en forma de partículas sólidas no íntimamente incorporadas en un co-precipitado polímero, y
- (b)
- la pulverización de la forma libre sólida del compuesto para proporcionar partículas del compuesto, donde por lo menos el 90% de las mismas tiene un tamaño de partícula inferior a unas 40 micras.
11. El método de la reivindicación 10, que
comprende además la etapa de mezclar las partículas de la etapa (b)
con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes,
farmacéuticamente aceptables.
12. Forma farmacéutica particulada libre según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que se utiliza en un
método de tratamiento.
13. Utilización de partículas de una forma
farmacéutica particulada libre según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, o composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 5 a 7, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la disfunción sexual.
14. La utilización de la reivindicación 13, en la
que la disfunción sexual es la disfunción eréctil del varón.
15. La utilización de la reivindicación 13, en la
que la disfunción sexual es el trastorno del despertar sexual en
la mujer.
16. Utilización de una composición farmacéutica
según la reivindicación 8 ó 9, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la disfunción sexual.
17. La utilización de la reivindicación 16, en la
que la disfunción sexual es la disfunción eréctil del varón.
18. La utilización de la reivindicación 16, en la
que la disfunción sexual es el trastorno del despertar sexual en
la mujer.
19. La utilización de cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 18, donde el medicamento se ha formulado para
la administración oral de una dosis diaria máxima de hasta 20 mg
por día.
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