BR112020008413A2 - sal 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol cristalino de ácido 4-(4-(1-isopropil-7-oxo-1,4,6, 7-tetra-hidroespiro[indazol-5,4?-piperidina]-1?-carbonil)-6-metoxipiridin-2-il)benzoico - Google Patents

sal 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol cristalino de ácido 4-(4-(1-isopropil-7-oxo-1,4,6, 7-tetra-hidroespiro[indazol-5,4?-piperidina]-1?-carbonil)-6-metoxipiridin-2-il)benzoico Download PDF

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Abstract

A presente invenção refere-se ao sal tris de ácido 4-(4-(1-isopropil-7-oxo-1,4,6,7-tetra-hidroespiro[indazol-5,4?-piperidina]-1?-car-bonil)-6-metoxipiridin-2-il)benzoico como um tri-hidrato ou anidro cristalino; bem como polimorfos, composições farmacêuticas, formas de dosagem, e o uso dos mesmos no tratamento de doenças, condições ou distúrbios modulados pela inibição de uma enzima(s) acetilCoA carboxilase (ACC) em um animal.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SAL 2- AMINO-2-(HIDROXIMETIL)PROPANO-1,3-DIOL CRISTALINO DE ÁCIDO 4-(4-(1-ISOPROPIL-7-0X0-1,4,6,7-TETRA-HIDROESPIRO [INDAZOL-5,4'-PIPERIDINA]-1"-CARBONIL)-6-METOXIPIRIDIN-2-IL) BENZOICO”.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A invenção provê o sal tris de ácido 4-(4-(1-isopropil-7-0x0- 1,4,6,7-tetra-hidroespiro[indazol-5,4'-piperidina]-1"-carbonil)-6- metoxipiridin-2-il)benzoico; bem como formas cristalinas, polimorfos, composições farmacêuticas, formas de dosagem, e o uso dos mesmos no tratamento de doenças, condições ou distúrbios modulados pela inibição de uma enzima(s) acetil-CoA carboxilase (ACC) em um ani- mal.
ANTECEDNETES DA INVENÇÃO
[0002] Ácido 4-(4-(1-isopropil-7-0x0-1,4,6,7-tetra-hidroespiro [in- dazol-5,4'-piperidina]-1"-carbonil)-6-metoxipiridin-2-il)benzoico (referido neste documento como Composto 1) é um inibidor de ACC seletivo e foi preparado como o ácido livre no Exemplo 9 da US 8.859.577, que é a fase nacional dos EUA do Pedido Internacional Nº. PCT/IB2011/ 054119, todos os quais são incorporados neste documento na íntegra para todas as finalidades. O Composto 1, como o ácido livre, tem ca- racterísticas físico-químicas inadequadas.
[0003] A formação de sal fornece um meio de alterar as caracterís- ticas físico-químicas e biológicas resultantes de uma droga sem modi- ficar sua estrutura química. Uma forma de sal pode ter uma influência dramática nas propriedades da droga. A seleção de uma forma de sal adequada envolve a avaliação de muitos fatores, incluindo se qualquer sal pode ser formado. Outros fatores incluídos nessa seleção incluem higroscopicidade, estabilidade, solubilidade e o perfil de processo de qualquer forma de sal que possa ser descoberta.
[0004] Doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) é a ma- nifestação hepática de síndrome metabólica, e é um espectro de con- dições hepáticas que incluem esteatose, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), fibrose, cirrose e, finalmente, carcinoma hepatocelular. NA- FLD e NASH são consideradas as principais doenças hepáticas gordu- rosas, pois são responsáveis pela maior proporção de indivíduos com lipídios hepáticos elevados. A gravidade de NAFLD/NASH baseia-se na presença de lipídios, infiltrado celular inflamatório, balão de hepató- citos e grau de fibrose. Embora nem todos os indivíduos com esteato- se progridam para NASH, uma parte substancial o faz.
[0005] Tem ficado cada vez mais claro que o acúmulo de lipídios hepáticos causa resistência à insulina hepática e contribui para a pa- togênese de diabetes tipo 2 (T2D). Savage et al. demonstraram que ACC1 e ACC? estão ambas envolvidas na regulação da oxidação de gordura em hepatócitos, enquanto ACC1, a isoforma dominante no fígado de ratos, é o único regulador da síntese de ácidos graxos. Além disso, em seu modelo, a redução combinada de ambas as isoformas é necessária para reduzir significativamente os níveis de malonil-CoA hepático, aumentar a oxidação de gordura no estado alimentado, re- duzir o acúmulo de lipídios e melhorar a ação da insulina in vivo. Des- sa forma, os inibidores de ACC1 e ACC2 hepática podem ser úteis no tratamento de NAFLD e da resistência à insulina hepática. Ver, Sava- ge, D. B., et al., "Reversal of diet-induced hepatic steatosis and hepatic insulin resistance by antisense oligonucleotide inhibitors of acetyl-CoA carboxylases 1 e 2" J. Clin. Invest. 2006;116(3):817-24. Ver também, Oh, W,, et al., "Glucose and fat metabolism in adipose tissue of acetyl- CoA carboxylase 2 knockout mice" PNAS, 102(5) 1384-1389 (2005).
[0006] Consequentemente, existe a necessidade de medicamen- tos orais contendo inibidores de ACC1 e/ou ACC?2 para tratar doenças incluindo NAFLD, NASH e T2D.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0007] A invenção provê polimorfos cristalinos do sal tris de ácido 4-(4-(1-isopropil-7-0x0-1,4,6,7-tetra-hidroespiro[indazol-5,4'-piperidina]- 1'-carbonil)-6-metoxipiridin-2-il)benzoico, referido neste documento como Composto 1, em que o sal cristalino pode ser anidro ou um hidrato, mais especificamente, um tri-hidrato; bem como polimorfos, composi- ções farmacêuticas, formas de dosagem, e o uso dos mesmos no tra- tamento de doenças, condições ou distúrbios modulados pela inibição de uma enzima(s) acetil-CoA carboxilase (ACC) em um animal. As no- vas formas cristalinas da presente invenção têm propriedades que são particularmente adequadas para uso como uma droga, incluindo me- lhor solubilidade e biodisponibilidade.
[0008] Formas cristalinas sólidas do Composto 1 são descritas neste documento, em que cada forma sólida pode ser exclusivamente identificada por vários parâmetros analíticos diferentes, sozinhos ou em combinação, tais como, mas sem limitação: picos de padrão de difração de raios X em pó ou combinações de dois ou mais picos; des- locamentos químicos **C RMN de estado sólido ou combinações de dois ou mais deslocamentos químicos; e deslocamento de pico de Raman ou combinações de dois ou mais deslocamentos de pico de Raman.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0009] A Figura 1 mostra um padrão PXRD ilustrativo da Forma 1 realizado em um difratômetro Bruker AXS D4 Endeavor equipado com uma fonte de radiação de Cu.
[0010] A Figura 2 mostra um espectro de Raman ilustrativo da Forma 1 coletado usando um acessório Nicolet NXR FT-Raman aco- plado à bancada de FT-IR.
[0011] A Figura 3 mostra um padrão *?*C ssNMR ilustrativo da Forma 1 conduzido em uma sonda Bruker-BioSpin CPMAS posiciona-
da em um espectrômetro de RMN Bruker-BioSpin Avance Ill 500 MHz (frequência de *H).
[0012] A Figura 4 mostra um padrão PXRD ilustrativo da Forma 2 realizado em um difratômetro Bruker AXS D4 Endeavor equipado com uma fonte de radiação de Cu.
[0013] A Figura 5 mostra um espectro de Raman ilustrativo da Forma 2 coletado usando um acessório Nicolet NXR FT-Raman aco- plado à bancada de FT-IR.
[0014] A Figura 6 mostra um padrão *º*C ssNMR ilustrativo da Forma 2 conduzido em uma sonda Bruker-BioSpin CPMAS posiciona- da em um espectrômetro de RMN Bruker-BioSpin Avance Ill 500 MHz (frequência de *H).
[0015] A Figura 7 mostra uma estrutura de cristal simples ilustrati- va da Forma 2.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0016] O Composto 1 contém dois sítios ionizáveis: o nitrogênio no anel piridina e o ácido carboxílico. A invenção provê um sal tris cristali- no do Composto 1 (ácido 4-(4-(1-isopropil-7-0x0-1,4,6,7-tetra-hidroes- pirofindazol-5,4'-piperidina]-1"-carbonil)-6-metoxipiridin-2-il)benzoico). A invenção refere-se ao sal mono-tris do Composto 1. Existem duas formas cristalinas do sal mono-tris: a Forma 1 é um sólido cristalino anidro e a Forma 2 é um sólido cristalino tri-hidrato. A Forma 3 é uma forma amorfa. Definições
[0017] O termo "tris” significa 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3- diol, também conhecido como THAM e trometamina. O sal tris do Composto 1 significa um sal do Composto 1 produzido usando 2-ami- no-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol. Tris é associado com a porção de ácido carboxílico do Composto 1. Salvo indicação em contrário, ao re- ferenciar o sal tris do Composto 1, o contraíon e o Composto 1 estão em uma razão estequiométrica de cerca de 1:1.
[0018] O termo "Forma 1” significa o sal 2-amino-2-(hidroximetil) propano-1,3-diol (tris) cristalino anidro do Composto 1 como o sal mo- no-tris. Pretende-se que a Forma 1 seja livre de água, mas solvente residual, incluindo água, pode estar presente se o material não estiver completamente seco.
[0019] O termo "Forma 2” significa o sal 2-amino-2-(hidroximetil) propano-1,3-diol (tris) cristalino tri-chidrato do Composto 1 como o sal mono-tris.
[0020] O termo "tri-hidrato”, como usado neste documento, refere- se à inclusão de cerca de três moléculas de água.
[0021] O termo "cerca de” geralmente significa dentro de 10%, pre- ferencialmente dentro de 5%, e mais preferencialmente dentro de 1% de um determinado valor ou intervalo. Alternativamente, o termo "cerca de” significa dentro de um erro padrão aceitável da média, quando considerado por um versado na técnica.
[0022] G ou g é grama, e mg significa miligrama.
[0023] H ou h significa hora.
[0024] IPA significa álcool! isopropílico.
[0025] L é lito.
[0026] MI é mililitro.
[0027] MCC significa celulose microcristalina.
[0028] RH significa umidade relativa.
[0029] RT ou rt significa temperatura ambiente (room temperature) que é o mesmo que temperatura ambiente (ambient temperature) (cer- ca de 20 a 25ºC).
[0030] Espectros de ressonância magnética nuclear *H (RMN) fo- ram em todos os casos consistentes com as estruturas propostas. Deslocamentos químicos (5) característicos são dados em partes-por- milhão (ppm) em relação ao sinal de prótons residual no solvente deu-
terado (CHCl3; a 7,27 ppm; CD2HOD a 3,31 ppm) e são reportados usando abreviações convencionais para designação de picos princi- pais: por exemplo, s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, mul- tipleto; br, amplo.
[0031] SSNMR significa RMN de estado sólido.
