TWI668222B - 5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物及其製備方法和應用 - Google Patents
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Abstract
本發明公開了一種5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物，所述的5型磷酸二酯酶抑制劑的結構如式A所示：
Description
本發明涉及晶型化合物技術領域，具體涉及一種5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物及其製備方法和應用。
勃起功能障礙（Erectile dysfunction，簡稱：ED），是指持續不能達到和（或）維持充分勃起以獲得滿意性生活。根據統計目前全球範圍內約1.5億男性患有不同程度的ED症狀，預計到2025年該患病人數將會增加一倍。PDE5（5型磷酸二酯酶）抑制劑，是目前研究最為成熟的ED治療藥物。如今已批准上市的該類藥物有五種分別為西地那非（Sildenafil）、他達那非（Tadanafil）、伐地那非（Vardenafil）、烏地那非（Udenafil）和米羅那非（Mirodenafil）。據文獻報導，此類化合物具有較強的選擇性抑制磷酸二酯酶的作用，已引起廣泛關注，成為新的研究熱點。相關研究對這類化合物進行了大量的結構修飾，以期能提高其活性和對磷酸二酯酶5的選擇性。
目前有文獻報導合成一系列西地那非類似物，其中，笪遠鋒等（一種西地那非類似物的合成工藝研究，中國當代醫藥，2014年2月第21卷第5期）合成了一種西地那非類似物（簡稱WG001），其化學名稱是5-[2-乙氧基-5-(4-甲基呱嗪-1-基硫代羰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-硫酮，結構式如下：
中國專利“一種西地那非類似物的合成方法”（CN104650093A）對上述西地那非類似物的合成方法進行了改進，該專利詳細介紹了該西地那非類似物的製備方法。
晶型是化合物分子或原子在晶格空間排列不同而形成的不同固體狀態。同一藥物的不同晶型，其穩定性以及生物利用度等方面可能會存在明顯差異，從而影響藥物的療效。因此，對於藥物晶型研究是進行藥物物質基礎研究的重要組成部分，但是目前尚未有5-[2-乙氧基-5-(4-甲基呱嗪-1-基硫代羰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-硫酮甲磺酸鹽藥物晶型的相關報導。並且該西地那非類似物在藥物代謝方面還存在一定不足，生物利用度有待進一步提高。
針對上述現有技術，本發明的目的是提供一種5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物及其製備方法和應用，使其能提高藥物活性和改善藥物生物利用度。
為實現上述目的，本發明採用如下技術方案：
本發明的第一方面，提供一種5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物，所述5型磷酸二酯酶抑制劑的結構如式A所示：式A
所述的5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物，其X射線粉末衍射圖如第1圖所示。
所述的5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物在X射線粉末衍射圖譜中包含以下2θ反射角測定的衍射峰：7.1750°±0.2°、7.6299°±0.2°、8.8588°±0.2°、13.2310°±0.2°、14.3754°±0.2°、14.8440±0.2°、15.2941°±0.2°、17.1838°±0.2°、20.0314°±0.2°、20.8507°±0.2°、21.2839°±0.2°、21.7890°±0.2°、22.2594°±0.2°、23.0373±0.2°、25.1243°±0.2°、25.4244°±0.2°、26.1530°±0.2°、28.1210°±0.2°、30.0135°±0.2°、31.4809°±0.2°、32.3619°±0.2°、37.2410°±0.2°、37.6388°±0.2°、40.8286°±0.2°。
此外，本發明還透過差示掃描量熱法和紅外光譜技術對5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物進行分析，其差示掃描量熱分析圖如第2圖所示；紅外光譜圖如第3圖所示。
本發明的第二方面，提供上述5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物的製備方法，包括：製備5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽的步驟；和將5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽溶於無水乙醇中，待5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽完全溶解後，壓濾，濾液冷卻至20℃以下靜置結晶的步驟。
