MX2013014035A

MX2013014035A - Nuevo co-cristal ticagrelor.

Info

Publication number: MX2013014035A
Application number: MX2013014035A
Authority: MX
Inventors: Stephen David Cosgrove; David Thomas Jonaitis; Jonathan Charles Derrick Sutch
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2011-06-01
Filing date: 2012-05-31
Publication date: 2014-01-23
Also published as: JP2014516982A; RU2013154741A; US20160176912A1; US9101642B2; EP2714047A1; CA2836394A1; AU2012264432A1; BR112013030547A2; ZA201309670B; WO2012164286A1; CN103764149A; US20140148403A1; KR20140028011A

Abstract

La presente invención se refiere a un co-cristal nuevo del compuesto de fórmula (I): (Ver Formula) en donde la molécula co-formadora es ácido acetilsalicílico, con procesos para la preparación del co-cristal, con composiciones farmacéuticas que contienen el co-cristal, con el uso de dicho co-cristal en la producción de un medicamento para uso en la prevención de complicaciones trombóticas arteriales en pacientes con arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular o enfermedad vascular periférica y con métodos para tratar dichas enfermedades en humanos o animales mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho co-cristal.

Description

NUEVO CO-C ISTAL TICAGRELOR Campo de la Invención La presente invención se refiere a un nuevo co-cristal y más particularmente, a una nueva forma de co-cristal del compuesto de formula (I): (l) El compuesto de fórmula (I) se denomina convencionalmente: {1 S-[1 a,2a,3ß(1 S*,2ft*),5 ]}-3-(7-{[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino}-5-(propiltio)-3 --1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il)-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1 ,2-diol y también se conoce como ticagrelor, en lo sucesivo denominado Compuesto A para facilitar su descripción.

Más específicamente, la invención se refiere a un co-cristal del Compuesto A, a procesos para la preparación, para composiciones farmacéuticas que contienen el co-cristal del Compuesto A, para el uso del co-cristal del Compuesto A en la fabricación de un medicamento para uso en la prevención de complicaciones trombóticas arteriales en pacientes con arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular o enfermedad vascular periférica y a métodos para tratar tales enfermedades en el cuerpo humano o un animal, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un co-cristal del Compuesto A.

La adhesión y agregación plaquetarias están iniciando los eventos en la trombosis arterial. Aunque el proceso de la adhesión plaquetaria en la superficie sub-endotelial puede jugar un papel importante en la reparación de las paredes de los vasos dañados, la agregación plaquetaria que esto inicia puede precipitar una oclusión trombótica aguda de lechos vasculares vitales, que genera situaciones de alta morbilidad como infarto de miocardio y angina inestable. El éxito de las intervenciones usadas para evitar o aliviar estos trastornos, como la trombólisis y la angioplastia también se ve comprometido por la oclusión o re-oclusión mediada por plaquetas.

Se ha descubierto que la adenosina 5'-difosfato (ADP) actúa como un mediador clave de la trombosis. La agregación plaquetaria inducida por ADP es mediada por el subtipo de receptor P2r ubicado en la membrana plaquetaria. El receptor P2T (también conocido como P2YADP o P2TAC o P2Y12) está involucrado principalmente en la mediación de la agregación/activación plaquetaria y es un receptor acoplado a la proteína G. Las características farmacológicas de este receptor se han descrito, por ejemplo, en las referencias de Humphries et al., Br. J. Pharmacology (1994), 113, 1057-1063, y Fagura et al., Br. J. Pharmacology (1998) 124, 157-164. Se ha demostrado que los antagonistas en este receptor ofrecen mejoras significativas en otros agentes anti-trombóticos (ver J. Med. Chem. (1999) 42, 213).

La Solicitud de Patente Internacional PCT WO 99/05143 describe genéricamente una serie de compuestos de triazol[4,5-djpirimidina que tienen una actividad como antagonistas de P2T (P2Y ADP o 2TAC)- El compuesto A que comprende por el alcance genérico de la Solicitud de Patente Internacional PCT WO 99/05143. El compuesto A exhibe una alta potencia como antagonista de P2r (P2YADP O P2TAC) y tiene una estabilidad metabólica y una biodisponibilidad sorprendentemente altas. El compuesto A se ejemplifica específicamente en la Solicitud de Patente Internacional WO 00/34283 y puede existir en un número de formas sustancialmente cristalinas diferentes denominadas en adelante Polimorfo I, Polimorfo II, Polimorfo III y Polimorfo IV (o respectivamente, Forma I, Forma II, Forma III, y Forma IV) como se describe en la Solicitud de Patente Internacional PCT WO 01 /92262.

Las formas alternativas de compuestos en la forma de un co-cristal pueden ser útiles para facilitar la fabricación y procesamiento, por ejemplo, de formas de comprimidos y además, pueden tener potencial para propiedades de modulación como solubilidad, disolución, absorción, biodisponibilidad, y/o higroscopicidad sobre la forma libre.

El uso de aspirina (ácido acetilsalicí lico) como un tratamiento para pacientes que sufren o corren riesgo de contraer una gama de enfermedades cardiovasculares, se reconoce como norma mundial de asistencia. La terapia combinada de inhibición plaquetaria con un inhibidor de P2Y12 y ácido acetilsalicílico se reconoce como una norma mundial de asistencia en pacientes con síndrome coronario agudo.

Se ha descubierto que el Compuesto A forma un co-cristal con una molécula co-formadora específica.

De acuerdo con, la presente invención proporciona un co-cristal del compuesto {1 S-[1 a,2a,3ß(1 S*,2fl*),53]}-3-(7-{[2-(3,4-d ifluorofe nil)ciclopropil]amino}-5-(propiltio)-3H- 1,2,3 -triazol [4,5-d]pirimidin-3-il)-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1 ,2-diol de fórmula (I) y una molécula co-formadora (l) en donde la molécula co-formadora es ácido acetilsalicílico. Ácido acetilsalicílico El ácido acetilsalicílico también se conoce como aspirina y los términos se usan indistintamente en el presente documento.

Para evitar cualquier duda, el término co-cristal (o cocristal) se refiere a un sistema multicomponente en donde existe una molécula o moléculas de API receptoras (ingrediente farmacéutico activo) y la molécula huésped (o co-formadora). En un co-cristal, tanto la molécula de API como la molécula huésped (o co-formadora) existen como un sólido a temperatura ambiente cuando están por sí solas en su forma pura (para distinguir el co-cristal de solvatos o hidratos). Las sales, en donde se produce un intercambio significativo o completo de protones entre la molécula de API y la molécula huésped, se excluyen de esta definición particular. En un co-cristal, las moléculas de API y co-formadoras interactúan mediante la unión de hidrógeno y posiblemente otras interacciones no-covalentes. Puede notarse que un co-cristal puede formar solvatos por sí mismo, que incluyen hidratos.