[0032] PXRD significa difração de raios X em pó.
[0033] RH significa umidade relativa.
[0034] O termo "substancialmente o mesmo”, quando usado para descrever padrões de difração de pó de raios X, significa incluir pa- drões nos quais os picos estão dentro de um desvio padrão de +/- 0,2º
20.
[0035] Como aqui utilizado, o termo "substancialmente puro” com referência a uma forma cristalina particular significa que a forma crista- lina inclui menos de 10%, preferencialmente menos de 5%, preferenci- almente menos de 3%, preferencialmente menos de 3%, preferencial- mente menos de 1% em peso de qualquer outra forma física do Com- posto 1.
[0036] Muito poucos contraíons foram avaliados para formar um sal no nitrogênio do Composto 1, devido à baixa pKa e aos resultados ruins, por exemplo, um sólido muito higroscópico foi obtido usando ácido sulfúrico como contraíon.
[0037] Muitos contraíons investigados não deram uma forma de sal, mas o ácido livre após o isolamento: histidina, lisina (com Na e Ca), L-ornitina (com Na). Tentativas de uso de arginina (com Na) resul- taram no ácido livre devido à dissociação após a secagem. Os resulta- dos da avaliação de muitos contraíons são mostrados na Tabela 1. Os sais foram obtidos adicionando solução estoque do Composto 1 à fon- te de contraíons, na razão de cerca de 1:1 com o Composto 1. A quan- tidade calculada de contraíons para dar uma razão molar de 1:1 com o Composto 1 (como o ácido livre) é fornecida entre parênteses na colu-
na que identifica o contraíon.
A quantidade real de contraíon adiciona- do é fornecida entre parênteses, onde os resultados são fornecidos para cada contraíon nos diferentes solventes.
Uma solução estoque do Composto 1 (como ácido livre) em um determinado solvente foi prepa- rada e adicionada ao contraíon no dado solvente e, em seguida, sol- vente adicional foi adicionado para dar um volume total fornecido entre parênteses abaixo do solvente na Tabela 1. Cada amostra foi observada por uma semana, durante a qual a amostra foi aquecida para cerca de 50ºC por cerca de 3 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente com agitação.
Para os experimentos em que metanol (MeOH), etanol (EtOH) e acetato de isopropil/acetato de etila (IPAC/EtOAc), a amostra foi observada por um total de três semanas.
A Tabela 1 fornece o que foi observado nesse período.
Para algumas amostras, 2 ml de hepta- nos foram adicionados após a primeira semana, e isso é identificado com * na Tabela 1. Para metanol e acetonitrila (ACN), a solução esto- que foi de 15 mg/ml.
Para etanol, a solução estoque foi de 30 mg/ml.
Para IPAC/EtOAc, a solução estoque foi de 13,6 mg/ml em 50 ml de IPAC/5 ml de EtOAc, incluindo algumas gotas de água.
O volume total (vol.) é fornecido entre parênteses abaixo de cada solvente listado examinado.
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[0038] Determinar se um sólido se formaria era apenas um fator nesta avaliação. Embora sólidos cristalinos tenham se formado ao produzir sais usando cálcio, potássio e sódio, os sólidos cristalinos eram higroscópicos demais para continuar a avaliação. Os dados de higroscopicidade não foram obtidos para muitos desses sais porque foram observados principalmente através de visualização. Por exem- plo, conforme as formas de sal de cálcio e potássio estavam sendo coletadas em papel de filtro, o material sólido se tornou uma goma. O Composto 1 como sal de colina foi isolado; a higroscopicidade mostrou ser superior a 20% em peso de alteração a 30% de umidade relativa. Além disso, embora um sólido tenha sido obtido para os sais de dieta- nolamina, dietilamina e piperazina, esses sais não foram obtidos. Ver, por exemplo, C. Saal, A. Becker, Euro. J. de Pharm Sci 49 (2013) 614- 623; Paullekuhn, G Steffen, et al, J. Med. Chem. 2007, 50, 6665-6682.
[0039] Além disso, embora um sólido tenha sido obtido, avaliação adicional, como *H RMN, foi usada para determinar se um sal realmen- te se formou. Em alguns casos, o sólido obtido foi o Composto 1 (co- mo o ácido livre) e não associado com o contraíon.
[0040] À temperatura ambiente com RH acima de 20%, a Forma 2 é a forma mais estável entre a Forma 1 e a Forma 2. As condições do solvente afetam qual dentre a Forma 1 ou a Forma 2 é obtida. Foi de- terminado que uma atividade crítica da água de 0,2 em IPA/água pro- vê a Forma 2 cristalina. Os seguintes solventes, quando usados na presença de água, proveem a Forma 2: 5% a 15% de água/acetona, 4% de água/96% de acetonitrila, 1% de água/99% de acetato de butila, 1% de água/99% de acetato de isopropil, 1% de água/99% de acetato de etila, 2% de água/98% de dicloroetileno, 2% de água/98% de metil etil cetona, 3 a 6,0% de água/97 a 94% de 2-metiltetra-hidrofurano, e 4% de água/96% de n-propanol.
[0041] O Composto 1 também enfrentou desafios em relação à solubilidade. A Tabela 2 provê a solubilidade do Composto 1 (como o ácido livre) e vários sais. O Composto 1 (como o ácido livre) provou ser uma forma inaceitável para produzir uma forma de dosagem para administração oral de rotina. Embora o Composto 1 (como o ácido li- vre) fosse cristalino, a solubilidade termodinâmica não era consistente. O sal de cálcio tinha uma solubilidade extremamente baixa a pH baixo. Tabela 2: Solubilidade Termodinâmica do Composto 1 e Formas de Sal Solubilidade (yM) Solubilidade (uM) Solubilidade (uM) Composto 1 pH 1,2 PH 6,5 pH 7,4 Ácido livre — batela- | 11,8 (média, n=2, | 44,7 (média, n=2, | 255,0 (média, n=2, da À 11,6 6 12,1) 39,0 e 50,5) 237,0 € 273,0) Ácido livre — batela- | 13,0 (média, n=2, [222,0 (média, n=2, | 1700,0 (média, n=2, daB 7,86 18,3) 245,0 e 199,0) 1750,0 e 1650,0) Ácido livre — batela- | <0,5 19,6 194,0 da C 13,5 1500,0 5050,0 Colina — batelada A | 1400,0 1810,0 4640,0 Colina - batelada B É | 2850,0 7440,0 6170,0 1850,0 4880,0 7340,0 2770,0 3500,0 6530,0 1800,0 1110,0 4390,0 Tris (Forma 1) 1320,0 3980,0 4770,0
[0042] Uma forma de sal foi obtida porque o Composto 1 (como o ácido livre) não forneceu um resultado consistente; sem limitação, acreditava-se que o ácido livre poderia existir como múltiplos hidra- tos/solvatos não estequiométricos. Como visto na Tabela 2, a solubili- dade do ácido livre variou entre as três bateladas em cada pH.
[0043] Trabalho adicional foi realizado comparando os sais tris e ácido em estudos farmacocinéticos, conforme fornecido na Tabela 3. O sal mono-tris do Composto 1, seja a Forma 1 ou na Forma 2, apre- sentou farmacocinética similar. O sal mono-tris do Composto 1 tinha farmacocinética muito melhor do que o Composto 1 (como o ácido |li-
vre). Embora a suspensão tenha sido preparada com a Forma 1 ani- dra, a Forma 2 tri-hidrato provavelmente também estaria presente da- do o meio aquoso. A forma presente na suspensão não foi identificada. Tabela 3: Farmacocinética de Formas Selecionadas do Composto 1 Forma do Composto 1 usada Dose AUC/Dose Formulação Oral para preparar formulação oral (mg/kg) | (ng*h/ml/mpk) Comprimido de liberação Forma 1 2 5750 imediata Comprimido de liberação Forma 2 , Ú 2 5650 imediata Ácido livre do Composto 1 4120
[0044] A Forma 1 é anidra e é termodinamicamente estável abaixo de uma atividade da água de cerca de 0,2 (20% de RH) à temperatura ambiente. A Forma 1 tem um padrão PXRD substancialmente igual ao mostrado na Figura 1. Picos PXRD característicos de Forma 1, ex- pressos como 26 + 0,2º 26 são a 9,6, 10,7 e 11,3. Locais de pico e intensidades para o padrão PXRD na Figura 1 são providos na Tabela 4. Tabela 4: Picos PXRD e Intensidades Relativas da Forma 1 Graus 26 Intensidade Graus 29 | Intensidade Graus 26 Intensidade +0,2º 20 Relativa (%) +0,2º 20 Relativa (%) |[|+0,2º26 Relativa (%) [56 e EB 2a Rr ss e
E COS EB E BB ” O
[0045] A Forma 1 tem um espectro de Raman substancialmente igual ao mostrado na Figura 2. A Forma 1 tem deslocamentos de pico de Raman característicos, expressos como cm”, a 568, 698, 989, 1218, 1511, 1561 e 1615, + 2 cm"). Posições de pico (+ 2 cm”) e in- tensidade normalizada (W = fraca, M = média, S = forte) da Forma 1 na Figura 2 são listadas na Tabela 5.
Tabela 5: Picos de Raman e Intensidade Normalizada da Forma 1 Posição de | Intensidade ||Posição de | Intensidade ||Posição de | Intensidade Pico de Ra- | Normalizada || Pico de Ra- | Normalizada || Pico de Ra- | Normalizada man (cm) man (cm) man (cm)
[0046] A Forma 1 tem um espectro **C ssNMR substancialmente igual ao mostrado na Figura 3. A Forma 1 tem deslocamentos quími- cos 13º ssNMR característicos, expressos como ppm, a 22,9, 146,2, 157,9, 161,9 e 172,9, + 0,2 ppm. Deslocamentos químicos *ºC (+ 0,2 ppm) da Forma 1, conforme mostrado na Figura 3, são listados na Ta- bela 6.
Tabela 6: Deslocamentos Químicos "ºC e Intensidade da Forma 1 Deslocamen- | Intensidade || Deslocamen- | Intensidade || Deslocamen- Intensidade tos Químicos tos Químicos tos Químicos 13C (ppm) 1%C (ppm) 13C (ppm) 28,4 66 61,2 55 144,9 44 34,3 68 107,1 65 48 37,7 100 118,9 42 36 126,6 so 619 1273 168,6 44,3 66 172,9 38 E 1877
[0047] A Forma 2 é um tri-hidrato e é termodinamicamente estável acima de uma atividade da água de cerca de 0,2 à temperatura ambi- ente e 20% de RH. A Forma 2 tem um padrão PXRD substancialmente igual ao mostrado na Figura 4. Picos PXRD característicos da Forma 2, expressos como 26 + 0,2º 26 são a 8,4, 9,0, 10,5, 15,0 e 24,7. Lo- cais de pico e intensidades para o padrão PXRD na Figura 4 são pro- vidos na Tabela 7. Tabela 7: Picos PXRD e Intensidades Relativas da Forma 2 Graus 26 | Intensidade Graus 29 Intensidade Graus 26 Intensidade +0,2º 20 | Relativa (%) +0,2º 20 Relativa (%) +0,2º 20 Relativa (%) ss TR e e
BE s [LT
[0048] A Forma 2 tem um espectro de Raman substancialmente igual ao mostrado na Figura 5. A Forma 2 tem deslocamento de pico de Raman característico, expresso como cm, a 562, 692, 984, 1225, 1507, 1557 e 1610 + 2 cm. As posições de pico (+ 2 cm”) e intensi- dade normalizada (W = fraca, M = média, S = forte) da Forma 2 na Fi- gura 5 são listadas na Tabela 8.
