ES2852148T3 - Mesilato policristalino de inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5, método de preparación del mismo, y aplicación del mismo - Google Patents
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Abstract
Un polimorfo de metanosulfonato de un inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5, siendo la estructura del inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 como se muestra en la fórmula A: **(Ver fórmula)** en la que el polimorfo de metanosulfonato del inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 incluye los siguientes picos de difracción medidos en ángulos de reflexión 2q en un patrón de difracción de rayos X en polvo: 7.1750°±0.2°, 7.6299°±0.2°, 8.8588°±0.2°, 13.2310°±0.2°, 14.3754°±0.2°, 14.8440±0.2°, 15.2941°±0.2°, 17.1838°±0.2°, 20.0314°±0.2°, 20.8507°±0.2°, 21.2839°±0.2°, 21.7890°±0.2°, 22.2594°±0.2°, 23.0373±0.2°, 25.1243°±0.2°, 25.4244°±0.2°, 26.1530°±0.2°, 28.1210°±02°, 30.0135°±0.2°, 31.4809°±0.2°, 32.3619°±0.2°, 37.2410°±0.2° 37.6388°±0.2° y 40.8286°±0.2°.
Description
DESCRIPCIÓN
Mesilato policristalino de inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5, método de preparación del mismo, y aplicación del mismo
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo técnico de los compuestos cristalinos, y específicamente se refiere a un polimorfo de metanosulfonato de un inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5, un método de preparación y aplicaciones del mismo.
Antecedentes de la invención
La disfunción eréctil (ED) se refiere a la incapacidad de alcanzar y/o mantener persistentemente una erección completa para una vida sexual satisfactoria. Según las estadísticas, aproximadamente 150 millones de hombres en todo el mundo tienen diferentes grados de síntomas de ED, y se prevé que el número de tales pacientes se duplicará en 2025. Los inhibidores de la PDE5 (fosfodiesterasa tipo 5) son los fármacos terapéuticos ED más maduros que se estudian actualmente. Cinco de tales fármacos aprobados para su comercialización en la actualidad son sildenafil, tadanafil, vardenafil, udenafil y mirodenafil. Se ha informado en la bibliografía que tales compuestos tienen una fuerte inhibición selectiva de la fosfodiesterasa, lo que ha atraído una gran atención y se ha convertido en un nuevo punto de acceso para la investigación. Estudios relacionados han llevado a cabo amplias modificaciones estructurales en tales compuestos con el fin de mejorar su actividad y selectividad a la fosfodiesterasa 5.
En la bibliografía se ha informado de una serie de análogos de sildenafil sintetizados, entre los que se encuentran, Da Yuanfeng et al. (Study on Synthesis of Sildenafil Analogue, China Contemporary Medicine, Vol. 21, No. 5, February 2014) sintetizado por un análogo de sildenafil (WG001), cuyo nombre químico es 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-iltiocarbonil) fenil]-1 -metil-3-n-propil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-tiona, y la fórmula estructural es la siguiente:
La patente china "Synthesis Method of Sildenafil Analogue" (CN104650093A) mejora el método de síntesis anterior del análogo de sildenafil y detalla el método de preparación del análogo de sildenafil.
La forma cristalina es un estado sólido diferente formado disponiendo moléculas o átomos compuestos en un espacio reticular de manera diferente. Diferentes formas cristalinas del mismo fármaco pueden tener diferencias significativas en estabilidad, biodisponibilidad y similares, afectando así la eficacia del fármaco. Por lo tanto, el estudio de la forma cristalina de un fármaco es una parte importante de la investigación sobre la base material de los fármacos, pero no la forma cristalina de los fármacos de metanosulfonato 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-iltiocarbonil)fenil]-1-metil-3-npropil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-tiona, en la actualidad se ha informado. Además, el análogo de sildenafil tiene algunos inconvenientes en el metabolismo del fármaco y es necesario mejorar aún más la biodisponibilidad.
Sumario de la invención
En vista de la técnica anterior de arriba, el objeto de la presente invención es proporcionar un polimorfo de metanosulfonato de un inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 y un método de preparación y aplicaciones del mismo, que puede mejorar la actividad y biodisponibilidad del fármaco.
