CN105310984A - 一种pde5抑制剂的超微粉体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂的超微粉体及其制备方法。PDE5抑制剂常用来治疗勃起功能障碍，但由于首过效应、溶解性差等因素导致生物利用度不高。本发明提供的制备PDE5抑制剂超微粉体的方法：在含有PDE5抑制剂的均相溶液中，通过施加频率为10kHz～500kHz，功率为1mW～5000W，声强为0.1mW/cm2～500W/cm2的超声波，快速获得PDE5抑制剂晶体，再经过固体收集、洗涤、干燥等常规操作，直接获得PDE5抑制剂超微粉体。本发明所制备的超微粉体具有载药量高、溶解速度快、易实现更高的生物利用度、稳定性和安全性等特点，从而满足提高药物的生物利用度、减少药物用量、降低毒副作用的需求，具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是一种PDE5抑制剂的超微粉体及其制备方法。
背景技术
男性勃起功能障碍是最常见的男性性功能障碍之一。治疗勃起功能障碍的主要药物为PDE5抑制剂，其中枸橼酸西地那非、他达那非和伐地那非应用最为广泛。枸橼酸西地那非在化学上命名为1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪枸橼酸盐。枸橼酸西地那非是黄白色结晶粉末，在水中的溶解度为3.5mg/mL，分子量为666.7。其制备方法首次描述在US5250534中，他达那非在化学上命名为(6r-12ar)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。他达那非为白色粉末、无臭、无味、不溶于水和醇，服用量为10～20毫克，其优点是副作用小，持续时间长，可在两三天左右均有明显效果。伐地那非在化学上命名为2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-1H，4H-咪唑并[4,3-F][1,2,4]三嗪-4-酮，为白色晶体粉末。由于PDE5抑制剂在水中的溶解度普遍较低，进而导致生物利用度较低(枸橼酸西地那非/他达那非/伐地那非的口服绝对生物利用度分别为41％-15％)。
超细粉体(superfinepowder)又称超微粉体，通常包括微米级(1～30μm)、亚微米级(0.1～1μm)和纳米级(1～100nm)。目前对于超微粉体尚无一个严格的定义，从几纳米至几十微米的粉体统称为超微粉体。对纳米材料的定义可以广义的理解为，在三维空间中至少有一维处于纳米尺度范围或由它们作为单元构成的材料。按照维数的概念可以分为①0维纳米材料：材料尺寸在三维空间均为纳米尺度；②1维纳米材料：材料在空间中有二维为纳米尺度；③2维纳米材料：材料在空间中有一维为纳米尺度；④3维纳米材料：在三维空间中含有上述纳米材料的块状。常用的制备超微粉体材料方法有低温气流粉碎、球磨、高压均质等机械破碎法，以及溶剂扩散、溶剂蒸发、超临界流体技术、溶剂沉积、冷冻干燥、喷雾干燥等物理化学方法。赵改青等在2006年6月在《喷雾干燥技术在制备超微及纳米粉体中的应用及展望》中报道，机械破碎法的理论基础是基于在给定的应力条件下，造成颗粒的断裂、破碎以及颗粒间的碰撞等，产生0维粒子的超微粉体(三维空间尺寸)；而采用喷雾干燥技术等物理化学方法可制备出质量均一、重复性良好的球形粉料，其产生的超微粉体也属于0维粒子。综上所述，目前已公开的制备方法所获得的超微粉体多为0维粒子。
LuHT等人2011年在《Rapid-onsetsildenafilnasalspraycarriedbymicroemulsionsystems:invitroevaluationandinvivopharmacokineticstudiesinrabbits》中通过制备成微乳增加了快速治疗的效果，但微乳制剂自身的稳定性差，导致储存和运输困难。
.ElnaggarYS等人于2011年在《Fabrication,appraisal,andtransdermalpermeationofsildenafilcitrate-loadednanostructuredlipidcarriersversussolidlipidnanoparticles》一文中，对纳米脂质体的制备和效果进行了研究，说明纳米脂质体能使枸橼酸西地那非的用量从100mg减少至75mg，但脂质体的制备工艺复杂，制备条件严苛，不利于工业化生产。
HanG等人于2010年在《Nanoparticlesasanoveldeliveryvehiclefortherapeuticstargetingerectiledysfunction》中涉及到一种生物可降解纳米粒，药物包合在骨架材料中以达到缓控释的目的；但生物可降解纳米粒原料昂贵，制备工艺复杂，不适合实现工业化生产。
中国专利CN102497857A公布了一种通过连续流动法制备纳米枸橼酸西地那非及其组合物的方法，减少了药物使用剂量，提高了生物利用度；该方法依赖于微流体的连续流动反应器，设备复杂昂贵，工艺条件苛刻，难以实现规模化大生产。
Li,Yun等人于2011年在《PreparationofImprintedPolymersatSurfaceofMagneticNanoparticlesfortheSelectiveExtractionofTadalafilfromMedicines》中采用磁性纳米粒子材料与药物混合后溶解、干燥得到如图1所示的他达那非的磁性纳米粒，所得纳米粒为500nm左右的0维粒子。