Tabela 8: Picos de Raman e Intensidade Normalizada da Forma 2 Posição de | Intensidade ||Posição de | Intensidade ||Posição de | Intensidade Pico de Ra- | Normalizada || Pico de Ra- | Normalizada || Pico de Ra- | Normalizada man (cm) man (cm!) man (cm!) E mo or e 232 W Ww 1387 W " 481 W 1077 1480 W 562 W 1097 1507 W | 620 | W 1109 W 1557 | M 628 W 1118 W 1610 Ss 639 W 1140 1670 W 650 W 1194 2884 W
[0049] A Forma 2 tem um espectro **C ssNMR substancialmente igual ao mostrado na Figura 6. A Forma 2 tem deslocamentos quími- cos **C ssNMR característicos, expressos como ppm, a 19,2, 149,5, 155,6, 163,8 e 188,3, + 0,2 ppm. Deslocamentos químicos *ºC (+ 0,2 ppm) da Forma 2 conforme mostrado na Figura 6 são listados na Ta- bela 9.
Tabela 9: Deslocamentos Químicos ºC e Intensidade da Forma 2 Deslocamentos | Intensi- Deslocamentos | Intensi- Deslocamentos Intensi- Químicos 13C | dade Químicos — SC | dade Químicos 1C | dade (ppm) (ppm) (ppm) ão e
PA 1
[0050] Com base na divulgação aqui fornecida, um versado na técnica apreciaria que cada Forma 1 e Forma 2 pode ser identificada exclusivamente por vários padrões ou picos espectrais diferentes em combinações variadas. São descritas abaixo combinações exemplifica- tivas de valores de pico característicos que podem ser usados para identificar separadamente as Formas 1 e 2, mas de nenhuma maneira essas combinações exemplificativas devem ser vistas como limitantes de outras combinações de valores de pico aqui descritas.
[0051] Um aspecto da presente invenção provê um sal 2-amino-2- (hidroximetil)oropano-1,3-diol cristalino de ácido 4-(4-(1-isopropil-7- 0x0-1,4,6,7-tetra-hidroespiro[indazol-5,4'-piperidina]-1"-carbonil)-6- metoxipiridin-2-il)benzoico (Composto 1).
[0052] Outro aspecto da presente invenção provê o sal cristalino do Composto 1, em que a razão de ácido 4-(4-(1-isopropil-7-0x0- 1,4,6,7-tetra-hidroespiro[indazol-5,4'-piperidina]-1"-carbonil)-6- metoxipiridin-2-il)benzoico (Composto 1) e o sal é 1:1.
[0053] Outro aspecto da presente invenção provê o sal cristalino como um sal cristalino anidro do Composto 1 (Forma 1).
[0054] Outro aspecto da presente invenção provê o sal cristalino como um sal tri-hidrato cristalino do Composto 1 (Forma 2).
[0055] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 1, em que a Forma 1 tem um padrão PXKRD compreendendo picos em ângu- los de difração de 9,6, 10,7 e 11,3 26, + 0,2º 20.
[0056] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 1, em que a Forma 1 tem um padrão PXRD compreendendo picos, conforme expresso como 29, substancialmente iguais aos mostrados na Figura 1.
[0057] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 1, em que a Forma 1 tem um espectro de Raman compreendendo desloca- mentos de pico a 1511, 1561 e 1615 cm”, + 2 cm”.
[0058] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 1, em que a Forma 1 tem um espectro de Raman compreendendo desloca- mentos de pico a 989, 1218, 1511, 1561 e 1615 cm), + 2 cm".
[0059] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 1, em que a Forma 1 tem um espectro de Raman compreendendo desloca- mentos de pico a 568, 698, 989, 1218, 1511, 1561 e 1615 cm”, + 2 cm”.
[0060] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 1, em que a Forma 1 tem um espectro de Raman compreendendo desloca- mentos de pico, expressos como cem”, substancialmente iguais aos mostrados na Figura 2.
[0061] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 1, em que a Forma 1 tem um espectro **C ssNMR compreendendo desloca- mentos químicos a 22,9, 146,2 e 161,9 ppm, + 0,2 ppm.
[0062] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 1, em que a Forma 1 tem um espectro **C ssNMR compreendendo desloca- mentos químicos a 22,9, 146,2, 157,9, 161,9 e 172,9 ppm, + 0,2 ppm.
[0063] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 1, em que a Forma 1 tem um espectro *?C ssNMR compreendendo desloca- mentos químicos, expressos como ppm, substancialmente iguais aos mostrados na Figura 3.
[0064] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 1, em que a Forma 1 tem um parâmetro analítico selecionado do grupo que consiste em um espectro de Raman compreendendo deslocamentos de pico a 1561 e 1615 cm”), + 2 cm", e um espectro *?*C ssNMR com- preendendo pelo menos um deslocamento químico a 22,9, 146,2 ou 161,9 ppm, + 0,2 ppm.
[0065] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 1, em que a Forma 1 tem um parâmetro analítico selecionado do grupo que consiste em um espectro de Raman compreendendo deslocamentos de pico a 1511 e 1615 cm”, + 2 cm), e um espectro *C ssNMR com- preendendo pelo menos um deslocamento químico a 22,9, 146,2 ou 161,9 ppm, + 0,2 ppm.
[0066] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 1, em que a Forma 1 tem um parâmetro analítico selecionado do grupo que consiste em um espectro de Raman compreendendo deslocamento de pico a 1615 cm”, + 2 cm'!, e um espectro **C ssNMR compreendendo pelo menos um deslocamento químico a 22,9, 146,2 ou 161,9 ppm, + 0,2 ppm.
[0067] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 1, em que a Forma 1 tem um parâmetro analítico selecionado do grupo que consiste em um espectro de Raman compreendendo deslocamento de pico a 1561 cm!, + 2 cm"!, e um espectro *?C ssNMR compreendendo pelo menos um deslocamento químico a 22,9, 146,2 ou 161,9 ppm, + 0,2 ppm.
[0068] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 1, em que a Forma 1 tem um parâmetro analítico selecionado do grupo que consiste em um espectro **C ssNMR compreendendo deslocamentos químicos a 22,9 e 161,9 ppm, + 0,2 ppm, e um espectro de Raman compreendendo pelo menos um deslocamento de pico a 1511, 1561, ou 1615 cm”!, + 2 cm”.
[0069] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 1, em que a Forma 1 tem um parâmetro analítico selecionado do grupo que consiste em um espectro *?!C ssNMR compreendendo deslocamentos químicos a 146,2 e 161,9 ppm, + 0,2 ppm, e um espectro de Raman compreendendo pelo menos um deslocamento de pico a 1511, 1561, ou 1615 cm”, + 2 cm”.
[0070] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 1, em que a Forma 1 tem um parâmetro analítico selecionado do grupo que consiste em um padrão PXRD compreendendo picos em ângulos de difração de 9,6 e 10,7 26, + 0,2º 26, e um espectro de Raman com- preendendo pelo menos um deslocamento de pico a 1511, 1561, ou 1615 cm), + 2 cm”.
[0071] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 1, em que a Forma 1 tem um parâmetro analítico selecionado do grupo que consiste em um padrão PXRD compreendendo picos em ângulos de difração de 9,6 e 10,7 26, + 0,2º 26, e um espectro *?*C ssNMR com- preendendo pelo menos um deslocamento químico a 22,9, 146,2 ou 161,9 ppm, + 0,2 ppm.
[0072] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 2, em que a Forma 2 tem um padrão PXKRD compreendendo picos em ângu- los de difração de 8,4, 9,0, 10,5 26, + 0,2º 20.
[0073] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 2, em que a Forma 2 tem um padrão PXKRD compreendendo picos em ângu- los de difração de 8,4, 9,0, 10,5, 15,0, e 24,7 26, + 0,2º 20.
[0074] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 2, em que a Forma 2 tem um padrão PXRD compreendendo picos, conforme expresso como 29, substancialmente iguais aos mostrados na Figura
4.
[0075] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 2, em que a Forma 2 tem um espectro de Raman compreendendo desloca- mentos de pico a 1507, 1557 e 1610 cm”), + 2 cm“.
[0076] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 2, em que a Forma 2 tem um espectro de Raman compreendendo desloca- mentos de pico a 984, 1225, 1507, 1557 e 1610 cm!, + 2 cm.
[0077] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 2, em que a Forma 2 tem um espectro de Raman compreendendo desloca- mentos de pico a 562, 692, 984, 1225, 1507, 1557 e 1610 cm, + 2 cm".
[0078] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 2, em que a Forma 2 tem um espectro de Raman compreendendo desloca- mentos de pico, expressos como cm”, substancialmente iguais aos mostrados na Figura 5.
[0079] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 2, em que a Forma 2 tem um espectro **C ssNMR compreendendo desloca- mentos químicos a 19,2, 149,5 e 163,8 ppm, + 0,2 ppm.
[0080] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 2, em que a Forma 2 tem um espectro *?C ssNMR compreendendo desloca- mentos químicos a 19,2, 149,5, 155,6, 163,8 e 188,3 ppm, + 0,2 ppm.
[0081] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 2, em que a referida Forma 2 tem um espectro *?C ssNMR compreendendo deslocamentos químicos, expressos como ppm, substancialmente iguais aos mostrados na Figura 6.
[0082] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 2, em que a Forma 2 tem um parâmetro analítico selecionado do grupo que consiste em um padrão PXRD compreendendo picos em ângulos de difração de 8,4 e 9,0 26, + 0,2º 26; um espectro de Raman compreendendo deslocamentos de pico a 1557 e 1610 cm', + 2 cm; e um espectro *?C ssNMR compreendendo pelo menos um deslocamen- to químico a 19,2, 149,5 ou 163,8 ppm, + 0,2 ppm.
[0083] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 2, em que a Forma 2 tem um parâmetro analítico selecionado do grupo que consiste em um padrão PXRD compreendendo picos em ângulos de difração de 8,4 e 10,520, + 0,2º 26; um espectro de Raman compreendendo deslocamentos de pico a 1507 e 1610 cm, + 2 cm; e um espectro **C ssNMR compreendendo pelo menos um deslocamen- to químico a 19,2, 149,5 ou 163,8 ppm, + 0,2 ppm.
[0084] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 2, em que a Forma 2 tem um parâmetro analítico selecionado do grupo que consiste em um espectro de Raman compreendendo um deslocamen- to de pico a 1557 cm”!, + 2 cm"; e um espectro *?C ssNMR compreen- dendo pelo menos um deslocamento químico a 19,2, 149,5 ou 163,8 ppm, + 0,2 ppm.