Para lograr el objeto anterior, la presente invención adopta la siguiente solución técnica:
En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un polimorfo de metanosulfonato de un inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5, siendo la estructura del inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 como se muestra en la fórmula A:
El patrón de difracción de rayos X en polvo del polimorfo de metanosulfonato del inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 se muestra en la figura 1.
El polimorfo de metanosulfonato del inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 incluye los siguientes picos de difracción medidos en ángulos de reflexión de 20 en el patrón de difracción de rayos X en polvo: 7.1750°±0.2°, 7.6299°±0.2°, 8.8588°±0.2°, 13.2310°±0.2°, 14.3754°±0.2°, 14.8440±0.2°, 15.2941°±0.2°, 17.1838°±0.2°, 20.0314°±0.2°, 20.8507°±0.2°, 21.2839°±0.2°, 21.7890°±0.2°, 22.2594°±0.2°, 23.0373±0.2°, 25.1243°±0.2°, 25.4244°±0.2°, 26.1530°±0.2°, 28.1210°±0.2°, 30.0135°±02°, 31.4809°±0.2°, 32.3619°±0.2°, 37.2410°±0.2°, 37.6388°±0.2°, 40.8286°±0.2°.
Además, la presente invención también analiza el polimorfo de metanosulfonato del inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 mediante calorimetría de barrido diferencial y espectroscopia infrarroja, el diagrama de calorimetría de barrido diferencial se muestra en la figura 2 y el espectrograma de infrarrojos se muestra en la figura 3.
En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un método de preparación del polimorfo de metanosulfonato anterior de un inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5, que comprende las etapas de: preparar un metanosulfonato de un inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5; y disolver el metanosulfonato del inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 en etanol anhidro, realizar el prensado del filtro después de que el sólido se haya disuelto completamente, enfriar el filtrado a una temperatura de 20 °C o menos y dejar en reposo para la cristalización.
En el método de preparación anterior, la etapa de preparación de un metanosulfonato de un inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 es específicamente: agregar un compuesto de fórmula A al etanol anhidro, agitar uniformemente, agregar lentamente NaOH al 5 %, agitar, realizar la filtración por succión a una temperatura de 10 °C o menos después de que el sólido se haya disuelto completamente, agregar una solución mixta de ácido metanosulfónico y etanol anhidro al filtrado, ajustar el valor de pH a 7-8, agitar y cristalizar para precipitar un sólido; realizar la filtración por succión, agregar el sólido a etanol anhidro, calentar a 30-35 °C, ajustar el valor de pH a 3-4 con ácido metanosulfónico, calentar a 80 °C, someter a reflujo, luego enfriar ligeramente a 70 °C, realizar la filtración por succión mientras está caliente, enfriar naturalmente el filtrado a temperatura ambiente, luego enfriar el filtrado a 15 °C o menos con agua helada, dejar en reposo para la cristalización, realizar la filtración por succión y secar el sólido a 80-90 °C para obtener un metanosulfonato de un inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5.
En el método de preparación anterior, el metanosulfonato del inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 se disuelve en 3 veces en peso de etanol anhidro y se calienta a 50-60 °C, el valor de pH se ajusta a 3-4 con ácido metanosulfónico, y luego la solución mezclada se calienta a 70-75 °C, para que el sólido se disuelva completamente.
En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona una aplicación del polimorfo de metanosulfonato anterior del inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 en la preparación de un fármaco para tratar o prevenir la disfunción eréctil masculina.
Además, la presente invención proporciona una aplicación del polimorfo de metanosulfonato anterior del inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 en la preparación de fármacos para tratar o prevenir la disfunción sexual masculina, disfunción sexual femenina, hiperplasia prostática benigna, obstrucción de la vejiga, incontinencia, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, arteriosclerosis, accidente cerebrovascular, enfermedad del sistema circulatorio periférico, asma, bronquitis, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia respiratoria aguda.
En un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para tratar o prevenir la disfunción eréctil masculina, que comprende una cantidad eficaz del polimorfo de metanosulfonato anterior del inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5.
La composición farmacéutica anterior se puede formular en preparaciones orales sólidas tales como comprimidos, cápsulas, píldoras y polvos, o preparaciones orales líquidas tales como agentes de suspensión, agentes de disolución, emulsiones y jarabes. Estas preparaciones pueden contener excipientes funcionales convencionales como agentes humectantes, edulcorantes, agentes aromatizantes y conservantes, o contener excipientes funcionales convencionales tales como cargas, aglutinantes, dispersantes, diluyentes, potenciadores de la absorción, absorbentes y lubricantes, o pueden convertirse en una pasta para uso externo, y también es apropiada para inyecciones intravenosas.