目前常用的超微粉体制备方法包括介质研磨、高压均质等机械破碎法，以及超临界流体技术、反溶剂(药物不溶的溶剂)重结晶、溶剂扩散、溶剂蒸发、喷雾干燥等物理化学方法。
介质研磨法是目前在超微粉体制备中应用最为广泛的技术，虽然具有装置及制备过程简单的特点，但单批次生产的周期长，生产效率不高；而且由于在研磨过程中粒子碰撞以及机械运动而释放大量热量，不适用低熔点药物的制备；同时因为介质材料在研磨过程中的磨损也会产生机械杂质，可能会对药物造成无法去除的污染。
高压匀质法虽然具有工艺重现性稳定等特点，但因设备复杂，只有较少药物适用于该设备进行超微粉化的制备；该方法同样存在因设备零件的溶蚀、脱落造成对药物的污染问题；同时均质阀体和均质阀等部件高频率的磨损、生产效率低、能耗高等因素造成生产成本居高不下。
超临界流体技术，即利用超临界流体的特点，实现气相或液相重结晶，使物质颗粒微细化，颗粒大小分布均匀。此技术开辟了制备超微粉体的新途径，特别适合制备某些具有热敏性、氧化性、生物活性物质的超微粉体。但是由于超临界技术对设备的要求较高且超临界流体状态受温度、压力影响极大，状态难以保持，相关应用设备的研究仍有待进一步加强。
反溶剂重结晶、溶剂扩散、溶剂蒸发、喷雾干燥等方法，由于晶体生长的不可控，造成产品尺寸差异大，且一般都伴有高速搅拌或高速离心或高压均质，生产设备不易配置，操作危险系数大，成本高。
上述超微粉体制备方法的各种缺陷，是导致至今未有PDE5抑制剂以超微粉形态上市的主要因素。
发明内容
针对现有技术上的不足，本发明提供了一种PDE5抑制剂超微粉体及其制备方法，具体制备方法为：在一种含有PDE5抑制剂的温度为-30℃～100℃的均相溶液中，通过施加超声波频率为10kHz～500kHz，功率为1mW～5000W，声强为0.1mW/cm2～500W/cm2的超声波，快速获得PDE5抑制剂晶体，再经过固体收集、洗涤、干燥等常规操作，直接获得PDE5抑制剂超微粉体。
本发明中均相溶液所用的溶剂通常包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙二醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃、乙腈、乙醚、石油醚、叔丁基甲醚、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜(DMSO)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸、醋酐、苯在内的低级醇(C1-6)、低级酮(C3-12)、低级醚(C2-12)、低级酸(C1-6)、低级酯(低级醇和低级酸的酯化产物)、芳香烃、烷烃、卤代烷和水等单一溶剂，或两种及两种以上溶剂的组合。均相溶液中，PDE5抑制剂与溶剂的重量体积(w/v，g/mL)比为：1:1～1:300。
本发明提供的PDE5抑制剂超微粉体制备方法，可以在均相溶液中加入晶种，可以加入适当的稳定剂，可以加入适当的能与溶剂相溶但对药物没有溶解性能或溶解性能很小的溶剂(即反溶剂)，可以施加搅拌方式。
本发明提供的PDE5抑制剂超微粉体制备方法，可在均相溶液中加入稳定剂的量为0～5％(相对体系溶液的重量体积百分比)，所述稳定剂包括但不仅限于甲基纤维素、乙基纤维素、甘油、蓖麻油、大豆油、中链甘油三酯、聚甘油单油酸酯、环糊精类、聚维酮以及表面活性剂如吐温、司盘、卖泽、卞泽、季铵盐、泊洛沙姆、油酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、卵磷脂、硬脂酸、聚乙二醇辛基苯基醚等。
上述方法制备的PDE5抑制剂超微粉体，从统计学角度计，50％及以上的粒子具有以下特征：在空间上有二维尺度小于30μm，或者有一维尺度小于30μm，其最大维度尺寸与最小维度尺寸之比不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/7:1/8:1/9:1/10:1。
本发明中，PDE5抑制剂包括但不限于西地那非、他达那非、去乙基他达那非、伐地那非，及其具有生理活性的异构体、水合物和共结晶，药学可接受的盐；其药学可接受的盐包括但不限于枸橼酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、硫酸盐、盐酸盐、乳酸盐。
本发明涉及的PDE5抑制剂可用于制备各种药物组合物，以制造临床上常用的药物剂型如口服固体制剂、混悬剂等，还可用于制成其他剂型如含片、乳剂、贴剂等。
本发明的PDE5抑制剂超微粉体，在适宜介质中(15～25℃)5min内的溶解量是非超微粉体原料溶解量的110％及以上。适宜介质可以是含有0～5％的表面活性剂如十二烷基硫酸钠、吐温、聚乙二醇、泊洛沙姆等的水溶液，可以是PH值1～10的缓冲盐溶液。
本发明涉及的PDE5抑制剂超微粉体制备方法，工艺路线简单，工艺条件温和，可利用单个或多个设备组合，进行连续化生产，能便捷的与药物工业化生产的工艺流程实现无缝衔接；粉体形貌稳定：设定不同工艺参数，即可获得不同尺寸的稳定的均一粉体，生产工艺平行性好，所得产物均一性好、质量稳定。本发明的技术可成为制造各种化学药物及生化药物超微粉体新型制剂的技术平台。