[0085] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 2, em que a Forma 2 tem um parâmetro analítico selecionado do grupo que consiste em um espectro de Raman compreendendo deslocamento de pico a 1610 cm”, + 2 cm''; e um espectro **C ssNMR compreendendo pelo menos um deslocamento químico a 19,2, 149,5 ou 163,8 ppm, + 0,2 ppm.
[0086] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 2, em que a Forma 2 tem um parâmetro analítico selecionado do grupo que consiste em um espectro **C ssNMR compreendendo deslocamentos químicos a 19,2 e 149,5 ppm, + 0,2 ppm; e um espectro de Raman compreendendo pelo menos um deslocamento de pico a 1507, 1557 ou 1610 ecm”!, + 2 cm”.
[0087] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 2, em que a Forma 2 tem um parâmetro analítico selecionado do grupo que consiste em um espectro **C ssNMR compreendendo deslocamentos químicos a 149,5 e 163,8 ppm, + 0,2 ppm; e um espectro de Raman compreendendo pelo menos um deslocamento de pico a 1507, 1557, ou 1610 cm”!, + 2 cm.
[0088] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 2, em que a Forma 2 tem um parâmetro analítico selecionado do grupo que consiste em um padrão PXRD compreendendo picos em ângulos de difração de 8,4 e 9,0 26, + 0,2º 26; e um espectro de Raman compre- endendo pelo menos um deslocamento de pico a 1507, 1557 ou 1610 em”, + 2 cm”.
[0089] Outro aspecto da presente invenção provê a Forma 2, em que a Forma 2 tem um parâmetro analítico selecionado do grupo que consiste em um padrão PXRD compreendendo picos em ângulos de difração de 8,4 e 9,0 26, + 0,2º 26; e um espectro **C ssNMR com- preendendo pelo menos um deslocamento químico a 19,2, 149,5 ou 163,8 ppm, + 0,2 ppm.
[0090] A invenção também inclui: um sal cristalino do Composto 1, incluindo a Forma 1 e/ou Forma 2, conforme descrito neste documento, para uso como um medicamento; um método compreendendo administrar a um mamífero uma quanti- dade terapeuticamente eficaz do sal cristalino do Composto 1, incluin- do a Forma 1 e/ou Forma 2, para tratar doenças incluindo NAFLD, NASH e T2D; e uso de um sal cristalino do Composto 1, incluindo a Forma 1 e/ou Forma 2, conforme descrito neste documento, para a fabricação de um medicamento para tratar doenças incluindo NAFLD, NASH e T2D.
[0091] Um aspecto adicional da presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo a Forma 1 ou Forma 2 con- forme descrito neste documento. Um aspecto adicional, a invenção provê uma forma de dosagem oral compreendendo a Forma 1 ou Forma 2, ou qualquer uma das composições farmacêuticas descritas neste documento. Por exemplo, em uma modalidade, a forma de do-
sagem oral é um comprimido, pílula ou cápsula. Por exemplo, em uma modalidade, a forma de dosagem oral é um comprimido ou cápsula.
[0092] O regime de dosagem para os compostos da invenção e/ou composições contendo os referidos compostos baseia-se em uma va- riedade de fatores, incluindo o tipo, idade, peso, sexo e condição mé- dica do paciente; a gravidade da condição; a rota de administração; e a atividade do composto particular empregado. Dessa forma, o regime de dosagem pode variar amplamente. Para um ser humano adulto normal tendo um peso corporal de cerca de 100 kg, uma quantidade de dosagem diária típica na faixa de cerca de 0,001 mg a cerca de 10 mg por quilograma de peso corporal é tipicamente suficiente, preferen- cialmente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 5,0 mg/kg, mais prefe- rencialmente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 1 mg/Kg. No entanto, alguma variabilidade na faixa dosagem geral pode ser necessária de- pendendo da idade e peso do indivíduo sendo tratado, da rota preten- dida de administração, do composto particular sendo administrado e similares. A determinação de faixas de dosagem e dosagens ideais para um paciente em particular estão bem dentro da capacidade de um versado na técnica tendo o benefício da presente divulgação. Ob- serva-se também que os compostos da presente invenção podem ser usados em formulações de liberação sustentada, liberação controlada e liberação retardada, cujas formas também são bem conhecidas dos versados na técnica.
[0093] Em outro aspecto, a invenção compreende composições farmacêuticas. Essas composições farmacêuticas compreendem a Forma 1 ou Forma 2 com um veículo farmaceuticamente aceitável. Outras substâncias farmacologicamente ativas também podem estar presentes. Como usado neste documento, "veículo farmaceuticamente aceitável” inclui todos os solventes, meios de dispersão, revestimen- tos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e retar-
dadores de absorção, e similares, que sejam fisiologicamente compa- tíveis. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem um ou mais de água, solução salina, solução salina tamponada com fosfa- to, dextrose, glicerol, etanol e similares, bem como combinações dos mesmos, e podem incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio ou poliálcoois, tais como manitol ou sorbitol na com- posição. Substâncias farmaceuticamente aceitáveis, tais como agen- tes umectantes, ou quantidades menores de substâncias auxiliares, tais como agentes umectantes ou emulsificantes, conservantes ou tampões, que melhoram a vida útil ou a eficácia do anticorpo ou por- ção de anticorpo.
[0094] Administração oral de uma forma sólida de dose pode ser, por exemplo, apresentada em unidades discretas, tais como cápsulas duras ou macias, pílulas, pastilhas, losangos ou comprimidos, cada uma contendo uma quantidade predeterminada de pelo menos um composto da invenção. Em outra modalidade, a administração oral po- de estar na forma de pó ou grânulo. Em outra modalidade, a forma de dose oral é sublingual, tal como, por exemplo, um losango. Em tais formas de dosagem sólidas, os compostos de Fórmula | são normal- mente combinados com um ou mais adjuvantes. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de liberação controlada. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tamponantes ou podem ser preparadas com revestimentos entéricos.
EXEMPLOS
[0095] Na preparação do Composto 1, observa-se que alguns dos métodos de preparação descritos neste documento podem requerer proteção de funcionalidade remota (por exemplo, amina primária, ami- na secundária, carboxil em precursores de Fórmula |). A necessidade de tal proteção irá variar dependendo da natureza da funcionalidade remota e das condições dos métodos de preparação. A necessidade de tal proteção é facilmente determinada por um versado na técnica. O uso de tais métodos de proteção/desproteção também está dentro da habilidade na técnica. Para uma descrição geral de grupos de prote- ção e seu uso, ver T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthe- sis, John Wiley & Sons, New York, 1991. Além disso, esta invenção não é limitada aos métodos sintéticos específicos providos neste do- cumento que podem variar. Intermediário 1: 1-Isopropil-4,6-di-hidroespiro[indazol-5,4'-piperidin]- 7(1H)-ona, sal cloridrato. dá o
N N | Q, Hc! Etapa 1. Terc-butil 9-0x0-3-azaespiro[5.5]Jundec-7-eno-3-carboxilato. O. Mova o
[0096] Um reator seco foi carregado com terc-butil 4-formilpiperi- dina-1-carboxilato (108 kg), ciclo-hexano (1080 L) e pirrolidina (64,8 kg) a 25-30ºC. A mistura foi agitada 5-10 minutos, e foi, em seguida, aquecida para refluxo por 12-16h, ao mesmo tempo coletando água usando uma armadilha de Dean-Stark. A mistura de reação foi, então, resfriada para 50-60ºC, em cuja temperatura vácuo foi aplicado para destilar excesso de pirrolidina e ciclo-hexano. A mistura de reação foi, então, resfriada para 25-30ºC, e ciclo-hexano (648 L) foi carregado, seguido por metil vinil cetona (49,63 kg). A mistura foi agitada por 12- 16 h, em seguida, filtrada e o filtrado foi carregado em um reator limpo e seco. A solução foi resfriada para 10-15ºC, em seguida, uma solução de ácido acético (54,75 kg) em água (54 L) foi lentamente adicionada,
mantendo a temperatura abaixo de 15ºC. Ao final da adição, a mistura foi aquecida para 25-30ºC e agitada por 12-16 h. As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com acetato de etila (824 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de bicarbonato de sódio (32,34 kg) em água (324 L), em seguida, secas sobre sulfato de sódio. Os sólidos foram lavados com acetato de etila (54 L), e os filtrados combinados foram concentrados sob pressão re- duzida em temperatura abaixo de 40ºC. n-Heptano (216 L) foi carre- gado no reator e destilação foi realizada sob pressão reduzida e em temperatura abaixo de 40ºC até secagem. A mistura foi resfriada para 25-30ºC e n-heptano (216 L) foi carregado no reator. A mistura foi agi- tada por 1-2 h após a formação de sólidos. Os sólidos foram, em se- guida, filtrados, lavados com n-heptano (54 L) e secos a 40-50ºC por 10-12 h para gerar o material desejado (90,1 kg, 67% de rendimento). Etapa 2. (E)-terc-butil 10-((dimetilamino)metileno)-9-0x0-3-azaespiro [5.5]Jundec-7-eno-3-carboxilato. O.
A OX
[0097] Um reator limpo e seco foi carregado com terc-butil 9-0x0- 3-azaespiro[5.5]undec-7-eno-3-carboxilato (50 kg), N,N-dimetilforma- mida (500 L) e N,N-dimetilformamida dimetil acetal (135 kg) a 25-30ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada 5-10 mi- nutos, em seguida, aquecida para 120-130ºC por 20 h. A mistura foi, então, resfriada para 50-60ºC, e o solvente foi destilado sob alto vácuo em temperatura abaixo de 60ºC. Xilenos mistos (200 L) foram carre- gados em temperatura abaixo de 45ºC e o solvente foi destilado sob alto vácuo em temperatura abaixo de 60ºC. Essa operação foi repetida com outro lote de xilenos mistos (200 L). Tolueno (200 L) foi, então, carregado no reator e o solvente foi destilado sob alto vácuo em tem-
peratura abaixo de 60ºC. Essa operação foi repetida com um segundo lote de tolueno (200 L). Metil terc-butil éter (100 L) foi, então, carrega- do em temperatura abaixo de 30ºC e o solvente foi destilado sob alto vácuo em temperatura abaixo de 40ºC. A mistura foi resfriada para 15- 20ºC e metil terc-butil éter (100 L) foi carregado em temperatura abai- xo de 20ºC. A mistura foi agitada por 20-30 minutos e os sólidos foram filtrados, lavados com metil terc-butil éter (50 L) e secos sem vácuo a 50-55ºC por 10 h para prover o composto desejado (52,1 kg, 87% de rendimento). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,48 (s, 1H), 6,57 (d, J=9,97 Hz, 1H), 5,99 (d, J=10,16 Hz, 1H), 3,32-3,51 (m, 4H), 3,06 (s, 6H), 2,72 (s, 2H), 1,57-1,66 (m, 2H), 1,41-1,53 (m, 11H).
