KR20140028011A - 신규한 티카그렐러 공결정 - Google Patents

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KR20140028011A
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스테판 데이비드 코스그로브
데이비드 토마스 조네티스
조나단 찰스 데릭 수츠
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 코포머 분자가 아세틸 살리실산인 것인 하기 화학식(I)의 화합물의 신규한 공결정, 상기 공결정을 제조하는 방법, 상기 공결정을 함유하는 약학 조성물, 관상 동맥, 뇌혈관 또는 말초 혈관 질환 환자에서 동맥 혈전성 합병증을 예방하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기 공결정의 용도, 및 치료적 유효량의 상기 공결정을 투여함으로써 인간 또는 동물 신체에서 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다:
<화학식(I)>
Figure pct00015
.

Description

신규한 티카그렐러 공결정{NOVEL TICAGRELOR CO-CRYSTAL}
본 발명은 신규한 공결정, 및 더욱 특히 하기 화학식(I)의 화합물의 신규한 공결정에 관한 것이다:
<화학식(I)>
Figure pct00001
.
화학식(I)의 화합물은 통상 {1S-[1α, 2α, 3β(1S * ,2R * ),5β]}-3-(7-{[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노}-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-5-(2-하이드록시에톡시)사이클로펜탄-1,2-디올로 명명되고, 이는 또한 티카그렐러로도 알려져 있으며, 이하 편의상 화합물 A로 명명한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 화합물 A의 공결정, 제조 방법, 화합물 A의 공결정을 함유하는 약학 조성물, 관상 동맥, 뇌혈관 또는 말초 혈관 질환 환자에서 동맥 혈전성 합병증을 예방하기 위한 약제 제조에서 화합물 A의 공결정의 용도, 및 치료적 유효량의 화합물 A의 공결정을 투여함으로써 인간 또는 동물의 신체에서 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
동맥 혈전증에서 개시 이벤트는 혈소판 부착 및 응집이다. 비록 내피하 표면에의 혈소판 부착 과정이 손상된 혈관벽을 수복시키는 데 있어서 중요한 역할을 할 수는 있지만, 개시되는 혈소판 응집은 활력 혈관상의 급성 혈전성 폐색을 촉진시켜 예컨대, 심근경색증 및 불안정 협심증과 같이 사망률이 높은 이벤트를 유발할 수 있다. 이러한 병증을 예방 또는 경감시키는 데 사용되는 중재적 시술, 예컨대, 혈전용해 및 혈관성형술의 성공 또한 혈소판 매개 폐색 또는 재폐색에 의해 손상된다.
아데노신 5'-디포스페이트(ADP: adenosine 5'-diphosphate)가 혈전증의 중요 매개 인자로서의 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. ADP 유도성 혈소판 응집은 혈소판 막 상에 위치하는 P 2T 수용체 서브타입에 의해 매개된다. P 2T 수용체(이는 또한 P2YADP 또는 P2TAC 또는 P2Y12로도 알려져 있다)는 주로 혈소판 응집/활성화를 매개하는 데 관여하는, G 단백질 연결 수용체이다. 상기 수용체의 약리학적 특징은 예를 들어, 참고 문헌 [Humphries et al., Br . J. Pharmacology (1994), 113, 1057-1063], 및 [Fagura et al., Br . J. Pharmacology (1998) 124, 157-164]에 기술되어 있다. 상기 수용체에의 길항제는 다른 항혈전제보다 유의적인 개선점을 제공한다는 것이 밝혀졌다(문헌 [J. Med . Chem . (1999) 42, 213] 참조).
PCT 국제 특허 출원 WO 99/05143에는 일반적으로 P 2T (P2YADP 또는 P2TAC) 길항제로서의 활성을 가지는 일련의 트리아졸로[4,5-d]피리미딘 화합물이 개시되어 있다. 화합물 A는 PCT 국제 특허 출원 WO 99/05143의 일반 범주에 의해 포함된다. 화합물 A는 P 2T (P2YADP 또는 P2TAC) 길항제로서 고도한 효능을 보이며, 놀랍게도 고도한 대사 안정성 및 생체이용률을 가진다. 화합물 A는 국제 특허 출원 WO 00/34283에 구체적으로 예시되어 있고, 이는 PCT 국제 특허 출원 WO 01/92262에 개시되어 있는 바와 같이, 이하 다형체 I, 다형체 II, 다형체 III 및 다형체 IV(또는 각각 I형, II형, III형, 및 IV형)로 지칭되는, 다수의 상이한 실질적으로 결정질인 형태로 존재할 수 있다.
예를 들어, 정제 형태의 것과 같이, 공결정 형태 중 화합물의 대체 형태가 제조 및 프로세싱을 촉진시키는 데 유용할 수 있고, 이는 또한 유리 형태에 비하여 특성, 예컨대, 가용성, 용해도, 흡수성, 생체이용률 및/또는 흡습성을 조절할 수 있는 잠재능도 가질 수 있다.
다양한 심혈관 질환을 앓는 환자, 또는 그에 걸릴 위험이 있는 환자를 위한 치료법으로서 아스피린(아세틸 살리실산)을 사용하는 것이 전세계 치료 기준으로서 인정받고 있다. P2Y12 억제제 및 아세틸 살리실산을 이용하는 이중 혈소판 억제 요법은 급성 관동맥 증후군 환자에서 전세계 치료 기준으로서 인정받고 있다.
이제 화합물 A가 특정 코포머(co-former) 분자와 함께 공결정을 형성한다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 {1S-[1α, 2α, 3β(1S * ,2R * ),5β]}-3-(7-{[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노}-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-5-(2-하이드록시에톡시)사이클로펜탄-1,2-디올, 및 코포머 분자의 공결정으로서, 여기서, 코포머 분자는 하기 아세틸 살리실산인 것인 공결정을 제공한다:
<화학식(I)>
Figure pct00002
Figure pct00003
.
아세틸 살리실산은 또한 아스피린으로도 알려져 있으며, 상기 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
의구심을 피하기 위해, 공결정(co-crystal 또는 cocrystal)이라는 용어는 호스트 API(활성 약학 성분: active pharmaceutical ingredient) 분자 또는 분자들 및 게스트(또는 코포머) 분자 또는 분자들이 존재하는 다성분 시스템을 의미한다. 공결정에서 API 분자 및 게스트(또는 코포머) 분자, 둘 모두 (공결정을 용매화물 또는 수화물과 구별하기 위해) 그의 순수한 형태로 단독으로 존재할 때, 실온에서는 고체로 존재한다. API 분자와 게스트 분자 사이의 상당한 또는 완전한 양성자 교환이 일어난 것인 염은 상기 특정 정의로부터 배제된다. 공결정에서 API 및 코포머 분자는 수소 결합, 및 가능하게는 다른 비공유 상호작용에 의해 상호작용한다. 공결정 그 자체가 수화물을 비롯한 용매화물을 형성할 수 있다는 것에 주목할 수 있다.