上述製備方法中，上述製備5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽的步驟，具體為：將式A所示的化合物加入到無水乙醇中，攪拌均勻，緩慢加入5%NaOH，攪拌，待式A所示的化合物完全溶解後，在10℃以下的溫度條件下抽濾，濾液中加入甲磺酸與無水乙醇的混合液，調節pH值至7-8，攪拌結晶，析出固體料；抽濾，將固體料加入到無水乙醇中，升溫至30-35℃，用甲磺酸調節pH值至3-4，升溫至80℃ 回流，回流完畢後稍冷卻至70℃ ，趁熱抽濾，濾液先自然冷卻至室溫，後再用冰水冷卻至15℃ 以下，放置結晶，抽濾，固體料以80-90℃烘乾，取得5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽。
上述製備方法中，將5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽溶於3倍重量的無水乙醇中，加熱升溫至50-60℃ ，甲磺酸調節pH值至3-4，再升溫至70-75℃ ，使5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽完全溶解。
本發明的第三方面，提供上述5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物在製備治療或預防男性勃起功能障礙的藥物的用途。
進一步地，本發明還提供上述5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物在製備治療或預防與5型磷酸二酯酶有關疾病的藥物的用途。
所述的與5型磷酸二酯酶有關的疾病包括：男性性功能障礙、女性性功能障礙、良性前列腺增生、膀胱阻塞、失禁、心絞痛、高血壓、肺高壓、充血性心衰、動脈硬化、中風、外周循環系統疾病、哮喘、支氣管炎、阿爾茨海默症、急性呼吸系統衰竭等。
本發明的第四方面，提供一種治療或預防男性勃起功能障礙的藥物組合物，其包含有效量的上述5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物。
上述藥物組合物可以製成固體口服製劑，如片劑、膠囊、丸劑和粉末劑；也可以製成液體口服製劑，如懸浮劑、溶解劑、乳劑和糖漿劑。這些製劑可以含有常規的功能性賦形劑，如潤濕劑、增甜劑、芳香劑、防腐劑等，也可以含有常規的功能性賦形劑，如填充劑、粘合劑、分散劑、稀釋劑、吸收促進劑、吸收劑和潤滑劑；也可以製成膏劑外用；同樣適合於製成靜脈注射劑。
本發明的第五方面，提供一種治療或預防與5型磷酸二酯酶有關疾病的藥物組合物，其包含有效量的上述的5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物。
上述技術方案具有如下有益效果：
本發明以式A所示的5型磷酸二酯酶抑制劑為研究物件，首先與甲磺酸成鹽，製備得到5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽，再透過溶劑結晶，進而獲得治療男性勃起功能障礙和與5型磷酸二酯酶相關疾病效果更佳的5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物，不僅提高了藥物的活性，而且還提高了其水溶性和生物利用度，彌補了其晶型藥物研究的空白。
應該指出，以下詳細說明都是例示性的，旨在對本發明提供進一步的說明。除非另有指明，本文使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬技術領域具有通常知識者所通常理解的相同含義。
需要注意的是，這裡所使用的術語僅是為了描述具體實施方式，而非意圖限制根據本發明的示例性實施方式。如在這裡所使用的，除非上下文另外明確指出，否則單數形式也意圖包括複數形式，此外，還應當理解的是，當在本說明書中使用術語“包含”和/或“包括”時，其指明存在特徵、步驟、操作和/或它們的組合。
正如背景技術所介紹的，目前尚未有5-[2-乙氧基-5-(4-甲基呱嗪-1-基硫代羰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-硫酮甲磺酸鹽藥物晶型的相關報導；並且該西地那非類似物在藥物代謝方面還存在一定不足，生物利用度有待進一步提高。基於此，本發明提出了一種5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物及其製備方法和應用。
在本申請的一種實施方案中，給出了5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物，該甲磺酸鹽多晶物是一種新晶型結構，能夠改善5型磷酸二酯酶抑制劑的水溶性和生物利用度。
