JP2014516982A - 新規なチカグレロル共結晶 - Google Patents

新規なチカグレロル共結晶 Download PDF

Info

Publication number
JP2014516982A
JP2014516982A JP2014513246A JP2014513246A JP2014516982A JP 2014516982 A JP2014516982 A JP 2014516982A JP 2014513246 A JP2014513246 A JP 2014513246A JP 2014513246 A JP2014513246 A JP 2014513246A JP 2014516982 A JP2014516982 A JP 2014516982A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
crystal
acetylsalicylic acid
formula
disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2014513246A
Other languages
English (en)
Inventor
コスグローヴ，スティーヴン・デヴィッド
ヨナイタス，デヴィッド・トーマス
サッチ，ジョナサン・チャールズ・デリック
Original Assignee
アストラゼネカ アクチボラグ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アストラゼネカ アクチボラグ filed Critical アストラゼネカ アクチボラグ
Publication of JP2014516982A publication Critical patent/JP2014516982A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物の新規な共結晶であって、共形成物分子がアセチルサリチル酸である共結晶；該共結晶の製造方法；該共結晶を含有する医薬組成物；冠状動脈疾患、脳血管疾患または末梢血管疾患を有する患者の動脈血栓性合併症の予防に用いるための薬剤の製造におけるこのような共結晶の使用；およびヒトまたは動物体のこのような疾患を処置する方法であって、治療的有効量のこのような共結晶を投与することによる方法に関する。
Figure 2014516982