본 발명은 화합물 A와 코포머 분자 아세틸 살리실산의 공결정을 제공하고, 이로써 호스트 분자 및 코포머 분자, 둘 모두가 API(활성 약학 성분)인 공결정을 제공한다.
본 발명은 또한 임의의 다형체 형태 또는 용매화된 형태(예컨대, 수화된 형태)의 공결정을 포함한다.
본 발명에 따라, 하기 표 1에 제시된 바와 같이 약 2θ(또는 d-거리)에서 특이 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정을 제공한다.
Figure pct00004
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 하기 표 2에 제시된 바와 같이 약 2θ(또는 d-거리)에서 (표 1의 것 이외의) 특이 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정을 제공한다.
Figure pct00005
표 1 및 2에서, 5 Å 미만인 d-거리 값은 소수점 둘째 자리까지 인용되고(오차 범위는 전형적으로 ± 0.05 Å), 5 Å 초과인 값은 소수점 첫째 자리에서 반올림될 수 있고(오차 범위는 전형적으로 ± 0.5 Å), 여기서, 2θ 값은 ± 0.2°이다.
본 발명의 추가의 측면에서, 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정은 실질적으로 도 1에 제시된 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
화합물 A:아세틸 살리실산 공결정은 유리 형태의 화합물 A II형(WO 01/92262 참조)과 비교하여 개선된 가용성 프로파일을 가진다(본원 실시에 5 참조). 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정의 특성을 통해 화합물 A에 대한 대체 제제화 옵션이 허용될 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시양태에서, 화합물 A:아세틸 살리실산의 화학량론이 대략 3:2(본원 실시예 참조)인 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정을 제공한다. 본 발명은 또한 화합물 A:아세틸 살리실산의 화학량론이 다른 공결정 또한 포함한다.
본원에 기술된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정을 제조할 때, 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정의 혼합물, 및 공결정에 혼입되지 않은 화합물 A 및/또는 아세틸 살리실산의 몰 과량을 반영하여 화합물 A:아세틸 살리실산 몰비의 측정 범위를 관찰할 수 있다.
유리 화합물 A 및/또는 아세틸 살리실산과 함께 본원에 기술된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정을 포함하는 혼합물, 예를 들어, 50 중량% 내지 90 중량%의 화합물 A:아세틸 살리실산과, 유리 형태의 아세틸 살리실산 및/또는 유리 형태의 화합물 A를 포함하는 잔여부를 포함하는 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 유리 형태의 잔여부 아세틸 살리실산 및/또는 화합물 A는 각각 비정질 또는 결정질 형태일 수 있다.
화합물 A:아세틸 살리실산 공결정을 포함하는 혼합물은 본 발명에 포함되고, 이는 예를 들어, 약 60% 초과의 공결정, 예컨대, 약 80% 초과, 특히 약 90% 초과, 더욱 특히 약 95% 초과의 공결정을 포함하며, 여기서, ∼%의 공결정이란 공결정 시료 총질량에 대한 상대적인 중량%를 의미하는 것이다.
본 발명의 추가의 구체적인 실시양태에서, 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정은 다른 형태의 화합물 A가 실질적으로 없고/거나, 유리 형태인 과량의 아세틸 살리실산 및/또는 화합물 A가 실질적으로 없는 혼합물; 예를 들어, 유리 형태인 과량의 아세틸 살리실산 및/또는 화합물 A를 10 중량%, 5 중량%, 3 중량% 미만, 더욱 특히, 1 중량% 미만으로 포함하는 혼합물로 존재한다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 (a) 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정 및 (b) 아세틸 살리실산으로 이루어진 혼합물을 포함하는 고체에 관한 것이다.
상기 고체는 예를 들어, (a) 80-90 중량%의 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정, 및 (b) 10-20 중량%의 아세틸 살리실산을 포함할 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 (a) 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정, 및 (b) 비정질 화합물 A, 및/또는 화합물 A의 다형체 I 및/또는 다형체 II 및/또는 다형체 III 및/또는 다형체 IV를 포함하는 고체에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 (a) 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정, 및 (b) 비정질 화합물 A, 및/또는 화합물 A의 다형체 I 및/또는 다형체 II 및/또는 다형체 III 및/또는 다형체 IV로 이루어진 혼합물로서, 10%-20%(중량%)의 비정질 화합물 A, 및/또는 화합물 A의 다형체 I 및/또는 다형체 II 및/또는 다형체 III 및/또는 다형체 IV와 함께 80%-90%(중량%)의 공결정으로 이루어진 혼합물을 포함하는 것인 혼합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면에서, 본원에서 언급된 방법 또는 실시예 중 임의의 것에 의해 수득가능한 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에서, 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정을 제조하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 적합한 용매(예컨대, 디클로로메탄) 중 화합물 A II형 및 아세틸 살리실산을 고포화도로 혼합한다-본원 실시예를 참조할 수 있다.
열역학적으로 안정한 형태의 화합물 A, 즉, 화합물 A III형을 사용(WO 01/92262)하면 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정의 제조는 용이해질 수 있고, 이로써 화합물 A의 다형체 사이의 상 변화의 결과로서 화합물 A의 용해도 거동이 달라지지는 않게 된다.
본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정은, P 2T (P2YADP 또는 P2TAC) 수용체 길항제로서의 역할을 하는 (생체내에서) 화합물 A, 및 아세틸 살리실산을 유리시키는 것으로 여겨진다. 따라서, 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정은 두 작용제 모두를 투여받게 되는 환자에서 화합물 A 및 아세틸 살리실산, 둘 모두의 동시 투약을 촉진시킬 수 있다.
