CN1240134A - 治疗性障碍的鼻内给药制剂 - Google Patents
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Abstract
用于治疗男性勃起障碍或女性性障碍的Sidenafil甲磺酸盐鼻内给药制剂。
Description
本发明涉及环鸟苷3′，5′-单磷酸磷酸二酯酶V(cGMP PDE5)抑制剂的鼻内给药制剂，尤其包括用来治疗性障碍如阳痿的化合物sidenafil。本发明还包括sidenafil甲磺酸盐(mesylate)和它的鼻内给药制剂及其用于治疗性障碍的用途。
根据我们的国际专利申请WO94/28902的说明书，我们发现：cGMPPDE5酶抑制剂化合物对于治疗男性勃起障碍(MED，阳痿)和女性性障碍是非常有效的。该发现导致开发出化合物sidenafil(5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1，6-二羟-1-甲基-3-丙基吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮)(VIAGRATM)，已经证明该化合物对于首次口服有效地治疗MED非常成功。1998年12月3日(在本发明的优先权日之后)出版的WO98/53819要求保护包括sidenafil的cGMP磷酸二酯酶抑制剂鼻内给药组合物，用于治疗勃起障碍。
对于某些药物产品，鼻内给药途径曾被用作一种给药模式。鼻腔对试剂的吸收率取决于许多可变参数；然而有两个关键因素是：用于吸收的表面积和鼻腔的局部血流量。用于吸收的表面积受鼻腔气流阻力所控制，而该阻力由鼻腔中可竖立的Carvernous组织中浓密的毛细血管床所控制。这些组织的血管舒张导致鼻充血或鼻炎，例如，其增加气流阻力并减少可用的药物吸收表面积。然而，血管舒张还能增加血流并通过增加吸收部位药物迁移率来增强吸收。
血管舒张显示对于鼻药吸收有宽的作用范围。增加鼻血流、鼻感染和鼻炎显示对于一些试剂的鼻内吸收没有作用，然而这些作用也显示即增加也减少另一些试剂的吸收。因此，对于血管舒张是否增强或降低鼻内给药的吸收并不清楚。
PDE5酶抑制剂是强效的血管舒张剂。PDE5显示位于鼻腔的毛细血管床中。因此该酶抑制剂有希望导致局部血管舒张和鼻充血。PDE5抑制剂的鼻内给药有可能增加局部血管舒张并引起鼻充血。局部增加血流可增强药物吸收率，但血管舒张能引起鼻充血从而减少可用的吸收表面积。并且，该药物能引起局部刺激。因此，对于这些试剂的这种给药途径，很难预测其有效性和可接受性。
我们已经惊奇地发现：silenafil可以成功地通过鼻内途径给药，并且下面的鼻内给药与相应的口服剂量相比，该药能令人惊奇地更迅速吸收，从而导致能更迅速地开始起作用因此能在较低剂量时有效。尽管如上所述，PDE5抑制剂有引起鼻腔充血的作用，然而该作用不足以抑制药物的迅速吸收。
影响产品下列鼻内给药途径吸收能力的另一个因素是水溶性。这使化合物作为粉末给药时溶解在鼻腔粘膜组织中。并且，作为溶液给药时，只能应用小量鼻制剂(如水喷雾剂)，因此能达到足够高浓度的活性成分以确保每个鼻腔中送有足够的药物是有重要意义的。
根据本发明，我们发现：一种特殊的sidenafil盐，即sidenafil甲磺酸盐，有出人意外的高水溶性，这样使它特别适合用于水性鼻内给药制剂。sildenafil甲磺酸盐是sildenafil的一种新类型盐，它是本发明的一个主要方面。我们还发现：sildenafil甲磺酸盐形成结晶的单水合物和二水合物，这些物质的优点是长期储存能保持稳定，这是本发明所述方面的另一个特征。
除了特别适合鼻内给药外，sidenafil甲磺酸盐还可通过许多其它途径给药，在这些途径中水溶性强是一个优点。
鼻内给药制剂为本领域所熟知，可为粉剂或更通常的鼻喷雾剂。这些喷雾剂典型地包括：活性药物在生理盐水中或其它药学上合适液体载体中的溶液。各种鼻喷雾剂压缩泵也为本领域所熟知，能够调整到释放预定剂量的活性药物。
该鼻内给药制剂释放cGMP-PDE5抑制剂的剂量应该为每个鼻腔1-100mg/喷，更优选的是5-20mg/喷；可给药一次或多次。
