CN111110633B

CN111110633B - 一种他达拉非喷雾剂及其制备方法

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Publication number: CN111110633B
Application number: CN202010070970.4A
Authority: CN
Inventors: 何广卫; 苏峰; 李庆
Original assignee: Hefei Industrial Pharmaceutical Institute Co ltd
Current assignee: Hefei Industrial Pharmaceutical Institute Co ltd
Priority date: 2020-01-21
Filing date: 2020-01-21
Publication date: 2022-12-02
Anticipated expiration: 2040-01-21
Also published as: CN111110633A

Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种他达拉非喷雾剂及其制备方法。一种他达拉非喷雾剂，其特征在于，包括活性成分他达拉非、助悬剂、润湿剂和口味调节剂及药学上可接受的其他辅料；其中，他达拉非在喷雾剂中的重量百分比为1％～15％。该喷雾剂在口腔内即开始吸收、无片剂的崩解释放过程；无需饮水、方便服用；该喷雾剂有效期内均保持稳定，体内吸收实验表明与市售他达拉非片相比，t_max和C_max生物等效，并且口感及稳定性良好，样品底部无明显沉降现象，分散体系稳定。

Description

一种他达拉非喷雾剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种他达拉非喷雾剂及其制备方法。

背景技术

研究显示，随着生活压力的加大以及污染的影响，40岁以上的男性中患有勃起功能障碍的个体占到了半数，严重影响了生活质量以及家庭稳定。目前对于ED的发病机制的研究，尤其是在信号转导通路的层面已经取得重大研究成果，证明一氧化氮-环磷酸鸟苷(NO-cGMP)信号通路是ED发作的关键通路。目前该研究成果在临床上已经有应用，如西地那非、伐地那非、他达拉非等5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂药品的上市，均取得了显著的临床效果。

他达拉非，其化学结构式为：

他达拉非是PDE5的选择性、可逆性抑制剂。当有性刺激导致阴茎海绵体局部释放一氧化氮时，PDE5受到他达拉非抑制，使得阴茎血管及海绵体平滑肌细胞里cGMP水平提高；如果无性刺激，他达拉非不发生作用。目前发现，人体内的磷酸二酯酶(PDE)有11种异构体，它们在人体内的分布位置差异较大，而PDE5阴茎海绵体和血管平滑肌细胞中有特异性高表达。他达拉非对PDE5的高度选择性是其良好安全性的基础。

2009年美国食品与药品管理局(FDA)批准他达拉非作为一种肺动脉高压(PAH)治疗药物(商品名：ADCIRCA)。对于PAH患者，其血管内皮细胞释放一氧化氮受损，肺血管平滑肌细胞内cGMP浓度减低，而肺血管系统内主要的PDE即为PDE-5。作为一种PDE-5抑制剂，他达拉非通过抑制PDE-5从而增加细胞内cGMP含量、松弛血管平滑肌，降低肺动脉压。

截至目前，他达拉非的上市剂型仅有普通片，但是由于他达拉非难溶于水(每毫升低于50微克)，只溶于乙醇、甲醇、丙酮等有机溶剂；此外片剂需要用水送服，服药不便，且会给患者造成正在用药的心理暗示，可能造成患者较大的心理压力从而导致用药效果较差。

喷雾剂是一种把药物活性成分均匀分散在特定溶液中制备成的溶液或者混悬液，这种液体制剂在制药工业中非常重要，能在短时间内释放药物活性成分，经口腔黏膜吸收或者吞咽后经胃肠道吸收，起效快，生物利用度高。尤其是不需要水的情况下可在任何时间地点迅速给药，不会耽误服药时间。此外，很多人在吞咽常规片剂时有困难，因此本剂型也为中老年人、有吞咽困难障碍的人群提供了一种安全可靠的给药途径，且喷雾不会有正在服药的心理暗示，提高了患者的顺应性，缓解患者的心理压力。

目前并没有他达拉非喷雾剂型的相关专利，仅有他达拉非口腔膜剂(一种包含他达拉非的口溶膜剂及其制备方法，CN201610621359.X，齐鲁制药有限公司)和速溶膜(一种含有他达拉非的药物组合物及其制备方法CN201510335079.8，天津市聚星康华医药科技有限公司)的相关专利。然而膜剂的服用方式仍存在部分缺陷，如吞咽困难，需要少量的水配合服用等。口腔喷雾剂的服用更加方便、自然，且不受用药场景的限制，不会给患者造成正在用药的心理暗示。