En un quinto aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para tratar o prevenir la disfunción sexual masculina, disfunción sexual femenina, hiperplasia prostática benigna, obstrucción de la vejiga, incontinencia, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, arteriosclerosis, accidente cerebrovascular, enfermedad del sistema circulatorio periférico, asma, bronquitis, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia respiratoria aguda, que comprende una cantidad eficaz del polimorfo de metanosulfonato anterior del inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5.
La solución técnica anterior tiene los siguientes efectos beneficiosos:
El inhibidor de fosfodiesterasa tipo 5 de fórmula A se usa como objeto de investigación en la presente invención y primero forma una sal con ácido metanosulfónico para obtener un metanosulfonato del inhibidor de fosfodiesterasa tipo 5, luego se cristaliza el metanosulfonato a través de un solvente, y se obtiene además un polimorfo de metanosulfonato de un inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 mejor en el tratamiento de la disfunción eréctil masculina y las enfermedades relacionadas con la fosfodiesterasa de tipo 5, que no solo mejora la actividad de los fármacos, sino que también mejora la solubilidad en agua y la biodisponibilidad de los fármacos, y constituye el espacio en blanco de los estudios sobre fármacos en forma cristalina.
Breve descripción de los dibujos
Los dibujos adjuntos que forman parte de la presente solicitud se usan para comprender mejor la presente solicitud, y las realizaciones esquemáticas de la presente solicitud y la descripción de las mismas se usan para interpretar la presente solicitud, en lugar de constituir una limitación inadecuada a la presente solicitud.
La figura 1 es un patrón de difracción de rayos X en polvo de un polimorfo de metanosulfonato de un compuesto de fórmula A;
La figura 2 es un diagrama de análisis térmico de un polimorfo de metanosulfonato de un compuesto de fórmula A;
La figura 3 es un espectrograma de IR del polimorfo de metanosulfonato del compuesto de fórmula A;
La figura 4 es un cromatograma líquido del polimorfo de metanosulfonato del compuesto de fórmula A;
La figura 5 son curvas de concentración plasmática promedio-tiempo después de la administración intragástrica del contenido de las cápsulas B y C en un grupo de preparación de referencia y un grupo de preparación probada;
La figura 6 son curvas de concentración plasmática individual-tiempo después de la administración intragástrica del contenido de la cápsula B a ratas SD en el grupo de preparación de referencia;
La figura 7 son curvas de concentración plasmática individual-tiempo después de la administración intragástrica del contenido de la cápsula C a ratas SD en el grupo de preparación probada.
Descripción detallada de las realizaciones
Se debe señalar que las siguientes descripciones detalladas son todas de ejemplo y tienen como objetivo ilustrar más la presente invención. A menos que se especifique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en las descripciones tienen los mismos significados que los entendidos generalmente por los expertos en la técnica de la presente invención.
Se debe observar que los términos usados en este documento son simplemente para describir realizaciones específicas, pero no pretenden limitar las realizaciones de ejemplo según la presente invención. Como se usa en este documento, a menos que se indique explícitamente lo contrario en el contexto, la forma singular también pretende incluir la forma plural. Además, también se debe entender que cuando los términos "incluir" y/o "comprender" se usan en la especificación, indican características, etapas, operaciones y/o sus combinaciones.
Como se describe en los antecedentes, ninguna forma cristalina de fármacos de metanosulfonato 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1 -iltiocarbonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-tiona, actualmente se ha informado; y el análogo de sildenafil tiene algunos inconvenientes en el metabolismo del fármaco, y es necesario mejorar aún más la biodisponibilidad. En base a esto, la presente invención propone un polimorfo de metanosulfonato de un inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5, un método de preparación y aplicación del mismo.
En una realización de la presente solicitud, se proporciona un polimorfo de metanosulfonato de un inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5, y el polimorfo de metanosulfonato es una estructura cristalina novedosa capaz de mejorar la solubilidad en agua y la biodisponibilidad del inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5.