Etapa 3. terc-Butil 1-isopropil-1,4-di-hidroespiro[indazol-5,4'-piperi- dina]-1'-carboxilato.
x NÃO. Tr
[0098] Um reator limpo e seco foi carregado com (E)-terc-butil 10- ((dimetilamino)metileno)-9-0x0-3-azaespiro[5.5]Jundec-7-eno-3-carboxi- lato (80 kg), tolueno (704 L) e trimetilamina (16 L) a 25-30ºC. A mistura de reação foi aquecida para 70-80ºC, e uma solução de sal cloridrato de isopropil hidrazina em metanol (1,25 equiv., 141 kg total) foi adicio- nada por 4-5 h. A mistura de reação foi, então, agitada por 8-10 h a 70-80ºC, antes de resfriamento para 15-25ºC. Uma solução de ácido cítrico (48 kg) em água (480 L) foi, então, lentamente adicionada, man- tendo a temperatura interna abaixo de 25ºC. Acetato de etila (208 L) foi adicionado e a mistura foi agitada por 10 min. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi sucessivamente lavada com uma solução de ácido cítrico (48 kg) em água (480 L), em seguida, apenas com água (320 L). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com acetato de etila (320 L). As camadas orgânicas combinadas fo- ram, em seguida, secas sobre sulfato de sódio (8 kg) e os solventes foram evaporados até secagem sob pressão reduzida e em temperatu- ra abaixo de 40ºC. Diclorometano (240 L) foi carregado no reator e a mistura foi agitada a 25-30ºC até ficar claro. Carbono ativado (1,84 kg), silicato de magnésio (1,84 kg) e sílica gel (32 kg, 100-200 mesh) foram sucessivamente carregados a 25-30ºC e a mistura heterogênea foi agitada por 1 h. A pasta fluida foi, então, filtrada em um leito Hyflow, preparada misturando supercélula Hyflow (8 kg) e diclorometano (40 L). A torta foi lavada com diclorometano (três vezes 120 L). Os filtrados combinados foram carregados de volta no reator e o solvente foi eva- porado sob pressão reduzida em temperatura abaixo de 40ºC. n- Heptano (160 L) foi, então, carregado e destilado sob pressão reduzida em temperatura abaixo de 40ºC. n-Heptano (200 L) foi carregado no rea- tor e a mistura foi resfriada para 0-5ºC. Após agitação por 12-15 h, os sólidos foram filtrados a 0ºC, lavados com n-heptano arrefecido (0-5ºC) (160 L) e secos sob vácuo a 40-50ºC para prover o composto do título (82,4 kg, 75%), *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,25 (s, 1H), 6,42 (dd, J=10,05, 0,49 Hz, 1H) 5,84 (d, J=9,95 Hz, 1H), 4,42-4,52 (m, 1H), 3,36- 3,53 (m, 4H), 2,62 (s, 2H) 1,56-1,68 (m, 2H) 1,45-1,55 (m, 17H).
Etapa 4. 1-Isopropil-4,6-di-hidroespiro[indazol-5,4'-piperidin]-7(1H)- ona, sal cloridrato.
A o
N N | Q, Hc!
[0099] Um reator limpo e seco foi carregado com terc-butil 1-iso- propil-1,4-di-hidroespiro[indazol-5,4'-piperidina]-1"-carboxilato (60 kg) e metanol (600 L) a 25-30ºC. N-Bromossuccinimida (32,4 kg) foi adicio- nado em 5 porções por 30-40 minutos a 25-30ºC e a agitação prosse- guiu por 30-60 minutos. Uma solução de tiossulfato penta-hidrato de sódio (5,4 kg) em água (102 L) foi lentamente adicionada, mantendo a temperatura interna abaixo de 30ºC.
A mistura foi agitada por 20-30 minutos, em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida em temperatura abaixo de 45ºC.
O resíduo foi resfriado para 25-30ºC e 2-metiltetrahidrofurano (420 L) foi carregado no reator, juntamente com água (90 L). A mistura foi agitada por 15-20 minutos, em seguida, as camadas foram separadas, a camada aquosa foi adicionalmente extraída com 2-metiltetrahidrofurano (120 L). Os extratos orgânicos combinados foram tratados por 15-20 minutos a 25-30ºC com uma so- lução de hidróxido de sódio (4,8 kg) em água (120 L). As camadas fo- ram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (120 L), se- guida por uma solução de cloreto de sódio (12 kg) em água (120 L) e, então, secas sobre sulfato de sódio (6 kg). Após a filtração, a torta foi lavada com 2-metiltetrahidrofurano (30 L) e os filtrados combinados foram carregados de volta no reator.
O solvente foi completamente destilado em temperatura abaixo de 45ºC sob pressão reduzida e o resíduo foi solubilizado em tetra-hidrofurano (201 L). Em outro reator limpo e seco, foram carregados terc-butóxido de potássio (60,6 kg) e tetra-hidrofurano (360 L) a 25-30ºC.
A essa mistura, foi lentamente adicionada a solução do resíduo em tetra-hidrofurano mantendo uma temperatura abaixo de 30ºC.
A mistura de reação foi, então, aquecida para 60-65ºC e mantida nesta temperatura por 1-2 h.
Ao término, a mistura foi resfriada para 0-10ºC, e lentamente extinta com uma solu- ção de ácido clorídrico (1 N, 196 L), mantendo a temperatura interna abaixo de 10ºC.
A mistura de reação foi deixada aquecer até 25-30ºC, e acetato de etila (798 L) foi carregado.
Após agitação por 15-20 minu- tos, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi ainda extra- ída com acetato de etila (160 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (160 L), secas sobre sulfato de sódio (8 kg), filtradas, e a torta foi lavada com acetato de etila (300 L). Os solventes foram totalmente destilados sob pressão reduzida em temperatura abaixo de 45ºC, e acetato de etila (540 L) foi carregado no reator a 25- 30ºC, seguido por metanol (156 L). A mistura foi resfriada para 0-5ºC, em cujo ponto cloreto de acetil (79,8 kg) foi lentamente adicionado, mantendo a temperatura no intervalo especificado. A mistura foi, então, deixada aquecer até 20-25ºC e foi mantida nesta temperatura por 4-5 h com agitação. A pasta fluida resultante foi filtrada e os sólidos foram la- vados com acetato de etila (120 L), em seguida, secos a 40-45ºC por 8- h para fornecer o produto bruto desejado (33,5 kg, 65%).
[00100] Uma etapa de purificação final foi realizada solubilizando esse sólido bruto (56,8 kg) em metanol (454,4 L) em um reator limpo e seco a 25-30ºC. A solução foi agitada por 30-45 minutos, em seguida, passada através de um filtro de cartucho de 0,2 mícron em um reator limpo e seco a 25-30ºC. Metanol foi destilado sob pressão reduzida em temperatura abaixo de 50ºC até —-1vol de solvente permanecer. À mistura de reação foi resfriada para 25-30ºC e acetonitrila fresca (113,6 L) foi carregada através de um filtro de cartucho de 0,2 mícron. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida em temperatura abaixo de 50ºC até -1vol de solvente permanecer. A mistura de rea- ção foi resfriada para 25-30ºC e acetonitrila fresca (190 L) foi carrega- da no reator através de um filtro de cartucho de 0,2 mícron. A mistura foi aquecida para 65-70ºC e agitada por 45 minutos, em seguida, res- friada para 25-30ºC e agitada por 1 h. A pasta fluida resultante foi fil- trada, e a torta foi lavada com acetonitrila arrefecida (15ºC) (56.8 L). Os sólidos foram secos sob pressão reduzida a 40-50ºC por 8 h para gerar o Intermediário 1 (36,4 kg, 64%). *H RMN (400 MHz, CD3;OD) 5 ppm 7,43 (s, 1H), 5,32-5,42 (m, 1H), 3,15-3,25 (m, 4H), 2,89 (s, 2H), 2,64 (s, 2H), 1,69-1,90 (m, 4H), 1,37-1,45 (m, 6H); ESI [M+H]* =248. Intermediário 2: Ácido 2-(4-(terc-butoxicarbonil)fenil)-6-metoxiisonico- tínico.
o” 2X N Ho A a. Ss
[00101] Um reator limpo e seco foi carregado com ácido 2,6-diclo- roisonicotínico (30 kg) e metanol (120 L) a 20-25ºC. A pasta fluida foi agitada por 5 minutos, em seguida, aquecida até 65ºC (refluxo). Uma solução de metóxido de sódio em metanol (30%, 87,2 kg) foi, então, lentamente carregada por pelo menos 4 h através de funil de adição. O funil foi enxaguado com metanol (15 L), e a agitação foi realizada a 65ºC por pelo menos 15 h. A mistura foi, então, resfriada para 45ºC e destilada sob pressão reduzida até um volume residual de -90 |. Uma solução de bicarbonato de potássio (28,2 kg) e carbonato de potássio (21,6 kg) em água (180 L) foi, então, carregada no reator a 40-45ºC. O reator contendo a solução aquosa foi enxaguado com água (21 Ljea lavagem foi carregada na mistura de reação. A mistura foi destilada sob pressão reduzida em temperatura abaixo de 80ºC até um volume residual de -240 |, em seguida, resfriada para 20-25ºC.
[00102] Outro reator limpo e seco foi carregado com terc-butil 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il) benzoato (52,3 kg) e dioxa- no (340 kg), e agitado a 2-25ºC até dissolução completa. O conteúdo do reator prévio foi, em seguida, aquecido a 40ºC para garantir solubi- lidade completa e transferido para esse novo reator. A mistura de rea- ção foi resfriada para 20-25ºC, e uma etapa de desoxigenação foi rea- lizada através de ciclos de nitrogênio/vácuo. A mistura foi ainda resfri- ada para 0-10ºC e acetato de paládio (0,65 kg) foi carregado no reator seguido por trifenilfosfina (2,46 kg) sob fluxo de nitrogênio. A mistura foi aquecida para 20-25ºC e outra etapa de desoxigenação foi realiza- da através de ciclos de nitrogênio/vácuo. A mistura foi, em seguida, aquecida para 80ºC e mantida nesta temperatura por pelo menos 18 h.
A mistura foi resfriada para 20-25ºC, em seguida, metil terc-butil éter (133,2 kg) e água (30 L) foram sucessivamente carregados no reator. As camadas foram separadas, e a aquosa foi diluída com água (110 L), em seguida, extraída com metil terc-butil éter (110 L). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de ácido cítri- co (52 kg) em água (84 L), e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi ainda extraída com metil terc-butil éter (88,8 kg) e as cama- das orgânicas foram combinadas, em seguida, lavadas três vezes com um terço de uma solução de cloreto de sódio (43 kg) em água (80 L). Após separação final de camadas, a camada orgânica foi filtrada atra- vés de filtro Pall contendo um cartucho de carvão, e a torta foi lavada com metil terc-butil éter (11,2 kg). O filtrado foi destilado sob pressão reduzida em temperatura abaixo de 50ºC para —90 |, e foi, então, su- cessivamente codestilado com heptano (120 L), em temperatura abai- xo de 50ºC e para -120 |. A mistura foi, então, resfriada para 20-25ºC por 1 h, em seguida, agitada a essa temperatura por mais 1 h. A pasta fluida foi filtrada e a torta foi lavada três vezes com heptano (3x18 L), em seguida, três vezes com acetonitrila (3x18 L). O sólido úmido resul- tante foi seco sob vácuo e fluxo de nitrogênio em temperatura abaixo de 45ºC por pelo menos 15 h para gerar o Intermediário 2 (44,6 kg, 87% de rendimento). *H RMN (400 MHz, CDCI3) à ppm 8,13 (s, 2H), 8,09 (s, 2H), 7,97 (d, J=1,17 Hz, 1H), 7,34 (d, J=0,98 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 1,61 (s, 9H); ESI [M+H]* =330.