La presente invención proporciona un co-cristal de Compuesto A con la molécula co-formadora ácido acetilsalicílico y proporciona un co-cristal en donde tanto la molécula huésped y la molécula co-formadora son API (ingredientes farmacéuticos activos).

La invención también cubre el co-cristal en una forma polimórfica o solvatada (por ejemplo hidratada).

De conformidad con la presente invención se proporciona un co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico donde dicho co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X con picos específicos en aproximadamente 2-theta (o d-espaciado) como se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1: Reflexiones Primarias que Distinquen al Co-Cristal de Compuesto A: Ácido Acetilsalicílico de Compuesto A o Formas Sólidas de Aspirina Sólida De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico en donde dicho co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X con picos específicos (además de aquellos en la Tabla 1) en aproximadamente 2-theta (o d-espaciado) como se muestra en la Tabla 2.

Tabla 2: Reflexiones Secundarias que Distinquen al Co-Cristal de Compuesto a: Ácido Acetilsalicílico del Compuesto A o Formas Sólidas de Aspirina Pura En las Tablas 1 y 2, los valores de d-espaciado por debajo de 5Á se calculan a 2 decimales (margen de error generalmente +/- 0.05 A), los valores por encima de 5A pueden redondearse a un decimal (margen de error generalmente +/- 0.5A) y en donde los valores 2-theta son +/- 0.2°.

En otro aspecto de la invención, el co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 1.

El co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico tiene un mejor perfil de solubilidad en comparación con la Forma II del Compuesto A de forma libre (ver WO 01/92262), ver Ejemplo 5 del presente documento. Las propiedades del co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico pueden permitir opciones de formulación alternativas para el Compuesto A.

En una modalidad específica de la invención, se proporciona un co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico con una estequiometria del Compuesto A: ácido acetilsalicílico de aproximadamente 3:2 (ver Ejemplos en el presente documento). La invención también cubre el co-cristal en otras estequiometrias del Compuesto A: ácido acetilsalicílico.

En la preparación del co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico como se define en el presente documento, se puede observar un intervalo medido del Compuesto A: proporciones molares de ácido acetilsalicílico, lo que refleja una mezcla del co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico y un exceso molar del Compuesto A y/o ácido acetilsalicílico no incorporado en el co-cristal.

Las mezclas que comprenden co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico como se define en el presente documento con un Compuesto A libre y/o ácido acetilsalicílico se encuentran dentro del alcance de la presente invención; por ejemplo, mezclas que comprenden entre un 50% en peso y un 90% en peso de Compuesto A: ácido acetilsalicílico y la porción restante que comprende ácido acetilsalicílico en forma libre y/o Compuesto A en forma libre. El ácido acetilsalicílico restante y/o Compuesto A en forma libre pueden tener una forma amorfa o cristalina.

Las mezclas que comprenden co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico están comprendidas en la invención e incluyen, por ejemplo, más que aproximadamente un 60% de co-cristal, como por ejemplo, más que aproximadamente un 80%, particularmente más que aproximadamente un 90%, más particularmente más que aproximadamente un 95% de co-cristal, donde el % de co-cristal se refiere al % en peso de la masa total de la muestra de co-cristal.

En una modalidad específica adicional de la invención, el co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico, está en una mezcla sustancialmente libre de otras formas del Compuesto A y/o sustancialmente libre de ácido acetilsalicílico en exceso y/o Compuesto A en forma libre; por ejemplo, una mezcla que comprende menos que un 10% en peso, un 5% en peso, un 3% en peso, más particularmente, menos que un 1% en peso de ácido acetilsalicílico en exceso y/o Compuesto A en forma libre.

Por lo tanto, en un aspecto, la presente invención se refiere a un sólido que comprende una mezcla de: (a) co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico como se define en el presente documento y (b) ácido acetilsalicílico.

Dicho sólido puede comprender, por ejemplo, (a) un 80 -90% en peso de co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico como se define en el presente documento y (b) un 10 - 20% en peso de ácido acetilsalicílico.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un sólido que comprende una mezcla de: (a) co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico como se define en el presente documento y (b) Compuesto A amorfo y/o Polimorfo I y/o Polimorfo II y/o Polimorfo III y/o Polimorfo IV del Compuesto A.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere con una mezcla de: (a) co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico como se define en el presente documento y (b) Compuesto A amorfo y/o Polimorfo I y/o Polimorfo II y/o Polimorfo III y/o Polimorfo IV del Compuesto A que comprende una mezcla (% en peso) de 80 - 90% de co-cristal con 10 - 20% amorfo y/o Polimorfo I y/o Polimorfo II y/o Polimorfo III y/o Polimorfo IV del Compuesto A.

En un aspecto adicional' de la invención, se proporciona un co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico que se obtiene mediante cualquiera de los procesos o Ejemplos mencionados en el presente documento.

En un aspecto adicional de la invención, se proporcionan procesos para la preparación del co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico. Por ejemplo, una mezcla de alta saturación de la Forma II del Compuesto A y ácido acetilsalicílico en un solvente adecuado (por ejemplo, diclorometano) - ver Ejemplos en el presente documento.

Preparación del co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico puede verse facilitado mediante el uso de la forma termodinámicamente estable del Compuesto A, es decir, Forma III del Compuesto A (ver WO 01/92262), de forma tal que la conducta de la solubilidad del Compuesto A no varíe como resultado de los cambios de fase entre polimorfos del Compuesto A.

Compuesto A: se cree que el co-cristal de ácido acetilsalicílico como se define en el presente documento libera (in-vivo) Compuesto A, que actúa como un antagonista del receptor P2r (P2YADP O P2TAc) y ácido acetilsalicílico. Por lo tanto, el Compuesto A: el co-cristal de ácido acetilsalicílico puede facilitar dosificación simultánea del Compuesto A y del ácido acetilsalicílico en pacientes a los que se le ha de administrar ambos agentes.