此外，CN201380054807.7公开了一种用于增强治疗剂透皮递送的化学组合物和方法，提及适于在本发明的组合物中使用的治疗剂的具体示例包括罗匹尼罗、他达拉非等；还公开可以将本发明的组合物设计为给予需要治疗的患者的皮肤或粘膜组织；可以将本发明的组合物制成凝胶、透皮贴片、乳液、乳膏、喷雾剂、薄雾、乳剂或分散剂。

CN200510127647.1公开了一种治疗阳痿的药物组合物，其包含治疗有效量为15～120mg的爱地那非；还公开其治疗阳痿的药物组合物还优选配制成适于吸入或吹入、鼻内、透皮或局部给药剂型，所述剂型选自鼻腔喷雾剂、滴鼻剂、悬液、凝胶、软膏、乳霜、乳液和粉末。

CN200710053590.4公开了一种治疗男性勃起功能障碍的药物，该药物由质量比为30～95％L-精氨酸和5～70％固形剂或液形剂配置而成，该药物可制成胶囊、可饮用溶液、丸剂、片剂、滴加或喷雾剂、栓剂或贴片。

发明内容

本发明的目的是提供一种他达拉非喷雾剂及其制备方法，该喷雾剂在口腔内即开始吸收、无片剂的崩解释放过程，无需饮水、方便服用。

本发明一方面提供一种他达拉非喷雾剂，其特征在于，包括活性成分他达拉非、助悬剂、润湿剂和口味调节剂及药学上可接受的其他辅料；其中，他达拉非在喷雾剂中的重量百分比为1％～15％，优选1％～10％；他达拉非的D₉₀粒径≤20μm，优选≤12μm。

本发明在处方中添加了助悬剂，同时对原料药粒径进行控制，将他达拉非微粉化，确保了药物在体内的吸收速率。

本发明的他达拉非喷雾剂，其特征在于，所述助悬剂在喷雾剂中的重量百分比为0～5％，优选0.1～0.5％；所述助悬剂选自阿拉伯胶、西黄蓍胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素之一或者其任意组合；所述助悬剂优选为黄原胶。

本发明的他达拉非喷雾剂，所述润湿剂在喷雾剂中的重量百分比为0～20％，优选1～10％；所述的润湿剂选自PEG400、甘油、丙二醇之一或其任意组合；所述润湿剂优选为甘油。

本发明的他达拉非喷雾剂，所述助悬剂优选60℃条件下溶液浓度0.25％(W/V)时，其粘度＜200mPa.S；优选所述黄原胶选自60℃条件下溶液浓度0.25％(W/V)时，其粘度为100～200mPa.S。黄原胶是制剂中常用的助悬剂，具有良好的安全性和稳定性，选择上述范围的粘度，使得本发明的他达拉非喷雾剂能够保持稳定的体系，有利于活性成分的释放和吸收，润湿剂配合助悬剂，加快活性成分在体内的吸收速度。

本发明的他达拉非喷雾剂，所述的口味调节剂在喷雾剂中的重量百分比为0～10％，优选0.1～5％；所述的口味调节剂选自柠檬香精、葡萄香精、草莓香精、甜菊苷、薄荷香精、三氯蔗糖、阿斯巴甜之一或其任意组合；所述口味调节剂优选为草莓香精和薄荷香精。

所述草莓香精∶薄荷香精的比例为1:10～10:1；优选所述草莓香精∶薄荷香精的比例为1:5～2:1。

草莓香精和薄荷香精为常见的香精种类，在制药行业中有广泛的应用，具有良好的安全性和口感。

本发明的他达拉非喷雾剂，所述药学上可接受的其他辅料还包括pH调节剂、防腐剂、促进渗透剂之一或其任意组合。

所述pH调节剂在喷雾剂中的重量百分比为0～10％，优选1～5％；选自枸橼酸钠、氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠之一或其任意组合；优选枸橼酸钠；所述防腐剂在喷雾剂中的重量百分比为0～10％，优选0.01～5％；选自苯扎溴铵、苄索氯铵、苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯类之一或其任意组合，优选苯甲酸钠；所述促进渗透剂在喷雾剂中的重量百分比为0～10％，优选0.01～5％；选自95％乙醇、丙二醇、油酸、油酸乙酯之一或其任意组合，优选95％乙醇。