Intermediário 3: terc-butil 4-(4-(1-isopropil-7-0x0-1,4,6,7-tetra-hidroes- pirofindazol-5,4'-piperidina]-1'-carbonil)-6-metoxipiridin-2-il)benzoato.
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[00103] Um frasco de fundo redondo foi carregado com ácido 2-(4- (terc-butoxicarbonil)fenil)-6-metoxiisonicotínico (Intermediário 2, 15,29, 46,2 mmoles) e acetato de etila (140 ml). 1,1'-Carbonildiimidazol (8,98 9, 55,4 mmoles) foi adicionado em uma porção e agitado por 1 hà temperatura ambiente. Cloridrato de 1-isopropil-4,6-di-hidroespiro [in- dazol-5,4'-piperidin]-7(1H)-ona (Intermediário 1, 14,8 g, 52,2 mmoles) foi adicionado seguido por N N-diisopropiletilamina (9,1 ml, 52,2 ml) e a reação agitada por 18 h à temperatura ambiente. HCl 2M aquoso (40 ml) foi adicionado, seguido por hidrogenossulfato de potássio IM (40 ml) e 50 ml de heptano. A mistura obtida foi agitada por 1 h à tempera- tura ambiente. A mistura foi transferida para funil de separação. A fase orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água (20 ml), bi- carbonato de sódio saturado (30 ml), água (20 ml), salmoura (20 ml), seca sobre 20 g de sulfato de magnésio e 10 g de sílica gel, filtrada, e concentrada a vácuo. O sólido começou a se formar próximo ao final da concentração. O resíduo foi agitado em 40 ml de acetato de etila a 80ºC e heptano (120 ml) foi adicionado lentamente em gotas. A mistu- ra foi agitada a 80ºC por 1 h, em seguida, lentamente resfíriada para temperatura ambiente com agitação por 1 h e agitada por 18 h à tem- peratura ambiente. O sólido foi coletado através de filtração, lavado com água e acetato de etila-heptano (1:3), e seco sob vácuo a 50ºC por 18 h para obter o Intermediário 3 (19,64 g, 76% de rendimento). Preparação alternativa do Intermediário 3:
[00104] Um reator limpo e seco foi carregado com acetonitrila (219 kg) e ácido 2-(4-(terc-butoxicarbonil)fenil)-6-metoxiisonicotínico (Inter- mediário 2, 34,8 kg) a 20-25ºC. A mistura foi agitada por 5 minutos, em seguida, 1,1-carbodiimidazol (18,9 kg) foi carregado em três porções sucessivas. A pasta fluida foi ainda agitada a 20-25ºC por pelo menos 1h, em seguida, sal cloridrato de 1-isopropil-4,6-di-hidroespiro[indazol- 5,4'-piperidin]-7(1H)-ona (Intermediário 1, 33,0 kg) foi carregado no reator, seguido por N N-diisopropiletilamina (20,5 kg) através de bom- ba. A bomba de reagente bem como as paredes do reator foram lava- das com acetonitrila (13,7 kg), e a agitação foi realizada a 20-25ºC por pelo menos 2 h. Após a conclusão, a mistura foi semeada com terc- butil 4-(4-(1-isopropil-7-0x0-1,4,6,7-tetra-hidroespiro[indazol-5,4'-piperi- dina]-1"-carbonil)-6-metoxipiridin-2-il)benzoato (Intermediário 3, 209 g) e agitada por pelo menos 30 min. Após a confirmação do início da cris- talização, uma solução de mono-hidrato de ácido cítrico (58,5 kg) em água (257 L) foi carregada por 1 h. A pasta fluida resultante foi ainda agitada a 20-25ºC por pelo menos 2 h, em seguida, filtrada e a torta foi lavada com uma mistura de acetonitrila (68,4 kg) e água (87 L). Essa lavagem foi usada também para enxaguar o reator. Os sólidos foram secos sob pressão reduzida em temperatura abaixo de 55ºC, gerando o Intermediário 3 (43,44 kg, 73% de rendimento). Composto 1 (como o ácido livre): Ácido 4-(4-(1-isopropil-7-0x0-1,4,6,7- tetra-hidroespiro[indazol-5,4'-piperidina]-1"-carbonil)-6-metoxipiridin-2- il)benzoico.
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[00105] Um frasco de fundo redondo foi carregado com terc-butil 4- (4-(1-isopropil-7-0Xx0-1,4,6,7-tetra-hidroespiro[indazol-5,4'-piperidina]- 1'-carbonil)-6-metoxipiridin-2-il)benzoato (3,7 g, 6,6 mmoles) e tolueno (25 ml). 85% de ácido fosfórico (3,0 ml) foram adicionados em gotas com agitação e a reação foi aquecida para 60ºC por 4 horas. Uma goma espessa incolor se formou. A reação foi resfriada para rt e água foi adicionada. Sólido brancos foram observados. A camada orgânica de tolueno foi descartada, reservando a camada aquosa e sólidos.
Acetato de etila foi adicionado (60 ml) e solução de 4N NaOH foi adici- onada para ajustar o pH para -7. As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml). As camadas orgâni- cas de acetato de etila combinadas foram secas sobre sulfato de só- dio, filtradas e concentradas a vácuo para prover sólidos brancos. Es- ses foram dissolvidos em acetato de etila (80 ml) a 50ºC, e heptano (90 ml) foi adicionado lentamente. O calor foi removido e a mistura foi resfriada para rt e agitada por 16 h. Os sólidos resultantes foram cole- tados através de filtração, enxaguados com o licor-mãe, e secos para prover o composto do título (forma livre do Composto 1, 2,15 9, 65% de rendimento) como um sólido branco. Preparação Alternativa do Composto 1 (como o ácido livre):
[00106] Um reator limpo e seco foi carregado com acetonitrila (130,4 kg) e terc-butil 4-(4-(1-isopropil-7-0x0-1,4,6,7-tetra-hidroespiro [indazo]l-5,4'-piperidina]-1"-carbonil)-6-metoxipiridin-2-il)benzoato — (In- termediário 3, 20,72 kg) a 20-25ºC. A mistura foi agitada por 5 minu- tos, em seguida, ácido p-toluenossulfônico (8,5 kg) foi carregado sob uma varredura suave de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida para 70ºC e mantida nesta temperatura por pelo menos 6,5 h. Ao tér- mino, a mistura foi resfriada para 40ºC, semeada com Composto 1 (104 g), e água (83 L) foi lentamente carregada por pelo menos 1 h. À mistura foi ainda agitada a 40ºC por um mínimo de 4 h, em seguida, resfriada para 20-25ºC por 2 h. Agitação adicional por pelo menos 2 h foi seguida por filtração, e a torta foi enxaguada com uma solução de acetonitrila (33 kg) e água (41 L). Essa lavagem foi usada também pa- ra enxaguar o reator. Os sólidos resultantes foram secos sob pressão reduzida em temperatura abaixo de 55ºC para gerar o Composto 1 (16,5 kg, 89% de rendimento).
Preparação da Forma 1 - Mono-tris Anidro do Composto 1: Ato nº | o OH a, vã
OH O OH O
[00107] Um frasco foi carregado com ácido 4-(4-(1-isopropil-7-0x0- 1,4,6,7-tetra-hidroespiro[indazol-5,4'-piperidina]-1'-carbonil)-6-metoxi- piridin-2-il)benzoico (151 mg, 0,300 mmol) e 3 ml de etanol. A mistura foi aquecida para 80ºC por 5 minutos para dissolver o sólido e, em se- guida, resfriada para rt. Tris(hidroximetil)aminometano (39 mg, 0,32 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante a noite à rt. Hep- tano (2,25 ml) foi adicionado em gotas para produzir uma pasta fluida que foi aquecida para 50ºC para produzir uma solução clara. A mistura foi resfriada para rt durante a noite com agitação. Sólido brancos foram observados, e a mistura foi agitada por mais 3 dias. O material foi fil- trado e seco em um forno a vácuo a 50ºC durante a noite para produ- zir a Forma 1 (151 mg, 0,242 mmol, 81% de rendimento). Preparação Alternativa da Forma 1: Mono-tris Anidro do Composto 1:
[00108] A um reator limpo e seco, foi carregado etanol (83 L), se- guido pela adição do Composto 1 (9,43 kg) e tris (2,55 kg) enquanto a mistura era mantida a uma temperatura de 20-25ºC. As paredes do tanque foram enxaguadas com etanol (2 L), e a mistura resultante foi aquecida a 65-70ºC, mantida nesta temperatura por pelo menos 30 minutos até todos os sólidos se dissolverem, em seguida, resfriada para 45-50ºC. Uma filtração a quente através de um filtro de polipropi- leno em linha de 10 um foi realizada, e o reator bem como o filtro fo- ram lavados com etanol (9 L). n-Heptano (24 L) foi carregado na solu- ção quente através do mesmo filtro em linha, e a mistura foi semeada com sal tris anidro de ácido 4-(4-(1-isopropil-7-0x0-1,4,6,7-tetra-hidro-
espirof[indazol-5,4'-piperidina]-1"-carbonil)-6-metoxipiridin-2-il)benzoico (100 g) em etanol (0.5 L) a 45-50ºC. A temperatura foi mantida por pe- lo menos 2 h antes do resfriamento para 20-25ºC por pelo menos 2 h. Agitação foi realizada por pelo menos 5 dias. A pasta fluida foi, então, filtrada, e a torta foi lavada com uma mistura de etanol (13 L) e n- heptano (6 L). Os sólidos foram secos sob pressão reduzida em tem- peratura abaixo de 45ºC por pelo menos 12 h, gerando o exemplo 1 (11,7 kg, 77%).
Preparação da Forma 2 - Tri-hidrato do sal mono-tris do Composto 1:
AR nº o OH
A XT
OH o OH Oo 3xH2O
[00109] A Forma 2 foi obtida da conversão da Forma 1. Em um rea- tor EasyMax de 50 ml, foram adicionados a Forma 1 (1,7214 g, 2,760 mmoles), Isopropanol (16,50 ml, 215,8 mmoles), e água (688 uL, 38,190 mmoles). A mistura foi agitada (300 rpm) por cerca de 72 h com uma temperatura da camisa do reator de 25ºC. A mistura de rea- ção foi, então, aquecida para 40ºC por 15 minutos e mantida a 40ºC por cerca de 24 horas, resfriando uma vez para 20ºC para remover uma amostra para teste. Uma mistura de formas foi observada por PXRD; portanto, água adicional (688 ul, 38,190 mmoles) foi adiciona- da. A taxa de agitação foi elevada para 400 rpm e a pasta fluida foi deixada em agitação por 6 horas e, então, foi resfriada para 15ºC. Os sólidos foram isolados em um filtro de 60 mI/40 M e lavados com 96/4 de isopropanol/água. O material resultante foi consistente com a For- ma 2 por PXRD.