본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정은 1 이상의 다른 약리학상 활성인 제제를 동시, 순차적 또는 별도 투여하는 병용 요법을 비롯한 요법에서 유용하다. 특히, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정은 관상 동맥, 뇌혈관 또는 말초 혈관 질환 환자에서 동맥 혈전성 합병증 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것으로 지시된다. 동맥 혈전성 합병증은 불안정 협심증, 죽상동맥경화증의 원발성 동맥 혈전성 합병증, 예컨대, 혈전성 또는 색전성 발작, 일과성 허혈성 발작, 말초 혈관 질환, 혈전용해가 이루어진 또는 이루어지지 않은 심근경색증, 죽상동맥경화성 질환, 예컨대, 혈관성형술과 같은, 죽상동맥경화성 질환에 대한 중재적 시술, 예를 들어, 관상 동맥 성형술 (PTCA), 동맥 내막 절제술, 스텐트 유치, 관상 동맥 및 다른 혈관 이식 수술에 기인한 동맥 합병증, 외과적 또는 기계적 손상의 혈전성 합병증, 예컨대, 사고 또는 외과적 외상, 피부 및 근육 피판을 포함하는 재건 수술 이후의 조직 구제, 미만성 혈전성/혈소판 소비 성분이 있는 병증, 예컨대, 파종성 혈관내 응고, 혈전성 혈소판 감소성 자반증, 용혈성 요독증 증후군, 패혈증의 혈전성 합병증, 성인 호흡 곤란 증후군, 항인지질 증후군, 헤파린 유도성 혈소판 감소증 및 임신 중독증/자간, 또는 정맥 혈전증, 예컨대, 심부 정맥 혈전증, 정맥폐색성 질환, 혈액학적 병증, 예컨대, 골수증식성 질환, 예를 들어, 혈소판 증가증, 겸상 적혈구 질환을 포함할 수 있거나; 또는 생체내에서의 기계적으로 유도된 혈소판 활성화, 예컨대, 심폐우회술 및 체외 막 산소공급(미세혈전색전증 예방) 예방에서의 것, 시험관내에서의 기계적으로 유도된 혈소판 활성화 예방에서의 것, 예컨대, 혈액 생성물, 예컨대, 혈소판 농축물 보존 사용에서의 것, 션트 폐색, 예컨대, 신장 투석 및 혈장 반출술에서의 것, 혈관 손상/염증, 예컨대, 혈관염, 동맥염, 사구체신염, 염증성 장 질환 및 장기 이식 거부에 따르는 속발성 혈전증, 예컨대, 편두통, 레이노 현상과 같은 병증, 혈소판이 혈관벽에서 근본적인 염증성 질환 과정에 대한 원인이 될 수 있는 병증, 예컨대, 죽상판 형성/진행, 협착/재협착 및 다른 염증성 병증에서, 예컨대, 혈소판 및 혈소판 유래 인자가 면역학적 질환 과정에 연루되어 있는 것인 천식에서의 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 요법에 의해 인간 또는 동물의 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정을 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 따라, 약제로서 사용하기 위한 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정을 제공한다. 특히, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정은 온혈 동물, 예컨대, 인간에서 P 2T (P2YADP 또는 P2TAC) 수용체를 길항시키는 약제로서 사용된다. 더욱 특히, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정은 온혈 동물, 예컨대, 인간에서 관상 동맥, 뇌혈관 또는 말초 혈관 질환 환자에서 동맥 혈전성 합병증을 치료 또는 예방하기 위한 약제로서 사용된다.
본 발명에 따라, P 2T (P2YADP 또는 P2TAC) 수용체의 길항제로서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정의 용도를 추가로 제공한다. 특히, 관상 동맥, 뇌혈관 또는 말초 혈관 질환 환자에서 동맥 혈전성 합병증의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 관상 동맥, 뇌혈관 또는 말초 혈관 질환을 앓고 있거나, 또는 상기 장애를 앓을 것으로 의심되는 사람에게 치료적 유효량의 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정을 투여하는 단계를 포함하는, 관상 동맥, 뇌혈관 또는 말초 혈관 질환 환자에서 동맥 혈전성 합병증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정은 국소적으로, 예컨대, 폐 및/또는 기도로는 액제, 현탁제, HFA 에어로졸 및 건분말 제제 형태로; 또는 전신으로, 예컨대, 경구 투여에 의해서는 정제, 환제, 캡슐제, 시럽제, 분제 또는 과립제 형태로, 또는 비경구 투여에 의해서는 멸균 비경구용 액제 또는 현탁제 형태로, 피하 투여에 의해서, 또는 직장 투여에 의해서는 좌제 형태로, 또는 경피적으로 투여될 수 있다.
본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정은 단독으로, 또는 약학적으로 허용가능한 희석제, 애주번트 및/또는 담체와 함께 조합되어 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정을 포함하는 약학 조성물로서 투여될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 추가의 특징으로서 약학적으로 허용가능한 희석제, 애주번트 및/또는 담체와 함께 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 유해 반응, 예컨대, 알레르기성 유해 반응을 유발할 수 있는 물질은 함유하지 않는 조성물이 특히 바람직하다.
본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정의 건분말 제제 및 가압형 HFA 에어로졸은 경구 또는 비강 흡입에 의해 투여될 수 있다. 흡입을 위해, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정은 미분된 것이 바람직할 수 있다. 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정은 또한 건분말 흡입기에 의해 투여될 수 있다. 흡입기는 단일 또는 다중 용량 흡입기일 수 있고, 호흡 작동식 건분말 흡입기일 수 있다.
미분된 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정을 담체 물질, 예컨대, 단당류, 이당류, 또는 다당류, 당 알콜, 또는 또 다른 폴리올과 함께 혼합할 수 있다. 적합한 담체로는 당 및 전분을 포함한다. 별법으로, 미분된 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정은 또 다른 물질에 의해 코팅될 수 있다. 분말 혼합물은 또한 경질 젤라틴 캡슐제로 분배될 수 있으며, 상기 캡슐제는 각각이 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정을 원하는 용량으로 함유하게 된다.
또 다르게는, 흡입 절차 동안 분해되는 구형체로 미분말을 프로세싱할 수 있다. 구형화된 분말을, 투약 단위가 원하는 용량을 계량하고, 이어서, 상기 용량이 환자에 의해 흡입되는 것인, 예컨대, 터부헬러(Turbuhaler)®로 알려져 있는 것과 같은 다중 용량 흡입기의 약물 저장소 내로 충전시킬 수 있다. 상기와 같은 시스템을 이용하여 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정을 담체 물질과 함께, 또는 그를 포함하지 않고 상기 공결정만 환자에게 전달할 수 있다.
본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정을 포함하는 약학 조성물은 알맞게 경구 투여인 경우, 정제, 환제, 캡슐제, 시럽제, 분제, 또는 과립제일 수 있고; 비경구 투여인 경우, 비경구용 또는 피하용 멸균 액제, 현탁제, 또는 직장 투여인 경우, 좌제일 수 있다.
생리학상 관련된 pH의 수성 완충제(예컨대, 블랭크 FASSIF - 미셀 형성 성분 무함유) 중에서의 미세용해 데이터(실시예 5 참조)를 통해 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정은 유리 화합물 A II형과 비교하여 비미셀 시스템 중에서 개선된 용해도를 가진다는 것이 입증되었다. 이는 공결정이 (상부 GI 관과 비교하여 미셀 형성 성분이 유의적으로 존재하지 않는 부위인) GI관의 하부 부위에서 개선된 용해도를 가질 수 있으며, 이로써 유리 형태의 화합물 A II형보다는 공결정으로 투약되었을 때, 상기 부위로부터의 화합물 A의 흡수는 개선될 수 있다는 것을 시사한다. 이는 장기간, 예를 들어, 12-24시간 동안에 걸쳐 화합물 A를 전달할 수 있는 변형 방출형 제제를 달성할 수 있는 가능성을 증가시키며, 이로써 1일 1회 투약 후 적합한 혈장 노출을 제공할 수 있다. 추가로, 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정을 적합한 제제로 사용하게 되면, 화합물 A 및 아세틸 살리실산 활성 약학 성분, 둘 모두를 동시에 투약할 수 있다.