本发明的他达拉非喷雾剂，其特征在于，10ml塑料喷瓶中包含0.5g的活性成分他达拉非。

本发明的他达拉非喷雾剂，其特征在于，所述喷雾剂为白色或乳白色混悬型液体；优选为乳白色混悬型液体。

本发明的他达拉非喷雾剂，其特征在于，所述喷雾剂每次按压可喷出约0.2ml的液体，包含10mg左右的活性成分他达拉非。

本发明的他达拉非喷雾剂，特征在于，药物活性成分一部分被口腔及舌下黏膜快速的吸收，一部分进入胃肠道后吸收，可以更快的达到起效浓度，改善疗效；另外由于剂型与普通片剂差异较大，患者用药的隐私性较好，可以在任何时间、任何地点服药，不会引起周围人群的关注和产生正在服药的心理暗示，极大的改善了ED患者的治疗效果，缓解患者的心理压力，提高了患者的生活质量。

本发明另一方面提供一种他达拉非喷雾剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)采用研磨、过筛或气流粉碎方法将他达拉非原料药粉碎，将D₉₀粒径控制在≤20μm；

(2)将助悬剂在搅拌状态下加入到纯化水中，在70℃下充分搅拌均匀，直至助悬剂完全溶解；

(3)向步骤(1)所得的原料药粉末中加入润湿剂并充分搅拌，得到稳定均匀的原料药混合液；

(4)向步骤(3)中加入步骤(2)所得的助悬液并充分搅拌，得到稳定均匀的混悬液；

(5)向步骤(4)所得的均匀分散体系中加入pH调节剂，充分搅拌并调节pH至4.0～8.0之间；

(6)向步骤(5)所得的分散体系中加入防腐剂、促进渗透剂和口味调节剂，充分搅拌得到含药溶液，对所述含药溶液进行灌装处理，即得所述的他达拉非喷雾剂。

本发明所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的搅拌温度为20～80℃，优选50～70℃。

本发明第三方面提供所述他达拉非喷雾剂在制备治疗性功能障碍和肺动脉高压药物中的应用。

本发明具有以下有益效果：

所述喷雾剂在口腔内即开始吸收、无片剂的崩解释放过程；无需饮水、方便服用；

该喷雾剂24h内溶液均保持稳定，体内吸收实验表明，与市售他达拉非片相比，本发明喷雾剂t_max和C_max生物等效，口感及稳定性良好，样品底部无明显沉降现象，分散体系稳定。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案，但本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

实施例1溶液体系的稳定性

溶液体系的稳定性是喷雾剂的一项重要质量指标，溶液体系的稳定直接影响给药剂量的准确性。将喷雾剂静置在稳定水平台面上，温度20～25℃，湿度不超过70％，每隔2h观察一次喷雾剂中溶液的状态，溶液不出现明显分层，底部可能会有少量沉淀，但沉淀厚度应不成明显层状分布且振摇后易分散，要求该制剂在有效期内均保持稳定。

实验表明，本发明以下实施例中产品1-4的稳定性均符合要求。

实施例2他达拉非原料药粒径对他达拉非的增溶效应的影响

结果见表1。测定结果表明，将原料进行未分化处理及增溶剂的加入有助于提高他达拉非的溶解度，从而有利于活性成分在口腔及胃肠道的快速释放和吸收，对于改善患者的生活质量具有很大的意义。