El patrón de difracción de rayos X en polvo del polimorfo de metanosulfonato del inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 se muestra en la figura 1. Los parámetros detallados de difracción de rayos X en polvo de la nueva forma cristalina se muestran en la tabla 1.
Tabla 1 Picos de difracción de rayos X en polvo de la nueva forma cristalina según la presente invención
Además, la presente invención también analiza el polimorfo de metanosulfonato del inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 mediante calorimetría de barrido diferencial y espectroscopia infrarroja, el diagrama de calorimetría de barrido diferencial se muestra en la figura 2, y el diagrama muestra un pico endotérmico a 119.4 °C.
El espectrograma infrarrojo se muestra en la figura 3, y muestra picos característicos espectrales infrarrojos a 3477.67 cm-1, 3262.83 cm-1, 2959.82 cm-1, 2933.09 cm-1, 2872.82 cm-1, 2722.42 cm-1, 1637.94 cm-1, 1606.16 cm-1, 1573.35 cm-1, 1544.76 cm-1, 1518.00 cm-1, 1498.31 cm-1, 1468.97 cm-1, 1304.10 cm-1, 1262.09 cm-1, 1195.75 cm-1, 1112.81 cm-1, 1080.28 cm-1, 1042.16 cm-1, 976.02 cm-1, 919.02 cm-1, 887.55 cm-1, 816.81 cm-1, 776.56 cm-1, 643.60 cm-1, 610.94 cm-1, 555.50 cm-1, 536.73 cm-1 y 508.15 cm-1. En otra realización de la presente invención, una composición farmacéutica se compone de una cantidad eficaz del polimorfo de metanosulfonato del inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 según la presente invención y excipientes farmacéuticamente aceptables juntos.
La cantidad eficaz descrita en la presente invención se refiere a una dosis de un agente farmacológico capaz de lograr un efecto terapéutico. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser excipientes funcionales convencionales tales como agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes y conservantes, o excipientes funcionales convencionales tales como cargas, aglutinantes, dispersantes, diluyentes, potenciadores de la absorción, absorbentes y lubricantes.
Para que los expertos en la técnica puedan comprender la solución técnica de la presente invención más claramente, las soluciones técnicas de la presente invención se describirán en detalle a continuación en combinación con realizaciones específicas.
El compuesto de fórmula A en la realización de la presente invención es un compuesto existente en la técnica anterior, se puede sintetizar mediante el método de "Study on Synthesis of Sildenafil Analogue" (China Contemporary Medicine, Vol. 21, No. 5, febrero de 2014), y también se puede sintetizar mediante el método de la Patente "Synthesis Method of Sildenafil Analogue" (CN104650093A).
Realización 1: Preparación del polimorfo de metanosulfonato 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-iltiocarbonil)fenil]-1 -metil 3-n-propil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-tiona
El método de preparación específico es el siguiente:
Se colocan 200 g de etanol anhidro y 100 g del compuesto de fórmula A en un matraz de reacción limpio y seco y se agita uniformemente, y luego se agregan lentamente 200 g de NaOH al 5 %. El compuesto de fórmula A se disuelve completamente mientras se agita. Una vez que el sólido está completamente disuelto, se realiza una filtración por succión a 10 °C o menos (esta condición debe ser de 10 °C o menos), se agrega una solución mixta de 20 g de ácido metanosulfónico y 80 g de etanol anhidro al filtrado para ajustar el valor de pH a 7-8, preferiblemente 8 (nota: enfriar con agua helada), el sólido se vuelve a precipitar y la mezcla se cristaliza durante 2 h mientras se agita. Se realiza una filtración por succión, el sólido se agrega a 320 g de etanol anhidro, la solución se calienta a 30-35 °C, el valor de pH se ajusta con ácido metanosulfónico (aproximadamente 22 g), el sólido se disuelve gradualmente y la temperatura aumenta, luego el sólido se disuelve completamente, el valor de pH de la solución se mantiene a 3-4, más cerca de 3 (no más de 60 °C), y la solución se agita durante 10 minutos después del ajuste, se calienta a 80 °C después de que el valor de pH (3-4, más cercano a 3) sea estable y se somete a reflujo durante 1 h. La solución se enfría ligeramente a 70 °C y se somete a filtración por succión mientras está caliente. El filtrado se enfría naturalmente a temperatura ambiente y luego se enfría a 15 °C o menos con agua helada. El filtrado se coloca para cristalizar 2 h y se somete a filtración por succión, y el sólido se seca a 80-90 °C para obtener el metanosulfonato del compuesto de fórmula A.