경구 투여를 위해, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정을 애주번트 또는 담체, 예컨대, 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 예컨대, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체, 결합제, 예컨대, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 및 윤활제, 예컨대, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 함께 혼합할 수 있고, 이어서, 정제로 압착시킬 수 있다. 코팅되는 경우, 정제 코어를 예컨대, 아라비아 검, 젤라틴, 탤컴, 이산화티타늄 등을 함유할 수 있는 당 농축액으로 코팅할 수 있다. 별법으로, 정제를 휘발성이 큰(readily volatile) 유기 용매 또는 수성 용매 중에 용해되어 있는 적합한 중합체로 코팅할 수 있다.
별법으로, 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정은 흡수 단계를 연장시키기 위한 목적으로 공결정을 하부 GI관으로 지속적으로 전달하기 위한 수단을 제공하기 위해 약물 방출 속도를 변형시키는 부형제와 함께 제제화될 수 있다. 상기 제제는 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 필요할 경우, 적합한 혈장 농도를 제공하는 즉시 방출 성분과 함께 조합될 수 있다.
방출 조절형 제제는 활성 성분이 적합한 양으로 방출될 수 있도록 조절하는 중합체를 포함할 수 있다. 중합체는 방출 조절형 제형을 제조하는 데 있어 당업계에서 통상적으로 사용되는 임의의 방출 조절 중합체일 수 있다. 그러한 중합체의 예로는 수 불용성 중합체, 수용성 중합체, 장용 중합체 등, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
적합한 수 불용성 중합체로는 셀룰로스 유도체, 예컨대, 에틸셀룰로스; 아크릴계 중합체, 예컨대, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴계 덱스트린, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 폴리메틸메타크릴레이트 및 메타크릴계 수지; 폴리비닐 아세테이트; 폴리비닐 클로라이드; 폴리에틸렌 등, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
존재할 경우, 수 불용성 중합체는 바람직하게는 약학 조성물의 약 2 중량% 내지 약 30 중량%, 더욱 바람직하게, 약 4 중량% 내지 약 25 중량%, 및 가장 바람직하게 약 6 중량% 내지 약 20 중량%로 포함된다.
적합한 수용성 중합체로는 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스("HPMC"), 카복시메틸셀룰로스, 크산탄 검, 폴리비닐피롤리돈("PVP") 등, 및 그의 혼합물, 예컨대, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 크산탄 검을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특히, 수용성 중합체는 하이드록시프로필셀룰로스 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스이다. 더욱 구체적으로, 중합체는 하이드록시프로필메틸셀룰로스이다. 존재할 경우, 수용성 중합체는 바람직하게는 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 8 중량% 범위의 양으로, 더욱 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 4 중량% 범위의 양으로, 및 가장 바람직하게는 약 0.25 중량% 내지 약 2 중량%의 양으로 존재한다.
적합한 장용 중합체로는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 카복시메틸셀룰로스, 스티렌 아크릴계 공중합체, 메타크릴계 공중합체, 말레산 무수물 공중합체, 셸락 등, 그의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 존재할 경우, 바람직하게는 약학 조성물의 약 2 중량% 내지 약 30 중량%, 더욱 바람직하게는 약학 조성물의 약 4 중량% 내지 약 25 중량% 및 가장 바람직하게는 약학 조성물의 약 6 중량% 내지 약 20 중량%로 존재한다.
적합한 방출 조절 중합체는 상기 기술된 중합체 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 수용성 중합체는 단독으로 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 에틸셀룰로스는 단독으로 사용되거나, 또는 또 다른 수용성 중합체, 장용 중합체 또는 불용성 중합체와 함께 조합하여 사용된다. 수 불용성 중합체는 또 다른 수 불용성 중합체, 장용 중합체 또는 수용성 중합체와 함께 조합하여 사용될 수 있다. 마지막으로, 장용 중합체는 또 다른 장용 중합체, 수용성 중합체 또는 수 불용성 중합체와 함께 조합하여 사용될 수 있다. 수용성 중합체는 또한 수 불용성 중합체와 함께 조합하여 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 에틸셀룰로스는 하이드록시프로필셀룰로스 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스와 함께 조합하여 사용된다. 추가로, 장용 중합체는 또한 단독으로 사용될 수 있다. 추가로, 2개의 폴리아크릴레이트를 사용할 수 있다. 추가의 또 다른 실시양태는 아크릴산 및 메타크릴레이트 중합체의 조합을 사용한다. 방출 조절 중합체 코팅제는 유기 용매 또는 수성 라텍스계 분산액일 수 있다.
방출 조절형 필름 형성 중합체의 양은 약물이 원하는 속도의 원하는 양으로 방출될 수 있도록 효과적으로 조절하는 데 충분한 양이어야 한다.
존재할 수 있는 겔화제의 예로는 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 카복시에틸셀룰로스, 카복시메틸 하이드록시에틸셀룰로스, 카보머, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등, 및 그의 혼합물과 같은 물질을 포함한다.
연질 젤라틴 캡슐제 제조를 위해, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정을 예컨대, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 혼합할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐제는 상기 언급된 정제용 부형제, 예컨대, 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 셀룰로스 유도체, 또는 젤라틴을 사용하는 화합물의 과립제를 함유할 수 있다. 또한, 약물의 액체 또는 반고체 제제를 경질 젤라틴 캡슐제 내로 충전시킬 수 있다.