附图说明
图1为他达那非的磁性纳米粒子500nm电镜图；
图2为实施例1的超微粉体1μm电镜图；
图3为实施例1的超微粉体1μm电镜图；
图4为实施例4的超微粉体的1μm电镜图；
图5为实施例4的超微粉体5μm电镜图；
图6为实施例4超微粉体50μm电镜图；
图7为实施例10的超微粉体1μm电镜图；
图8为实施例10的超微粉体5μm电镜图；
图9为实施例14超微粉体50μm电镜图；
图10为实施例14的超微粉体1μm电镜图；
图11为实施例14的超微粉体2μm电镜图；
图12为实施例17的超微粉体5μm电镜图；
图13为实施例17的超微粉体10μm电镜图；
图14为他达那非原料和实施例17超微粉体的溶解速率对比图；
图15为枸橼酸西地那非原料的X射线粉末衍射(PHILIPSX'PertPROX射线衍射仪)；
图16为实施例1超微粉体的X射线粉末衍射；
图17为他达那非原料的X射线粉末衍射；
图18为实施例17超微粉体的X射线粉末衍射。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。应当理解，下面的实施例仅作为对本发明的进一步说明，并非对本发明技术的限制，凡依本发明的技术关键所做的等同变化，均落入本发明的保护范围。
实施例1
枸橼酸西地那非原料5g，加入10mL的无水乙醇，回流溶解，加水10ml，冰浴降温，20kHz150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到2维尺寸300nm～800nm左右的超微粉体(美国FEISirion200场扫描电镜，附图2、3)(X射线粉末衍射，附图16)。
实施例2
他达那非原料3g，加入11mL的甲醇，加热溶解，加水14ml，冰浴降温，20kHz250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例3
伐地那非原料6g，加入18mL的无水乙醇，加热溶解，加水8ml，冰浴降温，15kHz100W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例4
枸橼酸西地那非原料8g，加入10mL的甲醇，加热溶解，加水10ml，冰浴降温，30kHz150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到2维尺寸500nm～1200nm左右的超微粉体(美国FEISirion200场扫描电镜，附图4、5、6)。
实施例5
他达那非原料3g，加入10mL的无水乙醇，加热溶解，加水30ml，冰浴降温，40kHz100W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例6
伐地那非原料100g，加入100mL的甲醇，加热溶解，加水300ml，冰浴降温，150kHz3000W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例7
枸橼酸西地那非原料11g，加入16mL的丙酮，加热溶解，加水14ml，冰浴降温，40kHz150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例8
他达那非原料15g，加入15mL的丙酮，加热溶解，加水25ml，冰浴降温，20kHz300W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例9
伐地那非原料1g，加入2mL的丙酮，加热溶解，加水18ml，冰浴降温，30kHz200W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例10
枸橼酸西地那非原料10g，加入10mL的甲醇，加热溶解，冰浴降温并缓慢加入丙酮4ml，30kHz100W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到一维尺寸900nm～1400nm左右的超微粉体(美国FEISirion200场扫描电镜，附图7、8)。
实施例11
他达那非原料2g，加入7mL的乙醇，加热溶解，冰浴降温并缓慢加入丙酮3ml，20kHz200W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例12
伐地那非原料6g，加入15mL的异丙醇，加热溶解，冰浴降温并缓慢加入丙酮5ml，15kHz150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例13
枸橼酸西地那非原料7g，加入20mL的N-甲基甲酰胺，加热溶解，加水10ml，冰浴降温，40kHz200W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例14
他达那非原料5g，加入10mL的异丙醇，加热溶解，加丙酮13ml，冰浴降温，20kHz300W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到二维尺寸160nm～500nm左右的超微粉体(附图9、10、11)。
实施例15
伐地那非原料4g，加入12mL的异丙醇，加热溶解，加水21ml，冰浴降温，20kHz200W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例16