【選択図】図１

Description

本発明は、新規な共結晶、より詳しくは、式（Ｉ）
Figure 2014516982
を有する化合物の新規な共結晶形に関する。
式（Ｉ）の化合物は、慣用的に、｛１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β］｝−３−（７−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオールと命名され、そして更に、便宜上、以下にCompound Ａと命名されるチカグレロル（ticagrelor）として知られる。
より具体的に、本発明は、Compound Ａの共結晶；その製造方法；Compound Ａの共結晶を含有する医薬組成物；冠状動脈疾患、脳血管疾患または末梢血管疾患を有する患者の動脈血栓性合併症の予防に用いるための薬剤の製造における Compound Ａの共結晶の使用；およびヒトまたは動物体のこのような疾患を処置する方法であって、治療的有効量の Compound Ａの共結晶を投与することによる方法に関する。
血小板接着・凝集は、動脈血栓症の開始イベントである。内皮下表面への血小板接着の過程は、損傷した血管壁の修復に果たす重要な役割を有することがありうるが、これが開始する血小板凝集は、生体血管床の急性血栓性閉塞を早めて、心筋梗塞および不安定狭心症などのイベントを高罹患率でもたらすことがありうる。これら状態を予防するまたは軽減するのに用いられる血栓崩壊および血管形成術などの介入の成功も、血小板で媒介される閉塞または再閉塞によって影響される。
アデノシン５’−二リン酸（ＡＤＰ）は、血栓症の不可欠なメディエーターとして作用するということが判明した。ＡＤＰで誘発される血小板凝集は、血小板膜上にあるＰ２Ｔ受容体サブタイプによって媒介される。Ｐ２Ｔ受容体（Ｐ２ＹＡＤＰまたはＰ２ＴＡＣまたはＰ２Ｙ１２としても知られる）は、主に、血小板凝集／活性化を媒介することに関与し、Ｇタンパク質共役受容体である。この受容体の薬理学的特性は、例えば、Humphries et al., Br. J. Pharmacology (1994),113,1057-1063およびFagura et al., Br. J. Pharmacology (1998) 124,157-164による文献に記載された。この受容体におけるアンタゴニストは、他の抗血栓症薬にまさる有意の改善を与えるということが分かった（J. Med. Chem. (1999) 42,213 を参照されたい）。
ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ９９／０５１４３号は、包括的に、Ｐ２Ｔ（Ｐ２ＹＡＤＰまたはＰ２ＴＡＣ）アンタゴニストとして活性を有する一連のトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物を開示している。Compound Ａは、ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ９９／０５１４３号の包括的範囲によって包含される。Compound Ａは、Ｐ２Ｔ（Ｐ２ＹＡＤＰまたはＰ２ＴＡＣ）アンタゴニストとして高い効力を示し、しかも驚くほど高い代謝安定性およびバイオアベイラビリティーを有する。Compound Ａは、国際特許出願ＷＯ００／３４２８３号に具体的に例示されるが、ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ０１／９２２６２号に開示のように、以下、多形Ｉ、多形II、多形IIIおよび多形IV（またはそれぞれ、Form Ｉ、Form II、Form IIIおよびForm IV）と称される多数の異なった実質的結晶形で存在することができる。
共結晶の形の化合物の別の形は、例えば、錠剤形の製造および加工を容易にするのに有用でありうるし、そして更に、フリー形にまさる溶解度、溶解、吸収、バイオアベイラビリティーおよび／または吸湿性などの性質をモジュレーションする可能性を有することができる。
一定範囲の心臓血管疾患を有するまたはそのリスクがある患者の処置としてのアスピリン（アセチルサリチル酸）の使用は、ケアの世界的標準として認められている。Ｐ２Ｙ１２阻害剤およびアセチルサリチル酸での二重血小板阻害療法は、急性冠状動脈症候群を有する患者のケアの世界的標準として認められている。
ここで、Compound Ａは、特定の共形成物分子と一緒に共結晶を形成するということが判明した。
したがって、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2014516982
を有する化合物｛１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β］｝−３−（７−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオールおよび共形成物分子の共結晶であって、共形成物分子が、アセチルサリチル酸
Figure 2014516982
である共結晶を提供する。
図１は、Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶のＸＲＰＤを示す（実施例４を参照されたい）。 図２は、Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶のＤＳＣ曲線を示す（実施例４を参照されたい）。 図３は、Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶のＴＧＡ曲線を示す（実施例４を参照されたい）。 図４は、アセチルサリチル酸、Compound Ａ Form IIおよびCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶それぞれのＩＲスペクトルを示す（実施例４を参照されたい）。 図５は、Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶のＩＲスペクトルを示す（実施例４を参照されたい）。 図６は、Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶の固体状態ＮＭＲを示す（実施例４を参照されたい）。 図７は、アセチルサリチル酸の固体状態ＮＭＲを示す（実施例４を参照されたい）。 図８は、Compound Ａ Form Ｉの固体状態ＮＭＲを示す（実施例４を参照されたい）。 図９は、Compound Ａ Form IIの固体状態ＮＭＲを示す（実施例４を参照されたい）。 図１０は、Compound Ａ Form IIIの固体状態ＮＭＲを示す（実施例４を参照されたい）。 図１１は、Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶の液体状態ＮＭＲを示す（実施例４を参照されたい）。 図１２は、Compound Ａ Form IIおよびCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶のブランクFassif媒質中の溶解プロフィールを示す（実施例５を参照されたい）。 図１３は、Compound Ａ Form IIおよびCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶のＳＧＦ媒質中の溶解プロフィールを示す（実施例５を参照されたい）。
アセチルサリチル酸は、アスピリンとしても知られ、そしてそれら用語は、本明細書中において同じ意味に用いられる。
疑わしさを免れるために、共結晶（co-crystalまたはcocrystal）という用語は、一つまたは複数のホストＡＰＩ（活性医薬成分（active pharmaceutical ingredient））分子および一つまたは複数のゲスト（または共形成物）分子が存在する多成分系を意味する。共結晶の場合、ＡＰＩ分子およびゲスト（または共形成物）分子は双方とも、（共結晶を溶媒和化合物または水和物から区別するために）それらの純粋な形で単独の時、室温で固体として存在する。ＡＰＩ分子とゲスト分子との間に有意のまたは完全なプロトン交換が起こる塩は、この具体的な定義から除外される。共結晶の場合、ＡＰＩ分子および共形成物分子は、水素結合によって、そしておそらくは、他の非共有結合相互作用によって相互作用する。共結晶はそれ自体、水和物を含めた溶媒和化合物を形成するかもしれないということに注目することができる。
本発明は、Compound Ａと共形成物分子アセチルサリチル酸との共結晶を提供するが、したがって、ホスト分子および共形成物分子双方がＡＰＩ（活性医薬成分）である共結晶を提供する。
本発明は、更に、いずれかの多形のまたは溶媒和の（例えば、水和した）形の共結晶を包含する。
本発明により、Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶であって、表１に示される約２θ（またはｄ面間隔）に特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を特徴とするこの共結晶を提供する。
Figure 2014516982
本発明の別の側面により、Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶であって、（表１のものに加えて）表２に示される約２θ（またはｄ面間隔）に特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を特徴とするこの共結晶を提供する。
Figure 2014516982
表１および表２において、５Å未満のｄ面間隔値は、２小数位（典型的に、＋／−０．０５Åの誤差限界）に見積もり、５Åを超える値は、１小数位（典型的に、＋／−０．５Åの誤差限界）の概数にしてよく、そしてここにおいて、２θ値は、＋／−０．２°である。
本発明のもう一つの側面において、Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶は、実質的に図１に示されるようなＸＲＰＤ図形を特徴とする。
Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶は、フリー形Compound Ａ Form II（ＷＯ０１／９２２６２号を参照されたい）と比較して、改善された溶解度プロフィールを有し、本明細書中の実施例５を参照されたい。Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶の性質は、Compound Ａについて別の配合選択肢を可能にすることができる。
本発明の特定の態様において、約３：２のCompound Ａ：アセチルサリチル酸の化学量論を有するCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶を提供する（本明細書中の実施例を参照されたい）。本発明は、更に、Compound Ａ：アセチルサリチル酸の他の化学量論の共結晶を包含する。
本明細書中に定義のCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶を製造する場合、一定の測定範囲のCompound Ａ：アセチルサリチル酸モル比は、Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶と、共結晶中に包含されないモル過剰のCompound Ａおよび／またはアセチルサリチル酸との混合物を反映して認めることができる。