별법으로, 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정은 장기간의 위장관 체류를 위한 약물 전달 시스템으로 제제화될 수 있다. 예컨대, 점막부착, 부유, 침강, 팽윤 및 언폴딩과 같은 다양한 기전, 또는 위 배출을 지연시키는 약리학적 제제의 공동 투여에 의한 기전이 가능하다. 점막부착에서, 약물이 방출되는 동안, 약물 전달 시스템이 위장관 점막층에 부착되도록 하는 적합한 중합체가 혼입된다. 적합한 중합체로는 폴리카보필, 카보머, 알기네이트, 키토산, 검, 렉틴, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체 또는 그의 혼합물을 포함한다. 부유인 경우, 전달 시스템은 포획된 기체의 챔버를 포함하는 매트릭스를 도입하거나, 또는 예컨대, 중탄산나트륨과 같은 발포성 커플과 함께 팽윤성 매트릭스를 사용하여 투여 후 상기 포획된 기체의 챔버를 포함하는 매트릭스를 생성하고; 이에 따라 투여 단위의 부피 밀도는 위액보다 더 낮으며, 이로써 위에서는 부유 상태로 계속 유지된다. 위장 체류에 대한 기전이 침강 또는 치밀화인 경우, 투여 제형의 부피 밀도는 위 내용물의 밀도와 비교하여 더 높다. 상기 시스템, 보통 다중미립자는 유문부 근처의 위 주름(rugae 또는 fold)에서 체류하고, 위벽의 연동 운동을 견디는 경향이 있으며, 이로써, 장내 체류 시간은 유의적으로 연장된다. 위 체류를 위한 방출 조절형 약물 전달 시스템은 광범위하게 리뷰되어 있다(예를 들어, 문헌 [Journal of Controlled Release, 63 (2000) 235-259, "Floating drug delivery systems: an approach to oral controlled drug delivery via gastric retention" Singh, B. N., Kim, K. H.]; [J Control. Release, 2003; 90 (2): 143-62, "Expandable gastroretentive dosage forms". Klausner E. A., Lavy E, Friedman M, Hoffman A.]; [AAPS Pharm. Sci. Tech. 2005; 6 (3) Article 47 "Floating drug delivery systems-a review" Arora, S., Ali, J., Ahuja, A., Khar, R. K., Baboota, S.]; [Exp. Opin. Drug. Deliv. 2006; 3 (2): 217-33, "Gastroretentive drug delivery systems". Streubel A, Siepmann J, Bodmeier R.] 참조).
경구용 액체 제제는 예를 들어, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정을 함유하는 액제와 같은 시럽제 또는 현탁제 형태일 수 있는데, 여기서, 잔여부는 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 임의적으로 상기 액체 제제는 착색제, 향미제, 증점제로서 사카린 및 카복시메틸셀룰로스, 또는 당업자에게 알려져 있는 다른 부형제를 함유할 수 있다.
본원에서 정의된 바와 같은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정은, 국제 특허 출원 번호 WO 00/34283에 개시되어 있는 바와 같이, F 2T (P2YADP 또는 P2TAC) 수용체 길항제로서 작용하는 화합물 A, 및 항혈소판제로서 작용하는 아세틸 살리실산을 유리시키는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 국제 특허 출원 번호 WO 00/34283에 기술된 방법 중 하나 이상의 방법을 사용하여 본원에 기술된 화합물 A 및 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정의 약리학적 특성을 평가할 수 있다. 예를 들어, 세척된 인간 혈소판에서 F 2T (P2YADP 또는 P2TAC) 수용체 효능제/길항제 활성을 검정하기 위한 제제는 국제 특허 출원 번호 WO 00/34283에 기재되어 있는데, 여기서, 길항제의 효능은 대조군 ADP 반응을 억제시키는 억제율(%)로서 추정되며, 이를 통해 IC50을 수득할 수 있다. WO 00/34283에서 예시된 화합물은 IC50 값이 5.0을 초과하는 것으로 보고되어 있다.
실시예
본 발명은 본원에서 하기의 비제한적인 실시예, 데이터, 및 도면을 통해 설명되며, 여기서, 달리 언급되지 않는 한,
(i) 수율은 단지 설명 목적으로 제공된 것이며, 달성가능한 최대치일 필요는 없고;
(ii) 생성물이 시딩을 위해 사용되는 경우, 이는 선행의 공지된 또는 개시된 공정에 의해 수득될 수 있다.
코포머 아세틸 살리실산(이는 또한 본원에서 상호교환적으로 아스피린으로 지칭된다)은 쉽게 이용할 수 있는 물질이고, 이는 하기 실험에서 화합물 A(본원에서 언급된 PCT 출원에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있으며-상기 출원의 관련 내용은 그 전문이 본원에서 참고로 포함된다)와 함께 사용되었다.
사용될 수 있는 표준 분석 기법으로는 XRPD, H 결합의 특징을 규명하는 데 도움이 되는 FTIR, 고체 상태 NMR, 용액 상태 NMR, DSC 및 TGA를 포함한다. 실시예, 및 하기 X선 분말 회절에 관한 단락에서 더욱 상세하게 설명된다.
측정 조건(예컨대, 사용된 장비, 시료 조제 또는 기기)에 따라 하나 이상의 측정 오차를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 수득할 수 있다는 것은 당업계에 공지되어 있다. 특히, X선 분말 회절 패턴에서 강도는 측정 조건 및 시료 조제에 따라 변동될 수 있다는 것은 공지되어 있다. 예를 들어, 피크의 상대적 강도는 테스트 중인 시료의 배향, 및 사용되는 장치의 유형 및 설정 환경에 따라 달라질 수 있고, 이로써, 본원에 포함된 XRPD 트레이스에서의 강도는 예시적인 것이며, 절대값 비교를 위해 사용하고자 하는 것은 아님을 X선 분말 회절 분야의 당업자는 이해할 것이다.
반사 위치는 회절 분석기에서 시료가 안치되어 있는 정확한 위치 및 회절 분석기의 0점 조정에 의해 영향을 받을 수 있다는 것 또한 당업자는 이해할 것이다. 작게는 시료의 표면 평면도 또한 영향을 미칠 수 있다. 그러므로, 본원에서 제시하는 회절 패턴 데이터를 절대값으로서 해석하지 않아야 한다는 것을 당업자는 이해할 것이다(추가 정보를 위해, 문헌 [Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons, 1996]을 참조할 수 있다).
또한, X선 분말 회절도에서 회절각의 측정 오차는 일반적으로 약 2θ = 0.5° 이하이며(또는 더욱 적합하게는 약 2θ = 0.2°이하), X선 분말 회절 패턴을 고려할 때, 및 상기 텍스트 및 본원 표에서 언급되는 피크 위치를 해석할 때에는 상기와 같은 정도의 측정 오차를 참작하여야 한다는 것을 상기에서와 같이 언급할 수 있다. 5 Å 미만인 d-거리 값은 소수점 둘째 자리까지 인용되고(오차 범위는 전형적으로 ± 0.05 Å), 5 Å 초과인 값은 소수점 첫째 자리에서 반올림될 수 있고(오차 범위는 전형적으로 ± 0.5 Å), 여기서, 2θ 값은 ± 0.2°이다.
도 1은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정의 XRPD를 나타낸 것이다(실시예 4 참조).
도 2는 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정의 DSC 곡선을 나타낸 것이다(실시예 4 참조).
도 3은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정의 TGA 곡선을 나타낸 것이다(실시예 4 참조).
도 4는 각각 아세틸 살리실산, 화합물 A II형, 및 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정의 IR 스펙트럼을 나타낸 것이다(실시예 4 참조).
도 5는 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정의 IR 스펙트럼을 나타낸 것이다(실시예 4 참조).
도 6은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정의 고체 상태 NMR을 나타낸 것이다(실시예 4 참조).
도 7은 아세틸 살리실산의 고체 상태 NMR을 나타낸 것이다(실시예 4 참조).
