CN113603692B - 5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物及其制备方法和应用 - Google Patents

5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113603692B
CN113603692B CN202110705415.9A CN202110705415A CN113603692B CN 113603692 B CN113603692 B CN 113603692B CN 202110705415 A CN202110705415 A CN 202110705415A CN 113603692 B CN113603692 B CN 113603692B
Authority
CN
China
Prior art keywords
zxft
formula
compound
degrees
polymorph
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110705415.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113603692A (zh
Inventor
王靖林
于瑞梅
魏兆民
穆振强
张宪生
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Amicogen China Biopharm Co Ltd
Original Assignee
Jinan Meiruwei Biotechnology Co ltd
Shandong Lukang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jinan Meiruwei Biotechnology Co ltd, Shandong Lukang Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Jinan Meiruwei Biotechnology Co ltd
Priority to CN202211213940.XA priority Critical patent/CN115583952B/zh
Priority to CN202110705415.9A priority patent/CN113603692B/zh
Publication of CN113603692A publication Critical patent/CN113603692A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113603692B publication Critical patent/CN113603692B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物及其制备方法和应用。所述5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物，为式I化合物的盐酸盐、甲磺酸盐和硫酸盐等，
Figure DDA0003130991330000011
使用Cu‑Kα射线测量，式I化合物的盐酸盐在下列2θ角处具有衍射特征峰：6.089±0.2°、7.189±0.2°、8.711±0.2°、9.191±0.2°、12.284±0.2°、23.954±0.2°。本发明所述5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物相较于式I化合物和已知的其他多晶物具有更好的溶解性、起效更快、半衰期更长，生物利用度更好。

Description

5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物及其制备方法和应用。
背景技术
勃起功能障碍(Erectile dysfunction，简称：ED)，是指持续不能达到和(或)维持充分勃起以获得满意性生活。根据统计目前全球范围内约1.5亿男性患有不同程度的ED症状，预计到2025年该患病人数将会增加一倍。5型磷酸二酯酶(PDE5) 抑制剂，是目前研究最为成熟的ED治疗药物。如今已批准上市的该类药物有五种分别为西地那非(Sildenafil)、他达那非 (Tadanafil)、伐地那非(Vardenafil)、乌地那非(Udenafil)和米罗那非(Mirodenafil)。此类化合物具有较强的选择性抑制磷酸二酯酶的作用，已引起广泛关注，成为新的研究热点。相关研究对这类化合物进行了大量的结构修饰，以期能提高其活性和对磷酸二酯酶5的选择性。
西地那非类似物成为目前研究的热点，以期找到活性更高、选择性更强、耐受性更好、效果更佳、副作用更小的用于治疗男性勃起功能障碍的最佳药物。西地那非类似物5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基硫羰基)]苯基-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3d]嘧啶-7-硫酮(式I化合物)是一种5型磷酸二酯酶抑制剂。
Figure RE-RE-GDA0003236780180000011
发明人前期对其进行了研究，并发现了其存在甲磺酸盐晶型，然而，发明人发现，该西地那非类似物及其已知甲磺酸盐的溶解度不好，尤其，该西地那非类似物在水中的溶解度＜0.01mg/mL，属于难溶化合物，并且生物利用度也有待改善。溶解度是药物发现中最重要的性质之一，低溶解度的化合物会产生许多负面影响，其中包括：低溶解度限制药物吸收并降低口服生物利用度；溶解度低，不能制成静脉注射剂型；药物制剂开发困难；所成制剂需要频繁高剂量给药，会加重患者负担等。
晶型是化合物分子或原子在晶格空间排列不同而形成的不同固体状态，同一药物的不同晶型，其稳定性以及生物利用度等方面可能会存在明显差异，从而影响药物疗效，因此，药物晶型研究是进行药物物质基础研究的重要组成部分。
发明内容
在药物领域中公知，化合物的盐形式以及该盐的多晶型形式可以影响，如化合物的溶解度、分散速度、生物利用度、化学和物理稳定性等，以及基于该化合物制得的药品的安全性和有效性(见例如，Knapman，K.Modern Drug Discoveries,2000: 53)。
因此，鉴别具有最佳物理和化学属性的5型磷酸二酯酶抑制剂(西地那非类似物)的盐形式将有利于这种化合物作为药物的研制。特别有用的物理和化学属性包括：容易且可重复地制备、结晶性、水溶解性、对可见光和紫外光的稳定性、在温度和湿度的加速稳定性条件下的稳定性、更好的药代动力学结果以及安全性。
在中国专利CN201710361203.7和WO2018209809A1中描述了作为5型磷酸二酯酶抑制剂的西地那非类似物5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基硫羰基)]苯基-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3d]嘧啶-7-硫酮(游离碱形式，式I所示)和其甲磺酸盐，以及，在中国专利CN201510053662.X中记载了该游离碱形式的合成方法，所述专利的内容在此全部引为参考。发明人在进一步的晶型研究中发现，并不是所有的酸都能够与游离碱形式形成有效的盐形式，这受制于游离碱本身的性质以及方法的选择，当然所形成的盐形式也并不是都等同的有用。
比如，在本申请的一些实施方式中，本申请至少采用了12种酸分别与式I化合物进行成盐，其中，虽然大部分酸在溶剂筛选时都能够产生比较好的固体，但是在进一步地放大制备中，采取不同的结晶方式比如混悬、挥发、反溶剂法等，并对所得固体进行XRPD表征，结果却有大部分所得结晶与游离碱一致，成盐较难或者所成盐极不稳定，这些酸比如丁二酸、己二酸、L-苹果酸、苯甲酸以及富马酸等。
比如，在本发明的一些实施方式中，本发明制备得到一些结晶度和固体性状较好的盐型，然而，这些盐型稳定性较差，容易发生转晶现象，比如马来酸盐等。
此外，游离碱形式的水溶性较差(溶解度＜0.01mg/mL)，且在室温状态下在乙醇、甲醇、乙腈和丙酮中均不溶， CN201710361203.7中公开的甲磺酸盐多晶型在水和乙醇中的溶解性有所改善，相较于其游离碱形式已经能够微溶于水和乙醇中，但是其在其他溶剂中的溶解性依然有待改善。