本明細書中に定義のCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶と、フリーのCompound Ａおよび／またはアセチルサリチル酸との混合物は、本発明の範囲内である；例えば、５０ｗｔ．％〜９０ｗｔ．％のCompound Ａ：アセチルサリチル酸と、フリー形のアセチルサリチル酸および／またはフリー形のCompound Ａを含む残余との混合物。残余のフリー形のアセチルサリチル酸および／またはCompound Ａは各々、非晶形または結晶形であってよい。
Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶を含む混合物は、本発明によって包含され、そして例えば、約８０％より大、詳しくは、約９０％より大、より詳しくは、約９５％より大の共結晶などの約６０％より大の共結晶を包含し、ここにおいて、共結晶％は、共結晶の全試料質量の重量％を意味する。
本発明のもう一つの特定の態様において、Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶は、Compound Ａの他の形を実質的に含まないおよび／または過剰のフリー形アセチルサリチル酸および／または Compound Ａを実質的に含まない混合物中である；例えば、１０ｗｔ．％未満、５ｗｔ．％未満、３ｗｔ．％未満またはより詳しくは、１ｗｔ．％未満の過剰のフリー形アセチルサリチル酸および／または Compound Ａを含む混合物。
したがって、一つの側面において、本発明は、（ａ）本明細書中に定義の Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶と、（ｂ）アセチルサリチル酸との混合物を含む固体に関する。
この固体は、例えば、（ａ）８０〜９０ｗｔ．％の本明細書中に定義の Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶と、（ｂ）１０〜２０ｗｔ．％のアセチルサリチル酸とを含んでよい。
もう一つの側面において、本発明は、（ａ）本明細書中に定義のCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶と、（ｂ）非晶質Compound Ａおよび／またはCompound Ａの多形Ｉおよび／または多形IIおよび／または多形IIIおよび／または多形IVとの混合物を含む固体に関する。
もう一つの側面において、本発明は、（ａ）本明細書中に定義のCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶と、（ｂ）非晶質Compound Ａおよび／またはCompound Ａの多形Ｉおよび／または多形IIおよび／または多形IIIおよび／または多形IVであって、８０％〜９０％の共結晶と、１０％〜２０％の非晶質および／またはCompound Ａの多形Ｉおよび／または多形IIおよび／または多形IIIおよび／または多形IVとの（ｗｔ．％）混合物を含むものとの混合物に関する。
本発明のもう一つの側面において、本明細書中に挙げられる方法または実施例のいずれかによって入手可能な Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶を提供する。
本発明のもう一つの側面において、Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶の製造方法を提供する。例えば、適する溶媒（例えば、ジクロロメタン）中でのCompound Ａ Form IIおよびアセチルサリチル酸の高飽和混合。本明細書中の実施例を参照されたい。
Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶の製造は、Compound Ａの熱力学的に安定な形、すなわち、Compound Ａ Form III（ＷＯ０１／９２２６２号を参照されたい）の使用によって、Compound Ａの溶解挙動が、Compound Ａの多形間の相変化の結果として変動しないようにして容易にすることができる。
本明細書中に定義のCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶は、Ｐ２Ｔ（Ｐ２ＹＡＤＰまたはＰ２ＴＡＣ）受容体アンタゴニストとして作用するCompound Ａと、アセチルサリチル酸を（in vivo）遊離すると考えられる。したがって、Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶は、Compound Ａおよびアセチルサリチル酸双方を投与される患者に双方の物質を同時投薬することを容易にすることができる。
本明細書中に定義のCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶は、少なくとも一つの他の薬理学的活性剤の同時の、逐次的または別々の投与との組み合わせ療法を含めた療法に有用である。具体的には、本明細書中に定義のCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶は、冠状動脈疾患、脳血管疾患または末梢血管疾患を有する患者の動脈血栓性合併症の処置または予防に用いるのに必要とされる。動脈血栓性合併症には、不安定狭心症；アテローム性動脈硬化症の原発性動脈血栓性合併症であって、血栓性または塞栓性卒中、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、血栓崩壊を伴うまたは伴わない心筋梗塞などのもの；アテローム硬化性疾患における介入による動脈性合併症であって、冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）を含めた血管形成術、血管内膜切除術、ステント配置、冠状および他の血管移植術などの場合；外科的または機械的損傷の血栓性合併症であって、偶発的または外科的外傷後の組織救済、皮膚弁および筋皮弁を含めた再建手術などの場合；びまん性血栓性／血小板消費成分を含む状態であって、播種性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群などのもの；敗血症、成人呼吸促迫症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン誘発性血小板減少症および子癇前症／子癇の血栓性合併症、または深部静脈血栓症などの静脈血栓、静脈閉塞性疾患；骨髄増殖性疾患などの血液状態であって、血小板血症、鎌状赤血球症を含めたもの；または機械的に誘発されるin vivo血小板活性化の予防の場合であって、心肺バイパスおよび体外膜型人工肺による酸素化（微小血栓塞栓症の予防）などの場合、機械的に誘発されるin vitro血小板活性化の予防の場合であって、血液製剤、例えば、血小板濃縮液の保存における使用などの場合、または腎透析およびプラスマフェレシスなどのシャント閉鎖の予防の場合；血管損傷／炎症に二次的な血栓症であって、血管炎、動脈炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患および臓器移植片拒絶などのもの；片頭痛、レイノー現象などの状態；血小板が、血管壁の基礎炎症性疾患過程の原因となりうる状態であって、アテローム斑形成／進行、狭窄／再狭窄などのもの；および喘息などの他の炎症性状態の場合であって、血小板および血小板由来因子が、免疫学的疾患過程に関係している場合が含まれてよい。
本発明のもう一つの側面により、療法によるヒトまたは動物体の処置方法に用いるための本明細書中に定義のCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶を提供する。
本発明の追加の特徴により、薬剤として用いるための本明細書中に定義のCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶を提供する。詳しくは、本明細書中に定義のCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶は、ヒトなどの温血動物においてＰ２Ｔ（Ｐ２ＹＡＤＰまたはＰ２ＴＡＣ）受容体に拮抗する薬剤として用いられる。より詳しくは、本明細書中に定義のCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶は、ヒトなどの温血動物において冠状動脈疾患、脳血管疾患または末梢血管疾患を有する患者の動脈血栓性合併症を処置するまたは予防するための薬剤として用いられる。
本発明により、更に、Ｐ２Ｔ（Ｐ２ＹＡＤＰまたはＰ２ＴＡＣ）受容体のアンタゴニストとして用いるための薬剤の製造における本明細書中に定義のCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶の使用を提供する。具体的には、更に、冠状動脈疾患、脳血管疾患または末梢血管疾患を有する患者の動脈血栓性合併症の処置または予防に用いるための薬剤の製造における本明細書中に定義のCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶の使用を提供する。
本発明は、更に、冠状動脈疾患、脳血管疾患または末梢血管疾患を有する患者の動脈血栓性合併症の処置または予防の方法であって、このような障害に罹患しているまたは感受性のヒトへ、治療的有効量の本明細書中に定義のCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶を投与することを含む方法を提供する。
本明細書中に定義のCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶は、局所に、例えば、肺および／または気道へ、液剤、懸濁剤、ＨＦＡエアロゾル剤および乾燥粉末製剤の形で；または全身に、例えば、経口投与により、錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形で、または非経口投与により、滅菌非経口液剤または懸濁剤の形で、皮下投与により、または直腸投与により、坐剤の形でまたは経皮で投与することができる。
本明細書中に定義のCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶は、それだけで投与することができるし、または本明細書中に定義のCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶を、薬学的に許容しうる希釈剤、アジュバントおよび／または担体と組み合わせて含む医薬組成物として投与することができる。したがって、本発明のもう一つの特徴として、本明細書中に定義のCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶を、薬学的に許容しうる希釈剤、アジュバントおよび／または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。特に好ましいのは、有害なアレルギー反応などの有害な反応を引き起こすことが可能な材料を含有しない組成物である。
本明細書中に定義のCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアロゾル剤は、経口または経鼻吸入によって投与することができる。吸入用に、本明細書中に定義のCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶は、望ましくは、微粉にする。本明細書中に定義のCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶は、更に、乾燥粉末吸入器によって投与することができる。その吸入器は、単回または多数回用量吸入器であってよいし、しかも呼吸作動乾燥粉末吸入器であってよい。