도 8은 화합물 A I형의 고체 상태 NMR을 나타낸 것이다(실시예 4 참조).
도 9는 화합물 A II형의 고체 상태 NMR을 나타낸 것이다(실시예 4 참조).
도 10은 화합물 A III형의 고체 상태 NMR을 나타낸 것이다(실시예 4 참조).
도 11은 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정의 액체 상태 NMR을 나타낸 것이다(실시예 4 참조).
도 12는 블랭크 Fassif 매질 중 화합물 A II형 및 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정의 용해 프로파일을 나타낸 것이다(실시예 5 참조).
도 13은 SGF 매질 중 화합물 A II형 및 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정의 용해 프로파일을 나타낸 것이다(실시예 5 참조).
실시예 1: 슬러리에 의한 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정 제조
현탁액을 수득하고, 고체가 유지될 때까지, 초음파 처리하면서 아세틸 살리실산(아스피린)을 600 ㎕의 디클로로메탄에 첨가하였다. 아스피린 및 화합물 A, 둘 모두가 고체상으로 존재할 때까지 화합물 A II형(WO 01/92262 참조)을 생성된 혼합물에 첨가하였다.
상기 두 물질 모두가 고체상으로 존재하는지 여부는 외간 검사에 의해 측정하였는데; 아스피린은 침상 습성(needle habit)을 가졌고, 화합물 A는 작은 입자로 구성되어 있었다.
생성된 슬러리를 주변 온도에서 대략 2시간 동안 교반한 후, 원심분리시켰다. 경사 분리하여 액체를 제거하고, 50 mg(0.096 mmol)의 화합물 A II형 및 18 mg(0.010 mmol)의 아스피린으로 이루어진 고체 혼합물로 처리하였다. 필요에 따라 디클로로메탄을 첨가하면서, 추가의 생성된 슬러리를 주변 온도에서 약 3일 동안 교반한 후, 진공 여과시켰다.
자유 유동성 백색 분말인 생성된 고체(67 mg)를 XRPD에 의해 분석하였다.
XRPD는 화합물 A의 공지된 형태 또는 아스피린으로는 설명이 불가능한 피크를 포함하였다. 이어서, 상기 피크가 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정을 나타내는 것임을 확인할 수 있었다(실시예 4 및 도 1 참조).
실시예 2: 슬러리에 의한 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정 제조
실온에서 2일 동안 (예를 들어, WO 01/92262에 기술된 바와 같이 제조된) III형 시드 물질을 포함하는 디클로로메탄 중에서 II형(WO 01/92262 참조)을 슬러리화시켜 화합물 A III형을 제조하였다.
3.3 mg(0.00631 mmol)의 (상기 기술된 바와 같이 제조된) 화합물 A III형 및 3.6 mg(0.0120 mmol)의 아스피린으로 이루어진 혼합물에 헥산(0.75 mL)을 첨가하였다. 첨가 중간에 초음파 처리하면서, 고체 모두가 용해될 때까지(1.4 mL 필요) 생성된 혼합물을 50 ㎕부의 디클로로메탄으로 처리하였다. 31.1 mg(0.0595 mmol)의 (상기 기술된 바와 같이 제조된) 화합물 A III형 및 10.7 mg(0.0594 mmol)의 아스피린으로 이루어진 혼합물에 상기 용액을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 주변 온도에서 11일 동안 교반하고, 원심분리시켰다. 경사 분리하여 액체를 제거하고, 고체를 건조 공기 스트림에서 건조시켜 35.2 mg의 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정을 수득하였다(3:2의 화합물 A:아세틸 살리실산의 공결정 화학량론에 기초하여 수율 78%-실시예 3 참조).
생성된 고체는 실시예 4에 열거된 피크와 일치하는 회절도를 나타내었다(도 1 참조).
실시예 3: 냉각에 의한 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정 제조
31.0 mg(0.0593 mmol)의 (실시예 2에 기술된 바와 같이 제조된) 화합물 A III형 및 10.7 mg(0.0594 mmol)의 아스피린으로 이루어진 혼합물에 디클로로메탄(1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물에 초음파 처리하자, 약간 혼탁한 용액이 수득되었고, 이에 대략 5 mg의 (예를 들어, 실시예 2에서와 같이 제조된) 공결정을 시딩하고, 냉동기에서 밤새도록 유지시켰는데, 상기 기간 동안 결정화가 일어났다. 진공 여과에 의해 백색 고체를 회수하여 20.8 mg의 고체 물질을 수득하였다(3:2의 화합물 A:아세틸 살리실산의 공결정 화학량론에 기초하여 수율 54%-하기 참조).
생성된 고체는 실시예 4에서 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정에 대해 열거된 피크와 일치하는 XRPD 회절도를 나타내었으며(도 1 참조), XRPD 회절도에서 화합물 A 또는 아스피린 다형체에 대한 증거는 없었다.
1H 용액 상태 NMR 스펙트럼 피크를 통합한 결과, 아스피린이 화합물 A에 대해 대략 2:3의 비인 것과 일치하는 수소가 나타났는데, 이는 공결정 물질의 화합물 A:아세틸 살리실산 화학량론이 대략 3:2라는 것을 시사하는 것이다.
시차 주사 열량 측정법(DSC: Differential Scanning Calorimetry) 결과, 실시예 4의 것과 일치하는 광범위한 트레이스가 나타났는데(도 2 참조), 여기서, ∼80℃에서 흡열 이벤트가 일어나고, 어떤 정의된 용융 이벤트도 일어나지 않은 것은 아스피린, 또는 화합물 A의 4가지 다형체 형태가 원인이 될 수 있다.
열 중량 분석(TGA: Thermogravimetric analysis) 결과는 실시예 4의 결과와 일치하였고(도 3 참조), 최대 ∼100℃까지 1% w/w의 질량 손실이 나타났는데, 이는 DCM 용매에 대한 임의의 % w/w 손실 예상치보다는 유의적으로 더 낮은 값이었다. 100 내지 225℃ 사이에서 일어난 15.4% w/w의 추가 손실은 아스피린 코포머의 휘발/분해가 원인이 될 수 있다(예상치 18.7% w/w).
실시예 1-3의 분석에 관한 상세한 설명
보텍스 실리콘 멀티-캐소드(Vortex Silicon Multi-Cathode) 검출기가 장착된 신태그 XI 어드밴스드 디프랙션 시스템(Scintag XI Advanced Diffraction System)에서 XRPD 분석을 수행하였다. Cu Kα 방사선(1.5418 Å)을 사용하여 데이터를 수집하였다. X선관 전압 및 암페어수를 각각 45 kV 및 40 mA로 설정하였다. 사용된 슬릿은 1 mm 발산 슬릿, 2 mm 관 산란 슬릿, 0.5 mm 검출기 산란 슬릿, 및 0.3 mm 참조 슬릿이었다. 0.02°단계 및 각 단계당 1초의 수집 시간을 사용하여 2 내지 40 °2θ까지 연속 모드로 데이터를 수집하였다. 스테인레스 강 홀더의 1 mm 깊이의 둥근 웰에 각 시료를 놓고, 유리 슬라이드를 이용하여 표면을 레벨링하였다.