Compuesto A: el co-cristal de ácido acetílsalicílico como se define en el presente documento es útil en terapia, que incluye una terapia combinada con administración simultánea, secuencial o independiente de al menos otro agente farmacológicamente activo. En particular, el co-cristal de Compuesto A: ácido acetílsalicílico como se define en el presente documento se indica para uso en el tratamiento o profilaxis de complicaciones trombóticas arteriales en pacientes con arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular o enfermedad vascular periférica. Las complicaciones trombóticas arteriales pueden incluir angina inestable, complicaciones trombóticas arteriales primarias de ateroesclerosis como accidente cerebrovascular trombótico o accidente cerebrovascular embolico, ataques isquémicos transitorios, enfermedad vascular periférica, infarto de miocardio con o sin trombólisis, complicaciones arteriales debido a intervenciones en enfermedades ateroescleróticas como angioplastia, que incluye angioplastia coronaria (PTCA), endarterectomía, colocación de stent, cirugía de injerto coronario y otros injertos vasculares, complicaciones trombóticas de daño quirúrgico o mecánico como la salvación de tejido después de traumatismos accidentales o quirúrgicos, cirugía reconstructiva que incluye colgajos de piel y músculo, trastornos con un componente de consumo plaquetario/ trombótico difuso como coagulación intravascular diseminada, púrpura trombótica trombocitopénica, síndrome urémico hemolítico, complicaciones trombóticas de septicemia, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, síndrome antifosfolípidos, trombocitopenia inducida por heparina, y pre-eclampsia/eclampsia, o trombosis venosa como trombosis venosa profunda, enfermedad venooclusiva, trastornos hematológicos como enfermedad mieloproliferativa, que incluye trombocitemia, anemia depranocítica; o en la prevención de activación plaquetaria in-vivo inducida mecánicamente, como bypass cardiopulmonar y oxigenación por membrana extracorpórea (prevención de micro-tromboembolismo), activación plaquetaria in vitro inducida mecánicamente, como el uso en la preservación de productos sanguíneos, por ejemplo, concentrados plaquetarios, oclusión de la anastomosis como en diálisis renal, plasmaféresis, trombosis secundaria de daño/inflamación vascular como vasculitis, arteritis, glomerulonefritis, enfermedad del colon irritable, y rechazo de injertos de órganos, trastornos como migraña, fenómeno de Raynaud, trastornos donde las plaquetas pueden contribuir con el proceso inflamatorio subyacente en la pared vascular como formación/progresión de la placa ateromatosa, estenosis/restenosis, y en otros trastornos inflamatorios como asma, en donde las plaquetas y los factores derivados de plaquetas se ven implicados en el proceso de la enfermedad inmunológica.

De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico como se define en el presente documento para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

De conformidad con una característica adicional de la presente invención, se proporciona el co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico como se define en el presente documento para uso como un medicamento. Particularmente, el co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico se usa como un medicamento para antagonizar el receptor P2r (P2YADP O P2TAC) en un animal de sangre caliente como un humano. Más particularmente, co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico como se define en el presente documento se usa como un medicamento para tratar o prevenir complicaciones en pacientes con arteriopatfa coronaria, enfermedad cerebrovascular o enfermedad vascular periférica en un animal de sangre caliente como un humano.

De conformidad con la invención, se proporciona el uso del co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico como se define en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para uso como un antagonista del receptor P2r (P2YADP O P2TAC). En particular, se proporciona el uso del co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico como se define en el presente documento en la fabricación de un médicamente para uso en el tratamiento o prevención de complicaciones trombóticas arteriales en pacientes con arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular o enfermedad vascular periférica.

La invención también proporciona un método para tratar o prevenir complicaciones trombóticas arteriales en pacientes con arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular o enfermedad vascular periférica, que comprende la administración a una persona que sufre de o es susceptible de sufrir un trastorno, una cantidad terapéuticamente eficaz de co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico como se define en el presente documento.

El co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico como se define en el presente documento puede administrarse tópicamente, por ejemplo, en el pulmón y/o vías respiratorias, en la forma de soluciones, suspensiones, aerosoles de HFA, y formulaciones de polvo seco; o sistémicamente, por ejemplo, mediante la administración oral en la forma de comprimidos, pildoras, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o mediante la administración parenteral en la forma de soluciones parenterales estériles o suspensiones, mediante la administración subcutánea o mediante la administración rectal en la forma de supositorios o transdérmicamente.

El co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico como se define en el presente documento puede administrarse por sí solo o como una composición farmacéutica que comprende co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico como se define en el presente documento en combinación con un diluyente, adyuvante y/o vehículo farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, se proporciona como una característica de la invención, una composición farmacéutica que comprende co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico como se define en el presente documento, en asociación con un diluyente, adyuvante y/o vehículo farmacéuticamente aceptable. Se prefieren particularmente composiciones que no contienen material capaz de causar una reacción adversa, como una reacción alérgica adversa.

Las formulaciones de polvo seco y aerosoles de HFA presurizados del co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico como se define en el presente documento pueden administrarse mediante inhalación oral o nasal. Para la inhalación, el co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico como se define en el presente documento se divide finamente, como se desea. El co-cristal de Compuesto A. ácido acetilsalicílico como se define en el presente documento también puede administrarse mediante un inhalador de polvo seco. El inhalador puede ser un inhalador de dosis única o múltiple, y puede ser un inhalador de polvo seco accionado por la respiración.

Una posibilidad es mezclar el co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico finamente dividido como se define en el presente documento con una sustancia portadora, por ejemplo, mono-, di- o polisacárido, un alcohol de azúcar u otro poliol. Los vehículos adecuados incluyen azúcares y almidón. De manera alternativa, el co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico finamente dividido como se define en el presente documento puede revestirse con otra sustancia. La mezcla de polvo también puede dispensarse en cápsulas de gelatina duras, cada una contiene la dosis deseada del co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico como se define en el presente documento.

Otra posibilidad es procesar el polvo finamente dividido en esferas que se deshacen durante el procedimiento de inhalación. Este polvo esferonizado puede colocarse en un reservorio de fármaco de un inhalador de dosis múltiples, por ejemplo, el inhalador conocido como Turbuhaler® en donde la unidad de dosificación mide la dosis deseada que es inhalada posteriormente por el paciente. Con este sistema, el co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico como se define en el presente documento, con o sin una sustancia portadora, se administra al paciente .

La composición farmacéutica que comprende co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico como se define en el presente documento puede ser, convenientemente, cápsulas, pildoras, comprimidos, jarabes, polvos o gránulos para la administración oral; soluciones parenterales estériles o subcutáneas, suspensiones para la administración parenteral o supositorios para la administración rectal.