表1他达拉非原料药粒径及助溶剂对他达拉非的增溶效应的影响

注：*表示与20μm的粒径相比，D₉₀为12μm时他达拉非的溶解度具有显著性差异；

#表示与水作溶媒相比，采用水+SDS(0.3％)作溶媒，他达拉非的溶解度具有显著性差异。

实施例3原料药粒径对产品质量的影响

本实施例他达拉非喷雾剂的制备方法如下：

四个产品处方见表3，制备成的混悬液呈乳白色，口感及稳定性良好。对制备的四个产品进行体内吸收实验。试验方法如下：取禁食的比格犬35只，分为7组，每组5只：一组给予生理盐水灌胃(阴性对照)，一组给予市售片剂(商品名：CIALIS)灌胃(阳性对照)，一组给予市售片剂(商品名：ADCIRCA)灌胃(阳性对照)，另四组分别给予表3中的四个产品喷雾剂。给药剂量为10mg/Kg。分别于给药前(0h)和给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、12、18、24、36、48h采血，检测血浆中他达拉非的血药浓度，计算比格犬体内的t_max和C_max均值。结果如下所示：

表2比格犬单次给药他达拉非口腔喷雾剂与他达拉非片后体内药代数据

结果显示，单次给药他达拉非口腔喷雾剂，比格犬体内的t_max和C_max与口服他达拉非片无明显差异，生物等效。

检测的色谱条件：Luna phenyl-hexyl色谱柱(4.6mm*100mm，5pm)；柱温：室温；流动相：甲醇-水(10：90)；流量：1.0mL/min；进样量35μL。检测的质谱条件：大气压化学电离。检测方式为正离子检测，加热喷雾器温度500℃；倍增器电压：2000V；碰撞电压：22V；检测离子的质荷比为他达拉非390.1-268.2；内标394.1-272.2；驻留时间分别为350,150ms。血样的预处理：在血清样品中加入10ng/mL内标溶液1mL，混匀，转移至固相萃取盘，并低速约0.2ml/min吸入；依次用甲醇-水(15:85)1ml和甲醇-水(90:10)150uL洗脱，收集2次洗脱液，震荡1min；3000rpm离心5min，取上清液进样。测得值按预先绘制的标准曲线，计算他达拉非的血药浓度并计算相关参数。

表3原料药粒径对产品质量影响的四个产品处方

实施例4助悬剂种类对产品质量的影响

制备方法同实施例3，将他达拉非D90粒径控制在≤20μm。产品处方见表4。结果显示，由表中组分制备成的混悬液皆呈乳白色，口感及稳定性良好，产品5和产品6样品分散体系稳定，产品7和产品8样品底部稍有白色絮状沉降。助悬剂的种类及选择对产品的释放和吸收有显著影响。其中产品5的分散体系最稳定，24h后底部无沉淀出现，产品6底部出现少量沉淀。

表4增溶剂用量对产品质量的影响

实施例5润湿剂用量对产品质量的影响

制备方法同实施例3，将他达拉非D90粒径控制在≤20μm。产品处方见表5。结果显示，由表中组分制备成的混悬液呈乳白色，口感及稳定性良好，样品底部无明显沉降现象，分散体系稳定。润湿剂的单位剂量用量0.5～1.25g在范围内，产品的质量均能保持在稳定的范围。

表5润湿剂用量对产品质量的影响

实施例6口味调节剂用量对产品质量的影响

制备方法同实施例3，将他达拉非D90粒径控制在≤20μm。产品处方见表6。结果显示，由表中组分制备成的溶液呈浅黄色，口感及稳定性良好，样品底部无明显沉降现象，分散体系稳定。口味调节剂的单位剂量用量0.01～0.03g在范围内，产品的口感均达到要求。

表6口味调节剂用量对产品质量的影响

实施例7喷雾剂的稳定性试验

取产品1进行加速试验，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下进行加速试验，考察6个月，分别于第1、2、3、6月取样，按稳定性重点考察项目进行考察。结果见表7。与0月的检测结果比较可知，喷雾剂的颜色一直维持乳白色；无明显沉降或底部稍有沉降物但无明显层状分布，且振摇后易再分散；总杂质含量都小于0.50％；标示含量在92.0％～108.0％范围内。