一つの可能性は、微粉の本明細書中に定義のCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶を、担体物質、例えば、単糖、二糖または多糖、糖アルコールまたは別のポリオールと混合することである。適する担体には、糖類およびデンプンが含まれる。或いは、微粉の本明細書中に定義のCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶は、別の物質でコーティングすることができる。粉末混合物は、更に、本明細書中に定義のCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶の所望の用量を各々含有するゼラチン硬カプセル中に分配することができる。
別の可能性は、微細粉末を加工して、吸入手順の際に破砕する球にすることである。この球状化した粉末は、例えば、Turbuhaler（登録商標）として知られる多数回用量吸入器の薬物レザバー中に充填することができ、その場合、投薬ユニットが所望の用量を計量後、それを、患者が吸入する。このシステムで、担体物質を含むまたは不含の本明細書中に定義のCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶を、患者に送達する。
本明細書中に定義のCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶を含む医薬組成物は、好都合には、経口投与用の錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤；非経口投与用の滅菌非経口用または皮下用液剤、懸濁剤、または直腸投与用の坐剤であってよい。
水性緩衝液中において生理学的に関係のあるｐＨ（例えば、ミセル形成性成分不含のブランクＦＡＳＳＩＦ）での微量溶解データ（実施例５を参照されたい）は、フリーのCompound Ａ Form IIと比較したところ、非ミセル系中において改善された溶解度を有する。これは、その共結晶が、（ミセル形成性成分が、上方ＧＩ管と比較して有意に存在しない）ＧＩ管の下方領域において改善された溶解度を有すると考えられるということを示し、それが、フリー形のCompound Ａ Form IIよりもむしろ、共結晶として投薬時にこの領域からのCompound Ａの改善された吸収をもたらすことがありうる。これは、長期間、例えば、１２〜２４時間にわたるCompound Ａの送達のための修飾放出製剤を達成する実行可能性を増加させると考えられ、それが、１日１回投薬後に適する血漿暴露を与えうると考えられる。更に、適する製剤中でのCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶の使用は、Compound Ａおよびアセチルサリチル酸双方の活性医薬成分の同時投薬を可能にすると考えられる。
経口投与用に、本明細書中に定義のCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶は、アジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプンであって、バレイショデンプン、コーンスターチまたはアミロペクチンなどのもの、セルロース誘導体；結合剤であって、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどのもの；および滑沢剤であって、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ロウ、パラフィン等などのものと混合後、圧縮して錠剤にすることができる。コーティングする場合、錠剤コアは、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタン等を含有してよい濃厚糖溶液でコーティングすることができる。或いは、錠剤は、易揮発性有機溶媒中かまたは水性溶媒中に溶解した適するポリマーでコーティングすることができる。
或いは、Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶は、吸収時期を延長するために、薬物放出速度を修飾する賦形剤と配合して、下方ＧＩ管への共結晶の持続送達手段を提供することができる。このような製剤は、単独で、または適する血漿濃度を与えるのに必要とされる即時放出成分と一緒にして投与しうると考えられる。
制御放出製剤は、活性成分を適する量で放出させるように制御するポリマーを含んでよい。そのポリマーは、当該技術分野において制御放出剤形を製造するのに慣用的に用いられるいずれかの制御放出ポリマーであってよい。このようなポリマーの例には、水不溶性ポリマー、水溶性ポリマー、腸溶ポリマー等およびそれらの混合物が含まれるが、これに制限されるわけではない。
適する水不溶性ポリマーには、セルロース誘導体であって、エチレンセルロースなどのもの；アクリルポリマーであって、ポリアクリルアミド、ポリアクリルデキストリン、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリメチルメタクリレートおよびメタクリル樹脂などのもの；ポリ酢酸ビニル；ポリ塩化ビニル；ポリエチレン；等；およびそれらの混合物が含まれるが、これに制限されるわけではない。
存在する場合、水不溶性ポリマーは、好ましくは、医薬組成物の約２重量％〜約３０重量％、より好ましくは、約４重量％〜約２５重量％、そして最も好ましくは、約６重量％〜約２０重量％を構成する。
適する水溶性ポリマーには、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、ポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）等およびそれらの混合物、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびキサンタンガムが含まれるが、これに制限されるわけではない。具体的には、水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。より具体的には、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。存在する場合、水溶性ポリマーは、好ましくは、医薬組成物の約０．０１重量％〜約８重量％、より好ましくは、約０．１重量％〜約４重量％、そして最も好ましくは、約０．２５重量％〜約２重量％である量で存在する。
適する腸溶ポリマーには、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、スチレンアクリルコポリマー、メタクリルコポリマー、無水マレイン酸コポリマー、セラック等およびそれらの混合物が含まれるが、これに制限されるわけではない。存在する場合、それは、好ましくは、医薬組成物の約２重量％〜約３０重量％、より好ましくは、約４重量％〜約２５重量％、そして最も好ましくは、医薬組成物の約６重量％〜約２０重量％で存在する。
適する放出制御性ポリマーは、一つまたはそれを超える上記ポリマーを含んでよい。例えば、水溶性ポリマーは、単独で用いることができる。一つの態様において、エチルセルロースは、単独で、または別の水溶性ポリマー、腸溶ポリマーまたは不溶性ポリマーとの組み合わせで用いられる。水不溶性ポリマーは、別の水不溶性ポリマー、腸溶ポリマーまたは水溶性ポリマーとの組み合わせで用いることができる。最後に、腸溶ポリマーは、別の腸溶ポリマー、水溶性ポリマーまたは水不溶性ポリマーとの組み合わせで用いることができる。水溶性ポリマーは、更に、水不溶性ポリマーとの組み合わせで用いることができる。別の態様において、エチルセルロースは、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースとの組み合わせで用いられる。更に、腸溶ポリマーは、単独で用いることもできる。更に、二つのポリアクリレートを用いることが可能である。更にもう一つの態様は、アクリル酸およびメタクリレートポリマーの組み合わせを用いる。制御放出ポリマーコーティングは、有機溶媒または水性ラテックス基材の分散でありうる。
放出制御性薄膜形成性ポリマーの量は、薬物を所望の量において所望の速度で放出させるように有効に制御するのに十分であるべきである。
存在することができるゲル化剤の例には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボマー、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等またはそれらの混合物などの物質が含まれる。
ゼラチン軟カプセル剤の製造には、本明細書中に定義のCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合することができる。ゼラチン硬カプセル剤は、上述の錠剤用賦形剤、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、セルロース誘導体かまたはゼラチンを用いた配合物の顆粒を含有することができる。更に、薬物の液状または半固形製剤は、ゼラチン硬カプセル中に充填することができる。
或いは、Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶は、延長した胃腸内保持を予定した薬物送達システム中に配合することができる。粘膜接着、浮遊、沈降、膨潤および変性（unfolding）、または胃排出を遅らせる薬理物質の共投与によるなどのいろいろな機構が可能である。粘膜接着の場合、適するポリマーを包含して、薬物送達システムを胃腸粘液層へ付着させ、同時に、薬物を放出する。適するポリマーには、ポリカルボフィル（polycarbophils）、カルボマー、アルギネート、キトサン、ガム、レクチン、セルロースおよびセルロース誘導体またはそれらの混合物が含まれる。浮遊の場合、送達システムは、閉じ込められたガスの室を含有する基質を包含する、または重炭酸ナトリウムなどの起泡性対を含む膨潤可能基質の使用によって投与後にこれらを発生させる；したがって、投薬ユニットは、胃液より低い嵩密度を有し且つ胃内に浮遊状態のままである。胃内保持の機構としての沈降または高密度化の場合、その剤形は、胃内容物の密度と比較して高い嵩密度を有する。このようなシステム、通常、多微粒子物は、幽門部近くの胃粘膜皺またはヒダに保持され、しかも胃壁の蠕動運動に耐える傾向があり、腸管輸送時間を有意に延長する。胃内保持のための制御放出薬物送達システムは、広範囲に検討されてきた（例えば、Journal of Controlled Release, 63(2000) 235-259,“Floating drug delivery systems: an approach to oral controlled drug delivery via gastric retention”Singh,B.N., Kim,K.H.; J Control. Release, 2003; 90(2): 143-62,“Expandable gastroretentivedosage forms”. Klausner E.A., Lavy E, Friedman M, Hoffman A.; AAPS Pharm. Sci. Tech. 2005; 6(3) Article 47“Floating drug delivery systems- a review”Arora,S., Ali,J., Ahuja,A., Khar,R.K., Baboota,S.; Exp. Opin. Drug. Deliv. 2006; 3(2): 217-33,“Gastroretentive drug delivery systems”. StreubelA, Siepmann J, Bodmeier R. を参照されたい）。