El metanosulfonato del compuesto de fórmula A se agrega a 3 veces etanol y se calienta a 50-60 °C, el valor de pH se ajusta con ácido metanosulfónico a 3-4, más cerca de 3, luego la solución se calienta a 70-75 °C, el sólido está completamente disuelto, la solución se somete a prensado del filtro en caliente, el filtrado se enfría a 20 °C o menos y se deja cristalizar 10 h, y se centrifuga y se seca el sólido. Se obtiene un polimorfo de metanosulfonato del compuesto de fórmula A.
El polimorfo de metanosulfonato obtenido del compuesto de fórmula A se detecta a temperatura ambiente usando un difractómetro de rayos X empyrean de Netherlands PANalytical B.V, y se lleva a cabo un barrido de 20 desde 5° a 40°, Cu-Ka , siendo la velocidad de barrido de 2°/min, el voltaje del tubo de 40 kv y la corriente del tubo de 40mA.
El patrón de difracción de rayos X en polvo del polimorfo se muestra en la figura 1. Los picos de difracción en los valores 20 del polimorfo incluyen: 7.1750°±0.2°, 7.6299°±0.2°, 8.8588°±0.2°, 13.2310°±0.2°, 14.3754°±0.2°, 14.4840±0.2°, 15.2941°±0.2°, 17.1838°±0.2°, 20.0314°±0.2°, 20.8507°±0.2°, 21.2839°±0.2°, 21.7890°±0.2°, 22.2594°±0.2°, 23.0373±0.2°, 25.1243°±0.2°, 25.4244°±0.2°, 26.1530°±0.2°, 28.1210°±0.2°, 30.0135°±0.2°, 31.4809°±0.2°, 32.3619°±0.2°, 37.2410°±0.2°, 37.6388°±0.2°, 40.8286°±0.2°.
El polimorfo de metanosulfonato obtenido del compuesto de fórmula A es detectado por un calorímetro diferencial de barrido STA449F3 de NETZSCH, siendo el gas argón alto, la velocidad de calentamiento es 10 °C/min y el intervalo de temperatura de barrido es 30 °C- 400 °C.
El diagrama de análisis térmico del polimorfo se muestra en la figura 2, con su valor endotérmico máximo a 119.4 °C.
El polimorfo de metanosulfonato obtenido del compuesto de fórmula A se detecta mediante un espectrómetro de infrarrojos VERTEX 70 de BRUKER a temperatura ambiente, siendo el intervalo espectral un número de onda de 4000-400 cm.
El espectrograma de infrarrojos del polimorfo se muestra en la figura 3.
El contenido del polimorfo de metanosulfonato del compuesto de fórmula A se detecta mediante cromatografía líquida y la condición de detección es la siguiente:
(1) Tratamiento de la muestra: La muestra se disuelve en metanol para obtener una muestra con una concentración de 500 pg/ml.
(2) Condición cromatográfica: longitud de onda de detección: 285 nm; composición de la fase móvil: acetonitrilo: ácido fosfórico al 0.1 %; condición de elución: gradiente de elución, cambio gradual desde 20: 80 a 25: 75 en 0-15 min, y cambio gradual desde 25: 75 a 40: 60 en 15-20 min. Temperatura de la columna: 30.1 °C; velocidad de flujo 1 ml/min; cantidad de muestra 20 pL.
El cromatograma de determinación del contenido se muestra en la figura 4. Los datos cromatográficos se muestran en la tabla 2.
Tabla 2: Datos cromatográficos
Mediante el cálculo, el rendimiento molar es del 90 % y la pureza es del 99.51 %.
Ejemplo de prueba 1: prueba de solubilidad
Se usan como criterios las regulaciones sobre solubilidad en la guía del segundo volumen de la edición 2010 de la Farmacopea China.
Pesar las muestras molidas hasta obtener un polvo fino (muestra B: el compuesto de fórmula A; muestra C: el polimorfo de metanosulfonato del compuesto de fórmula A preparado en la realización 1), poner las muestras en un cierto volumen de disolvente a 25 °C±2 °C y agitar vigorosamente las muestras durante 30 segundos cada 5 minutos; observar la disolución dentro de los 30 minutos, donde si no se observan partículas de soluto, las muestras están completamente disueltas.