对于溶液制剂，每个鼻腔中每次剂量所用的典型体积为25-200μl，更优选75-150μl。该鼻内给药溶液制剂可从鼻用滴瓶中作为滴鼻剂给药，或者从压缩瓶中作为气雾剂给药，单个单位剂量或定量泵喷雾。为了避免鼻刺激可以应用标准的缓冲系统如柠檬酸盐、乳酸盐或磷酸盐缓冲系统控制pH值，使该制剂优选缓冲到pH3-8，更优选缓冲到pH4-7。另外，必须用标准的酶原(如氯化钠、甘露醇或葡萄糖)调节渗透性，这样使制剂是等渗的。
为了提高制剂的化学稳定性，还需加入附加的稳定剂；即抗氧化剂如偏亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素E，或者金属络合剂如乙二胺四乙酸。
单个单位剂量喷雾剂可以在无菌条件下制备，或者最终消毒产生无菌的终产品。或者，应用化学防腐剂(如苯扎氯铵或苯甲醇)维持多剂量定量阀泵系统不受微生物污染。
为了提高病人对制剂的可接受性，还可加入调味剂、香料和湿润剂。
一种具体和优选的制剂包括：在5％重量/体积甘油水溶液中的活性cGMP PDE5抑制剂溶液。
在本发明的另一个特别优选的方面中，我们发现：应用增溶剂(solubility enhancer)可能进一步增加sildenafil甲磺酸盐的水溶性。合适的增溶剂的例子包括：黄嘌呤(如咖啡因)、维生素(如尼克酰胺)和药物辅料(如香草醛和苯甲醇)。还可能是任意这些试剂的组合。
优选的增溶剂是咖啡因(优选浓度是1.0-2.5％重量/体积)；尼克酰胺(优选3.0-20.0％重量/体积)；香草醛(优选0.5-2.5％重量/体积)；和苯甲醇(优选0.5-2.5％重量/体积)。还优选尼克酰胺和香草醛的组合。应用这些增溶剂可能使sildenafil甲磺酸盐在水中的溶解度从约60mg/ml增加到100mg/ml以上。这样可用更浓的溶液给药从而开始作用更迅速，并减少刺激。一种特别的和优选的制剂包括：在缓冲水溶液中的100mg/ml的sildenafil甲磺酸盐和15mg/ml的咖啡因。溶液的pH值优选调整至pH3-5，通过加入碱如氢氧化钠优选调整至pH4.2。
通过下述方法可方便地制备上述制剂：把sildenafil甲磺酸盐、增溶剂和缓冲剂溶入水，如果必要可调整pH值，通过过滤或高压灭菌器进行消毒，然后在无菌条件下装入喷雾瓶或其它配药器。或者把sildenafil游离碱加入到甲磺酸和增溶剂(如咖啡因)的溶液中，搅拌至溶解，如前所述，在灭菌之前加入缓冲液调整pH值，然后装瓶。
粉剂可以克服与液体制剂有关的稳定性问题，并不受溶解度限制，因此可高剂量地送药至鼻腔。Sildenafil甲磺酸盐可以配制成粉剂，应用专门的给药装置(购自制造商如Mait Spa，意大利；ValoisSA，法国；Pfeiffer，德国或Orion，芬兰)使药物吹进鼻中。该粉末可置于硬明胶胶囊、foilblister或者作为单个单位剂量给药的整体部分。或者，还可应用多剂量干燥粉末系统。
粉末颗粒大小是成功给药至鼻腔的一个重要因素。粉末颗粒小于1μm时，容易通过鼻子并吸入肺中；而粉末颗粒较大时，没有足够的溶解速率以使在较短的鼻腔停留时间内被吸收。根据本发明，粉剂中优选的颗粒大小分布为1-l00μm，更优选5-40μm。
另外，载体粉末如乳糖和葡萄糖经常与药物粉末混合，以便在鼻内给药时辅助生产和剂量重现性(dose reproductbility)。
因此，本发明还包括用于治疗男性勃起障碍或女性性障碍的鼻内给药药物制剂，该制剂包括sildenafil甲磺酸盐和适合鼻内给药形式的、药学上可接受的稀释剂或载体。
用犬来评价本发明鼻内给药制剂的有效性。四只禁食的犬轻度麻醉，每只犬在两个鼻孔中接受5mg cGMP-PDE5抑制剂。即以粉末又以溶液给药。测量活性成分的血浆浓度，并与犬以前口服该试剂时得到的活性成分血浆浓度相比。
研究结果显示：与口服相比，鼻内给药sildenafil导致迅速的和非常高的血浆浓度。sildenafil甲磺酸盐是非常有效的。