TA 인스트루먼츠 2920(TA Instruments 2920) 기계를 사용하여 DSC 분석을 수행하였다. 시료를 크림핑된 알루미늄 팬에서 제조하고, 분석하는 동안 질소 흐름하에 유지시켰다. 가열 속도는 10℃/분이었다.
TA 인스트루먼츠 2050 기계를 사용하여 열 중량 분석(TGA)을 수행하였다. 시료를 분석하는 동안 질소 흐름하에 유지시켰다. 가열 속도는 10℃/분이었다.
퍼듀 대학교 화학과(Chemistry Department of Purdue University)에 있는 브루커(Bruker) DRX-500 분광계에서 액체 상태 1H NMR 스펙트럼을 획득하였다. 클로로포름-d3 중에서 물질을 용해시킴으로써 시료를 제조하였다. 용액을 여과하고, 이를 이어지는 스펙트럼 획득을 위해 개별 5 mm NMR 관에 넣었다.
관찰 주파수=499.89 MHz 및 30°펄스 폭(10.8 μsec)이고, 데이터 점=32k, 공평균 스캔 개수=64, 획득 시간 2.340 sec, 스윕 폭=7.0 kHz, 및 펄스간 지연 시간=2.0 sec인 것으로 작동하는 5 mm 냉동 프루브가 사용되는 DRX-500에서 온도 조절(298 K) 1H NMR 스펙트럼을 획득하였다. 데이터 처리(FID의 푸리에 변환(Fourier transform), 페이징, 기준선 보정, 통합, 영상 생성)는 NMR 데이터 처리 프로그램 NUTS 라이트(NUTS Lite)(에이콘 NMR 인코포레이티드(Acorn NMR Inc.))를 이용하여 수행하였다. 스펙트럼은 CHCl3의 7.24 ppm 피크를 참조하였다.
실시예 4: 냉각에 의한 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정 추가 제조
1.04 g(1.99 mmol)의 화합물 A III형(실시예 2 참조) 및 360 mg(2.00 mmol)의 아스피린으로 이루어진 혼합물에 디클로로메탄(DCM)(23 mL)을 첨가하였다. 혼합물에 초음파 처리하자, 약간 혼탁한 용액이 수득되었고, 이를 대략 10분 동안 냉동시킨 후, 이에 약 25 mg의 (예를 들어, 실시예 2에서와 같이 제조된) 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정을 시딩하였다. 상기 시료를 냉동기에서 약 3일 동안 유지시켰는데, 상기 기간 동안 결정화가 일어났다. 진공 여과에 의해 백색 고체를 회수하고, 2시간 동안 진공하에 P2O5 건조기에 넣고 처리하여 851 mg의 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정을 수득하였다(3:2의 화합물 A:아세틸 살리실산의 공결정 화학량론에 기초하여 수율 67%-실시예 3 참조).
실시예 4의 분석에 관한 상세한 설명
X선 분말 회절 ( XRPD )
1/32° 입사 선속을 이용하여 0.0167°증분당 5995초 노출로 스캔 범위 2° 내지 40° 2θ에 걸쳐 θ - 2θ 배치로 필립스 X-퍼트 MPD(Philips X-Pert MPD) 장치를 사용하여 데이터를 수집하였다. 45 kV 및 40 mA로 작동하는 세장형 구리 초점관에 의해 X선을 발생시켰다. 구리 X선의 파장은 1.5405 Å(Kα1)였다. ∼2 mg의 시료가 있는 제로 배경 홀더 상에서 데이터를 수집하였다. 홀더는 단결정 실리콘으로부터 제조된 것으로, 이를 비회절 평면을 따라 절단한 후, 광학적으로 평평한 마감재로 연마시켜 제조한 것이었다. 상기 표면상의 X선 입사광은 브래그(Bragg) 소광에 의해 무효화되었다.
시료의 XRPD를 통해 회절 패턴을 얻었는데, 32.3, 24.5, 12.1, 10.2, 9.8 및 9.0 Å 및 더욱 구체적으로는 32.3, 24.5, 18.6, 14.4, 12.1, 10.2, 9.8, 9.4, 9.0 및 7.8 Å에서 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정에 기인하여 강한 반사값을 보였다.
<표 1>
Figure pct00006
<표 2>
Figure pct00007
도 1에는 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정의 XRPD 패턴이 제시되어 있다.
상기 물질의 회절도에는 결정질 아스피린도, 화합물 A의 공지된 결정질 형태도 존재한다는 증거는 없었다.
열 중량 분석 및 시차 주사 열량 측정법
TGA 2050 기계를 사용하여 열적 데이터를 수집하였다. 시료를 분석하는 동안 질소 흐름하에 유지시켰다. 가열 속도는 10℃/분이었다.
열 중량 분석(TGA) 결과, 뚜렷이 다른 2개의 영역에서 질량 손실이 관찰되는 것으로 나타났다(도 3 참조). 용액 상태 NMR에서 관찰된 바, 약 80℃에서 질량이 1% 미만 만큼 감소된 첫번째 것은 DCM의 존재와 일치하는 것이었다. 질량이 17% 만큼 감소한 두번째 질량 손실은 아스피린 코포머의 부분적인 휘발이 원인이 되는 것이었다(예상치 18.7% w/w).
추가로, 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정의 시차 주사 열량 측정법(DSC) 결과(도 2 참조), 화합물 A의 공지된 결정질 형태 또는 아스피린의 용융점 중 어느 것의 40℃ 범위 이내에서는 어떤 열적 이벤트도 나타나지 않았다(화합물 A의 공지된 결정질 형태는 대략 127-152℃에서 용융되고, 결정질 아스피린은 약 138℃에서 용융된다). DSC는 실시예 3에서 수득된 결과와 일치하였다. 도 2에서, 트레이스 A는 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정을 나타내고, 트레이스 B는 화합물 A II형을 나타내고, 트레이스 C는 아세틸 살리실산을 나타낸다.
열 분석 결과, 화합물 A의 공지된 결정질 형태 또는 아스피린 중 어느 것도 존재하지 않는 것으로 나타났다. TGA는 무수물 형태의 공결정 물질임을 시사한다.
적외선 분광법
골든 게이트 ATR(Golden gate ATR), CDFIR004를 이용하여 니콜레 6700 FT-IR(Nicolet 6700 FT-IR) 시스템에서 IR 스펙트럼(도 4 및 5 참조)을 수득하였다. 4 cm-1의 해상도를 사용하여, 32개의 스캔을 수집하였다. 4,000-600 cm-1의 스캔 범위를 사용하였고, 토크는 20 cNm이었다.