1 g de muestra B no se disuelve en 10000 g de agua, por lo que la muestra B apenas es soluble en agua.
1 g de muestra C se disuelve completamente en 800 g de agua, por lo que la muestra C es ligeramente soluble en agua.
1 g de muestra B no se disuelve completamente en 10000 g de etanol al 95 %, por lo que la muestra B es casi insoluble en etanol al 95 %.
1 g de muestra C se disuelve completamente en 90 g de etanol al 95 %, por lo que la muestra C es ligeramente soluble en etanol al 95 %.
Ejemplo de prueba 2: prueba de biodisponibilidad
Determinando las concentraciones plasmáticas de ratas SD administradas intragástricamente con los contenidos de la cápsula B (una preparación de referencia, siendo el compuesto de fórmula A un ingrediente activo) o C (una preparación probada, el polimorfo de metanosulfonato del compuesto de fórmula A preparado en la realización 1 siendo un ingrediente activo), se cuentan los principales parámetros farmacocinéticos, y se calcula la biodisponibilidad relativa (F) de las dos preparaciones.
1. Método de prueba:
Se dividen aleatoriamente 12 ratas SD macho en dos grupos según el peso, con 6 ratas en cada grupo. Después de estar en ayunas durante aproximadamente 12 h, a cada uno de los dos grupos de ratas se le administran por vía intragástrica 50 mg de una solución del contenido de la cápsula B o C (en base al contenido de compuesto mostrado en la fórmula A). Se extrae sangre antes de administrar cada grupo, y se extraen 0.5 ml de sangre del párpado a las 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24, 32 y 48 h después de la administración, se pone en tubos de centrífuga anticoagulados con heparina sódica y se centrifugaron durante 5 min a 4 °C a 12000 r/m para preparar plasma. El contenido de A en el plasma de rata se detecta mediante HPLC-MS/MS. Los datos de concentración plasmática-tiempo de A se procesan mediante un programa DAS 3.2.6 y se calculan los parámetros farmacocinéticos de cada grupo.
2. Resultados de la prueba:
Después de que a las ratas SD se les administre por vía intragástrica el contenido de la cápsula de la preparación de referencia B y la preparación probada C respectivamente, las curvas de concentración plasmática promedio-tiempo y las curvas de concentración plasmática individual-tiempo del compuesto de fórmula A se muestran en las figuras 5-7; la concentración plasmática promedio y la concentración plasmática individual se muestran en las tablas 3-6.
Los principales parámetros farmacocinéticos del compuesto de fórmula A de la preparación de referencia y los grupos de preparación probada se muestran en las tablas 7 y 8. Los resultados del análisis de los dos grupos de parámetros farmacocinéticos mediante doble inspección T unilateral se muestran en la tabla 9.
Tabla 3: Datos de concentración plasmática promedio (pg/L)-tiempo (h) del compuesto de fórmula A después de que las ratas SD del grupo de preparación de referencia se administraron intragástricamente con el contenido de la cápsula B
Tiempo (h) Compuesto de fórmula A (pg/L)
0 -
0.5 70.00±29.60
1 86.05±35.95
2 79.48±54.57
3 177.08±117.28
4 204.18±136.72
6 418.33±229.33
8 403.33±335.61
24 29.10±16.37
32 -48 --, el valor detectado es menos del límite mínimo de cuantificación (1 pg/L).
Tabla 4 Datos de concentración plasmática promedio (pg/L) -tiempo (h) después de que las ratas SD en el grupo de preparación probada se administraron intragástricamente con el contenido de la cápsula C Tiempo (h) Compuesto de fórmula A (pg/L)
0 -
0.5 318.43±160.92
1 440.50±157.12
2 316.83±88.43
3 328.00±119.34
4 459.50±216.65
6 282.17±579.55
8 1263.50±435.91
24 87.00±61.52
32 2.87±7.02
48 --, el valor detectado es menos del límite mínimo de cuantificación (1 pg/L).