Los datos de microdisolución (ver Ejemplo 5) en amortiguadores acuosos con niveles de pH fisiológicamente relevantes (por ejemplo, FASSIF blanco - sin componentes formadores de micelas) demuestran que el co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico ha mejorado la solubilidad en sistemas no micelares en comparación con la Forma II del Compuesto A libre. Esto indica que el co-cristal probablemente tenga una mayor solubilidad en las regiones inferiores del tracto Gl (donde los componentes formadores de micelas no están presentes significativamente, en comparación con el tracto Gl más alto), lo que puede resultar en una absorción mejorada del Compuesto A desde esta región cuando se administra como un co-cristal en vez de una Forma II del Compuesto A en la forma libre. Esto aumentaría la factibilidad de alcanzar una formulación de liberación modificada para la administración del Compuesto A en un período de tiempo extendido, por ejemplo, 12 - 24 horas, que proporcionaría exposiciones de plasma adecuadas después de una dosificación diaria. Asimismo, el uso del co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico en una formulación adecuada permitiría la dosificación simultánea del Compuesto A y de los ingredientes farmacéuticos activos de ácido acetilsalicílico.

Para la administración oral, el co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico como se define en el presente documento, puede mezclarse con un adyuvante o un vehículo, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones como almidón de papa, almidón de maíz, o amilopectina, derivados de celulosa, un aglutinante como gelatina o polivinilpirrolidona, y un lubricante como estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, ceras, parafina y similar, y posteriormente comprimido en cápsulas. Sí se encuentran revestidos, los núcleos de comprimidos pueden revestirse con una solución de azúcar concentrada que puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio, y similar. De manera alternativa, el comprimido puede revestirse con un polímero adecuado disuelto en un solvente orgánico rápidamente volátil o un solvente acuoso.

De manera alternativa, el co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico puede formularse con excipientes que modifican la velocidad de liberación del fármaco, para suministrar medios para la administración sostenida del co-cristal en el tracto Gl inferior para prolongar la fase de absorción. Tal formulación puede administrarse por sí sola o en combinación con un componente inmediato de liberación como se requiere para proporcionar concentraciones plasmáticas adecuadas.

Una formulación de liberación controlada puede comprender un polímero que controla el ingrediente activo a liberar en una cantidad adecuada. El polímero puede ser cualquier polímero de liberación controlada que se usa convenientemente en la técnica para preparar formas de dosificación de liberación controlada. Los ejemplos de dichos polímeros incluyen, a modo no taxativo, polímeros insolubles en agua, polímeros solubles en agua, polímeros entéricos y similares y mezclas de estos.

Los polímeros insolubles en agua adecuados incluyen, a modo no taxativo, derivados de celulosa, como etilcelulosa, polímeros acrílicos, como poliacrilamida, dextrina poliacrílica, polialquilcianoacrilatos, polimetilmetacrilatos y resinas metacrílicas; acetato de polivinilo, cloruro de polivinilo, polietileno y similar; y mezclas de estos.

Si está presente, un polímero insoluble en agua comprende preferentemente entre aproximadamente un 2% y aproximadamente un 30% en peso, más preferentemente aproximadamente un 4% y aproximadamente un 25%, y más preferentemente, entre aproximadamente un 6% y aproximadamente un 20% en peso de la composición farmacéutica.

Los polímeros solubles en agua adecuados incluyen, a modo no taxativo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa ("HPMC"), carboximetilcelulosa, goma xantana, polivinilpirrolidona ("PVP") y similar, y mezclas de estos, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa y goma xantana. En particular, el polímero soluble en agua es hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa. Más específicamente, el polímero es hidroxipropilmetilcelulosa. Si está presente, el polímero soluble en agua está presente en una cantidad que varía preferentemente entre aproximadamente un 0.01% y aproximadamente un 8% en peso, y más preferentemente entre aproximadamente un 0.1% y aproximadamente un 4% en peso y más preferentemente entre aproximadamente un 0.25 y aproximadamente un 2% en peso de la composición farmacéutica.

Los polímeros entéricos adecuados incluyen, a modo no taxativo, ftalato acetato de celulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, copolímeros estireno acrílico, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de anhídrido maleico, laca y similar y las mezclas de estos. Si está presente, está presente preferentemente en aproximadamente un 2% y aproximadamente un 30% en peso de la composición farmacéutica, más preferentemente entre aproximadamente un 4% y aproximadamente un 25% en peso, y más preferentemente entre aproximadamente un 6% y aproximadamente un 20% en peso de la composición farmacéutica.

Un polímero de control de liberación adecuado puede comprender uno o más de los polímeros anteriormente descritos. Por ejemplo, el polímero soluble en agua puede usarse por sí solo. En una modalidad, la etilcelulosa se usa por sí sola o en combinación con otro polímero soluble en agua, polímero entérico o polímero insoluble. El polímero insoluble en agua puede usarse en combinación con otro polímero insoluble en agua, polímero entérico o polímero soluble en agua. Finalmente, el polímero entérico puede usarse en combinación con otro polímero entérico, polímero soluble en agua, o polímero insoluble en agua. El polímero soluble en agua puede usarse en combinación con un polímero insoluble en agua. En otra modalidad, la etilcelulosa se usa en combinación con hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa. Asimismo, el polímero entérico puede usarse por sí solo. Asimismo, es posible usar dos poliacrilatos. Otra modalidad usa la combinación de ácido acrílico y un polímero metacrilato. Los revestimientos de polímero de liberación controlada pueden ser un solvente orgánico o una dispersión a base de látex acuoso.

La cantidad de polímero formador de película de control de liberación debería ser suficiente para controlar efectivamente el fármaco a ser liberado en una cantidad deseada a una velocidad deseada.

Los ejemplos de los agentes gelificantes que pueden estar presentes incluyen tales sustancias como hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, carboxietilcelulosa, ca rb o ximetilh id roxietil celulosa, carbómero, carbox ¡metilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona y similar o mezclas de estos.

Para la preparación de cápsulas de gelatina blandas, el co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico como se define en el presente documento puede mezclarse con, por ejemplo, un aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina duras pueden contener gránulos del compuesto que usa los excipientes anteriormente mencionados para comprimidos, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, derivados de celulosa o gelatina. Asimismo, las formulaciones líquidas o semisólidas del fármaco pueden colocarse en cápsulas duras de gelatina.