表7稳定性试验数据

Claims

1.一种他达拉非喷雾剂，其特征在于，由活性成分他达拉非、助悬剂、润湿剂和口味调节剂及药学上可接受的其他辅料组成；

所述药学上可接受的其他辅料为pH调节剂、防腐剂、促进渗透剂和分散体系；

其中，他达拉非在喷雾剂中的重量百分比为1%~15%；

所述他达拉非的D₉₀粒径≤12μm；

所述助悬剂为黄原胶；

所述助悬剂在喷雾剂中的重量百分比为0.1~5%；

所述润湿剂在喷雾剂中的重量百分比为1~20%；

所述的口味调节剂在喷雾剂中的重量百分比为0.1~10%；

所述分散体系为纯化水；

所述的润湿剂选自PEG400、甘油、丙二醇之一或其任意组合；

所述的口味调节剂选自柠檬香精、葡萄香精、草莓香精、甜菊苷、薄荷香精、三氯蔗糖、阿斯巴甜之一或其任意组合；

所述pH调节剂在喷雾剂中的重量百分比为1~10%；选自枸橼酸钠、氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠之一或其任意组合；

所述防腐剂在喷雾剂中的重量百分比为0.01~10%；选自苯扎溴铵、苄索氯铵、苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯类之一或其任意组合；

所述促进渗透剂在喷雾剂中的重量百分比为0.01~10%；选自95%乙醇、丙二醇、油酸、油酸乙酯之一或其任意组合。

2.根据权利要求1所述的他达拉非喷雾剂，其特征在于，所述他达拉非在喷雾剂中的重量百分比为1%~10%。

3.根据权利要求1所述的他达拉非喷雾剂，其特征在于，所述助悬剂在喷雾剂中的重量百分比为0.1~0.5%。

4.根据权利要求1所述的他达拉非喷雾剂，其特征在于，所述润湿剂在喷雾剂中的重量百分比为1~10%。

5.根据权利要求1所述的他达拉非喷雾剂，其特征在于，所述润湿剂为甘油。

6.根据权利要求1-5任一所述的他达拉非喷雾剂，其特征在于，所述助悬剂在60℃条件下溶液浓度0.25%（W/V）时，其粘度＜200mPa·S。

7.根据权利要求6所述的他达拉非喷雾剂，其特征在于，所述黄原胶在60℃条件下溶液浓度0.25%（W/V）时，其粘度为100~200mPa·S。

8.根据权利要求1所述的他达拉非喷雾剂，其特征在于，所述的口味调节剂在喷雾剂中的重量百分比为0.1~5%。

9.根据权利要求1所述的他达拉非喷雾剂，其特征在于，所述口味调节剂为草莓香精和薄荷香精。

10.根据权利要求9所述的他达拉非喷雾剂，其特征在于，所述草莓香精∶薄荷香精的比例为1:10~10:1。

11.根据权利要求10所述的他达拉非喷雾剂，其特征在于，所述草莓香精∶薄荷香精的比例为1:5~2:1。

12.根据权利要求1所述的他达拉非喷雾剂，其特征在于，所述pH调节剂在喷雾剂中的重量百分比为1~5%；选自枸橼酸钠；

所述防腐剂在喷雾剂中的重量百分比为0.01~5%；选自苯甲酸钠；

所述促进渗透剂在喷雾剂中的重量百分比为0.01~5%；选自95%乙醇。

13.根据权利要求1所述的他达拉非喷雾剂，其特征在于，10mL塑料喷瓶中包含0.5g的活性成分他达拉非，所述喷雾剂每次按压喷出0.2mL的液体，含有10mg的活性成分他达拉非。

14.如权利要求1-13任一所述的他达拉非喷雾剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）采用研磨、过筛或气流粉碎方法将他达拉非原料药粉碎，将D₉₀粒径控制在≤12μm；

（2）将助悬剂在搅拌状态下加入到纯化水中，在20~80℃下充分搅拌均匀，直至助悬剂完全溶解；

（3）向步骤（1）所得的原料药粉末中加入润湿剂并充分搅拌，得到稳定均匀的原料药混合液；

（4）向步骤（3）中加入步骤（2）所得的助悬液并充分搅拌，得到稳定均匀的混悬液；

（5）向步骤（4）所得的均匀分散体系中加入pH调节剂，充分搅拌并调节pH至4.0~8.0之间；

（6）向步骤（5）所得的分散体系中加入防腐剂、促进渗透剂和口味调节剂，充分搅拌得到含药溶液，对所述含药溶液进行灌装处理，即得所述的他达拉非喷雾剂。

15.如权利要求1-13任一所述的他达拉非喷雾剂在制备治疗性功能障碍和肺动脉高压药物中的应用。