Tabla 5 Datos de concentración plasmática (|ig/L)-tiempo (h) del compuesto de fórmula A después de que las ratas SD en el grupo de preparación de referencia se administraron intragástricamente con el contenido de la cápsula B Tiempo (h) No. 1 No. 2 No. 3 No. 4 No. 5 No. 6 0
0.5 45.1 109 35.7 59.9 69.3 101
1 43.9 145 71.9 74 70.5 111
2 69.9 189 65.8 43.8 60 48.4
3 98.9 165 131 38.6 273 356
4 102 196 141 53.1 408 325
6 295 491 284 340 853 247
8 292 387 147 459 1030 105
24 17.1 20.4 16 38.6 53.4 -
32 - - - - - -
48 - - - - - -
-, el valor detectado es menos del límite mínimo de cuantificación (1 pg/L).
Tabla 6 Datos de concentración plasmática (pg/L)-tiempo (h) del compuesto de fórmula A después de que las ratas SD en el grupo de preparación probada se administraron intragástricamente con el contenido de la cápsula C Tiempo (h) No. 7 No. 8 No. 9 No. 10 No. 11 No. 12
0
0.5 312 348 97.6 307 593 253
1 445 544 244 382 687 341
2 319 301 227 310 483 261
3 429 314 193 390 460 182
4 523 239 588 578 686 143
6 970 1350 1180 1210 2350 633
8 1370 1210 1370 1430 1750 451
24 71 78.4 122 191 27.7 31.9
32 - - - 17.2 - -
48 - - - - - -
-, el valor detectado es menos del límite mínimo de cuantificación (1 |ig/L).
Tabla 7 Principales parámetros farmacocinéticos del compuesto de fórmula A después de que las ratas SD en el grupo de preparación de referencia se administraron intragástricamente con el contenido de la cápsula B Parámetro t1/2 (h) Tmax (h) Vd (L/kg) CL (L/h/kg) Cmax (H-g/L) MRT (h) AUC(0-<») (|ig/L*h)
No. 1 2.15 6.00 40.88 13.16 295.00 8.05 3800.48 No. 2 2.11 6.00 27.54 9.06 491.00 7.57 5521.05 No. 3 2.27 6.00 63.79 19.51 284.00 7.82 2563.08 No. 4 2.07 8.00 27.04 9.06 459.00 8.85 5521.70 No. 5 1.95 8.00 11.15 3.95 1030.00 8.16 12649.33 No. 6 1.34 3.00 39.30 20.29 356.00 5.58 2464.65
X 1.98 6.17 34.95 12.50 485.83 7.67 5420.05
SD 0.33 1.84 17.72 6.43 279.60 1.11 3789.53
Tabla 8 Principales parámetros farmacocinéticos del compuesto de fórmula A después de que las ratas SD en el grupo de preparación probada se administraron intragástricamente con el contenido de la cápsula C
Parámetro t1/2 (h) Tmax (h) Vd (L/kg) CL (L/h/kg) Cmax (^g/L) MRT (h) AUC(ü-ro) (|ig/L’ No. 7 1.91 8.00 8.05 2.92 1370.00 7.95 17144.25 No. 8 1.93 6.00 8.64 3.11 1350.00 8.04 16086.30 No. 9 1.90 8.00 7.77 2.83 1370.00 8.63 17687.80 No. 10 1.33 8.00 4.85 2.53 1430.00 9.33 19795.40 No. 11 1.90 6.00 5.82 2.12 2350.00 7.18 23566.15 No. 12 2.08 6.00 22.19 7.41 633.00 7.63 6747.55
X 1.84 7.00 9.55 3.49 1417.17 8.13 16837.91
SD 0.26 1.10 6.36 1.95 546.67 0.76 5607.36
A partir de los resultados anteriores, se puede ver que después de que a las ratas SD se les administró por vía intragástrica el contenido de las cápsulas B y C, la dosis de exposición del grupo de preparación probada es mayor que la del grupo de preparación de referencia, con su AUC(o-~) siendo 3.1 veces mayor que la del grupo de referencia, siendo Cmax 2.9 veces mayor que la del grupo de referencia y siendo el valor F 310.66 %.
Conclusión: después de que las ratas SD se administran por vía intragástrica con las cápsulas C en lugar de las cápsulas B, el compuesto de fórmula A se distribuye más en el fluido corporal, la tasa de aclaramiento es menor, la dosis de exposición en ratas es 3.1 veces mayor que la de B cápsulas, y la absorción es obviamente mayor que la de las cápsulas B.