経口適用のための液状製剤は、シロップ剤または懸濁剤、例えば、本明細書中に定義の Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶を含有する、残余が、エタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物および糖である液剤の形であってよい。場合により、このような液状製剤は、着色剤、着香剤、サッカリン、および増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース、または当業者に知られている他の賦形剤を含有してよい。
本明細書中に定義のCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶は、国際特許出願ＷＯ００／３４２８３号に開示のＰ２Ｔ（Ｐ２ＹＡＤＰまたはＰ２ＴＡＣ）受容体アンタゴニストとして作用するCompound Ａと、抗血小板薬として作用するアセチルサリチル酸を遊離すると考えられる。本明細書中に記載のCompound ＡおよびCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶の薬理学的性質は、例えば、国際特許出願ＷＯ００／３４２８３号に示された一つまたはそれを超える手順を用いて評価することができる。例えば、洗浄済みヒト血小板中のＰ２Ｔ（Ｐ２ＹＡＤＰまたはＰ２ＴＡＣ）受容体アゴニスト／アンタゴニスト活性の検定用標品は、国際特許出願ＷＯ００／３４２８３号に示され、この場合、アンタゴニスト効力は、対照ＡＤＰ応答の阻害％として推定して、ＩＣ５０を得る。ＷＯ００／３４２８３号において、そこに例示された配合物は、５．０より大のｐＩＣ５０値を有すると報告されている。
本発明を、本明細書中において次の非制限実施例、データおよび図面によって詳しく説明するが、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）収率は、単に例示のために与えられていて、必ずしも、達成可能な最大値ではない；
（ｉｉ）生成物を播種用に用いる場合、それは、以前に知られているまたは開示されている方法によって得ることができる。
共形成物アセチルサリチル酸（本明細書中において同じ意味でアスピリンとも称される）は、容易に入手可能な材料であり、（その関係のある内容が本明細書中に援用される、本明細書中に挙げたＰＣＴ出願に記載のように製造することができる）Compound Ａについての次の実験で用いた。
用いることができる標準的な分析法には、ＸＲＰＤ、Ｈ結合を特性決定するのに役立つＦＴＩＲ、固体状態ＮＭＲ、溶液状態ＮＭＲ、ＤＳＣおよびＴＧＡが含まれる。更なる詳細を、実施例におよびＸ線粉末回折についての次の段落に与える。
当該技術分野において、（用いられる装置、試料標品または試験機などの）測定条件に依存して一つまたはそれを超える測定誤差を有するＸ線粉末回折図形を得ることがありうるということは知られている。具体的には、概して、Ｘ線粉末回折図形の強度は、測定条件および試料標品に依存して変動することがありうるということが知られている。例えば、Ｘ線粉末回折の業者は、ピークの相対強度が、試験下の試料の配向にしたがっておよび用いられる計測器のタイプおよび設定で変わることがありうるので、本明細書中に包含されるＸＲＰＤ痕跡の強度は、詳しく説明するものであり、絶対比較に用いることを予定していないということを理解するであろう。
当業者は、更に、反射の位置が、回折計中の試料が位置する正確な高さおよび回折計のゼロ検定によって影響されうるということを理解するであろう。試料の表面平坦性も、僅かな作用を有することがありうる。したがって、当業者は、本明細書中に与えられている回折図形データを、絶対と解釈すべきではないということを理解するであろう（追加の情報については、Jenkins, R & Snyder, R.L.‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’John Wiley & Sons, 1996 を参照されたい）。
更に、概して、Ｘ線粉末ディフラクトグラムの回折角の測定誤差は、約２θ＝０．５°またはそれ未満（またはより好適には、約２θ＝０．２°またはそれ未満）であり、このような程度の測定誤差は、Ｘ線粉末回折図形を考える時に、および上の本文中におよび本明細書中の表に挙げられるピーク位置を解釈する時に考慮すべきであるということが上に述べられている。５Å未満のＤ面間隔値は、２小数位（典型的に、＋／−０．０５Åの誤差限界）に見積もり、５Åを超える値は、１小数位（典型的に、＋／−０．５Åの誤差限界）の概数にしてよく、そしてここにおいて、２θ値は、＋／−０．２°である。
実施例１：Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶のスラリーによる製造
アセチルサリチル酸（アスピリン）を、６００μＬのジクロロメタンに、懸濁液が得られ且つ固体が消えずに残るまで、音波処理しながら加えた。Compound Ａ Form II（ＷＯ０１／９２２６２号を参照されたい）を、得られた混合物に、アスピリンおよび Compound Ａ双方が固相中に存在するまで加えた。
固相中の双方の材料の存在は、目視検査によって確かめた；アスピリンは、針状晶癖を有し、Compound Ａは、小粒子から成った。
得られたスラリーを、周囲温度で約２時間撹拌後、遠心分離した。その液体を、傾瀉によって取り出し、そして５０ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）のCompound Ａ Form IIおよび１８ｍｇ（０．０１０ｍｍｏｌ）のアスピリンの固体混合物で処理した。得られたスラリーを、周囲温度で約３日間撹拌して、必要な追加のジクロロメタンを加えた後、真空濾過した。
さらさらした白色粉末である得られた固体（６７ｍｇ）を、ＸＲＰＤによって分析した。
ＸＲＰＤは、Compound Ａのまたはアスピリンの既知の形によって説明され得ないピークを含んだ。次に、これらピークを、Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶として示されるものであると確認した（実施例４および図１を参照されたい）。
実施例２：Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶のスラリーによる製造
Compound Ａ Form IIIは、Form II（ＷＯ０１／９２２６２号を参照されたい）をジクロロメタン中において、Form III種結晶材料（例えば、ＷＯ０１／９２２６２号に記載のように製造した）と一緒に室温で２日間スラリーにすることによって製造した。
ヘキサン（０．７５ｍＬ）を、３．３ｍｇ（０．００６３１ｍｍｏｌ）のCompound Ａ Form III（上記のように製造した）および３．６ｍｇ（０．０１２０ｍｍｏｌ）のアスピリンの混合物に加えた。得られた混合物を、５０μＬずつのジクロロメタンで、添加の間に音波処理を伴って、全部の固体が溶解するまで処理した（１．４ｍＬを要した）。その溶液を、３１．１ｍｇ（０．０５９５ｍｍｏｌ）のCompound Ａ Form III（上記のように製造した）および１０．７ｍｇ（０．０５９４ｍｍｏｌ）のアスピリンの混合物に加えた。得られたスラリーを、周囲温度で１１日間撹拌し、遠心分離した。その液体を、傾瀉によって除去し、そして固体を、乾燥空気流中で乾燥させて、３５．２ｍｇのCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶を生じた（３：２のCompound Ａ：アセチルサリチル酸の共結晶化学量論に基づく７８％収率−実施例３を参照されたい）。
得られた固体は、実施例４に挙げるピーク（図１を参照されたい）と一致するディフラクトグラムを与えた。
実施例３：Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶の冷却による製造
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）を、３１．０ｍｇ（０．０５９３ｍｍｏｌ）のCompound Ａ Form III（実施例２に記載のように製造した）および１０．７ｍｇ（０．０５９４ｍｍｏｌ）のアスピリンの混合物に加えた。その混合物の音波処理は、僅かに濁った溶液を生じ、それに、約５ｍｇの共結晶（例えば、実施例２の場合のように製造した）を播種し、そして冷蔵庫中で一晩保持し、その時間中に結晶化が起こった。白色固体を、真空濾過によって回収して、２０．８ｍｇの固体材料を得た（３：２のCompound Ａ：アセチルサリチル酸の共結晶化学量論に基づく５４％収率−下を参照されたい）。
得られた固体は、ＸＲＰＤディフラクトグラム中にCompound Ａまたはアスピリンの多形の形跡を伴うことなく、Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶について実施例４に挙げるピーク（図１を参照されたい）と一致するＸＲＰディフラクトグラムを与えた。
１Ｈ溶液状態ＮＭＲスペクトルピークの積分は、近似的に３：２のCompound Ａ：アセチルサリチル酸化学量論を有する共結晶材料を示している、Compound Ａに関して近似的に２：３の比率のアスピリンと一致する水素を示した。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、約８０℃で吸熱イベントを伴い且つアスピリンかまたは４種類のCompound Ａの多形の形に起因する明確な融解イベントを伴うことなく、実施例４の場合（図２を参照されたい）と広く一致する痕跡を生じた。
熱重量測定分析（ＴＧＡ）は、実施例４の場合（図３を参照されたい）と一致し、そしてＤＣＭ溶媒和化合物について予想されるいずれの損失％ｗ／ｗよりも有意に低い１％ｗ／ｗの質量損失を約１００℃まで生じた。１００〜２２５℃で１５．４％ｗ／ｗの追加の損失は、アスピリン共形成物の揮発／分解に起因する（計算値１８．７％ｗ／ｗ）。
実施例１〜３の分析詳細
ＸＲＰＤ分析は、Vortex Silicon Multi-Cathode検出器を装備したScintag Ｘ１ Advanced Diffraction Systemで行った。データは、ＣｕＫα線（１．５４１８Å）を用いて集めた。Ｘ線管の電圧およびアンペア数は、それぞれ、４５ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。用いられたスリットは、１ｍｍ発散スリット、２ｍｍ管散乱スリット、０．５ｍｍ検出器散乱スリットおよび０．３ｍｍ参照スリットであった。データは、２〜４０°２θの連続モードで、０．０２度ステップおよび１秒収集時間／ステップを用いて集めた。各々の試料は、ステンレス鋼製ホルダーの１ｍｍ深さ丸底ウェル中にそれを入れ且つその表面をスライドガラスで平らにすることによって分析用に調製した。