枸橼酸西地那非原料12g，加入12mL的丙酮，加热溶解，加石油醚24ml，冰浴降温，30kHz150W超声2min析晶，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例17
他达那非原料6g，加入14mL的无水乙醇，加热溶解，加丙酮16ml，冰浴降温，30kHz200W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到二维尺寸1的超微粉体(附图12、13)(X射线粉末衍射，附图18)。
实施例18
伐地那非原料8g，加入23mL的无水乙醇，加热溶解，加石油醚11ml，冰浴降温，20kHz300W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例19
枸橼酸西地那非原料200g，加入300mL的乙酸乙酯，加热溶解，加石油醚400ml，冰浴降温，15kHz5000W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例20
他达那非原料15g，加入50mL的无水乙醇，加热溶解，加石油醚150ml，冰浴降温，20kHz350W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例21
伐地那非原料6g，加入35mL的乙酸乙酯，加热溶解，加石油醚50ml，冰浴降温，40kHz150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例22
枸橼酸西地那非原料5g，加入13mL的丙酮，加热溶解，加石油醚12ml，冰浴降温，20kHz150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例23
他达那非原料7g，加入10mL的乙酸乙酯，加热溶解，加石油醚5ml，冰浴降温，20kHz250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例24
伐地那非原料4g，加入5mL的丙酮，加热溶解，加石油醚10ml，冰浴降温，40kHz150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例25
枸橼酸西地那非原料5g，加入5mL的异丙醇，加热溶解，加石油醚10ml，冰浴降温，15kHz150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例26
他达那非原料3g，加入12mL的异丙醇，加热溶解，加石油醚6ml，冰浴降温，20kHz200W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例27
伐地那非原料4g，加入16mL的异丙醇，加热溶解，加石油醚9ml，常温下，40kHz250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例28
枸橼酸西地那非原料7g，加入28mL的无水乙醇/水(50/50)溶液，加热溶解，冰浴降温，15kHz150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例29
他达那非原料8g，加入15mL的无水乙醇/水(60/40)溶液，加热溶解，冰浴降温，20kHz500W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例30
伐地那非原料10g，加入35mL的无水乙醇/水(40/60)溶液，加热溶解，冰浴降温，15kHz250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例31
枸橼酸西地那非原料10g，加入150mL的甲醇/水(50/50)溶液，加热溶解，冰浴降温，20kHz500W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例32
他达那非原料1g，加入6mL的甲醇/水(30/70)溶液，加热溶解，冰浴降温，40kHz400W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例33
伐地那非原料4g，加入15mL的甲醇/水(50/50)溶液，加热溶解，冰浴降温，30kHz250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例34
枸橼酸西地那非原料11g，加入65mL的丙酮/水(25/75)溶液，加热溶解，冰浴降温，500kHz350W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例35
他达那非原料8g，加入75mL的丙酮/水(50/50)溶液，加热溶解，冰浴降温，40kHz400W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例36
伐地那非原料18g，加入65mL的丙酮/水(75/25)溶液，加热溶解，冰浴降温，20kHz300W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例37