Alternativamente, el co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico puede formularse en un sistema de administración de fármaco pretendido para la retención gastrointestinal prolongada. Varios mecanismos son posibles, como mucoadhesión, flotación, sedimentación, hinchazón y despliegue, o mediante la co-administración de agentes farmacológicos que demoran la evacuación gástrica. En la mucoadhesión, se incorpora un polímero adecuado que hace que el sistema de administración de fármaco se adhiera a la capa mucosa gastrointestinal a la vez que se libera el fármaco. Los polímeros adecuados incluyen policarbófilos, carbómeros, alginatos, quitosano, gomas, lectinas, celulosa y derivados de celulosa o mezclas de estos. En la flotación, el sistema de administración incorpora matrices que contienen cámaras de gas atrapado o genera estas después de la administración mediante el uso de una matriz inflamable con un efervescente, como bicarbonato de sodio; por lo tanto, la unidad de dosificación tiene una densidad bruta menor que el fluido gástrico y queda flotando en el estómago. En caso de sedimentación o densificación como un mecanismo de gastroretención, la forma de dosificación tiene una densidad bruta alta en comparación con la densidad de los contenidos gástricos. Dichos sistemas, generalmente multipartículas, se mantienen en la ruga o pliegues del estómago cerca de la región pilórica y tienden a soportar los movimientos peristálticos de la pared del estómago, prolongando significativamente el tiempo de tránsito intestinal. Los sistemas de administración de fármacos con liberación controlada para la retención gástrica han sido revisados extensamente (ver por ejemplo: Journal of Controlled Reléase, 63 (2000) 235-259, "Floating drug delivery systems: an approach to oral controlled drug delivery via gastric retention" Singh, B. N., Kim, K. H.; J Control. Reléase, 2003; 90 (2): 143-62, "Expandable gastroretentive dosage forms". Klausner E: A., Lavy E, Friedman M, Hoffman A.; AAPS Pharm. Sci. Tech. 2005; 6 (3) Artículo 47 "Floating drug delivery systems - a review" Arora, S., Ali, J., Ahuja, A., Khar, R. K., Baboota, S.; Exp. Opin. Drug. Deliv. 2006; 3 (2): 217-33, "Gastroretentive drug delivery systems". Streubel A, Siepmann J, Bodmeier R.).

Las preparaciones líquidas para la aplicación oral pueden tener la forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo, soluciones que contienen co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico como se define en el presente documento, el resto es azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y carboximetilcelulosa como un agente espesante u otros excipientes conocidos por los expertos en la técnica.

Se considera que el co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico como se define en el presente documento libera Compuesto A, que actúa como un antagonista del receptor P2T (P2Y ADP ° P2TAC) como se describe en la Solicitud de Patente Internacional No. WO 00/34283, y ácido acetilsalicílico que actúa como un agente antiplaquetario. Las propiedades farmacológicas del Compuesto A y co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico como se describe en el presente documento pueden evaluarse, por ejemplo, usando uno o más de los procedimientos establecidos en la Solicitud de Patente Internacional No. WO 00/34283. Por ejemplo, la preparación para el ensayo de la actividad del agonista/antagonista del receptor P2r (P2YADP O P2TAC) en plaquetas humanas lavadas se establece en la Solicitud de Patente Internacional No. WO 00/34283, en donde la potencia del antagonista se estima como un % de inhibición de la respuesta de ADP de control para obtener IC50. En WO 00/34283, los compuestos ejemplificados en ella tienen valores de plC5o mayores que 5.0.

Ejemplos La invención se ilustra en el presente documento mediante los siguientes Ejemplos no limitantes, datos y Figuras en donde, salvo que se indique lo contrario: (i) los rendimientos se reflejan a fines ilustrativos únicamente y no constituyen necesariamente el máximo obtenible; (ii) el producto que se usa para el sembrado puede obtenerse mediante procesos anteriores o descritos.

El ácido acetilsalicílico co-formador (también denominado como aspirina indistintamente en el presente documento) es un material inmediatamente disponible y se usó en los siguientes experimentos con Compuesto A (que puede prepararse como se describe en las Solicitudes PCT mencionadas en el presente documento - cuyos contenidos relevantes se incorporan a la presente a modo de referencia).

Las técnicas estándar de análisis que pueden usarse incluyen XRPD, FTIR para ayudar a caracterizar la unión H, RMN de estado sólido, RMN de estado de solución, DSC y TGA. Se proporcionan mayores detalles en los Ejemplos y en los siguientes párrafos acerca de la difracción de rayos X.

Se conoce en la técnica que un patrón de difracción de rayos X puede obtenerse y tiene uno o más errores de medición en función de las condiciones de medición (como equipamiento, preparación de la muestra o máquina usada). En particular, se conoce generalmente que las intensidades en un patrón de difracción de rayos X pueden fluctuar en función de las condiciones de medición y la preparación de la muestra. Por ejemplo, los expertos en la técnica de difracción de rayos X se darán cuenta que las intensidades relativas de los picos pueden variar según la orientación de la muestra bajo ensayo y según el tipo y configuración del instrumento usado para que las intensidades en las huellas por XRPD incluidas en el presente documento sean ilustrativas y no se pretende su uso para comparación absoluta.

El experto en la técnica también se dará cuenta que la posición de las reflexiones puede verse afectada por la altura exacta en la que se coloca la muestra en el difractómetro y la calibración del cero del difractómetro. La planitud de la superficie de la muestra también puede tener un efecto pequeño. Por lo tanto, un experto en la técnica apreciará que los datos del patrón de difracción presentados en el presente documento no deben interpretarse como absolutos (para mayor información ver Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons, 1996).

También se indica que, en general, un error de medición de un ángulo de difracción en un difractograma de rayos X es de aproximadamente 2-theta = 0.5° o menos (o más adecuadamente aproximadamente 2-theta = 0.2° o menos) y tal grado de error de medición debería tenerse en cuenta cuando se consideran los patrones de difracción de rayos X y cuando se interpretan las posiciones de los picos mencionados en el texto anterior y en las Tablas de la presente. Los valores de d-espaciado por debajo de 5Á se calculan en 2 decimales (margen de error generalmente +/-0.05 A), los valores por encima de 5Á pueden redondearse a un decimal (margen de error generalmente +/- 0.5Á) y en donde los valores de 2-theta son +/- 0.2°.

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra la XRPD del co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico (ver Ejemplo 4).

La Figura 2 muestra la curva DSC del co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico (ver Ejemplo 4).

La Figura 3 muestra la curva TGA del co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico (ver Ejemplo 4).

La Figura 4 muestra los espectros IR del ácido acetilsalicílico, Forma II del Compuesto A y co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico, respectivamente (ver Ejemplo 4).