此外，受制于溶解性能及对于pH的敏感性，现有甲磺酸盐多晶型的制备方法较为繁琐，对于溶剂的选择较为单一，需要多次且严格地调控温度和pH，其制备方法包括：于洗净干燥的反应瓶中先投入200g无水乙醇和100g游离碱形式(式 I化合物)，搅拌均匀后，缓慢投入200g 5％NaOH。投毕，搅拌下使式I化合物完全溶解。待固体完全溶解后，于10℃以下(此条件必须满足10℃以下)抽滤，滤液中加入20g甲磺酸与80g无水乙醇的混合液调pH值7-8偏8(注意需用冰水降温)，固体料重新析出，搅拌结晶2h。抽滤，固体料投入到320g无水乙醇中，升温至30-35℃，用甲磺酸(约22g)调pH值，固体料逐渐溶解且温度上升，然后固体料完全溶解，保持溶液pH值3-4偏3(不超过60摄氏度)，调毕，搅拌10min，测pH 值3-4偏3稳定后，升温至80℃回流1h，回流完毕。稍冷却至70℃，趁热抽滤。滤液先自然冷至室温，后再用冰水冷却至15℃以下。放置结晶2h，抽滤，固体料80-90摄氏度烘干，得式A所示化合物的甲磺酸盐。将式A所示化合物的甲磺酸盐投入3倍的乙醇中，加热升温至50-60℃，甲磺酸调pH值3-4偏3，再升温至70-75℃，固体料完全溶解后，趁热压滤，滤液冷却至20℃以下静置结晶10h，离心，固体料烘干。得精品式A所示化合物的甲磺酸盐多晶物。
在本发明中，本发明提供了一系列水溶性得以改善的、溶剂选用范围更广、制备方法更简单且易重复操作的、起效更快(Tmax缩短)、具有更长半衰期(T1/2)、生物利用度更好的的式I化合物的盐形式，并且所述盐形式均具有较好的结晶性和固体性状。
具体地，本发明的技术方案如下所示：
在本发明的第一方面，本发明提供了一种新的5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物，所述新的多晶物为其盐酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、L-酒石酸盐和柠檬酸盐。
式I化合物的盐酸盐多晶物
使用Cu-Kα射线测量，式I化合物的盐酸盐在下列2θ角处具有衍射特征峰：6.089±0.2°、7.189±0.2°、8.711±0.2°、 9.191±0.2°、12.284±0.2°、23.954±0.2°。
进一步地，使用Cu-Kα射线测量，式I化合物的盐酸盐还在下列2θ角处具有衍射特征峰：5.848±0.2°、6.468±0.2°、 7.471±0.2°、18.635±0.2°、21.566±0.2°、24.999±0.2°；
进一步地，使用Cu-Kα射线测量，式I化合物的盐酸盐还在下列2θ角处具有衍射特征峰：17.460±0.2°、21.308±0.2°、 24.534±0.2°、11.749±0.2°；
以及，更进一步地，式I化合物的盐酸盐的XRPD图谱如图6所示。
在本发明的实施方式中，对式I化合物的盐酸盐的物理特性进行了测量。其中，式I化合物的盐酸盐的熔点为213±2℃，其TGA分解温度不低于220℃；进一步地，式I化合物的盐酸盐的TGA图谱如图7所示；式I化合物的盐酸盐的DSC图谱中，在200-230℃处有一个放热峰，其DSC图谱如图8所示。
进一步地，式I化合物的盐酸盐的拉曼光谱包含以下波数(cm-1)的峰中的一个或多个：2957.45、2939.40、1607.29、 1580.59、1544.24、1521.63、1434.57、1404.00、1311.28、1291.99、1259.99、1196.45、1154.33、1110.30、938.37、795.80、 678.39、661.61、615.49、569.36、509.56、441.46、405.82、334.54、159.91；波数误差为±2cm-1；式I化合物的盐酸盐的拉曼光谱如图9所示。
进一步地，式I化合物的盐酸盐的红外光谱包含以下波数(cm-1)的峰中的一个或多个：3409.90、3267.48、2973.95、2958.91、2929.86、2873.75、2669.34、2645.29、2584.90、2509.02、2452.32、1621.05、1605.33、1572.26、1542.44、1512.78、 1499.16、1468.16、1435.39、1414.54、1390.48、1326.32、1310.98、1283.89、1263.28、1239.13、1194.79、1151.55、1105.83、 1081.99、1057.88、1023.00、974.17、913.07、886.88、814.80、798.94、672.35、643.17、612.11、578.08、535.66、506.10、 476.04、442.23；波数误差为±2cm-1；式I化合物的盐酸盐的红外光谱如图10所示。
式I化合物的甲磺酸盐多晶物
为了与现有的甲磺酸盐多晶物进行区分，当本发明所述的式I化合物的甲磺酸盐多晶物与现有的甲磺酸盐多晶物同时出现时，本发明所述的式I化合物的甲磺酸盐多晶物则称为式I化合物的甲磺酸盐多晶物或式I化合物的甲磺酸盐，现有的甲磺酸盐则统一称为现有的甲磺酸盐或甲磺酸盐I。
使用Cu-Kα射线测量，式I化合物的甲磺酸盐的X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射特征峰：5.340±0.2°、 10.701±0.2°、16.795±0.2°、20.746±0.2°、26.982±0.2°；
进一步地，使用Cu-Kα射线测量，式I化合物的甲磺酸盐的X-射线粉末衍射图谱还在下列2θ角处具有衍射特征峰： 10.321±0.2°、19.363±0.2°、23.629±0.2°、24.056±0.2°、25.114±0.2°、26.380±0.2°；
进一步地，使用Cu-Kα射线测量，式I化合物的甲磺酸盐的X-射线粉末衍射图谱还在下列2θ角处具有衍射特征峰： 8.367±0.2°、15.198±0.2°、15.577±0.2°、16.238±0.2°、17.498±0.2°、25.304±0.2°、29.75±0.2°、31.336±0.2°、31.692±0.2°；
以及，更进一步地，使用Cu-Kα射线测量得到的式I化合物的甲磺酸盐的X-射线粉末衍射图谱如图16所示。
在本发明的实施方式中，对式I化合物的盐酸盐的物理特性进行了测量。其中，式I化合物的甲磺酸盐的熔点为186±2℃，其TGA分解温度为不低于250℃，式I化合物的甲磺酸盐的TGA图谱如图17所示；式I化合物的甲磺酸盐的DSC图谱中100-137.5℃处有一个放热峰，以及在187-200℃处有一个放热峰，其DSC图谱如图18所示。
进一步地，式I化合物的甲磺酸盐的拉曼光谱包含以下波数(cm-1)的峰中的一个或多个：2943.93、2928.71、1606.11、1580.39、1542.35、1515.18、1420.38、1405.55、1313.60、1291.71、1264.68、1251.66、1189.53、1156.92、1111.27、1041.70、 930.83、917.78、887.35、791.69、776.47、722.12、682.99、606.90、599.08、509.08、435.16、405.90、348.20、330.81、 237.33、224.28、174.28、113.41；波数误差为±2cm-1；式I化合物的甲磺酸盐的拉曼光谱如图19所示。
进一步地，式I化合物的甲磺酸盐的红外光谱包含以下波数(cm-1)的峰中的一个或多个：3454.98、3257.19、3006.01、 2977.98、2957.20、2929.86、2869.74、2717.43、2624.36、2496.99、1654.63、1570.14、1544.57、1517.88、1497.96、1469.16、 1428.13、1392.48、1308.84、1287.03、1265.46、1241.35、1208.93、1194.85、1157.52、1111.64、1079.95、1058.27、1036.16、 1023.42、977.11、937.34、917.07、886.92、822.90、814.78、782.96、775.26、721.80、688.67、644.65、630.38、562.18、 535.89507.60、443.35；波数误差为±2cm-1；式I化合物的甲磺酸盐的红外光谱如图20所示。