Preparação Alternativa da Forma 2 - Tri-hidrato do Sal Mono-tris do Composto 1:
[00110] Um reator limpo e seco foi carregado com isopropanol (60,4 kg), e Composto 1 (16,68 kg) e tris (4,42 kg) foram adicionados en- quanto a mistura era mantida a uma temperatura de 20-25ºC. A mistu- ra foi agitada por 5 minutos, em seguida, água (6,7 kg) foi carregada e a pasta fluida foi aquecida para 55ºC. A solução agora clara foi filtrada em um reator limpo e seco preaquecido (50-55ºC) através de um filtro de polipropileno de 10 um em linha. A solução foi, então, semeada com o sal mono-tris do Composto 1 como um tri-hidrato (167 g). Após verificação de persistência da semente, a mistura foi resfriada para 15ºC por pelo menos 2 h, em seguida, foi mantida a 15ºC por um mií- nimo de 16 h. A pasta fluida foi filtrada e a torta foi lavada com isopro- panol resfriado (13,1 kg). Os sólidos foram, em seguida, secos sob pressão reduzida em temperatura abaixo de 25ºC para gerar apenas a Forma 2 (22,1 kg, 98% de rendimento).
[00111] Para confirmar a presença de três moléculas de água na Forma 2, os dados foram coletados usando um difratômetro Bruker D8 Venture à temperatura ambiente. Ver Figura 7. A estrutura foi resolvida por faseamento intrínseco usando a suíte de software SHELX no gru- po de espaço de classe Monoclinic P21/c (Versão 5.1, Bruker AXS, 1997). A estrutura foi subsequentemente refinada pelo método de mí- nimos quadrados de matriz completa. Todos os átomos não hidrogênio foram encontrados e refinados usando parâmetros de deslocamento anisotrópico.
[00112] Os átomos de hidrogênio localizados em nitrogênio e oxi- gênio foram encontrados a partir do mapa de diferença de Fourier e os refinados com restrição de distâncias. Os átomos de hidrogênio res- tantes foram colocados em posições calculadas e foram autorizados a rodar em seus átomos portadores.
[00113] O índice R final foi de 7,2%. Uma diferença final de Fourier não revelou nenhuma densidade de elétrons perdida ou deslocada.
[00114] A Tabela 10 provê os dados coletados relativos à Forma 2: Tabela 10 Fórmula Empírica CasH3aoN4Os * CaH1NO3 - 3H20 Peso da Fórmula 677,74 Temperatura RT Comprimento de onda 1,54178 À Sistema de Cristal Monoclinic Grupo de Espaços P21/c Dimensões de Células Unitárias a=17,6927(9)Á a=90". b=13,2753(7) À B=92,451(3)". c=14,6480(8) À y=90". Volume 3437,3(3) À? Z 4 Densidade (calculada) 1,310 Mg/m? Qualidade de Ajuste em F? 1,053 Índices R Finais [I>2sigma(I)] R1=0,0723, wR2 = 0,1835 Índices R (todos os dados) R1 = 0,1244, WR2 = 0,2110 Estudos Farmacocinéticos:
[00115] Estudos farmacocinéticos foram realizados em macacos cinomolgos machos (em jejum) (n = 2 para cada formulação). Uma pí- lula oral foi preparada para comparar a Forma 1 e a Forma 2. Separa- damente, para comparar o sal tris do Composto 1 e o ácido livre do Composto 1, uma suspensão foi preparada. A dosagem foi administra- da como uma dose oral contendo 2, 5 ou 10 mg/kg, respectivamente. Amostras de sangue em série foram coletadas nos pontos de tempo de O, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 7 e 24 horas através da veia femoral por serin- ga e transferidas para tubos de coleta Vacutainer KEDTA. As amos- tras de sangue foram, então, centrifugadas, o plasma colhido e arma-
zenado a - 20ºC ou - 80ºC até a análise. Comprimido Sólido para Administração Oral:
[00116] Os comprimidos orais foram preparados misturando a For- ma 1 ou a Forma 2 com uma mescla padrão de excipientes que conti- nha: 64% em peso de celulose microcristalina (Avicel PH102), 32% em peso de mono-hidrato de lactose (Fast Flo 316), 3% em peso de glico- lato de amido de sódio (Explotab&O) e 1% em peso de estearato de magnésio. A quantidade apropriada da Forma 1 ou Forma 2 foi trans- ferida para um almofariz. A quantidade correspondente da mescla de excipientes foi, então, geometricamente adicionada ao almofariz e mis- turada completamente com a respectiva Forma 1 ou Forma 2 usando um pilão. A mistura foi transferida para um recipiente e misturada em um misturador Turbula por 5 minutos para prover uma mescla conten- do a respectiva Forma 1 ou Forma 2 misturadas com os excipientes. Para a Forma 1, a mescla continha 19% em peso de Forma 1 e 81% em peso da mescla de excipientes. Para a Forma 2, a mescla continha 21% em peso de Forma 2 e 79% em peso da mescla de excipientes.
[00117] Para preparar comprimidos, cada mescla foi transferida pa- ra uma prensa de estação única Korsch XP-1 equipada com ferramen- tas côncavas redondas padrão de 0,2362”. Os comprimidos foram prensados para atingir 100 mg em peso por comprimido, com uma du- reza de comprimido alvo entre 4 e 9 kp na velocidade de prensagem de 15 comprimidos por minuto. Suspensão para Administração Oral:
[00118] Para preparar um tamanho de batelada representativo de 1 L de solução de metilcelulose a 0,5% (p/v) (Methocel& A4M), aproxi- madamente 0,4 L de água desionizada foi aquecida para 80-90ºC, após o que 5 gramas de metilcelulose (Methocel & A4M) foram adicio- nados e completamente misturados até que as partículas estivessem completamente molhadas. A mistura foi, então, removida do calor.
Água fria (0,6 L) foi, então, adicionada, com agitação contínua no ba- nho de gelo, até que todas as partículas de metilcelulose estivessem dissolvidas.
[00119] Uma suspensão de 10 mg/ml de Composto 1 preparada a partir do ácido livre: O ácido livre do Composto 1 (220 mg) foi transfe- rido para um almofariz. O pó sólido foi triturado (pedaços quebrados) usando um pilão. Dois ml de metilcelulose a 0,5% p/v (Methocel& A4M) foram adicionados ao pó em gotas. O veículo e o ácido livre fo- ram bem misturados para formar uma pasta lisa. O restante do veículo foi adicionado em pequenas alíquotas enquanto se misturava até obter uma suspensão uniforme. A suspensão foi transferida para uma garra- fa de vidro de 30 ml usando conta-gotas e alcançou o volume de 22 ml para atingir a concentração de 10 mg/ml de ácido livre do Composto 1. O pH foi medido para ser 6,04. Vinte e dois microlitros de Polissorbato 80 (TweenGO 80) foram adicionados à suspensão. A formulação de 10 mg/ml do ácido livre do Composto 1 em metilcelulose a 0,5% p/v (Me- thocel& A4M), 0,1% v/v de Polissorbato 80 (TweenG 80) foi obtida.
[00120] Uma suspensão de 2,5 mg/ml do Composto 1, preparada a partir de sal tris do Composto 1: A Forma 1 (157 mg) foi transferida para um almofariz. O pó sólido foi triturado (pedaços quebrados) usando um pilão. Uma pequena quantidade de metilcelulose a 0,5% p/v (Methocel& A4M) foi adicionada ao pó para formar uma pasta lisa. O restante do veículo foi adicionado em pequenas alíquotas enquanto se misturava até obter uma suspensão uniforme. A suspensão foi transferida para um recipiente e alcançou o volume final de 50 ml. Al- guns grumos foram observados, mas uma suspensão leve foi obtida após agitação por aproximadamente 1 hora. Dados analíticos: Higroscopicidade:
[00121] A higroscopicidade foi medida usando um instrumento de sorção dinâmica de vapor fabricado por TA Instruments ou Surface Measurement Systems. Uma amostra de cada Forma foi exposta a níveis incrementais de RH até que ser atingido um equilíbrio de peso (visto como um platô) de < 0,001% em peso de alteração em 5 minu- tos, ou um tempo máximo de 120 minutos em cada nível de RH. Após o menor dentre 0,001% em peso de equilíbrio em 5 minutos ou 120 minutos, a amostra foi então exposta ao próximo nível de RH. Houve um período inicial de secagem, onde peso pode ter sido perdido com a Forma 1, nenhuma secagem foi utilizada para a Forma 2. O processo começa em 10% de RH, com a RH elevada para 20% de RH e, em seguida, um aumento de 10% de RH após cada intervalo ($0,001% em minutos de equilíbrio ou 120 minutos, o que ocorrer primeiro). A 90% de RH, a RH foi revertida para 10% de RH usando os mesmos critérios de equilíbrio. A higroscopicidade é medida como uma função do ganho de peso percentual medido a 90% de RH. A Forma 1 tem uma higros- copicidade de cerca de 1% a 90% de RH/25ºC. A Forma 2 também possui uma higroscopicidade de cerca de 1% a 90% de RH/25ºC. Solubilidade Termodinâmica Provida na Tabela 2:
[00122] O Composto 1 como ácido livre ou o sal identificado na Ta- bela 2 foi recebido como pós secos e pré-pesado em dispositivos de filtragem sem seringa Whatman Mini-Uniprep com membranas de poli- tetrafluoretileno (PTFE) de 0,45 um. Quatrocentos e cinquenta microli- tros (450 uL) do meio desejado foram adicionados ao filtro e agitados por 24 horas à temperatura ambiente. Após 24 horas, a amostra foi filtrada e os filtrados foram injetados em um detector de nitrogênio pa- ra quantificação. Preparação do Tampão: - PH 1,2: pesar 1,0 g de NaCl e transferir para um copo. Adicionar cerca de 450 ml de água grau HPLC para dissolver o NaCl. Titular a solução para pH 1,2 com HCI a 36,6%. Transferir a solução para um frasco volumétrico de 500 ml e levar a 500 ml com água grau HPLC.
- PH 6,5: titular cerca de 250 ml de NaPO,. 50 mM dibásico com cerca de 500 ml de NaPO, 50 mM monobásico até pH 6,5. O vo- lume total final é o volume no ponto em que a solução tem um pH 6,5 atingido ao adicionar NaPO, 50 mM monobásico ao NaPO, 50 mM di- básico.
PH 7,4: titular cerca de 200 ml de NaPO,s 50 mM dibásico com cerca de 50 ml de NaPO.s 50 mM monobásico para pH 7,4. O vo- lume total final é o volume no ponto em que a solução tem um pH 7,4 atingido ao adicionar NaPO, 50 mM monobásico ao NaPO,. 50 mM di- básico.