該5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物，其X射線粉末衍射圖如第1圖所示。所述的新晶型各詳細粉末X射線衍射參數見表1。
表1：本發明所述的新晶型的粉末X射線衍射峰值
此外，本發明還透過差示掃描量熱法和紅外光譜技術對所述5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物進行分析，其差示掃描量熱分析圖如第2圖所示，圖譜中存在1個吸熱峰，在119.4℃處。
紅外光譜圖如第3圖所示，其在3477.67 cm-1
、3262.83 cm-1
、2959.82 cm-1
、2933.09 cm-1
、2872.82 cm-1
、2722.42 cm-1
、、1637.94 cm-1
、1606.16 cm-1
、1573.35 cm-1
、1544.76 cm-1
、1518.00 cm-1
、1498.31 cm-1
、1468.97 cm-1
、1304.10 cm-1
、1262.09 cm-1
、1195.75 cm-1
、1112.81 cm-1
、1080.28 cm-1
、1042.16 cm-1
、976.02 cm、919.02 cm-1
、887.55 cm-1
、816.81 cm-1
、776.56 cm-1
、643.60 cm-1
、610.94 cm-1
、555.50 cm-1
、536.73 cm-1
、508.15 cm-1
處存在紅外光譜特徵峰在本發明的另一種實施方案中，將有效量的本發明的5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物與藥學上可接受的輔料一起組成藥物組合物。
本發明中所述的有效量是指能夠達到治療作用的藥理劑劑量。藥學上可接受的輔料可以為常規的功能性賦形劑，如潤濕劑、增甜劑、芳香劑、防腐劑等；也可以為常規的功能性賦形劑，如填充劑、粘合劑、分散劑、稀釋劑、吸收促進劑、吸收劑和潤滑劑。
為了使得本領域技術人員能夠更加清楚地瞭解本發明的技術方案，以下將結合具體的實施例詳細說明本發明的技術方案。
本發明實施例中使用的式A所示的化合物，其為現有技術已有的化合物，可以按“一種西地那非類似物的合成工藝研究”，（中國當代醫藥，2014年2月第21卷第5期）的方法合成；也可以按專利“一種西地那非類似物的合成方法”（CN104650093A）的方法合成。
實施例一：5-[2-乙氧基-5-(4-甲基呱嗪-1-基硫代羰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-硫酮甲磺酸鹽多晶物的製備
具體製備方法如下：
於洗淨乾燥的反應瓶中先投入200 g 無水乙醇和100 g 式A所示的化合物，攪拌均勻後，緩慢投入200 g 5%NaOH。投畢，攪拌下使式A所示化合物完全溶解。待固體完全溶解後，於10℃ 以下(此條件必須滿足10℃以下)抽濾，濾液中加入20 g 甲磺酸與80 g 無水乙醇的混合液調節pH值7-8偏8（注意需用冰水降溫），固體料重新析出，攪拌結晶2小時。抽濾，固體料投入到320 g 無水乙醇中，升溫至30-35℃，用甲磺酸（約22 g）調節pH值，固體料逐漸溶解且溫度上升，然後固體料完全溶解，保持溶液pH值於3-4偏3（不超過60℃），調畢，攪拌10 min，測pH值為3-4偏3穩定後，升溫至80℃ 回流1小時，回流完畢。稍冷卻至70℃，趁熱抽濾。濾液先自然冷至室溫，後再用冰水冷卻至15℃ 以下。放置結晶2小時，抽濾，將固體料以80-90℃烘乾，得式A所示化合物的甲磺酸鹽。
將式A所示化合物的甲磺酸鹽投入3倍的乙醇中，加熱升溫至50-60℃ ，甲磺酸調節pH值至3-4偏3，再升溫至70-75℃，式A所示化合物的甲磺酸鹽完全溶解後，趁熱壓濾，濾液冷卻至20℃ 以下靜置結晶10小時，離心，固體料烘乾。得精品式A所示化合物的甲磺酸鹽多晶物。
將得到的式A所示化合物的甲磺酸鹽多晶物採用荷蘭PANalytical B.V(帕納科)公司的銳影X射線衍射儀（Empyrean x-Ray Diffractometer）於室溫檢測，2θ角掃描從5°到 40°， Cu-Ka，掃描速度 ：2°/分鐘。管電壓：40 kv，管電流：40 mA.
該多晶型物的X-射線粉末衍射圖如第1圖所示。該多晶型物2θ值處的衍射峰包括：7.1750°±0.2°、7.6299°±0.2°、8.8588°±0.2°、13.2310°±0.2°、14.3754°±0.2°、14.8440±0.2°、15.2941°±0.2°、17.1838°±0.2°、20.0314°±0.2°、20.8507°±0.2°、21.2839°±0.2°、21.7890°±0.2°、22.2594°±0.2°、23.0373±0.2°、25.1243°±0.2°、25.4244°±0.2°、26.1530°±0.2°、28.1210°±0.2°、30.0135°±0.2°、31.4809°±0.2°、32.3619°±0.2°、37.2410°±0.2°、37.6388°±0.2°、40.8286°±0.2°。