Claims (9)
1. Un polimorfo de metanosulfonato de un inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5, siendo la estructura del inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 como se muestra en la fórmula A:
en la que el polimorfo de metanosulfonato del inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 incluye los siguientes picos de difracción medidos en ángulos de reflexión 20 en un patrón de difracción de rayos X en polvo: 7.1750°±0.2°, 7.6299°±0.2°, 8.8588°±0.2°, 13.2310°±0.2°, 14.3754°±0.2°, 14.8440±0.2°, 15.2941°±0.2°, 17.1838°±0.2°, 20.0314°±0.2°, 20.8507°±0.2°, 21.2839°±0.2°, 21.7890°±0.2°, 22.2594°±0.2°, 23.0373±0.2°, 25.1243°±0.2°, 25.4244°±0.2°, 26.1530°±0.2°, 28.1210°±02°, 30.0135°±0.2°, 31.4809°±0.2°, 32.3619°±0.2°, 37.2410°±0.2° 37.6388°±0.2° y 40.8286°±0.2°.
2. El polimorfo de metanosulfonato del inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 según la reivindicación 1, en el que el patrón de difracción de rayos X en polvo se muestra en la figura 1.
3. Un método de preparación del polimorfo de metanosulfonato del inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 según la reivindicación 1 o 2, que comprende las etapas de: preparar un metanosulfonato de un inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5; y disolver el metanosulfonato del inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 en etanol anhidro, realizar el prensado del filtro después de que el sólido se haya disuelto completamente, enfriar el filtrado a una temperatura de 20 °C o menos y dejar en reposo para la cristalización.
4. El método de preparación según la reivindicación 3, en el que la etapa de preparación de un metanosulfonato de un inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 es específicamente: agregar un compuesto de fórmula A a etanol anhidro, agitar uniformemente, agregar lentamente NaOH al 5 %, agitar, realizar la filtración por succión a una temperatura de 10 °C o menos después de que el sólido se haya disuelto completamente, agregar una solución mixta de ácido metanosulfónico y etanol anhidro al filtrado, ajustar el valor de pH a 7-8, agitar y cristalizar para precipitar un sólido; realizar la filtración por succión, agregar el sólido a etanol anhidro, calentar a 30-35 °C, ajustar el valor de pH a 3-4 con ácido metanosulfónico, calentar a 80 °C, someter a reflujo, luego enfriar ligeramente a 7o °C, realizar una filtración por succión mientras está caliente, enfriar naturalmente el filtrado a temperatura ambiente, luego enfriar el filtrado a 15 °C o menos con agua helada, dejar en reposo para la cristalización, realizar la filtración por succión y secar el sólido a 80-90 °C para obtener un metanosulfonato de un inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5.
5. El método de preparación según la reivindicación 3, en el que el metanosulfonato del inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 se disuelve en 3 veces en peso de etanol anhidro y se calienta a 50-60 °C, el valor de pH se ajusta a 3-4 con ácido metanosulfónico, y luego la solución mezclada se calienta a 70-75 °C para que el sólido se disuelva completamente.
6. Una aplicación del polimorfo de metanosulfonato del inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 según la reivindicación 1 o 2 en la preparación de un fármaco para tratar o prevenir la disfunción eréctil masculina.
7. Una aplicación del polimorfo de metanosulfonato del inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 según la reivindicación 1 o 2 en la preparación de fármacos para tratar o prevenir la disfunción sexual masculina, disfunción sexual femenina, hiperplasia prostática benigna, obstrucción de la vejiga, incontinencia, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, arteriosclerosis, accidente cerebrovascular, enfermedad del sistema circulatorio periférico, asma, bronquitis, enfermedad de Alzheimer o insuficiencia respiratoria aguda.
8. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o prevención de la disfunción eréctil masculina, que comprende una cantidad eficaz del polimorfo de metanosulfonato del inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 según la reivindicación 1 o 2.
9. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o prevención de la disfunción sexual masculina, disfunción sexual femenina, hiperplasia prostática benigna, obstrucción de la vejiga, incontinencia, angina de pecho,
hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, arteriosclerosis, accidente cerebrovascular, enfermedad del sistema circulatorio periférico, asma, bronquitis, enfermedad de Alzheimer o insuficiencia respiratoria aguda, que comprende una cantidad eficaz del polimorfo de metanosulfonato del inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 según la reivindicación 1 o 2.
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