因此，溶液剂量为0.7mg/kg的sildenafil甲磺酸盐以鼻内途径对四只犬给药时，经过5分钟的时间，平均峰值血浆浓度为407ng/ml。与之形成对照的是：口服剂量为1.4mg/kg的sildenafil柠檬酸盐时，经过136分钟的时间，得到平均峰值血浆浓度是204ng/ml。
上述发现还通过对人的试验得到了证实，对志愿者进行研究表明：对于下面的sildenafil甲磺酸盐鼻内给药途径，可以获得与口服剂量相对较的sildenafil血浆浓度，血浆浓度峰值发生在服药5-15分钟之后。
下列实施例，阐明本发明制剂的制备，以及sildenafil甲磺酸盐及其结晶水合物的制备。
实施例1
鼻内给药溶液制剂
制备下列组合物的鼻内给药溶液制剂：1、sildenafil 甲磺酸盐 50mg注射用水 加至1ml2、sildenafil 甲磺酸盐 50mg葡萄糖 50mg注射用水 加至1ml3、sildenafil 甲磺酸盐 50mg葡萄糖 50mg苯甲醇 10mg注射用水 加至1ml4、sildenafil甲磺酸盐 25mg5％w/v的甘油水溶液 加至1ml5、sildenafi l甲磺酸盐 50mg5％w/v的甘油水溶液 加至1ml上述溶液无菌过滤，装入塑料鼻用喷雾瓶中。实施例2鼻内给药溶液制剂制备含有下列物质的溶液：Sildenafil 甲磺酸盐 10g咖啡因 1.5g磷酸二氢钠 0.69g蒸馏水 加至100ml搅拌上述成分至溶解，加入1M氢氧化钠溶液把pH值调整至4.2。通过超滤或在120℃时，高压灭菌器对该溶液进行消毒20分钟，冷却后的溶液在无菌条件下装入到单剂量鼻喷雾装置中，用于给出100微升的一个单位剂量。
用尼克酰胺(5.0g)、香草醛(1.5g)或苯甲醇(1.5g)代替咖啡因，其组合物可用类似上面的方法制备。
实施例3
鼻内给药粉剂
制备下列组合物的鼻内给药粉剂：
Sidenafil 甲磺酸盐 5mg(A)
乳 糖 35mg研磨上述组合物，得到平均颗粒大小为20μm，装入通过鼻吹入器商品应用的明胶胶囊中。
实施例45-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1，6-二氢-1-甲基-3-丙基吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮甲基磺酸盐(sildenafilmesylate)的制备
(5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1，6-二氢-1-甲基-3-丙基吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮)1(100g，0.2lmol)溶入沸腾的丙酮(3000ml)中，在该热丙酮溶液中加入甲磺酸(14.9ml，0.23mol)。10秒种内沉淀形成。冷却混合物，使粒化48小时。过滤收集主题产品，真空干燥得到白色品状固体(116.0g，96.8％)，m.p.272-274℃。元素分析：C23H34N6O7S2，实测值：C，48.33；H，5.99；N，14.68；理论值：C，48.41；H，6.00；N，14.73％。δ(CD3SOCD3)20.92(3H，t)，1.33(3H，t)，1.73(2H，七重峰)，2.29(3H，s)，2.77(2H，t)，2.79(3H，s)，3.16(2H，br)，3.33-3.57(4H，br)，3.8(2H，br)，4.16(3H，s)，4.20(2H，q)，7.4(1H，d)，7.88(1H，dd)，7.90(1H，s)，9.44(1H，br)。
实施例55-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1，6-二氢-1-甲基-3-丙基吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮甲基磺酸盐二水合物(sildenafilmesylate dihydrate)的制备