La Figura 5 muestra los espectros IR del co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico (ver Ejemplo 4).

La Figura 6 muestra RMN de estado sólido del co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico (ver Ejemplo 4).

La Figura 7 muestra RMN de estado sólido de ácido acetilsalicílico (ver Ejemplo 4).

La Figura 8 muestra RMN de estado sólido de la Forma I del Compuesto A (ver Ejemplo 4).

La Figura 9 muestra RMN de estado sólido de la Forma II del Compuesto A (ver Ejemplo 4).

La Figura 10 muestra RMN de estado sólido de la Forma III del Compuesto A (ver Ejemplo 4).

La Figura 11 muestra RMN de estado líquido del co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico (ver Ejemplo 4).

La Figura 12 muestra el perfil de disolución de la Forma II del Compuesto A y Compuesto: co-cristal de ácido acetilsalicílico en medios Fassif blanco (ver Ejemplo 5).

La Figura 13 muestra el perfil de disolución de la Forma II del Compuesto A y co-cr¡stal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico en medios SGF (ver Ejemplo 5).

Ejemplo 1: Preparación del Co-Cristal de Compuesto A: Ácido Acetilsalicílico Mediante Suspensión Se agregó ácido acetilsalicílico (aspirina) en 600 µ? de diclorometano con sonicación hasta que se obtuvo una suspensión y el sólido persistió. Se agregó la Forma II del Compuesto A (ver WO 01/92262) a la mezcla resultante hasta que la aspirina y el Compuesto A estuvieron presentes en la fase sólida.

La presencia de ambos materiales en la fase sólida se determinó mediante inspección visual; la aspirina tenía un hábito de aguja y el Compuesto A consistió de partículas pequeñas.

La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas y posteriormente se centrifugó. El líquido se eliminó mediante decantación y se trató con una mezcla sólida de 50 mg (0.096 mmoles) de Forma II del Compuesto A y 18 mg (0.010 mmoles) de aspirina. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 días, incorporando diclorometano adicional según fuere necesario y posteriormente se filtró al vacío.

El sólido resultante (67 mg), un polvo blanco de libre flujo, se analizó mediante XRPD.

XRPD comprendió picos que no pudieron representarse mediante las formas conocidas de Compuesto A o de aspirina. Se confirmó posteriormente que esos picos fueron aquellos nombrados como co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico (ver Ejemplo 4 y Figura 1).

Ejemplo 2; Preparación del Co-Cristal de Compuesto A: Ácido Acetilsalicílico Mediante Suspensión La Forma III del Compuesto A se produjo suspendiendo la Forma II (ver WO 01/92262) en diclorometano con inóculos de Forma III (preparados por ejemplo, como se describe en WO 01/92262) durante 2 días a temperatura ambiente.

Se agregaron hexanos (0.75 mi) en una mezcla de 3.3 mg (0.00631 mmoles) de Forma III del Compuesto A (producido como se describió anteriormente) y 3.6 mg (0.0120 mmoles) de aspirina. La mezcla resultante se trató con porciones de 50-µ? de diclorometano, con sonicación entre adiciones, hasta que todo el sólido se disolvió (se necesitaron 1.4 mi). Dicha solución se agregó a una mezcla de 31.1 mg (0.0595 mmoles) de la Forma III del Compuesto A (producido como se describió anteriormente) y 10.7 mg (0.0594 mmoles) de aspirina. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 11 días y se centrifugó. El líquido se eliminó mediante decantación y el sólido se secó en una corriente de aire seco para obtener 35.2 mg de co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico (78% en base a la estequiometria 3:2 de co-cristal del Compuesto A: ácido acetilsalicílico - ver Ejemplo 3).

El sólido resultante dio un d if ractog rama consistente con los picos enumerados en el Ejemplo 4 (ver Figura 1).

Ejemplo 3: Preparación del Co-Cristal de Compuesto A: Ácido Acetilsalicílico Mediante Enfriamiento Se agregó diclorometano (1.5 mi) a una mezcla de 31.0 mg (0.0593 mmoles) de Forma III del Compuesto A (preparado como se describió en el Ejemplo 2) y 10.7 mg (0.0594 mmoles) de aspirina. La sonicación de la mezcla produjo una solución ligeramente turbia, que se sembró con aproximadamente 5 mg de co-cristal (preparado, como por ejemplo, en el Ejemplo 2) y se mantuvo en un refrigerador durante la noche, y en ese período se produjo la cristalización. Un sólido blanco se recuperó mediante filtración al vacío para obtener 20.8 mg de material sólido (54% de rendimiento en base a una estequiometria 3:2 de co-cristal del Compuesto A: ácido acetilsalicílico - ver a continuación).

El sólido resultante generó un difractograma XRP coherente con los picos enumerados en el Ejemplo 4 (ver Figura 1) para el co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico, sin evidencia del Compuesto A o polimorfos de aspirina en el difractograma XRPD.

La integración de los picos del espectro 1H RMN de estado de solución demostró que los hidrógenos eran coherentes con la aspirina en una relación de aproximadamente 2:3 con respecto al Compuesto A, indicativo del material de co-cristal con aproximadamente una estequiometria 3:2 de Compuesto A: ácido acetilsalicílico.

La Calorimetría diferencial de barrido (DSC por sus siglas en inglés) generó una huella ampliamente consistente con aquella del Ejemplo 4 (Ver Figura 2), con un evento endotérmico a ~80°C y sin situaciones de fusión definidas atribuibles a la aspirina o a las cuatro formas polimórficas del Compuesto A.

El análisis termogravimétrico (TGA por sus siglas en inglés) fue coherente con aquel del Ejemplo 4 (ver Figura 3) y dio como resultado una pérdida de masa de 1% peso/peso hasta ~100°C, significativamente menor que cualquier % p/p de pérdida esperada para un solvato DCM. Una pérdida adicional de 15.4% p/p entre 100 y 225°C es atribuible a la volatilización/descomposición de la co-formadora de aspirina (se espera 18.7% p/p).