式I化合物的硫酸盐多晶型
使用Cu-Kα射线测量，式I硫酸盐的X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射特征峰：5.769±0.2°、8.715±0.2°、 11.665±0.2°、14.751±0.2°、17.415±0.2°、22.974±0.2°；进一步地，使用Cu-Kα射线测量，式I化合物的硫酸盐的X-射线粉末衍射图谱还在下列2θ角处具有衍射特征峰：8.196±0.2°、10.000±0.2°、12.691±0.2°、20.688±0.2°；进一步地，使用Cu -Kα射线测量，式I化合物的硫酸盐的X-射线粉末衍射图谱还在下列2θ角处具有衍射特征峰：12.245±0.2°、20.166±0.2°、 23.573±0.2°、31.770±0.2°、32.641±0.2°；以及，更进一步地，使用Cu-Kα射线测量得到的式I化合物的硫酸盐的X-射线粉末衍射图谱如图12所示。
在本发明的实施方式中，对式I化合物的硫酸盐的物理特性进行了测量。其中，式I化合物的硫酸盐的熔点为186℃±2℃，其TGA分解温度为不低于240℃，式I化合物的硫酸盐的DSC图谱分别在75-125℃处、以及在200-240℃处各有一个放热峰，其TGA图谱如图13所示，式I化合物的硫酸盐的DSC图谱如图14所示。
进一步地，式I化合物的硫酸盐的拉曼光谱包含以下波数(cm-1)的峰中的一个或多个：2934.55、1607.78、1578.68、 1543.67、1520.13、1435.55、1403.20、1312.24、1291.07、1260.11、1194.85、1152.97、1107.66、973.88、932.88、919.93、 889.72、788.31、673.94、665.31、613.53、440.9、406.38、339.49、233.75、220.81、148.11；波数误差为±2cm-1；式I化合物的硫酸盐的拉曼光谱如图20所示。
进一步地，式I化合物的硫酸盐的红外光谱包含以下波数(cm-1)的峰中的一个或多个：3414.75、3265.93、2976.59、 2687.42、1621.05、1605.52、1572.24、1542.58、1519.17、1500.61、1467.50、1434.36、1414.06、1388.47、1366.42、1328.32、 1310.84、1291.85、1280.20、1264.47、1254.10、1239.16、1214.04、1196.72、1149.57、1112.26、1079.70、1058.06、1030.98、 1025.56、1015.00、973.39、923.31、909.90、895.24、883.21、814.68、799.62、770.93、673.14、643.33、617.59、578.46、 538.35、508.27、476.19、442.40；波数误差为±2cm-1；式I化合物的硫酸盐的红外光谱如图21所示。
式I化合物的L-酒石酸盐多晶型
使用Cu-Kα射线测量，式I化合物的L-酒石酸盐的X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射特征峰：7.651±0.2°、 10.158±0.2°、14.610±0.2°、15.391±0.2°、24.313±0.2°、25.599±0.2°；进一步地，使用Cu-Kα射线测量，式I化合物的L- 酒石酸盐的X-射线粉末衍射图谱还在下列2θ角处具有衍射特征峰：9.510±0.2°、13.890±0.2°、14.288±0.2°、18.179±0.2°、 18.520±0.2°、22.130±0.2°；以及，更进一步地，使用Cu-Kα射线测量得到的式I化合物的L-酒石酸盐的X-射线粉末衍射图谱如图22所示。
在本发明的实施方式中，对式I化合物的L-酒石酸盐的物理特性进行了测量。其中，式I化合物的L-酒石酸盐的TGA 分解温度为不低于180℃，其TGA图谱如图23所示；式I化合物的L-酒石酸盐的DSC图谱在100-150℃处有一个放热峰，为失水峰，其DSC图谱如图24所示。
进一步地，式I化合物的L-酒石酸盐的拉曼光谱包含以下波数(cm-1)的峰中的一个或多个：2935.77、1604.29、1577.13、 1543.18、1521.46、1466.81、1434.50、1407.54、1311.56、1266.15、1198.91、1152.30、1104.90、1031.66、1003.66、932.57、 921.80、889.48、803.32、790.39、667.60、611.59、568.51、516.81、490.19、447.88、376.79、310.01、236.76、215.09；波数误差为±2cm-1。
进一步地，式I化合物的L-酒石酸盐的红外光谱包含以下波数(cm-1)的峰中的一个或多个：3434.5、3320.42、3258.75、 2977.96、2958.24、2929.86、2870.14、2708.25、1704.80、1603.82、1572.23、1542.62、1518.73、1497.9、1464.32、1410.47、 1332.33、1303.14、1262.30、1212.95、1194.78、1136.55、1112.73、1078.01、1022.32、1007.52、974.75、935.34、919.30、 905.53、886.85、852.56、813.03、790.10、679.34、644.68、618.95、575.65、485.09；波数误差为±2cm-1。
式I化合物的柠檬酸盐多晶型
使用Cu-Kα射线测量得到的式I柠檬酸盐的X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射特征峰：6.538±0.2°、 17.835±0.2°、23.011±0.2°、23.953±0.2°、24.153±0.2°、26.600±0.2°；进一步地，使用Cu-Kα射线测量得到的式I化合物的柠檬酸盐的X-射线粉末衍射图谱还在下列2θ角处具有衍射特征峰：7.573±0.2°、23.253±0.2°、25.078±0.2°、27.385±0.2°；
进一步地，使用Cu-Kα射线测量，式I化合物的柠檬酸盐的X-射线粉末衍射图谱还在下列2θ角处具有衍射特征峰： 12.407±0.2°、13.143±0.2°、14.151±0.2°、15.171±0.2°、15.673±0.2°、16.013±0.2°、27.020±0.2°、28.566±0.2°；以及，更进一步地，使用Cu-Kα射线测量得到的式I化合物的柠檬酸盐的X-射线粉末衍射图谱如图26所示。
在本发明的实施方式中，对式I化合物的柠檬酸盐的物理特性进行了测量。其中，式I化合物的柠檬酸盐的TGA分解温度为不低于150℃，其TGA图谱如图27所示；式I化合物的柠檬酸盐的DSC图谱分别在125-165℃处有放热峰，其DSC 图谱如图28所示。
进一步地，式I化合物的柠檬酸盐的拉曼光谱包含以下波数(cm-1)的峰中的一个或多个：3010.79、2934.85、1606.20、 1578.13、1542.70、1519.30、1497.08、1444.74、1408.9、1348.56、1314.16、1269.08、1252.76、1198.07、1149.53、1112.69、 1030.35、930.68、911.18、813.68、792.01、724.84、672.84644.67、614.33、542.83、510.33、437.82、408.49、345.65317.48、 211.31、172.31、145.89；波数误差为±2cm-1。
进一步地，式I化合物的柠檬酸盐的红外光谱包含以下波数(cm-1)的峰中的一个或多个：3419.60、3261.69、2960.26、 2925.85、2865.73、1719.14、1605.30、1571.68、1542.62、1496.35、1442.94、1396.52、1362.41、1342.36、1331.21、1285.50、1262.73、1248.12、1194.61、1154.56、1108.53、1081.40、1029.01、978.28、928.50、918.11、886.24、712.76、764.97、723.29、 667.26、640.41、608.03、578.45、536.65、505.89、445.22；波数误差为±2cm-1。