枸橼酸西地那非原料4g，加入15mL的异丙醇/水(50/50)溶液，加热溶解，冰浴降温，30kHz500W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例38
他达那非原料6g，加入33mL的异丙醇/水(65/35)溶液，加热溶解，冰浴降温，15kHz500W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例39
伐地那非原料5g，加入143mL的异丙醇/水(15/85)溶液，加热溶解，冰浴降温，30kHz250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例40
枸橼酸西地那非原料8g，加入46mL的无水乙醇/石油醚(45/55)溶液，加热溶解，冰浴降温，20kHz300W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例41
他达那非原料15g，加入170mL的无水乙醇/石油醚(35/65)溶液，加热溶解，冰浴降温，30kHz250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例42
伐地那非原料12g，加入85mL的无水乙醇/石油醚(67/33)溶液，加热溶解，冰浴降温，40kHz300W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例43
枸橼酸西地那非原料3g，加入15mL的乙酸乙酯/石油醚(50/50)溶液，加热溶解，冰浴降温，50kHz600W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例44
他达那非原料50g，加入230mL的乙酸乙酯/石油醚(30/70)溶液，加热溶解，冰浴降温，25kHz450W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例45
伐地那非原料24g，加入150mL的乙酸乙酯/石油醚(80/20)溶液，加热溶解，冰浴降温，20kHz450W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例46
枸橼酸西地那非原料1g，加入7mL的丙酮/石油醚(20/80)溶液，加热溶解，常温下，15kHz200W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例47
他达那非原料3g，加入12mL的异丙醇/石油醚(33/67)溶液，加热溶解，冰浴降温，30kHz150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例48
伐地那非原料7g，加入15mL的丙酮/石油醚(67/33)溶液，加热溶解，冰浴降温，20kHz650W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例49
枸橼酸西地那非原料6g，加入18mL的异丙醇/石油醚(50/50)溶液，加热溶解，冰浴降温，50kHz450W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例50
他达那非原料4g，加入16mL的丙酮/石油醚(50/50)溶液，加热溶解，冰浴降温，40kHz300W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例51
伐地那非原料6g，加入24mL的异丙醇/石油醚(40/60)溶液，加热溶解，冰浴降温，30kHz300W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例52
枸橼酸西地那非原料5g，加入10mL的无水乙醇，加热溶解，加1％SDS的水溶液10ml，冰浴降温，40kHz250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例53
他达那非原料5g，加入8mL的甲醇，加热溶解，加1％SLS的水溶液16ml，冰浴降温，25kHz300W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例54
伐地那非原料4g，加入9mL的丙酮，加热溶解，加1％吐温80的水溶液14ml，冰浴降温，40kHz300W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例55
枸橼酸西地那非原料11g，加入32mL的甲醇，加热溶解，加2％SLS的水溶液64ml，冰浴降温，20kHz300W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例56
他达那非原料13g，加入26mL的丙酮，加热溶解，加1％SDS的水溶液13ml，冰浴降温，50kHz400W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例57
伐地那非原料9g，加入17mL的无水乙醇，加热溶解，加1％SLS的水溶液39ml，冰浴降温，40kHz500W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例58