將得到的式A所示化合物的甲磺酸鹽多晶物採用德國耐馳公司，型號為STA449F3 的差示掃描熱量熱儀，氣體為高氬，加熱速度為10℃/分鐘，掃描溫度範圍30℃-400℃。
該多晶型物的熱法分析圖如第2圖所示，其吸熱最大值在119.4℃。
將得到的式A所示化合物的甲磺酸鹽多晶物採用德國布魯克公司VERTEX70 紅外光譜儀，於室溫檢測，光譜範圍4000-400 cm-1的波數。
該多晶型物的紅外光譜圖如第3圖所示。
採用液相色譜法對式A所示化合物的甲磺酸鹽多晶物的含量進行檢測，檢測的條件為：
（1）樣品處理：將樣品用甲醇溶解，制得樣品濃度為500 μg/ml。
（2）色譜條件：檢測波長為285 nm；流動相組成為：乙腈 : 0.1%磷酸；洗脫條件為：梯度洗脫，0-15min由20:80漸變至25:75，15-20min由25:75漸變至40:60。柱溫：30.1℃ ；流速1 ml/min；進樣量20 μL。
含量測定的色譜圖如第4圖所示。色譜分析資料見表2。
表2：色譜分析資料
經計算，其莫耳收率：90%，純度：99.51%。
試驗例一：溶解性試驗
以中國藥典2010版二部標準凡例中關於溶解度的規定作為判斷依據。
稱取研成細粉的樣品（樣品B：式A所示的化合物；樣品C：實施例1製備的式A所示化合物的甲磺酸鹽多晶物），置於25℃ ± 2℃一定容量的溶劑中，每隔5分鐘強力振搖30秒鐘；觀察30分鐘內的溶解情況，如看不見溶質顆粒或液滴時，即視為完全溶解。
1 g 樣品B在10000 g 的水中不溶，所以判定其幾乎不溶於水。
1 g樣品C在800 g的水中完全溶解，所以判定其微溶於水。
1 g樣品B在10000 g的 95%的乙醇中不能完全溶解，所以判其幾乎不溶於95乙醇。
1 g樣品C在90 g 的95%乙醇中能完全溶解，所以判定其略溶於95乙醇。
試驗例2：生物利用度試驗
透過測定SD大鼠灌胃給予B（參比製劑，以式A所示的化合物為有效成分）或C（受試製劑，以實施例1製備的式A所示化合物的甲磺酸鹽多晶物為有效成分）膠囊內容物後的血藥濃度，統計主要藥代動力學參數，計算兩種製劑的相對生物利用度（F）。
1．試驗方法：
將12隻雄性SD大鼠按體重隨機分成2組，每組6隻。禁食約12小時後，2組動物分別灌胃給予50 mg/隻B與C膠囊內容物溶液（以式A所示的化合物含量計）。各組藥前採血，並於藥後0.5、1、2、3、4、6、8、24、32、48小時眼眥採血約0.5 mL，置於肝素鈉抗凝的離心管中，以4℃、12000 r/min離心5 min，製備血漿。採用HPLC-MS/MS法檢測大鼠血漿中A的含量。將A的血藥濃度-時間資料經DAS3.2.6程式處理，計算各組藥動學參數。
2．試驗結果：
SD大鼠分別灌胃給予參比製劑B、受試製劑C膠囊內容物後，式A所示的化合物的平均血藥濃度-時間曲線及個體的血藥濃度-時間曲線見第5圖至第7圖；平均血藥濃度及個體血藥濃度見表3至表6。
參比製劑、受試製劑組式A所示的化合物的主要藥動學參數見表7、表8。兩組藥動學參數經雙單側T檢驗分析結果見表9。
表3：參比製劑組SD大鼠灌胃給予B膠囊內容物後，式A所示化合物的平均血藥濃度(µg/L)-時間(h)資料
-：檢測值低於最低定量限(1 µg/L)。
表4：受試製劑組SD大鼠灌胃給予C膠囊內容物後，式A所示化合物的平均血藥濃度(µg/L)-時間(h)資料
-：檢測值低於最低定量限(1 µg/L)。
表5：參比製劑組SD大鼠灌胃給予B膠囊內容物後，式A所示化合物的血藥濃度(µg/L)-時間(h)資料
-：檢測值低於最低定量限(1 µg/L)。
表6：受試製劑組SD大鼠灌胃給予C膠囊內容物後，式A所示化合物的血藥濃度(µg/L)-時間(h)資料
-：檢測值低於最低定量限(1 µg/L)。
表7：參比製劑組SD大鼠灌胃給予B膠囊內容物後，式A所示化合物的主要藥動學參數
表8：受試製劑組SD大鼠灌胃給予C膠囊內容物後，式A所示化合物的主要藥動學參數
表9：主要藥動學參數結果
**P＜0.01 vs 參比製劑組
由上述結果可以看出，SD大鼠灌胃給予B與C膠囊內容物後，相比於參比製劑組，受試製劑組暴露量更高，AUC(0-∞)
是參比組的3.1倍，Cmax是參比組的2.9倍，F值為310.66%。
結論：SD大鼠灌胃給予C膠囊後，與B膠囊比較，式A所示的化合物更多分佈於體液，清除速率更低，在大鼠體內的暴露量是B膠囊的3.1倍，吸收明顯高於B膠囊製劑。
上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式並不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應為等效的置換方式，都包含在本發明的保護範圍之內。
無
構成本申請的一部分的圖式用來提供對本申請的進一步理解，本申請的示意性實施例及其說明用於解釋本申請，並不構成對本申請的不當限定。
第1圖係為式A所示化合物的甲磺酸鹽多晶物的X-射線粉末衍射圖。
第2圖係為式A所示化合物的甲磺酸鹽多晶物的熱法分析圖。
第3圖係為式A所示化合物的甲磺酸鹽多晶物的IR譜圖。
第4圖係為式A所示化合物的甲磺酸鹽多晶物的液相色譜圖。
第5圖係為參比製劑組與受試製劑組分別灌胃給予B與C膠囊內容物後的平均血藥濃度-時間曲線。