在本发明的第三方面，本发明提供了一种制备上述第一方面和第二方面中所述的5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物的方法，所述方法包括：将式I化合物加入溶剂中在40-80℃下不断搅拌，而后在40-80℃下缓慢加入酸液，在40-80℃下混悬后冷却至室温、静置；将析出的固体过滤、洗涤后室温下挥干或者旋蒸后重结晶，即得。
在本发明的实施方式中，所述酸液为盐酸、甲磺酸、硫酸、L-酒石酸或柠檬酸；
在本发明的实施方式中，所述溶剂选自甲醇、水、乙腈、丙酮、四氢呋喃中的一种或多种，优选为乙腈、四氢呋喃或丙酮/水。
在本发明的一些实施方式中，所述方法包括：将式I化合物加入溶剂中在60℃下不断搅拌，而后在60℃下缓慢加入 1-2倍当量、优选等当量或1.2倍当量的酸液，在60℃下混悬0.5-1小时后冷却至室温、静置12-16小时，优选14小时，将析出的固体过滤、用乙腈洗涤后室温下挥干，即得5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物。所述多晶物尤其指盐酸盐和硫酸盐。
在本发明的一些实施方式中，所述方法包括：将式I化合物加入溶剂中在60℃下不断搅拌，而后在60℃下缓慢加入 1-2倍当量、优选等当量或1.2倍当量的酸液，在60℃下混悬0.5-1小时后冷却至室温、静置12-16小时，优选14小时，旋蒸干燥后于40-60℃、优选50℃条件下重结晶，过滤干燥后即得5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物。所述多晶物尤其指甲磺酸盐、L-酒石酸盐和柠檬酸盐。在本发明的实施方式中，所述重结晶时的溶剂选择为乙腈、丙酮、乙酸乙酯或甲醇。
在本发明的第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述第一方面中所述的5型磷酸二酯酶抑制剂的盐酸盐多晶物和/或上述第二方面中所述的5型磷酸二酯酶抑制剂的甲磺酸盐多晶物。
在本发明的第四方面，本发明提供了上述第一方面中所述的5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物或上述第三方面中所述的药物组合物在制备预防或治疗男性勃起功能障碍的药物中的应用。
以及，在本发明的第五方面，本发明提供了上述第一方面中所述的5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物或上述第三方面中所述的药物组合物在制备预防或治疗与5型磷酸二酯酶有关疾病的药物的应用，所述与5型磷酸二酯酶有关的疾病包括：女性性功能障碍、良性前列腺增生、膀胱阻塞、失禁、心绞痛、高血压、肺高压、充血性心衰、动脉硬化、中风、外周循环系统疾病、哮喘、支气管炎、阿尔茨海默症、急性呼吸系统衰竭。
在本发明的第六方面，本发明提供了一种预防或治疗男性勃起功能障碍的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的上述第一方面所述的5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物或上述第三方面中所述的药物组合物。“受试者”是指已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人。“治疗有效量”是指包括本发明化合物在内的活性化合物或药剂的量，该量可引起研究者、兽医、医生或其他医疗人员所追求的组织系统、动物或人的生物学或医学响应，这包括减轻或部分减轻受治疗的疾病、综合征、病症或障碍的症状。
相较于现有技术，本申请的技术方案具有以下优势：
本发明所述的5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物相较于式I化合物或其已知的晶型具有改善的水溶性和在其他有机溶剂中的溶解性、稳定性以及更短的药物浓度达峰时间和更长的半衰期，起效更快、作用时间更长、生物利用度更好，以及，将本发明提供的式I化合物的新盐型应用于动物时，未观察到动物存在明显的临床异常症状，本发明的新盐型表现出较好的安全性。具体地，关于溶解性，式I化合物属于水难溶性化合物(溶解度小于0.01mg/mL)，并且已知其除在四氢呋喃中溶解度较好外，在室温下几乎不溶于甲醇、乙醇、乙腈和丙酮等大多数有机溶剂，现有已知的甲磺酸盐I具有改善了的水溶性，但其溶解度依然不好，目前已知其能微溶于乙醇。而本发明提供的式I化合物的新盐型普遍具有改善的水溶性，其25℃条件下的溶解度均不低于0.1mg/mL，尤其，式I化合物的盐酸盐和甲磺酸盐对水的溶解度可达1.7mg/mL和2.7mg/mL。以及，在其他有机溶剂中的溶解性，本发明提供的式I化合物的新盐型依然可以较好的溶解于四氢呋喃以及四氢呋喃/水中，同时，均能较好的溶解于丙酮/水中，绝大部分能够溶于甲醇/水、乙腈/水中，尤其是式I化合物的盐酸盐和甲磺酸盐能够较好的溶解于甲醇、丙酮和乙腈中，增加了溶解可用溶剂的选择性。
此外，相较于式I化合物或者已知的甲磺酸盐I，本发明提供的新盐型起效更快，其中，式I化合物的盐酸盐、式I化合物的甲磺酸盐的平均Tmax分别为0.75小时和0.375小时，能够更快的达到最大血药浓度，而式I化合物的平均Tmax为6.17小时(3-8 小时)，已知的甲磺酸盐I的平均Tmax为7小时(6-8小时)；本发明提供的新盐型具有更长的半衰期，其中，式I化合物的盐酸盐、式I化合物的甲磺酸盐的平均T1/2分别为2.66小时和2.82小时，能够更持久的发挥作用，而式I化合物的平均T1/2为1.98小时，已知的甲磺酸盐I的平均Tmax为1.84小时。
其他说明
本发明中，“晶型”一词不仅理解为“晶体类型”或“晶体结构”；在技术方案中，“晶型”更理解为“具有特定晶体结构的物质”或“特定晶体类型的晶体”。本发明中，所述“晶型”均被本发明上述的各种数据比如X-射线粉末衍射图等所证实。本领域技术人员能够理解，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，比如X-射线粉末衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有和本发明图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。
本发明中所述的热失重分析(TGA)、差示扫描量热分析(DSC)、X-射线粉末衍射分析(XRPD)、吸湿性分析(DVS)、拉曼光谱(Raman)、红外光谱(IR)的方法按如下所述进行。
TGA方法：仪器型号：Netzsch TGA 209F3，温度范围：30-400℃，扫描速率：10℃/min，吹扫气：25ml/min，保护气：15mL/min。DSC方法：仪器型号：TA DSC Q2000，温度范围：20-300℃，扫描速率：10℃/min，氮气流速：20mL/min。 XRPD方法：仪器型号：Bruker D8advance，靶：Cu Kα(40kV，40mA)，样品到检测器距离：30cm，扫描范围：3°-40° (2theta值)，扫描步径：0.05-0.5s。DVS方法：仪器型号：SMS DVS advantage，0～95％RH，温度：25℃。IR方法仪器型号：Nicolet-Magna FT-IR 750，扫描范围：4000to 350cm-1，分辨率：4cm-1。Raman方法：仪器型号：Thermo Scientific DXR，激光波长：780nm，扫描范围：3500to 50cm-1，分辨率：2cm-1。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：附图中的游离碱以及API均表示式I化合物。
图1.式I化合物的偏光照片。
图2.式I化合物的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图3.式I化合物的热失重分析(TGA)图。
图4.式I化合物的差示扫描量热分析(DSC)图。
图5.式I化合物盐酸盐的偏光照片。
图6.式I化合物盐酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图7.式I化合物盐酸盐的热失重分析(TGA)图。