枸橼酸西地那非原料8g，加入丙酮4mL，加热溶解，加1％吐温80的水溶液26ml，冰浴降温，25kHz150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例59
他达那非原料4g，加入丙酮6mL，加热溶解，加1％吐温80的水溶液26ml，冰浴降温，40kHz150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例60
伐地那非原料3g，加入丙酮3mL，加热溶解，加1％SDS的水溶液30ml，冰浴降温，20kHz300W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例61
枸橼酸西地那非原料11g，加入1％司盘的甲醇溶液22mL，加热溶解，冰浴降温并缓慢滴加丙酮12mL，25kHz150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例62
他达那非原料8g，加入1％司盘的乙醇溶液14mL，加热溶解，冰浴降温并缓慢滴加丙酮10mL，30kHz250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例63
伐地那非原料6g，加入3％司盘的异丙醇溶液12mL，加热溶解，冰浴降温并缓慢滴加丙酮8mL，40kHz300W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例64
枸橼酸西地那非原料3g，加入10mL的异丙醇，加热溶解，加1％泊洛沙姆的水溶液5ml，冰浴降温，30kHz150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例65
他达那非原料6g，加入11mL的丙酮，加热溶解，加1％泊洛沙姆的水溶液22ml，冰浴降温，20kHz150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例66
伐地那非原料10g，加入10mL的异丙醇，加热溶解，加2％泊洛沙姆的水溶液10ml，冰浴降温，25kHz250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例67
枸橼酸西地那非原料14g，加入1％蓖麻油的丙酮溶液34mL，加热溶解，加石油醚15ml，冰浴降温，20kHz300W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例68
他达那非原料9g，加入3％泊洛沙姆的二氯甲烷溶液40mL，加热溶解，加石油醚20ml，冰浴降温，15kHz200W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例69
伐地那非原料13g，加入1％泊洛沙姆的乙醇溶液36mL，加热溶解，加石油醚18ml，冰浴降温，40kHz100W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例70
枸橼酸西地那非原料7g，加入1％PEG400的乙酸乙酯溶液19mL，加热溶解，加石油醚13ml，冰浴降温，20kHz150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例71
他达那非原料6g，加入0.5％环糊精的乙酸乙酯溶液9mL，加热溶解，加石油醚19ml，冰浴降温，10kHz150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例72
伐地那非原料5g，加入1％PEG400的N-甲基甲酰胺溶液10mL，加热溶解，加石油醚30ml，冰浴降温，30kHz250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例73
枸橼酸西地那非原料14g，加入28mL的0.5％硬脂酸的无水乙醇/水(50/50)溶液，加热溶解，冰浴降温，40kHz200W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例74
他达那非原料10g，加入75mL的0.5％蓖麻油的无水乙醇/水(40/60)溶液，加热溶解，冰浴降温，25kHz300W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例75
伐地那非原料24g，加入99mL的0.5％泊洛沙姆的丙酮/水(35/75)溶液，加热溶解，冰浴降温，50kHz200W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例76
枸橼酸西地那非原料7g，加入30mL的0.5％PEG400的乙酸乙酯/石油醚(60/40)溶液，加热溶解，冰浴降温，20kHz300W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例77
他达那非原料8g，加入28mL的0.5％PVC的乙酸乙酯/石油醚(74/26)溶液，加热溶解，冰浴降温，50kHz200W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例78