Detalles del Análisis para los Ejemplos 1 - 3 Los análisis de XRPD se realizaron en un Sistema de Difracción avanzado Scintag X1 equipado con un detector de cátodos múltiples de silicio Vortex. Los datos se recolectaron usando una radiación de Cu Ka (1.5418Á). El voltaje y el amperaje del tubo de rayos X se fijaron en 45 kV y 40 mA, respectivamente. Las hendiduras usadas eran una hendidura de divergencia de 1 mm, una hendidura de dispersión de tubo de 2 mm, una hendidura de dispersión del detector de 0.5 mm, y una hendidura de referencia de 0.3 mm. Los datos se recolectaron de manera continua de 2 a 40 °2T usando un grado de 0.02 y un tiempo de recolección de 1 segundo por etapa. Cada muestra se preparó para el análisis colocándola en el pocilio redondo de 1 mm de profundidad de un portador de acero inoxidable y nivelando la superficie con un portaobjetos de vidrio.

Los análisis DSC se realizaron usando un instrumento TA Instruments 2920. Las muestras se prepararon en una bandeja de aluminio corrugado y se mantuvieron en un flujo de nitrógeno durante el análisis. La velocidad de calentamiento fue de 10°C/minuto.

Los análisis termogravimétricos (TGA por sus siglas en inglés) se realizaron usando un instrumento TA Instruments 2050. Las muestras se mantuvieron en un flujo de nitrógeno durante el análisis. La velocidad de calentamiento fue de 10°C/minuto.

Los espectros de 1 H RMN de estado líquido se adquirieron en un espectrómetro Bruker DRX-500 ubicado en el Departamento de Química de la Universidad de Purdue. Las muestras se prepararon mediante la disolución de material en cloroformo-d3. Las soluciones se filtraron y colocaron en tubos individuales de RMN de 5 mm para la adquisición posterior de espectros.

El espectro de 1H RMN controlado por temperatura (298K) se adquirió en DRX-500, usó una criosonda de 5-mm que funciona a una frecuencia de observación de 499.89 MHz y a una duración de pulso de 30° (10.8 seg) con puntos de datos de 32k, 64 barridos co-promediados, tiempo de adquisición de 2.340 segundos, ancho de barrido de 7.0 kHz, y un tiempo de demora de 2.0 segundos entre pulsos. El procesamiento de datos (transformación de Fourier de FID, etapas, corrección de base, integración y generación de imágenes) se realizó con el programa de procesamientos de datos de RMN NUTS Lite (Acorn RMN Inc.). Los espectros se referenciaron al pico de CHCI3 a 7.24 ppm.

Ejemplo 4: Otra Preparación del Co-Cristal de Compuesto A: Ácido Acetilsalicílico Mediante Enfriamiento Se agregó diclorometano (DC ) (23 mi) a una mezcla de 1.04 g (1.99 mmoles) de Forma III del Compuesto A (ver Ejemplo 2) y 360 mg (2.00 mmoles) de aspirina. La sonicación de la mezcla produjo una solución ligeramente turbia que se refrigeró durante aproximadamente 10 minutos y posteriormente se sembró con aproximadamente 25 mg de co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico (preparado, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 2). La muestra se mantuvo en un refrigerador durante aproximadamente 3 días, período durante el cual se produjo la cristalización. Se recuperó un sólido blanco mediante filtración al vacío y se colocó en un disecador de ??05 durante dos horas al vacío para generar 851 mg de co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico (67% de rendimiento en base a la estequiometria 3:2 de co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico - ver Ejemplo 3).

Ejemplo 4: Detalles del Análisis Difracción por Rayos X (XRPD) Los datos se recolectaron usando una máquina Philips X-Pert MPD en una configuración de ? - 2T en un barrido en un intervalo de entre 2o y 40° 2T con una exposición de 5995 segundos por un incremento de 0.0167°, con un haz de incidencia de 1/32°. Los rayos X se generaron mediante un tubo de cobre largo y fino que funciona a 45kV y 40mA. Las longitudes de onda de los rayos X de cobre fueron de 1.5405Á (Ka^. Los datos se recolectaron en portadores de fondo cero en donde se colocaron ~ 2mg de la muestra. El portador se fabricó de un cristal único de silicio, que había sido cortado a lo largo de un plano no difractarlo y posteriormente se pulió en un acabado ópticamente plano. Los rayos X que inciden sobre la superficie se negaron mediante extinción de Bragg.

XRPD de la muestra dio lugar a un patrón de difracción con reflexiones intensas debido al co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico a 32.3, 24.5, 12.1, 10.2, 9.8 y 9.0 A, y más específicamente 32.3, 24.5, 18.6, 14.4, 12.1, 10.2, 9.8, 9.4, 9.0 y 7.8 A.

Tabla 1: Reflexiones Primarias que Distinguen al Co-Cristal de Compuesto A: Ácido Acetilsalicílico del Compuesto A o Formas Sólidas de Aspirina Pura.

Tabla 2: Reflexiones Secundarias que Distinguen el Co-Cristal de Compuesto A: Ácido Acetilsalicílico del Compuesto A o Formas Sólidas de Aspirina Pura La Figura 1 muestra el patrón de XRPD del co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico.

Debe tenerse en cuenta que el difractograma de este material no muestra pruebas de la presencia de aspirina cristalina o de formas cristalinas conocidas del Compuesto A.

Análisis Gravimétrico Térmico v Calorimetría Diferencial de Barrido Los datos térmicos se recolectaron usando un instrumento TGA 2050. Las muestras se mantuvieron en un flujo de nitrógeno durante el análisis. La velocidad de calentamiento fue de 10°C/minuto.

El análisis termogravimétrico (TGA) muestra que existen dos regiones diferentes en donde se puede ver la pérdida de masa (ver Figura 3). La primera en alrededor de 80°C en donde la masa se reduce en menos de 1% en consistencia con la presencia de DCM como se observa en la RMN de estado de solución. La segunda pérdida de masa en donde la masa se reduce en un 17%, es atribuible a la volatilización parcial del co-formador de aspirina (prevista en 18.7% p/p).

Asimismo, la calorimetría diferencial de barrido (DSC) del co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico (ver Figura 2) demostró que no se produjeron eventos térmicos en 40°C de cualquiera de los puntos de fusión de las formas cristalinas conocidas del Compuesto A o de aspirina (las formas cristalinas conocidas del Compuesto A se funden en el intervalo de aproximadamente 127 - 152°C y la aspirina cristalina se funde a aproximadamente 138°C). La DSC es coherente con los resultados obtenidos en el Ejemplo 3. En la Figura 2, la huella A muestra el co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico, la huella B muestra la Forma II del Compuesto A y la huella C muestra el ácido de acetilsalicílico.

El análisis térmico no muestra la presencia de cualquiera de las formas cristalinas conocidas del Compuesto A o de la aspirina. TGA es indicio de material de co-cristal de anhidrato.