图8.式I化合物盐酸盐的差示扫描量热分析(DSC)图。
图9.式I化合物盐酸盐的拉曼光谱(Raman)图。
图10.式I化合物盐酸盐的红外光谱(IR)图。
图11.式I化合物硫酸盐的偏光照片。
图12.式I化合物硫酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图13.式I化合物硫酸盐的热失重分析(TGA)图。
图14.式I化合物硫酸盐的差示扫描量热分析(DSC)图。
图15.式I化合物甲磺酸盐的偏光照片。
图16.式I化合物甲磺酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图17.式I化合物甲磺酸盐的热失重分析(TGA)图。
图18.式I化合物甲磺酸盐的差示扫描量热分析(DSC)图。
图19.式I化合物甲磺酸盐的拉曼光谱(Raman)图。
图20.式I化合物甲磺酸盐的红外光谱(IR)图。
图21.式I化合物L-酒石酸盐的偏光照片。
图22.式I化合物L-酒石酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图23.式I化合物L-酒石酸盐的热失重分析(TGA)图。
图24.式I化合物L-酒石酸盐的差示扫描量热分析(DSC)图。
图25.式I化合物柠檬酸盐的偏光照片。
图26.式I化合物柠檬酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图27.式I化合物柠檬酸盐的热失重分析(TGA)图。
图28.式I化合物柠檬酸盐的差示扫描量热分析(DSC)图。
图29.式I化合物与其各盐的X-射线粉末衍射(XRPD)对比图。
图30.式I化合物与其各盐的热失重分析(TGA)对比图。
图31.式I化合物与其各盐差示扫描量热分析(DSC)对比图。
图32.雄性SD大鼠单次口服给与式I化合物盐酸盐和式I化合物甲磺酸盐后的平均药时曲线图(Mean±SD,N＝4)。
图33.雄性SD大鼠单次口服给与9mg/kg式I化合物盐酸盐后的血药浓度-时间曲线图(A)；雄性SD大鼠单次口服给与9mg/kg式I化合物甲磺酸盐后的血药浓度-时间曲线图(B)。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。如无特殊说明，本发明所使用的材料、试剂均可通过普通途径或购买平台获取。以及，如无特殊标注，均按本领域熟练人员所熟悉的方式使用。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明所述的以及本发明实施例中所使用的式I化合物(即西地那非类似物，5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基硫羰基)] 苯基-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3d]嘧啶-7-硫酮，如笪远锋,黄绎纶,莫文娟.一种西地那非类似物的合成工艺研究[J].中国当代医药,2014,21(5):15-17.中所述，或者如中国专利CN104650093A中所述，所述文献或专利的内容在此全部引为参考。式I化合物的偏光照片、X-射线粉末衍射(XRPD)图、热失重分析(TGA)图、差示扫描量热分析(DSC)图如图 1-4所示。在本发明的具体实施方式中中，式I化合物也被称为游离碱，其性质如下：无水晶型，柱状晶体。晶型熔点为 Tonset＝224℃，熔融前无转晶行为，在约260℃开始分解。在0～95％相对湿度范围内，晶型不转变。
制备例1式I化合物的盐酸盐
准确称取470mg式I化合物于茄形瓶中，加入40mL乙腈溶剂并在60℃条件下不断搅拌，而后在60℃条件下缓慢加入1.2倍当量的盐酸溶液(约100μL浓盐酸溶液用10mL乙腈稀释)。反应相在60℃条件下混悬1小时后，冷却至室温，静置14小时。将析出的固体过滤，用少量乙腈洗涤3次。之后将获得的固体在室温下挥干，得黄色针状晶体。在红外谱图中，在3300-3500cm-1有明显的成盐的特征峰。通过HPLC测定可确定该盐的化学计量比为1:1。所得黄色针状晶体即为式I化合物的盐酸盐，简称为盐酸盐。其偏光照片、XRPD图、TGA图、DSC图、Raman图、IR图分别见图5-10。盐酸盐形式为针状晶体，熔点为Tonset＝213℃，在约220℃开始分解。在0～95％相对湿度范围内，晶型未发生转变。其中盐酸盐XRPD数据信息如下所示：
Figure RE-RE-GDA0003236780180000071
Figure RE-RE-GDA0003236780180000081
制备例2式I化合物的硫酸盐
准确称取470mg式I化合物于茄形瓶中，加入40mL丙酮和水(10％，即V/V＝9:1)的混合溶剂，并在60℃条件下不断搅拌，而后在60℃条件下缓慢加入1.2倍当量的硫酸溶液(34μL浓硫酸用10mL丙酮和水(9:1)稀释)。将反应相在 60℃条件下混悬1小时后，冷却至室温，静置14小时。将析出的固体过滤，用少量乙腈洗涤3次。之后将获得的固体在室温挥干，得黄色固体(水合物、柱状晶体)。在红外谱图中，3300-3500cm-1有明显的成盐的特征峰，以及在1100cm-1有硫酸根离子的伸缩振动。通过HPLC测定可确定该盐的化学计量比为2:1(式I:硫酸)。所得黄色固体即为式I化合物的硫酸盐，简称为硫酸盐。其偏光照片、XRPD图、TGA图、DSC图分别如图11-14中所示。硫酸盐形式为水合物，柱状晶体，在100℃脱水转晶，该盐型熔点为Tonset＝186℃，在约240℃开始分解。在0～95％相对湿度范围内，晶型未发生转变。
其中，硫酸盐的XRPD数据信息如下所示：
Figure RE-RE-GDA0003236780180000082
Figure RE-RE-GDA0003236780180000091
制备例3式I化合物的甲磺酸盐
准确称取470mg式I化合物于茄形瓶中，加入40mL四氢呋喃溶剂并在60℃条件下不断搅拌，而后在60℃条件下缓慢加入等当量的甲磺酸溶液(65μL甲磺酸用10mL四氢呋喃溶解)。将反应相在60℃条件下混悬1小时后，冷却至室温，静置14小时。将反应相在旋转蒸发仪上快速蒸干，旋蒸干燥后的样品在50℃条件下溶解在少量的乙腈中，过滤，将滤液冷却至室温后缓慢析出，过滤干燥后得到黄色固体(柱状晶体)。在红外谱图中，3300-3500cm-1有明显的成盐的特征峰，以及在1200cm-1左右有磺酸根离子的伸缩振动。通过HPLC测定可确定该盐的化学计量比为1:1。所得黄色固体(柱状晶体)即为式I化合物的甲磺酸盐，简称为甲磺酸盐，其偏光照片、XRPD图、TGA图、DSC图、Raman图、IR图分别如图15-20中所示。甲磺酸盐为柱状晶体，该晶型熔点为186℃，在约250℃开始分解。在0～95％相对湿度范围内，晶型未发生转变。其中，甲磺酸盐的XRPD数据信息如下所示：
Figure RE-RE-GDA0003236780180000092
Figure RE-RE-GDA0003236780180000101
制备例4式I化合物的L-酒石酸盐
准确称取470mg式I化合物于茄形瓶中，加入40mL四氢呋喃溶剂并在60℃条件下不断搅拌，而后在60℃条件下缓慢加入等当量的L-酒石酸溶液(65μL L-酒石酸用10mL四氢呋喃溶解)。将反应相在60℃条件下混悬1小时后，冷却至室温，静置14小时。将反应相在旋转蒸发仪上快速蒸干，旋蒸干燥后的样品加入约15mL的乙酸乙酯溶液，在室温条件下混悬平衡24小时后过滤干燥后得到黄色固体粉末。红外谱图中，3300-3500cm-1有明显的成盐特征峰。通过HPLC测定可确定该盐的化学计量比为1:1。所得黄色固体粉末即为式I化合物的L-酒石酸盐，简称为L-酒石酸盐。其偏光照片、 XRPD图、TGA图、DSC图分别如图21-24中所示。L-酒石酸盐为黄色固体粉末。该盐型在180℃开始分解脱去L-酒石酸 (即在熔融前分解)，因此没有稳定的熔点。在0～95％相对湿度范围内，晶型未发生转变。其中，L-酒石酸盐的XRPD数据信息如下所示：
Figure RE-RE-GDA0003236780180000102
Figure RE-RE-GDA0003236780180000111
制备例6式I化合物的柠檬酸盐