ＤＳＣ分析は、ＴＡ Instruments ２９２０計測器を用いて行った。試料は、クリンプ加工済みアルミニウム製パン中で調製し、そして分析の際に窒素流下で保持した。加熱速度は、１０℃／分であった。
熱重量測定分析（ＴＧＡ）は、ＴＡ Instruments ２０５０計測器を用いて行った。試料は、分析の際に窒素流下で保持した。加熱速度は、１０℃／分であった。
液体状態１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、パデュー大学化学科にあるBruker ＤＲＸ−５００スペクトロメーターで得た。試料は、材料をクロロホルム−ｄ３中に溶解させることによって調製した。溶液を濾過し、そして次のスペクトル獲得のために個々の５ｍｍＮＭＲ管中に入れた。
温度制御された（２８９Ｋ）１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４９９．８９ＭＨｚの観測用周波数および３０°パルス幅（１０．８μ秒）において、３２ｋデータポイント、６４相互平均走査、２．３４０秒の獲得時間、７．０ｋＨｚ掃引幅および２．０秒のパルス間遅延時間で操作する５ｍｍクリオプローブ（cryoprobe）を利用したＤＲＸ−５００で得た。データ処理（ＦＩＤのフーリエ変換、位相調整、ベースライン補正、積分、画像作成）は、ＮＭＲデータ処理プログラムＮＵＴＳ Lite（Acorn NMR Inc.）で行った。スペクトルは、ＣＨＣｌ３の７．２４ｐｐｍピークを参照とした。
実施例４：Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶の冷却による更なる製造
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２３ｍＬ）を、１．０４ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ）のCompound Ａ Form III（実施例２を参照されたい）および３６０ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）のアスピリンの混合物に加えた。その混合物の音波処理は、僅かに濁った溶液を生じ、それを約１０分間冷却後、約２５ｍｇのCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶（例えば、実施例２に記載のように製造した）を播種した。その試料を、冷蔵庫中で約３日間保持し、その時間中に結晶化が起こった。白色固体を、真空濾過によって回収し、そしてＰ２Ｏ５デシケーター中に真空下で２時間入れて、８５１ｍｇのCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶を生じた（３：２のCompound Ａ：アセチルサリチル酸の共結晶化学量論に基づく６７％収率−実施例３を参照されたい）。
実施例４分析詳細
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
データは、Philips Ｘ−Pert ＭＰＤ試験機を用いて、θ−２θ配置において２°〜４０°２θの走査範囲にわたって、０．０１６７°増分につき５９９５秒暴露で、１／３２°入射ビームで集めた。Ｘ線は、４５ｋＶおよび４０ｍＡで操作される銅ロングファインフォーカス管によって発生した。銅Ｘ線の波長は、１．５４０５Å（Ｋα１）であった。データは、約２ｍｇの試料を上に置いたゼロバックグラウンドホルダーで集めた。そのホルダーは、ケイ素の単結晶から作られていて、それを非回折平面に沿って切断後、光学的に平らな仕上げに磨いた。この表面上に入射するＸ線は、Bragg消衰によって無効にした。
試料のＸＲＰＤは、Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶による強い反射を３２．３Å、２４．５Å、１２．１Å、１０．２Å、９．８Åおよび９．０Åに、より詳しくは、３２．３Å、２４．５Å、１８．６Å、１４．４Å、１２．１Å、１０．２Å、９．８Å、９．４Å、９．０Åおよび７．８にÅに含む回折図形を生じた。
Figure 2014516982
Figure 2014516982
図１は、Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶のＸＲＰＤ図形を示す。
この材料のディフラクトグラムは、結晶性アスピリンの存在の形跡も、Compound Ａの既知の結晶形についても示していないということに注目されたい。
熱重量測定分析および示差走査熱量測定
熱データは、ＴＧＡ２０５０計測器を用いて集めた。試料は、分析の際に窒素流下で保持した。加熱速度は、１０℃／分であった。
熱重量測定分析（ＴＧＡ）は、質量損失が認められる二つの明瞭な領域が存在するということを示す（図３を参照されたい）。溶液状態ＮＭＲで認められるＤＣＭの存在と一致する、質量が１％未満減少する約８０℃での第一のもの。質量が１７％減少する第二の質量損失は、アスピリン共形成物の部分揮発に起因する（計算値１８．７％ｗ／ｗ）。
更に、Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（図２を参照されたい）は、Compound Ａのまたはアスピリンの既知の結晶形の融点のいずれかの４０℃以内に熱的イベントを示さなかった（Compound Ａの既知の結晶形は、約１２７〜１５２℃の範囲内で融解し、そして結晶性アスピリンは、約１３８℃で融解する）。ＤＳＣは、実施例３において得られた結果と一致する。図２において、痕跡Ａは、Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶を示し、痕跡Ｂは、Compound Ａ Form IIを示し、そして痕跡Ｃは、アセチルサリチル酸を示す。
熱分析は、Compound Ａのまたはアスピリンの既知の結晶形のいずれの存在も示さない。ＴＧＡは、無水物共結晶材料を示す。
赤外分光法
ＩＲスペクトル（図４および図５を参照されたい）は、Nicolet ６７００ＦＴ−ＩＲシステムにおいて、Golden ゲートＡＴＲ，ＣＤＦＩＲ００４で得た。４ｃｍ−１の分解能を、集められた３２走査について用いた。４０００〜６００ｃｍ−１の走査範囲を、２０ｃＮｍのトルクで用いた。
赤外分光法データは、Compound Ａおよびアスピリン双方によるバンドの存在を示すが、シフトしている。ピークの位置における、特に、水素結合の領域におけるシフトは、その形が、単純な物理的混合物ではなく、共結晶形成を示していることを示す。共結晶に特異的なピークには、３２６６（ａ）ｃｍ−１、３１９０（ａ）ｃｍ−１、１７３０ｃｍ−１、１５９０（ａ）ｃｍ−１、１５２１（ａ）ｃｍ−１、１１９９（ａ）ｃｍ−１、６９９（ａｓａ）ｃｍ−１が含まれ、より具体的には、更に、１４６１ｃｍ−１、１４３０ｃｍ−１、１３２２ｃｍ−１、１１１４ｃｍ−１、１０６６ｃｍ−１、１０８０ｃｍ−１、１０６１ｃｍ−１、９０２ｃｍ−１、８１２ｃｍ−１、７７９ｃｍ−１、７４５ｃｍ−１、６７６ｃｍ−１、６２７ｃｍ−１が含まれる（ここにおいて、ａｓａ＝アセチルサリチル酸ピーク、ａ＝Compound Ａピーク）。
参照のために、Compound Ａ Form IIの赤外分光法は、３３７３ｃｍ−１、３２４８ｃｍ−１、３１７７ｃｍ−１、２９６２ｃｍ−１、２９２４ｃｍ−１および２９０７ｃｍ−１に顕著なピークを示す。
参照のために、Compound Ａ Form IIIの赤外分光法は、３３７６ｃｍ−１、２９１３ｃｍ−１、２８７１ｃｍ−１、１５１９ｃｍ−１、１１０７ｃｍ−１、１０９０ｃｍ−１および１０４９ｃｍ−１に顕著なピークを示す。
参照のために、アスピリンの赤外分光法は、２２８２ｃｍ−１、２６５４ｃｍ−１、２５８３ｃｍ−１、２５４２ｃｍ−１、１７４９ｃｍ−１、１６７８ｃｍ−１、１４８２ｃｍ−１、１４１７ｃｍ−１、１３６５ｃｍ−１、１１８１ｃｍ−１、１１３４ｃｍ−１および１０１１ｃｍ−１に顕著なピークを示す。
固体状態 １３ Ｃ ＮＭＲ
固体状態１３Ｃ ＮＭＲデータ（図６〜図１０を参照されたい）は、Bruker Avance ５００ＭＨｚスペクトロメーターで集めた。１３Ｃ実験には、１２ＫＨｚの回転速度をマジック角度で用いた。
共結晶の１３Ｃ固体状態ＮＭＲは、共結晶に特異的である化学シフトを１６６．８ｐｐｍ、１６６．０ｐｐｍ、１３４．１ｐｐｍ、１３２．５ｐｐｍおよび２３．３ｐｐｍに、より具体的には、１６６．８ｐｐｍ、１５３．８ｐｐｍ、１６６．０ｐｐｍ、１５３．８ｐｐｍ、１３４．１ｐｐｍ、１３２．５ｐｐｍ、１２３．９ｐｐｍ、７４．７ｐｐｍ、６９．０ｐｐｍおよび２３．３ｐｐｍに含むピークを生じた。
液体状態 １ Ｈ ＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲは、Bruker Avance ５００ＭＨｚＮＭＲスペクトロメーターを用いて集めた。試料は、重水素化ＤＭＳＯ溶媒中に溶解させることによって調製した。
液体状態１Ｈ ＮＭＲ（図１１を参照されたい）を用いて、Compound Ａおよびアスピリンの相対シグナルを測定したが、それらは、実施例３による分析と一致し且つCompound Ａ：アスピリンの３：２共結晶を近似的に示している３：２．３（Compound Ａ：アスピリン）の比率で存在したことが分かった。更に、少量のＤＣＭは、そのＮＭＲにおいて、Compound Ａに相対して０．１％ｍｏｌのレベルで観測可能である。図１１において、Ａは、アセチルサリチル酸の相対積分を示し、Ｂは、Compound Ａの相対積分を示す。
実施例５：溶解研究
微量溶解研究は、９ｍｇ試料のCompound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶（実施例４に記載のように製造した）またはCompound Ａ Form IIについて、２５ｍｌの（ｉ）ミセル形成性成分不含の空腹時腸液（Fasted intestinal fluid）（Fassif）（ブランク Fassif と称する）および（ii）模擬胃液（Simulated Gastric Fluid）（ＳＧＦ）双方中で行った。試料を、マグネチックスターラーで撹拌し、アリコートを、適当な時間間隔で採取し、遠心分離し、上澄みをＨＰＬＣで分析し、そして Compound Ａの濃度を、時間の関数として測定した。
模擬胃液（ＳＧＦ）媒質は、１３１．５ｍｌの１ＭのＨＣｌを４ｇのＮａＣｌに加えることによって調製し、得られた溶液を、ミリＱ水（脱イオン水）で２リットルとした。
ミセル形成性成分不含の空腹時腸液（ブランク Fassif）媒質は、１ＬのミリＱ水中の０．３４８ｇのＮａＯＨペレット、３．９５４ｇのＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏおよび６．１８６ｇのＮａＣｌから調製した。次に、そのｐＨを、１ＮのＮａＯＨまたは１ＮのＨＣｌでｐＨ６．５に調整した。
微量溶解研究は、Compound Ａ：アスピリン共結晶（Compound Ａ：アセチルサリチル酸共結晶）が、ブランクFassif中（図１２、表３Ａおよび表３Ｂを参照されたい）およびＳＧＦ中（図１３、表４Ａおよび表４Ｂを参照されたい）双方において、Compound ＡのForm IIと比較して約２倍の溶解度増加を示したということを示した。
Figure 2014516982
Figure 2014516982
Figure 2014516982
Figure 2014516982