在55℃下，(5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1，6-二氢-1-甲基-3-丙基吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮)1(100g，0.21mol)溶于2-丁酮(1500ml)中，加热回流。把溶入水(75ml)中的甲磺酸(14.9ml，0.23mol)溶液加入到上述热2-丁酮溶液中。20分钟后形成沉淀。冷却混合物，在周围温度下使粒化6小时。过滤收集主题产物，空气下干燥，得到白色晶状固体(119.5g，93.5％)。在熔点仪中加热该二水合物得到无定形状态，在272-274℃下熔解。对小量样品小心干燥进行核磁共振和Karl Fischer分析。δ(CD3SOCD3)20.93(3H，t)，1.33(3H，t)，1.73(2H，六重峰)，2.29(3H，s)，2.62(2H，br)，2.76(2H，t)，2.79(3H，s)，3.15(2H，br)，3.29(HDO峰)，3.45(2H，br)，3.78(2H，br)，4.15(3H，s)，4.21(2H，q)，7.4(1H，d)，7.9(1H，s)，7.8(H，dd)，9.43(1H，br)，12.21(1H，s)。
水含量(通过Karl Fischer)3＝6.7％(二水合物理论值为5.93％)
1、如US5,250,534和欧洲专利0463756记载的方法制备
2、核磁共振数据测量的仪器为Varian Unity 300Spectrometer，在300MHz下操作
3、Karl Fischer数据测量的仪器为Metrohm 701KF TitrinoInstrument
实施例65-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1，6-二氢-1-甲基-3-丙基吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮甲基磺酸盐一水合物(sildenafilmesylate monohydrate)的制备
无水5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1，6-二氢-1-甲基-3-丙基吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮甲基磺酸盐(1.082g)悬浮于丙酮(19.4ml)和水(0.6ml)的溶液中。室温下搅拌该悬浮液1星期，再加入55μl水，数天之后再加入30μl水，然后加入15μl水。过滤收集一水合物结晶，空气下干燥(得到产品0.848mg，84％)。热重量分析显示：80℃时失重1.21％，接着在125℃时进一步失重1.76％。与一水合物产品相符。
Claims (10)
1、一种用于治疗男性勃起障碍或女性性障碍的鼻内药物制剂，包括：sildenafil甲磺酸盐，和适合鼻内给药形式的、药学上可接受的稀释剂或载体。
2、根据权利要求1所述的鼻内给药制剂，其为水溶液或粉剂形式。
3、根据权利要求1所述的鼻内给药制剂，包括在5％重量/体积甘油水溶液中的sildenafil甲磺酸盐。
4、根据权利要求1所述的鼻内给药制剂，包括缓冲水溶液中的sildenafil甲磺酸盐和咖啡因。
5、根据权利要求4所述的鼻内给药制剂，包括：在缓冲至pH4.2水溶液中，100mg/ml的sildenafil甲磺酸盐和15mg/ml的咖啡因。
6、根据权利要求1所述的鼻内给药粉剂，包括：颗粒大小为5-40微米的sildenafil甲磺酸盐，和任选的药学上可接受的载体。
7、一种鼻内给药的药物形式，包括：在鼻内给药系统或装置中，silednafil甲磺酸盐和权利要求1-6任意一项所述的药学上可接受的稀释剂或载体。
8、一种治疗男性勃起障碍或女性性障碍的方法，包括：鼻内给药有效量的sildenafil甲磺酸盐。
9、Sidenafil甲磺酸盐。
10、Sidenafil甲磺酸盐，结晶一水合物或二水合物。
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