准确称取470mg式I化合物于茄形瓶中，加入40mL四氢呋喃溶剂并在60℃条件下不断搅拌，而后在60℃条件下缓慢加入等当量的柠檬酸溶液(65μL柠檬酸用10mL四氢呋喃溶解)。将反应相在60℃条件下混悬1小时后，冷却至室温，静置14小时。将反应相在旋转蒸发仪上快速蒸干，旋蒸干燥后的样品在50℃条件下溶解在少量的甲醇溶液中，过滤，将滤液冷却至室温后缓慢析出，过滤干燥后得到黄色固体(块状晶体)。在红外谱图中，3300-3500cm-1有明显的成盐特征峰，以及羧酸羰基峰的红移。通过HPLC测定可确定该盐的化学计量比为2:1(式I:柠檬酸)。所得黄色固体(块状晶体) 即为式I化合物的柠檬酸盐，简称为柠檬酸盐。其偏光照片、XRPD图、TGA图、DSC图分别如图25-28中所示。柠檬酸盐为块状晶体。该盐型在150℃开始分解且直接脱去柠檬酸(即在熔融前分解)，因此没有稳定的熔点。在0～95％相对湿度范围内，晶型未发生转变。其中，柠檬酸盐的XRPD数据信息如下所示：
Figure RE-RE-GDA0003236780180000112
Figure RE-RE-GDA0003236780180000121
Figure RE-RE-GDA0003236780180000131
实施例1
1、溶剂的选择：根据式I化合物的溶解度，式I化合物在甲醇、乙腈和丙酮中室温不溶，在四氢呋喃中溶解度较好，筛选出下面8种溶剂和组合，以此筛选出最适合形成各种式I盐型的溶剂。这8种溶剂和组合分别为：甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲醇/水(v/v＝9:1)、丙酮/水(v/v＝9:1)、乙腈/水(v/v＝9:1)、四氢呋喃/水(v/v＝9:1)。结果如表1所示：
表1
Figure RE-RE-GDA0003236780180000132
由于式I化合物在甲醇、乙腈和丙酮中室温不溶，在四氢呋喃中溶解度较好，因此在表1的第1、2、3和5、6、7列，式I化合物与酸混合前溶液开始都是浑浊的，而在第4、8列，在式I化合物与酸混合前，溶液为澄清的。当式I化合物与各酸混合加热静置15小时后，其现象如表1中所示。其中，“√”表示浑浊的溶液在加入酸且加热静置15小时后溶液变澄清。“—”表示澄清的溶液在加入酸且加热静置15小时后溶液保持澄清。“o”表示澄清的溶液在加入酸且加热静置15小时后溶液变浑浊。“×”表示浑浊的溶液在加入酸且加热静置15小时后溶液依旧浑浊。
2、盐的筛选：式I化合物的pKa为5.68，以下12种酸分别与式I化合物进行成盐：盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、 L-酒石酸、富马酸、柠檬酸、L-苹果酸、苯甲酸、丁二酸、己二酸、对甲苯磺酸。
将式I化合物与无固体析出的所有溶液在各种反应液(表1)中室温挥干，固体性状差的再重结晶，观察获得的固体。淘汰与式I反应后固体性状差的酸(如玻璃态固体或油状物)。
结果：将溶剂筛选获得的澄清溶液于室温挥干后发现，大部分都有比较好的固体。因此，将和式I化合物与12种酸在四氢呋喃(因为在四氢呋喃中均具有较好的溶解)中放大制备100mg样品。将获得的固体按不同的结晶方式结晶，如混悬，挥发，反溶剂，并对所得固体进行XRPD表征。结果发现，式I化合物与丁二酸、己二酸、L-苹果酸、苯甲酸以及富马酸结晶所获得固体的XRPD与式I化合物一致，因此这五种酸与式I化合物成盐较难或者成盐不稳定；而式I化合物与对甲苯磺酸获得的固体结晶重现性差，所以将这六种酸排除在外。
(2)将与式I化合物反应的有固体析出以及挥发得到固体性状好的盐型(即盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、 L-酒石酸盐和柠檬酸盐)再放大100mg，均具有较好成盐性，且形成的盐具有较好的结晶性和固体形态。
3、各盐型在不同pH中的溶解度
(1)配制pH 2.0(甘氨酸-盐酸缓冲液)、pH 4.6(磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液)、pH6.8(磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液) 水溶液。(2)将过量的式I化合物、制备例1-6分别制备得到的盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、L-酒石酸盐、柠檬酸盐固体分别与1.0mL上述缓冲液以及去离子水混合搅拌，制成饱和溶液，保证溶液中有过量固体存在，室温搅拌24 小时，每个实验平行2份。(3)将(2)中的混悬溶液离心取其上层清液用HPLC测定各种介质中游离碱(即式I化合物) 的浓度作对比。溶解度结果如表2中所示。
表2(25℃条件下)
Figure RE-RE-GDA0003236780180000141
结果发现，式I化合物和各种盐在去离子水中的溶解度有明显差别，但是在pH＝2.0、pH＝4.6和pH＝6.8缓冲液的溶解度差别都很小。在水中，六种盐的溶解度明显比式I化合物的要好，甲磺酸盐的溶解度最高，其次是盐酸盐。各盐在水中溶解度顺序为：甲磺酸盐＞盐酸盐＞马来酸盐＞L-酒石酸盐＞柠檬酸盐＞硫酸盐＞游离碱。在pH＝2.0的缓冲液中，各盐和式I化合物溶解度都不高。并且实验结束后，除硫酸盐外，其他五种盐都转化为盐酸盐。说明盐酸盐是在更酸的酸性环境中更为稳定的优势晶型。
4、物理稳定性
将式I化合物、制备例1-6中分别制备得到的盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、L-酒石酸盐、柠檬酸盐在75％湿度，40℃条件下放置10天，然后对其XRPD进行表征，结果除马来酸盐有转晶现象，其他盐都比较稳定。
实施例2药代动力学试验
1、本实施例目的为分别单次灌胃(PO)给予SD大鼠式I化合物的盐酸盐及式I化合物的甲磺酸盐(来源于制备例1和3)，于给药前及给药后0.25、0.5、0.75、1、2、4、8和24小时采集血浆。采用液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)分析方法定量测定 SD大鼠血浆中式I化合物的浓度。通过WinNonlin 6.4软件，按非房室模型计算药动学参数。
2、仪器：液相色谱串联质谱仪(LCMSMS-025)：色谱仪为岛津液相色谱仪(日本)，由LC-30AD双元泵，SIL-30AC自动进样器，CTO-20A柱温箱，CBM-20A系统控制器和CBM-20A脱气机组成；质谱仪为AB SCIEX API6500三重四级杆质谱仪(加拿大)，配有电喷雾电离接口和AB SCIEX Analyst 1.6.3数据处理系统。液相色谱串联质谱仪及软件已按照睿智化学标准操作规程进行认证。
其他仪器：微量电子天平(型号：XP205/XP26，Mettler-Toledo)、电子天平(型号：PL2002，TBD)、低温冷冻离心机 (型号：Fresio.017，Thermo)、异氟烷麻醉机(型号：R510-11，深圳瑞沃德)、涡旋混合器(型号：KQ5200DA，IKA)、涡旋混合器(型号：G560E，IKA)、超声波清洗器(型号：KQ5200DA，舒美)、超声波清洗器(型号：KQ5200DE，昆山超声仪器有限公司)、96-well进样板(Axygen)、移液器(1-10μl、10-100μl、20-200μl、100-1000μl，Eppendorf)、Milli-Q超纯水系统(Elix20, Millipore)、超低温冰箱(型号Scientificforma 900-905，906，Thermo)等。
3、试验动物：8只SD大鼠，雄性，169-196g，6-8周，购自上海斯莱克生物科技有限公司，生产许可号SCXK(沪)2017-0012，合格证号20170012002474。给药组动物于给药前禁食过夜，给药4小时后恢复喂食，整个实验过程中自由饮水。
4、标准品和内标及试剂
表3.标准品和内标
化合物名称 式I化合物(标准品) 甲苯磺丁脲(内标)
分子量 470 270.35
批号 180711 076K1277
含量或纯度 99.6％ 100.2％
来源 上海中拓医药科技有限公司 西格玛
储存条件 室温，避光 室温，避光
表4.试剂
Figure RE-RE-GDA0003236780180000151
5、给药制剂的配制