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2014516982
     を有する化合物｛１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β］｝−３−（７−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオールおよび共形成物分子の共結晶であって、共形成物分子がアセチルサリチル酸である、共結晶。
  2. 次の表
    Figure 2014516982
     （ここにおいて、２θ値は、＋／−０．２°である）
    に示されるピークを含むＸ線粉末回折図形を有することを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびアセチルサリチル酸の共結晶。
  3. 請求項２に記載のものに加えて、次の表
    Figure 2014516982
     （ここにおいて、２θ値は、＋／−０．２°である）
    に示されるピークを含むＸ線粉末回折図形を有することを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物およびアセチルサリチル酸の共結晶。
  4. 約３：２のCompound Ａ：アセチルサリチル酸の化学量論を有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物およびアセチルサリチル酸の共結晶。
  5. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびアセチルサリチル酸の共結晶を製造する方法であって、ジクロロメタンなどの適する溶媒中の式（Ｉ）の化合物およびアセチルサリチル酸の懸濁液を混合することを含む方法。
  6. 式（Ｉ）の化合物の多形IIIを用いる、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物およびアセチルサリチル酸の共結晶を製造する方法。
  7. 医薬組成物であって、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物およびアセチルサリチル酸の共結晶、および薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物。
  8. 療法で用いるための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物およびアセチルサリチル酸の共結晶。
  9. 冠状動脈疾患、脳血管疾患または末梢血管疾患を有する患者の動脈血栓性合併症の予防に用いるための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物およびアセチルサリチル酸の共結晶。
  10. 冠状動脈疾患、脳血管疾患または末梢血管疾患を有する患者の動脈血栓性合併症の予防に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物およびアセチルサリチル酸の共結晶の使用。
  11. 冠状動脈疾患、脳血管疾患または末梢血管疾患を有する患者の動脈血栓性合併症を処置する方法であって、治療的有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物およびアセチルサリチル酸の共結晶を投与することによる方法。
JP2014513246A 2011-06-01 2012-05-31 新規なチカグレロル共結晶 Pending JP2014516982A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161491949P 2011-06-01 2011-06-01
US61/491,949 2011-06-01
PCT/GB2012/051222 WO2012164286A1 (en) 2011-06-01 2012-05-31 Novel ticagrelor co - crystal