적외선 분광 데이터에서는 비록 이동이 있기는 했지만, 화합물 A 및 아스피린, 둘 모두에 기인하는 밴드가 존재하는 것으로 나타났다. 피크 위치, 특히 수소 결합 영역의 이동은 형태가 단순한 물리적 혼합물이 아니라는 것을 나타내며, 이는 공결정이 형성되었음을 시사하는 것이다. 공결정에 특이적인 피크로 3266 (a), 3190 (a), 1730, 1590 (a), 1521 (a), 1199 (a), 699 (asa) cm-1을 포함하고, 더욱 구체적으로는 또한 1461, 1430, 1322, 1114, 1066, 1080, 1061, 902, 812, 779, 745, 676, 627 cm-1을 포함하였다(여기서, asa = 아세틸살리실산 피크, a = 화합물 A 피크).
참고로, 화합물 A II형의 적외선 분광 결과, 3373, 3248, 3177, 2962, 2924 및 2907 cm-1에서 뚜렷이 구별되는 특징적인 피크를 보였다.
참고로, 화합물 A III형의 적외선 분광 결과, 3376, 2913, 2871, 1519, 1107, 1090 및 1049 cm-1에서 뚜렷이 구별되는 특징적인 피크를 보였다.
참고로, 아스피린의 적외선 분광 결과, 2282, 2654, 2583, 2542, 1749, 1678, 1482, 1417, 1365, 1181, 1134 및 1011 cm-1에서 뚜렷이 구별되는 특징적인 피크를 보였다.
고체 상태 13 C NMR
브루커 아방스(Bruker Avance) 500 MHz 분광계에서 고체 상태 13C NMR 데이터(도 6 내지 10 참조)를 수집하였다. 13C 실험을 위해, 매직 각에서 12 kHz의 회전 속도를 사용하였다.
공결정의 13C 고체 상태 NMR을 통해 166.8, 166.0, 134.1, 132.5 및 23.3 ppm, 및 더욱 구체적으로 166.8, 153.8, 166.0, 153.8, 134.1, 132.5, 123.9, 74.7, 69.0 및 23.3 ppm에서 공결정에 특이적인 화학적 이동을 가지는 피크를 얻었다.
액체 상태 1 H NMR
브루커 아방스 500 MHz 분광계를 사용하여 1H NMR을 수집하였다. 중수소화된 DMSO 용매 중에 용해시켜 시료를 제조하였다.
액체 상태 1H NMR(도 11 참조)을 사용하여 화합물 A 및 아스피린의 상대 신호를 측정하였고, 이로써 이들이 3:2.3(화합물 A:아스피린)의 비로 존재하는 것으로 밝혀졌는데, 이는 실시예 3으로부터 얻은 분석 결과와 일치하며, 이는 화합물 A:아스피린이 대략적으로 3:2인 공결정이라는 것을 시사한다. 추가로, 화합물 A에 대해 상대적인 양으로 0.1% mol 수준의 소량의 DCM을 NMR에서 관찰할 수 있었다. 도 11에서, A는 아세틸 살리실산의 상대적 통합치를 나타내고, B는 화합물 A의 상대적 통합치를 나타낸다.
실시예 5: 용해 연구
둘 모두 25 ml인 (i) 미셀 형성 성분을 함유하지 않는 공복 상태 장액(Fassif: Fasted intestinal fluid)(블랭크 Fassif로 지칭) 및 (ii) 모의 위액(SGF: Simulated Gastric Fluid) 중 9 mg의 (실시예 4에 기술된 바와 같이 제조된) 화합물 A:아세틸 살리실산 공결정 시료 또는 화합물 A II형에 대한 미세용해 연구를 수행하였다. 시료를 자기 작동식으로 교반하고, 적절한 시간 간격을 두고 분취량을 취하여 원심분리하고, 상청액을 HPLC에 의해 분석하고, 화합물 A의 농도를 시간의 함수로서 측정하였다.
131.5 ml의 1 M HCl을 4 g NaCl에 첨가하고, 밀리-큐 워터(milli-Q water)(탈이온수)를 이용하여 생성된 용액이 2 ℓ가 될 때까지 첨가하여 모의 위액(SGF) 매질을 제조하였다.
미셀 형성 성분을 함유하지 않는 공복 상태 장액(블랭크 Fassif) 매질은 1 ℓ의 밀리-큐 워터 중 0.348 g NaOH 펠릿, 3.954 g NaH2PO4·H2O 및 6.186 g NaCl로부터 제조하였다. 이어서, 1 N NaOH 또는 1 N HCl을 이용하여 pH를 pH 6.5로 조정하였다.
미세용해 연구를 통해 블랭크 Fassif(도 12, 표 3A 및 3B 참조) 및 SGF(도 13, 표 4A 및 4B 참조) 매질, 둘 모두에서의 화합물 A:아스피린 공결정(화합물 A:아세틸 살리실산 공결정)의 용해도는 화합물 A의 II형과 비교하여 대략 2배 증가한 것으로 나타났다는 것이 입증되었다.
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011

Claims (11)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 {1S-[1α, 2α, 3β(1S * ,2R * ),5β]}-3-(7-{[2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노}-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-5-(2-하이드록시에톡시)사이클로펜탄-1,2-디올, 및 코포머(co-former) 분자의 공결정으로서, 여기서 코포머 분자는 아세틸 살리실산인 공결정:
    <화학식(I)>
    Figure pct00012
    .
  2. 제1항에 있어서, 하기 표에 제시된 바와 같은 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 갖고, 여기서 2θ 값은 ± 0.2°인 것을 특징으로 하는 공결정:
    Figure pct00013
  3. 제2항에 있어서, 제2항의 것 이외에도, 하기 표에 제시된 바와 같은 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 갖고, 여기서 2θ 값은 ± 0.2°인 것을 특징으로 하는 공결정:
    Figure pct00014
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A:아세틸 살리실산의 화학량론이 대략 3:2인 것을 특징으로 하는 공결정.
  5. 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에 화학식(I)의 화합물 및 아세틸 살리실산의 현탁액을 혼합시키는 단계를 포함하는 제1항에 따른 공결정의 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 화학식(I)의 화합물 다형체 III이 사용되는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 공결정, 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 공결정.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 관상 동맥, 뇌혈관 또는 말초 혈관 질환 환자에서 동맥 혈전성 합병증을 예방하는 데 사용하기 위한 공결정.
  10. 관상 동맥, 뇌혈관 또는 말초 혈관 질환 환자에서 동맥 혈전성 합병증을 예방하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 공결정의 용도.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 공결정의 치료적 유효량을 투여함으로써 관상 동맥, 뇌혈관 또는 말초 혈관 질환 환자에서 동맥 혈전성 합병증을 치료하는 방법.
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