“0.5％MC in water”的配制：准确量取500ml水于70℃水浴锅中加热，取400ml水置于500ml玻璃瓶中，将玻璃瓶置于磁力搅拌器上搅拌，精确称取2.5g甲基纤维素，边搅拌边加入瓶中，搅拌120分钟，将玻璃瓶置于4℃冰箱中放置一夜，将盛有MC水溶液的玻璃瓶取出，并定容至500ml。
用“0.5％MC in water”配制的0.9mg/ml式I化合物盐酸盐口服给药制剂：准确量取15.064ml“0.5％MC in water”至干净玻璃瓶中，置于磁力搅拌器上搅拌，加入14.61mg式I化合物盐酸盐，再搅拌40分钟。
用“0.5％MC in water”配制的0.9mg/ml式I化合物甲磺酸盐口服给药制剂：准确量取13.771ml“0.5％MC in water”至干净玻璃瓶中，置于磁力搅拌器上搅拌，加入14.94mg式I化合物甲磺酸盐，再搅拌30分钟。
“0.5％MC in water”为无色透明溶液，两个给药制剂均为淡黄色均一混悬液。
给药制剂配制后，分别从混悬液的上中下三层准确取样适量(每层取样1份)，当日用LC-UV检测实际浓度。
6、动物分组和采样时间点
表5.试验动物分组
Figure RE-RE-GDA0003236780180000152
Figure RE-RE-GDA0003236780180000161
表6.动物给药和采样
Figure RE-RE-GDA0003236780180000162
备注：*禁食：给药前禁食过夜，直至给药后4hr再喂食。
7、样品采集与储存
血浆样品的采集：根据预定时间点，固定相应动物，尾静脉穿刺或异氟烷麻醉后心脏穿刺采血约150μl，血液样品用K2EDTA 抗凝，置于湿冰上，于采样后15min内，以2000g离心力在4℃下将样品离心5min，获得血浆。血浆样品先置于干冰中冻存，然后放于-70℃冰箱长期保存直至样品分析。
8、血浆样品分析
血浆样品预处理：取20.0μl SD大鼠血浆样品，加入200.0μl的工作内标溶液(甲苯磺丁脲：10ng/ml；地塞米松(未参与定量)：10ng/ml，配制于乙腈中)，涡旋振荡2min，于13000rpm下离心5min。取100.0μl上清液加入100.0μlMilli-Q水样品涡旋振荡2min进样LC-MS/MS分析。
色谱条件：流动相A：Milli-Q水/0.1％甲酸；流动相B：乙腈/0.1％甲酸；
洗脱方式：梯度，洗脱程序见下表。
时间(min) 流动相B(％)
0.00 35
0.20 35
1.50 75
1.80 95
2.10 95
2.11 35
2.60 stop
流速：0.4000ml/min；进样体积：2.0μl；进样温度：4℃；色谱柱：Poroshell 120,EC-C18,50*2.1mm,2.7μm；柱温：45℃；运行时间：2.6min；洗针：乙腈/甲醇/异丙醇/Milli-Q水,25/25/25/25,(v/v/v/v),0.02％DMSO,0.5％Formic Acid。
质谱条件采用电喷雾离子源(Turbo spray)，在正离子检测模式下，选择多通道反应监测(MRM)模式进行二级质谱分析。质谱检测工作参数及离子源参数见表7。
表7.CM1024和甲苯磺丁脲(内标)的质谱检测条件
Figure RE-RE-GDA0003236780180000163
Figure RE-RE-GDA0003236780180000171
备注：式I化合物同时监测了2个离子通道，定量中采用的是式I化合物-01的结果。
样品检测随行标准曲线和质控样品结果血浆样品检测时随行的标准曲线和质控样品准确度结果见表8。
表8.式I化合物血浆样品测定的标准曲线
Plasma Samples Anal.Conc.(ng/ml) CalcμLated Conc.(ng/ml) Accuracy(％)
STD1-01 1.00 1.12 111.8
STD2-01 2.00 2.19 109.7
STD3-01 5.00 5.14 102.8
STD4-01 15.0 *51.1 NA
STD5-01 50.0 49.6 99.3
STD6-01 150 161 107.6
STD7-01 500 537 107.5
STD8-01 900 1012 112.4
STD9-01 1000 1141 114.1
STD1-02 1.00 0.892 89.2
STD2-02 2.00 1.86 93.1
STD3-02 5.00 4.45 88.9
STD4-02 15.0 13.4 29.5
STD5-02 50.0 47.8 95.5
STD6-02 150 149 99.1
STD7-02 500 453 90.7
STD8-02 900 848 94.2
STD9-02 1000 947 94.7
*：计算浓度因不在理论浓度的85％-115％范围内，而被排除在校正曲线之外。
表9.式I化合物血浆样品测定的质量控制样品
Figure RE-RE-GDA0003236780180000172
9、药代动力学分析：根据血浆药物浓度-时间数据和每只动物的实际给药剂量，采用WinNonlin软件(美国)按非房室模型计算血浆中式I化合物的药动学参数，包括药-时曲线下面积AUC、平均滞留时间MRT、消除半衰期t1/2、达峰浓度Cmax和达峰时间Tmax等。
10、试验结果
给药制剂实际浓度检测：两组给药制剂配制完成后，当天稀释后用LC-UV检测实际浓度，计算与理论浓度的偏差。当偏差平均值在±15％以内时，相关数据计算均以理论浓度计算。检测得到的实际浓度与理论浓度偏差见表10。
表10.给药制剂实际浓度与理论浓度偏差
Figure RE-RE-GDA0003236780180000181
11、临床观察：均未观察到明显的临床异常症状。
12、药动学结果
口服给予式I化合物盐酸盐及式I化合物甲磺酸盐后各SD大鼠血浆中式I化合物的平均药动学参数见表11，平均药物浓度-时间曲线图见图32。各SD大鼠式I化合物的血药浓度、药动学参数及药-时曲线图见表12-13，以及图33。
单次灌胃给予雄性SD大鼠9mg/kg式I化合物盐酸盐后，式I化合物于0.750±0.842hr达到最大血药浓度，最大血药浓度Cmax为83.0±51.1ng/ml；平均滞留时间MRTINF为3.95±0.898hr；0到最后可测浓度对应时间点的药-时曲线下面积AUClast分别为 285±99.1hr*ng/ml；0到无穷的药-时曲线下面积AUCINF分别为320±102hr*ng/ml。
单次灌胃给予雄性SD大鼠9mg/kg式I化合物甲磺酸盐后，式I化合物于0.375±0.144hr达到最大血药浓度，最大血药浓度Cmax为72.4±26.5ng/ml；平均滞留时间MRTINF为3.88±0.994hr；0到最后可测浓度对应时间点的药-时曲线下面积AUClast分别为239±116hr*ng/ml；0到无穷的药-时曲线下面积AUCINF分别为274±142hr*ng/ml。
表11.雄性SD大鼠单次口服给与式I化合物盐酸和式I化合物甲磺酸盐后的平均药动学参数(Mean±SD,N＝4)
PK Parameters PO-式I化合物盐酸盐 PO-式I化合物甲磺酸盐
T<sub>max</sub>(hr) 0.750±0.842 0.375±0.144
C<sub>max</sub>(ng/ml) 83.0±51.1 72.4±26.5
T<sub>1/2</sub>(hr) 2.66±0.762 2.82±0.833
MRT<sub>INF</sub>(hr) 3.95±0.898 3.88±0.994
AUC<sub>last</sub>(hr*ng/ml) 285±99.1 239±116
AUC<sub>INF</sub>(hr*ng/ml) 320±102 274±142
表12.雄性SD大鼠单次口服给予9mg/kg式I化合物盐酸盐后各时间点血药浓度及药动学参数
Figure RE-RE-GDA0003236780180000182
Figure RE-RE-GDA0003236780180000191
BQL:Below the lower limit of quantification(1.00ng/ml)；NA:Notavailable.
表13雄性SD大鼠单次口服给予9mg/kg式I化合物甲磺酸盐后各时间点血药浓度及药动学参数
Figure RE-RE-GDA0003236780180000192
BQL:Below the lower limit of quantification(1.00ng/ml)；NA:Notavailable.