Difração de Raios X em Pó:
[00123] A análise de difração de raios X em pó foi conduzida usan- do um difratômetro Bruker AXS D4 Endeavor equipado com uma fonte de radiação de Cu. A fenda de divergência foi fixada em 0,6 mm, en- quanto a óptica secundária utilizou fendas variáveis. A radiação difra- tada foi detectada por um detector PSD-Lynx Eye. A tensão e a ampe- ragem do tubo de raios X foram ajustadas em 40 kV e 40 mA, respec- tivamente. Os dados foram coletados no goniômetro Teta-2Teta no Cu (média k-alfa) de 3,0 a 40,0 graus 2-Teta usando um tamanho de eta- pa de 0,037 graus e um tempo por etapa de 10 segundos. As amos- tras foram preparadas colocando-as em um suporte de amostra com baixo nível de silício e giradas durante a coleta. Os dados foram cole- tados usando software Bruker DIFFRAC Plus e a análise foi realizada por software EVA diffract plus (versão 4.2.1). O arquivo de dados de PXRD não foi processado antes da pesquisa de pico. Usando o algo- ritmo de pesquisa de pico no software EVA, os picos selecionados com um valor limite de 1 foram usados para fazer atribuições prelimi- nares de pico. Para garantir a validade, os ajustes foram feitos manu-
almente; a saída das atribuições automatizadas foi visualmente verifi- cada e as posições de pico foram ajustadas para o pico máximo. Picos com intensidade relativa de > 3% foram escolhidos de forma geral. Os picos que não foram resolvidos ou que eram consistentes com ruído não foram selecionados. Um erro típico associado à posição de pico do PXRD declarado em USP até +/- 0,2º 2-Teta (USP-941). FT-Raman:
[00124] Os espectros de Raman foram coletados usando um aces- sório Nicolet NXR FT-Raman acoplado à bancada de FT-IR. O espec- trômetro é equipado com um laser de 1064 nm Nd:YVO4 e um detec- tor de germânio resfriado com nitrogênio líquido. Antes da aquisição de dados, verificações de desempenho e calibração do instrumento foram realizadas usando poliestireno. As amostras da Forma 1 ou Forma 2 foram analisadas em tubos de RMN de vidro que estavam estáticos durante a coleta espectral. As amostras de comprimidos fo- ram coletadas em um suporte de amostra de comprimidos que anali- sou um ponto em um comprimido intacto. Os espectros foram coleta- dos usando 0,5 W de potência de laser e 512 varreduras coadiciona- das. O intervalo de coleta foi de 3700-100 cm”!. Esses espectros foram registrados usando resolução de 2 cm”! e apodização do Happ-Genzel. Utilizando o método de Raman acima, a possível variabilidade associ- ada a uma medição espectral é de + 2 cm". As amostras (API pura e produto de droga) foram coletadas em condições ambiente (-23ºC e entre 30%-60% de RH). A Forma 1 deve ser armazenada com desse- cante, enquanto a Forma 2 pode ser armazenada em condições ambi- ente (15-30ºC e umidade ambiente).
[00125] A escala de intensidade foi normalizada para 1 antes da coleta de pico. Os picos foram identificados manualmente usando o software Thermo Nicolet Omnic 9.7.46. A posição do pico foi escolhida no máximo de pico, e os picos foram apenas assim identificados se houvesse uma inclinação em cada lado; ombros nos picos não foram incluídos. Para a Forma 1 ou Forma 2, um limite absoluto de 0,004 a 0,017 com uma sensibilidade de 80 foi utilizado durante a coleta de pico. A posição de pico foi arredondada para o número inteiro mais próximo usando a prática padrão (0,5 arredondamento para cima, 0,4 arredondamento para baixo). Picos com intensidade de pico normali- zada entre (1-0,75), (0,74-0,30), (0,29-0) foram rotulados como forte, médio e fraco, respectivamente. RMN de estado sólido:
[00126] Análise de RMN de estado sólido (SSNMR) foi conduzida em uma sonda Bruker-BioSpin CPMAS posicionada em um espectrô- metro de RMN Bruker-BioSpin Avance Ill 500 MHz (frequência de *H). O material da Forma 1 foi empacotado em um rotor de 4 mm selado com uma tampa de acionamento padrão, e seu espectro foi coletado à temperatura ambiente. O material de Forma 2 foi empacotado em um rotor de 4 mm selado com uma tampa de acionamento contendo um anel em o para evitar a desidratação. O espectro da Forma 2 foi cole- tado a 25ºC (calibrado pelo deslocamento químico de PDNO;3). Os ro- tores empacotados foram orientados no ângulo mágico e girados a 15,0 kHz. Os espectros de "ºC ssNMR foram coletados usando um ex- perimento de polarização cruzada e rotação em torno do ângulo mági- co (CPMAS) com desacoplamento de prótons. Um campo de desaco- plamento de prótons modulado em fase de 80-90 kHz foi aplicado du- rante a aquisição espectral. O tempo de contato da polarização cruza- da foi ajustado para 2 ms e o atraso de reciclo para 10 segundos. O número de varreduras foi ajustado para obter uma relação sinal/ruído adequada. A escala de deslocamento químico de carbono foi referen- ciada usando um experimento CPMAS *ºC em um padrão externo de adamantano cristalino, ajustando sua ressonância de campo superior para 29,5 ppm (conforme determinado por TMS puro).
[00127] Coleta automática de pico foi realizada usando o software Bruker-BioSpin TopSpin versão 3.5. Geralmente, um valor limite de 5% de intensidade relativa foi usado para seleção preliminar de pico.
À saída da coleta automática de pico foi verificada visualmente para ga- rantir a validade, e ajustes foram feitos manualmente, se necessário.
Embora valores de pico de RMN "ºC de estado sólido específicos se- jam reportados neste documento, existe um intervalo para esses valo- res de pico devido a diferenças nos instrumentos, amostras e prepara- ção de amostra.
Essa é uma prática comum na técnica de RMN de estado sólido, devido à variação inerente às posições de pico.
Uma variabilidade típica para um valor de eixo X de deslocamento químico 13C é na ordem de mais ou menos 0,2 ppm para um sólido cristalino.
As alturas de pico de RMN do estado sólido reportadas neste docu- mento são intensidades relativas.
As intensidades de RMN de estado sólido podem variar dependendo da configuração real dos parâmetros experimentais de CPMAS e do histórico térmico da amostra.

Claims (18)

REIVINDICAÇÕES
1. Sal 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol cristalino, caracterizado pelo fato de que é de ácido 4-(4-(1-isopropil-7-0x0-1,4,6, 7-tetra-hidroespiro[indazol-5,4'-piperidina]-1"-carbonil)-6-metoxipiridin- 2-il)benzoico.
2. Sal cristalino, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que a razão de ácido 4-(4-(1-isopropil-7-0x0-1,4,6,7- tetra-hidroespiro[indazol-5,4"-piperidina]-1"-carbonil)-6-metoxipiridin-2- il)benzoico e o sal é 1:1.
3. Sal cristalino, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca- racterizado pelo fato de que o sal cristalino é um sal cristalino anidro.
4. Sal cristalino anidro, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o referido sal cristalino anidro tem um padrão PXRD compreendendo picos em ângulos de difração de 9,6, 10,7 e 11,3 26, + 0,2º 20.
5. Sal cristalino anidro, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que o referido sal cristalino anidro tem um espectro de Raman compreendendo deslocamentos de pico a 1511, 1561 e 1615 cm”, + 2 cm".
6. Sal cristalino anidro, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, caracterizado pelo fato de que o referido sal cris- talino anidro tem um espectro **C ssNMR compreendendo desloca- mentos químicos a 22,9, 146,2 e 161,9 ppm, + 0,2 ppm.
7. Sal cristalino anidro, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o referido sal cristalino anidro tem um parâmetro analítico selecionado do grupo que consiste em um espec- tro de Raman compreendendo deslocamentos de pico a 1511 e 1615 cm”, + 2 cm), e um espectro ºC ssNMR compreendendo pelo menos um deslocamento químico a 22,9, 146,2 ou 161,9 ppm, + 0,2 ppm.
8. Sal cristalino anidro, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o referido sal cris- talino anidro é substancialmente puro.
9. Sal cristalino, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca- racterizado pelo fato de que o sal cristalino é um sal tri-hidrato cristali- no.
10. Sal tri-hidrato cristalino, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o referido sal tri-hidrato cristalino tem um padrão PXRD compreendendo picos em ângulos de difração de 8,4, 9,0 e 10,520, + 0,2º 20.
11. Sal tri-hidrato cristalino, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o referido sal tri-hidrato crista- lino tem um espectro de Raman compreendendo deslocamentos de pico a 1507, 1557 e 1610 cm”, + 2 cm”.
12. Sal tri-hidrato cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo fato de que o referido sal tri-hidrato cristalino tem um espectro **C ssNMR compreendendo des- locamentos químicos a 19,2, 149,5 e 163,8 ppm, + 0,2 ppm.
13. Sal tri-hidrato cristalino, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o referido sal tri-hidrato cristalino tem um parâmetro analítico selecionado do grupo que consiste em um padrão PXRD compreendendo picos em ângulos de di- fração de 8,4 e 9,0 26, + 0,2º 26, um espectro de Raman compreendendo deslocamentos de pico a 1557 e 1610 cm!, +2 cmi, e um espectro **C ssNMR compreendendo pelo menos um deslocamento químico a 19,2, 149,5 ou 163,8 ppm, + 0,2 ppm.
14. Sal tri-hidrato cristalino, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o referido sal tri-hidrato cristalino tem um parâmetro analítico selecionado do grupo que consiste em um pa- drão PXRD compreendendo picos em ângulos de difração de 8,4 e 9,0
20, + 0,2º 26, e um espectro de Raman compreendendo pelo menos um deslocamento de pico a 1507, 1557 ou 1610 em”, + 2 cm”.
15. Sal tri-hidrato cristalino, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o referido sal tri-hidrato cristalino tem um parâmetro analítico selecionado do grupo que consiste em um pa- drão PXKRD compreendendo picos em ângulos de difração de 8,4 e 9,0 20, + 0,2º 26, e um espectro **C ssNMR compreendendo pelo menos um deslocamento químico a 19,2, 149,5 ou 163,8 ppm, + 0,2 ppm.
16. Sal tri-hidrato cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, e 9 a 15, caracterizado pelo fato de que o referido sal tri-hidrato cristalino é substancialmente puro.
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o sal cristalino, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em uma quantidade terapeuticamente eficaz com um veículo farmaceuticamente aceitável.
18. Método para tratar uma doença selecionada de NAFLD, NASH e T2D em um mamífero, caracterizado pelo fato de que com- preende administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz do sal cristalino, como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 16.
BR112020008413-1A 2017-11-21 2018-11-14 sal 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol cristalino de ácido 4-(4-(1-isopropil-7-oxo-1,4,6, 7-tetra-hidroespiro[indazol-5,4?-piperidina]-1?-carbonil)-6-metoxipiridin-2-il)benzoico BR112020008413A2 (pt)

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