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2014516982A true JP2014516982A (ja) 2014-07-17

Family

ID=46275902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014513246A Pending JP2014516982A (ja) 2011-06-01 2012-05-31 新規なチカグレロル共結晶

Country Status (12)

Country Link
US (2) US9101642B2 (ja)
EP (1) EP2714047A1 (ja)
JP (1) JP2014516982A (ja)
KR (1) KR20140028011A (ja)
CN (1) CN103764149A (ja)
AU (1) AU2012264432A1 (ja)
BR (1) BR112013030547A2 (ja)
CA (1) CA2836394A1 (ja)
MX (1) MX2013014035A (ja)
RU (1) RU2013154741A (ja)
WO (1) WO2012164286A1 (ja)
ZA (1) ZA201309670B (ja)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013150495A2 (en) 2012-04-05 2013-10-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
CN104098572A (zh) * 2013-04-08 2014-10-15 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 替卡格雷共晶型
BR112015029894A2 (pt) 2013-05-29 2017-07-25 Ratiopharm Gmbh forma de dosagem farmacêutica sólida
EP2816043A1 (en) * 2013-06-21 2014-12-24 LEK Pharmaceuticals d.d. Spherical ticagrelor particles
WO2015013083A1 (en) * 2013-07-22 2015-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Co-crystal of the par-1 receptor antagonist vorapaxar and aspirin
CN104341423B (zh) * 2013-08-02 2017-03-01 上海京新生物医药有限公司 替格瑞洛的一水合物及其制备方法与在制药中的应用
CN103601726B (zh) * 2013-12-02 2016-09-28 浙江大学 两种替格瑞洛药物共晶及其制备方法
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
WO2016050867A1 (en) 2014-10-01 2016-04-07 Medimmune Limited Antibodies to ticagrelor and methods of use
WO2016116942A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Anlon Chemical Research Organization Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin
RU2707959C2 (ru) * 2015-01-27 2019-12-03 Астразенека Аб Способ лечения или профилактики атеротромботических явлений у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе
WO2016168949A1 (zh) * 2015-04-22 2016-10-27 陈秀兰 一种含有三氟柳的药物组合物
CN106902121A (zh) * 2015-12-22 2017-06-30 江苏万邦生化医药股份有限公司 替格瑞洛在过敏性紫癜性肾炎辅助治疗药物中的应用
ES2731658T3 (es) * 2016-09-09 2019-11-18 Univ Liege Derivados triazolo(4,5-d)pirimidina para uso en la prevención y tratamiento de infección bacteriana
US10905691B2 (en) 2016-09-09 2021-02-02 Université de Liège Use of triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives for prevention and treatment of bacterial infection
US20210347915A1 (en) 2018-09-20 2021-11-11 Phasebio Pharmaceuticals, Inc. Methods of reversing ticagrelor activity

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW530058B (en) 1997-07-22 2003-05-01 Astra Pharma Prod Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounos and their use and process for preparation
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
GB0013407D0 (en) 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
SE0101932D0 (sv) * 2001-05-31 2001-05-31 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations
RU2012126029A (ru) * 2009-12-03 2014-01-10 Астразенека Аб Сокристаллы триазоло[4,5 d]пиримидинового ингибитора агрегации тромбоцитов

Also Published As

Publication number Publication date
BR112013030547A2 (pt) 2016-09-27
CN103764149A (zh) 2014-04-30
WO2012164286A1 (en) 2012-12-06
MX2013014035A (es) 2014-01-23
KR20140028011A (ko) 2014-03-07
RU2013154741A (ru) 2015-07-20
CA2836394A1 (en) 2012-12-06
AU2012264432A1 (en) 2014-01-09
ZA201309670B (en) 2015-10-28
US20140148403A1 (en) 2014-05-29
EP2714047A1 (en) 2014-04-09
US20160176912A1 (en) 2016-06-23
US9101642B2 (en) 2015-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2014516982A (ja) 新規なチカグレロル共結晶
JP2013512886A (ja) 血小板の凝集阻害剤トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン共結晶
CN1835951B (zh) 选择性cdk4抑制剂的羟乙基磺酸盐
JP5684192B2 (ja) トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物の新規な結晶形及び非晶形
CN110054624B (zh) 盐酸小檗碱与咖啡酸共晶物及制备方法和其组合物与用途
JP6150888B2 (ja) リファキシミン及びアミノ酸を含む医薬組成物、その調製方法及びその使用
CA2919522A1 (en) Formulation of syk inhibitors
ES2880999T3 (es) Sal de tosilato cristalina de un inhibidor selectivo de PI3K delta para uso en formulaciones farmacéuticas
JP6126040B2 (ja) ニコサミド（Ｎｉｃｏｕｓａｍｉｄｅ）化合物の五つの晶型、その製法やその薬物組合と用途
WO2016155670A1 (zh) 一种cdk抑制剂和mek抑制剂的共晶及其制备方法
CN110041326B (zh) 盐酸小檗碱与反丁烯二酸共晶物及制备方法和其组合物与用途
WO2016155578A1 (zh) 达格列净的新晶型及其制备方法
TWI815820B (zh) ２－（５－（４－（２－嗎啉乙氧基）苯基）吡啶－２－基）－ｎ－芐乙醯胺之固態形式
US20080113936A1 (en) Process for the preparation of adsorbates of valsartan and/or its solvates or hydrates
CN107129502B (zh) EOC315 Mod.I晶型化合物及其制备方法
CN102245606B (zh) 新化合物
CN115124420B (zh) 大黄酸与苦参碱共晶物水合物及制备方法和其组合物与用途
JP2023536068A (ja) クレノラニブの結晶形態およびそれを用いる方法
TW202245780A (zh) 用於治療神經膠質母細胞瘤之方法
CN115073330A (zh) 二甲双胍肉桂酸盐及制备方法和其组合物与用途