第6圖係為參比製劑組SD大鼠灌胃給予B膠囊內容物後的個體血藥濃度-時間曲線。
第7圖係為受試製劑組SD大鼠灌胃給予C膠囊內容物後的個體血藥濃度-時間曲線。
Claims (10)
- 一種5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物，該5型磷酸二酯酶抑制劑的結構如式A所示：其中該5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物在X射線粉末衍射圖譜中包含以下2θ反射角測定的衍射峰：7.1750°±0.2°、7.6299°±0.2°、8.8588°±0.2°、13.2310°±0.2°、14.3754°±0.2°、14.8440±0.2°、15.2941°±0.2°、17.1838°±0.2°、20.0314°±0.2°、20.8507°±0.2°、21.2839°±0.2°、21.7890°±0.2°、22.2594°±0.2°、23.0373±0.2°、25.1243°±0.2°、25.4244°±0.2°、26.1530°±0.2°、28.1210°±0.2°、30.0135°±0.2°、31.4809°±0.2°、32.3619°±0.2°、37.2410°±0.2°、37.6388°±0.2°、40.8286°±0.2°。
- 如申請專利範圍第1項所述的5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物，其X射線粉末衍射圖如第1圖所示。
- 一種如申請專利範圍第1項或第2項所述的5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物的製備方法，其包括：製備該5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽的步驟；和將該5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽溶於無水乙醇中，待該5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽完全溶解後，壓濾，並將濾液冷卻至20℃以下靜置結晶的步驟。
- 如申請專利範圍第3項所述的製備方法，其中製備該5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽的步驟，係為：將5型磷酸二酯酶抑制劑加入到無水乙醇中，攪拌均勻，緩慢加入5%NaOH，攪拌，待該式A所示的化合物完全溶解後，在10℃以下的溫度條件下抽濾，濾液中加入甲磺酸與無水乙醇的混合液，調節pH值至7-8，攪拌結晶，析出固體料；抽濾，將固體料加入到無水乙醇中，升溫至30-35℃，用甲磺酸調節pH值至3-4，升溫至80℃回流，回流完畢後冷卻至70℃，趁熱抽濾，濾液先自然冷卻至室溫後，再用冰水冷卻至15℃以下，放置結晶，抽濾，固體料以80-90℃烘乾，取得5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽。
- 如申請專利範圍第3項所述的製備方法，其中將5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽溶於3倍重量的無水乙醇中，加熱升溫至50-60℃，以甲磺酸調節pH值至3-4，再升溫至70-75℃，使該5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽完全溶解。
- 一種如申請專利範圍第1項或第2項所述的5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物在製備治療或預防男性勃起功能障礙的藥物的用途。
- 一種如申請專利範圍第1項或第2項所述的5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物在製備治療或預防與5型磷酸二酯酶有關疾病的藥物的用途；其中，該與5型磷酸二酯酶有關的疾病包括：男性性功能障礙、女性性功能障礙、良性前列腺增生、膀胱阻塞、失禁、心絞痛、高血壓、肺高壓、充血性心衰、動脈硬化、中風、外周循環系統疾病、哮喘、支氣管炎、阿爾茨海默症或急性呼吸系統衰竭。
- 一種藥物組合物，其包含有效量的如申請專利範圍第1項或第2項所述的5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物。
- 一種如申請專利範圍第8項所述的藥物組合物在製備治療或預防男性勃起功能障礙的藥物中的用途。
- 一種如申請專利範圍第8項所述的藥物組合物在製備治療或預防與5型磷酸二酯酶有關疾病的藥物的用途；其中，該與5型磷酸二酯酶有關的疾病包括：男性性功能障礙、女性性功能障礙、良性前列腺增生、膀胱阻塞、失禁、心絞痛、高血壓、肺高壓、充血性心衰、動脈硬化、中風、外周循環系統疾病、哮喘、支氣管炎、阿爾茨海默症或急性呼吸系統衰竭。
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