伐地那非原料15g，加入80mL的5％PEG400的无水乙醇/石油醚(60/40)溶液，加热溶解，冰浴降温，30kHz150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
体外溶解速率实验：称取他达那非原料和实施例17所制备的超微粉体20mg，加入至900ml0.5％SDS溶液中，恒温22℃、50rpm条件下用RC-6型溶出仪试验，分别于5、10、15、30、45、60min取样5ml并补充空白溶液5ml，样液用0.22μm滤膜过滤，滤液用红光激光指示器照射(若未观察到散射，则该溶液不含纳米颗粒)。将滤液用空白溶剂稀释至合适浓度后，用紫外分光光度仪(TU-1901)于218nm处检测(以溶解溶剂作空白)，计算各时间点浓度并绘制溶解速率图表(附图14)。
Claims (5)
1.一种PDE5抑制剂的超微粉体，其特征在于：所述超微粉体的一维或二维尺寸为1nm～30μm，最大维度尺寸与最小维度尺寸之比不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/7:1/8:1/9:1/10:1。
2.根据权利要求1所述的PDE5抑制剂超微粉体，其特征在于：所述PDE5抑制剂包括但不限于西地那非、他达那非、去乙基他达那非、伐地那非，及其具有生理活性的异构体、水合物和共结晶，药学可接受的盐；其药学可接受的盐包括但不限于枸橼酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、硫酸盐、盐酸盐、乳酸盐。
3.一种制备PDE5抑制剂超微粉体的方法，其步骤如下：
(1)制备一种含有PDE5抑制剂的均相溶液，其中PDE5抑制剂与溶剂的重量体积(w/v，g/mL)比为：1:1～1:300；所用的溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙二醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃、乙腈、乙醚、石油醚、叔丁基甲醚、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜(DMSO)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸、醋酐、苯在内的低级醇(C1-6)、低级酮(C3-12)、低级醚(C2-12)、低级酸(C1-6)、低级酯(低级醇和低级酸的酯化产物)、芳香烃、烷烃、卤代烷和水中的一种或多种；
(2)在温度为-30℃～100℃的情况下，对步骤(1)所制备的均相溶液施加频率为10kHz～500kHz、功率为1mW～5000W、声强为0.1mW/cm2～500W/cm2，获得PDE5抑制剂晶体；
(3)经过固体收集、洗涤、干燥等操作，获得PDE5抑制剂超微粉体，其一维或二维尺寸小于30μm，最大维度尺寸与最小维度尺寸之比不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/7:1/8:1/9:1/10:1。
4.根据权利要求3所述PDE5抑制剂超微粉体的制备方法，其特征在于：所述PDE5抑制剂包括但不限于西地那非、他达那非、去乙基他达那非、伐地那非，及其具有生理活性的异构体、水合物和共结晶，药学可接受的盐；其药学可接受的盐包括但不限于枸橼酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、硫酸盐、盐酸盐、乳酸盐。
5.权利要求1或2所述的任一项PDE5抑制剂超微粉体在制备药物组合物方面的用途。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN116687888A (zh) * | 2023-06-02 | 2023-09-05 | 苏州易合医药有限公司 | 伐地那非和达泊西汀复方干粉吸入制剂及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN1240134A (zh) * | 1998-06-22 | 2000-01-05 | 辉瑞研究及发展公司 | 治疗性障碍的鼻内给药制剂 |
| CN1377270A (zh) * | 1999-08-03 | 2002-10-30 | 利利艾科斯有限公司 | β－咔啉药物产品 |
| CN102497857A (zh) * | 2009-06-19 | 2012-06-13 | 纳米模型匈牙利有限公司 | 纳米结构的西地那非碱、其药学可接受的盐和共结晶、它们的组合物、其制备方法和包含它们的药物组合物 |
| CN102746216A (zh) * | 2011-04-18 | 2012-10-24 | 张兆勇 | 一种盐酸贝尼地平纳米粒及其制备方法 |
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2014
- 2014-06-10 CN CN201410255351.7A patent/CN105310984A/zh active Pending
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