根据本实施例方法对制备例2的硫酸盐、制备例5的L-酒石酸盐以及制备例6的柠檬酸盐进行了实验，其平均药动学参数各有差异，虽然不及盐酸盐和甲磺酸盐的结果，但其相较于式I化合物也均有不同程度的改善。总之，式I化合物的盐酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐的改善效果最为显著，其他盐型也有一定程度的改善，均具有较好的生物利用度。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (19)

1.5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物，其特征在于，所述5型磷酸二酯酶抑制剂如式I所示：
Figure 275799DEST_PATH_IMAGE001
式I
其中，所述多晶物为式I化合物的甲磺酸盐，使用Cu-Kα射线测量，式I化合物的甲磺酸盐的X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射特征峰：5.340±0.2°、10.321±0.2°、10.701±0.2°、16.795±0.2°、19.363±0.2°、20.746±0.2°、23.629±0.2°、24.056±0.2°、25.114±0.2°、26.380±0.2°、26.982±0.2°。
2.根据权利要求1所述的5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量，式I化合物的甲磺酸盐的X-射线粉末衍射图谱还在下列2θ角处具有衍射特征峰：8.367±0.2°、15.198±0.2°、15.577±0.2°、16.238±0.2°、17.498±0.2°、25.304±0.2°、29.75±0.2°、31.336±0.2°、31.692±0.2°。
3.根据权利要求1所述的5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量得到的式I化合物的甲磺酸盐的X-射线粉末衍射图谱如图16所示。
4.根据权利要求1所述的5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物，其特征在于，式I化合物的甲磺酸盐的熔点为186±2℃。
5.根据权利要求1所述的5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物，其特征在于，式I化合物的甲磺酸盐的TGA分解温度为不低于250℃。
6.根据权利要求1所述的5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物，其特征在于，式I化合物的甲磺酸盐的TGA图谱如图17所示。
7.根据权利要求1所述的5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物，其特征在于，式I化合物的甲磺酸盐的DSC图谱在100-137.5℃处有一个放热峰，以及在187-200℃处有一个放热峰。
8.根据权利要求1所述的5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物，其特征在于，式I化合物的甲磺酸盐的DSC图谱如图18所示。
9.根据权利要求1所述的5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物，其特征在于，式I化合物的甲磺酸盐的拉曼光谱包含以下波数的峰中的一个或多个：2943.93、2928.71、1606.11、1580.39、1542.35、1515.18、1420.38、1405.55、1313.60、1291.71、1264.68、1251.66、1189.53、1156.92、1111.27、1041.70、930.83、917.78、887.35、791.69、776.47、722.12、682.99、606.90、599.08、509.08、435.16、405.90、348.20、330.81、237.33、224.28、174.28、113.41；波数误差为±2cm-1。
10.根据权利要求1所述的5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物，其特征在于，式I化合物的甲磺酸盐的拉曼光谱如图19所示。
11.根据权利要求1所述的5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物，其特征在于，式I化合物的甲磺酸盐的红外光谱包含以下波数的峰中的一个或多个：3454.98、3257.19、3006.01、2977.98、2957.20、2929.86、2869.74、2717.43、2624.36、2496.99、1654.63、1570.14、1544.57、1517.88、1497.96、1469.16、1428.13、1392.48、1308.84、1287.03、1265.46、1241.35、1208.93、1194.85、1157.52、1111.64、1079.95、1058.27、1036.16、1023.42、977.11、937.34、917.07、886.92、822.90、814.78、782.96、775.26、721.80、688.67、644.65、630.38、562.18、535.89507.60、443.35；波数误差为±2cm-1。
12.根据权利要求1所述的5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物，其特征在于，式I化合物的甲磺酸盐的红外光谱如图20所示。
13.一种权利要求1至12中任一项所述的5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物的方法，其特征在于，所述方法包括：将式I化合物加入溶剂中在40-80℃下不断搅拌，而后在40-80℃下缓慢加入酸液，在40-80℃下混悬后冷却至室温、静置；将析出的固体过滤、洗涤后室温下挥干或者旋蒸后重结晶，即得；所述酸液为甲磺酸，所述溶剂为乙腈、四氢呋喃或丙酮/水，所述重结晶溶剂选自乙腈、丙酮、乙酸乙酯或甲醇。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述方法包括：将式I化合物加入溶剂中在60℃下不断搅拌，而后在60℃下缓慢加入1-2倍当量的酸液，在60℃下混悬0.5-1小时后冷却至室温、静置12-16小时，将析出的固体过滤、用乙腈洗涤后室温下挥干，即得5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物。
15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述方法包括：将式I化合物加入溶剂中在60℃下不断搅拌，而后在60℃下缓慢加入等当量或1.2倍当量的酸液，在60℃下混悬0.5-1小时后冷却至室温、静置14小时，旋蒸干燥后于40-60℃条件下重结晶，过滤干燥后即得5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物。
16.根据权利要求13的所述方法，其特征在于，所述方法包括：将式I化合物加入溶剂中在60℃下不断搅拌，而后在60℃下缓慢加入等当量或1.2倍当量的酸液，在60℃下混悬0.5-1小时后冷却至室温、静置14小时，旋蒸干燥后于50℃条件下重结晶，过滤干燥后即得5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物。
17.一种药物组合物，其包含权利要求1至12中任一项所述的5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物。
18.权利要求1至12中任一项所述的5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物或权利要求17所述的药物组合物在制备预防或治疗男性勃起功能障碍的药物中的应用，或者在制备预防或治疗与5型磷酸二酯酶有关疾病的药物的应用。
19.根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述与5型磷酸二酯酶有关的疾病包括：女性性功能障碍、良性前列腺增生、膀胱阻塞、失禁、心绞痛、高血压、肺高压、充血性心衰、动脉硬化、中风、外周循环系统疾病、哮喘、支气管炎、阿尔茨海默症、急性呼吸系统衰竭。
CN202110705415.9A 2021-06-24 2021-06-24 5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物及其制备方法和应用 Active CN113603692B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211213940.XA CN115583952B (zh) 2021-06-24 2021-06-24 5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物及其制备方法和应用
CN202110705415.9A CN113603692B (zh) 2021-06-24 2021-06-24 5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110705415.9A CN113603692B (zh) 2021-06-24 2021-06-24 5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物及其制备方法和应用

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211213940.XA Division CN115583952B (zh) 2021-06-24 2021-06-24 5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113603692A CN113603692A (zh) 2021-11-05
CN113603692B true CN113603692B (zh) 2022-11-04

Family

ID=78303691

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211213940.XA Active CN115583952B (zh) 2021-06-24 2021-06-24 5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物及其制备方法和应用
CN202110705415.9A Active CN113603692B (zh) 2021-06-24 2021-06-24 5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物及其制备方法和应用

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211213940.XA Active CN115583952B (zh) 2021-06-24 2021-06-24 5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (2) CN115583952B (zh)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104650093B (zh) * 2015-02-02 2017-01-25 王靖林 一种西地那非类似物的合成方法
CN107141294B (zh) * 2017-05-19 2018-04-17 王靖林 一种5型磷酸二酯酶抑制剂的甲磺酸盐多晶物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN115583952A (zh) 2023-01-10
CN115583952B (zh) 2024-02-09
CN113603692A (zh) 2021-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201609717A (zh) Ｐｌｋ－４抑制劑之鹽和結晶形式
EP4438613A1 (en) Mono-p-toluenesulfonate of axl kinase inhibitor and crystal form thereof
TWI820301B (zh) 結晶型嘧啶基－３，８－二氮雜雙環〔３．２．１〕辛烷基甲酮化合物及其用途
WO2019205224A1 (zh) 一种盛格列汀的盐及其制备方法、药物组合物、用途
CN110891947A (zh) 制备艾乐替尼或其药学上可接受的盐的方法
US11230559B2 (en) Solid forms of [(1 S)-1 -[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-D]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-Yl]proptl] acetate
CN113603692B (zh) 5型磷酸二酯酶抑制剂的多晶物及其制备方法和应用
US12012420B2 (en) Solid forms of [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] acetate
US12012421B2 (en) Solid forms of [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] acetate
US9556196B2 (en) Anti-platelet compound addition salt
WO2017215521A1 (zh) Plx3397的盐酸盐晶型及其制备方法和用途
EP3650444B1 (en) Salt and polymorph of benzopyrimidinone compound and pharmaceutical composition and use thereof
US10640468B2 (en) 1-(4-(2-((1-(3,4-difluorophenyl)-1H-pyrazol-3-Yl)methoxy)ethyl)piperazin-1- Yl)ethanone salts
EP4126237B1 (en) Dimaleate form of 1-((2r,4r)-2-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-methylpiperidin-4-yl)-3-(4-cyanophenyl)urea
EP4431501A1 (en) Pharmaceutically acceptable salt of eliglustat and crystal form thereof
US20230183195A1 (en) Cocrystals of (1r,3s)-3-(5-cyano-4-phenyl-1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl)cyclopentane carboxylic acid
WO2022199699A1 (zh) 含氮稠杂环化合物的盐的晶型及其制备方法和应用
TWI466887B (zh) 經取代的黃嘌呤衍生物
CN107868058B (zh) 一种喹唑啉衍生物的盐、其制备方法及应用
KR20060103997A (ko) 신규한 결정형 시부트라민 유기산염과 그의 제조방법
CN117886783A (zh) 一种紫杉烷化合物的水合物晶型c及其制备方法、用途
CN112142730A (zh) 杂芳基并四氢吡啶类化合物的固体形式及其制备方法
CN113461662A (zh) 羟哌吡酮可药用盐的新晶型及其制备方法
KR20230092805A (ko) (2R, 3S)-2-(3-(4,5-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올의 신규한 산부가염 및 결정형
WO2009007853A2 (en) Novel polymorphs of darifenacin free base and its hydrobromide salt

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20231224

Address after: 272000 No.88, Deyuan Road, high tech Zone, Jining City, Shandong Province

Patentee after: Shandong Lukang Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 250101 1718-01, block B, building 1, Jinan Yaogu, north section of Gangxing Third Road, high tech Zone, Jinan, Shandong

Patentee before: Jinan Meiruwei Biotechnology Co.,Ltd.

Patentee before: Shandong Lukang Pharmaceutical Co.,Ltd.