Espectroscopia Infrarroja Los espectros IR (ver Figuras 4 y 5) se obtuvieron en un sistema Nicolet 6700 FT-IR, con Golden Gate ATR, CDFIR004. Se usó una resolución de 4 cm"1 con 32 barridos recolectados. La velocidad de barrido de 4000-600 cm"1 se usó con una torsión de 20 cNm.

Los datos de la espectroscopia infrarroja indican la presencia de bandas debido al compuesto A y a la aspirina, pero cambiados. El cambio en las posiciones de los picos, particularmente en la región de la unión de hidrógeno muestra que la forma no es una mezcla física simple e indica la formación de co-cristal. Los picos específicos del co-cristal incluyen 3266 (a), 3190 (a), 1730, 1590 (a) 1521 (a) 1199 (a) 699 (asa) cm-1 y más específicamente incluyen, 1461, 1430, 1322, 1114, 1066, 1080, 1061, 902, 812, 779, 745, 676, 627 cm-1 (donde asa = picos de ácido acetilsalicílico, a = picos de Compuesto A).

Para referencia, la espectroscopia infrarroja de la Forma II del Compuesto A, exhibe picos distintivos a 3373, 3248, 3177, 2962, 2924 y 2907 cm"1.

A modo de referencia, la espectroscopia infrarroja de la Forma III del Compuesto A exhibe picos distintivos de 3376, 2913, 2871, 1519, 1107, 1090 y 1049 cm 1.

Para referencia, la espectroscopia infrarroja de la aspirina exhibe picos distintivos a 2282, 2654, 2583, 2542, 1749 1678, 1482, 1417, 1365, 1181, 1134 y 1011 cm"1. i3C RMN de Estado Sólido Los datos de 13C RMN de estado sólido (ver Figuras 6 a 10) se recolectaron en un espectrómetro Bruker Avance de 500 MHz. Para los experimentos 13C se usó una velocidad de giro de 12 kHz a un ángulo mágico. 13C RMN de estado sólido del co-cristal dio lugar a picos con láminas químicas que son específicas del co-cristal a 166.8, 166.0, 134.1, 132.5 y 23.3 ppm y más específicamente a 166.8, 153.8, 166.0, 153.8, 134.1, 132.5, 123.9, 74.7, 69.0 y 23.3 ppm. 1H RMN de Estado Líquido Los datos de 1H RMN se recolectaron usando un espectrómetro Bruker Avance de 500 MHz RMN. Las muestras se prepararon disolviéndolas en un solvente DMSO deuterado. 1H RMN de estado líquido (ver Figura 11) se usó para medir señales relativas de Compuesto A y aspirina y demostró que está presente en la relación 3:2.3 (Compuesto A: aspirina), consistente con análisis del Ejemplo 3 e indica aproximadamente un co-cristal 3:2 del Compuesto A: aspirina. Asimismo, se observa una pequeña cantidad de DCM en RMN a un nivel de 0.1% mol en relación con el Compuesto A. En la Figura 11, A muestra la integración relativa del ácido acetilsalicílico y B muestra la integración relativa del Compuesto A.

Ejemplo 5: Trabajo de Disolución Las investigaciones de micro-disolución se realizaron en 9 mg de una muestra del co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico (preparado como se describe en el Ejemplo 4) o Forma II del compuesto A en 25 mi de (i) fluido intestinal simulado en ayunas (Fassif) sin componentes formadores de micelas (denominado Fassif blanco) y (ii) de Fluido gástrico simulado (SGF). Las muestras se agitaron magnéticamente y las alícuotas se tomaron en intervalos de tiempo adecuados, se centrifugaron y el sobrenadante se analizó mediante HPLC y la concentración del Compuesto A se midió como una función del tiempo.

Los medios del fluido gástrico simulado (SGF) se prepararon incorporando 131.5 mi de HCI 1 M en 4 g de NaCI y la solución resultante alcanzó los 2 litros con agua milli-Q (aguas desionizada).

Los medios del fluido intestinal en ayunas sin componentes (Fassif blanco) formadores de micelas se prepararon de 0.348 g de gránulos de NaOH, 3.954 g de NaH2P04'H20 y 6.186 g de NaCI en 1 I de agua milli-Q. El pH se ajustó posteriormente al pH 6.5 con NaOH 1N o HCI 1N.

Los estudios de microdisolución demostraron que el co-cristal de Compuesto A: aspirina (co-cristal de Compuesto A: ácido acetilsalicílico) demostró un aumento de aproximadamente 2 veces en la solubilidad en comparación con la Forma II del Compuesto A en medios Fassif blanco (ver Figura 12, Tablas 3A y 3B) y SGF (ver Figura 13, Tablas 4A y 4B).

Tabla 3A: Datos de Disolución de Forma II del Compuesto A en FASSIF Blanco (datos medios de n = 2) Tabla 3B: Co-Cristal de Compuesto A: Aspirina en FASSIF Blanco. Datos de Disolución (datos medios de n = 2) Tabla 4A: Forma II del Compuesto A en SGF. Datos de Disolución (datos medios de n = 2) Tabla 4B: Co-Cristal de Compuesto A: Aspirina en SGF, Datos de Disolución (datos medios de n = 2)

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un co-cristal del compuesto {1S- [1a,2a,3ß(18*,2/?*),5ß]}-3-(7-{[2-(3,4- difluorofenil)ciclopropil]amino}-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5- d]pirimidin-3-il)-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1 ,2-diol de fórmula (I) y una molécula co-formadora: en donde la molécula co-formadora es ácido acetilsalicílico.

2. Un co-cristal del compuesto de fórmula (I) y ácido acetilsalicílico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por que tiene un patrón de difracción de rayos X con picos como se muestra en la siguiente Tabla: en donde los valores de 2-theta son +/- 0.2°.

3. Un co-cristal del compuesto de fórmula (I) y ácido acetilsalicílico de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado por que tiene un patrón de difracción de rayos X con picos además de aquellos indicados en la reivindicación 2 como se muestra en la siguiente Tabla: donde los valores de 2-theta son +/- 0.2°.

4. Un co-cristal del compuesto de fórmula (I) y ácido acetilsalicílico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que tiene una estequiometria de aproximadamente 3:2 para el Compuesto A: ácido acetilsalicílico.

5. Un método para preparar un co-cristal del compuesto de fórmula (I) y ácido acetilsalicílico como se define en la reivindicación 1, dicho método que comprende la mezcla de una suspensión del compuesto de fórmula (I) y ácido acetilsalicílico en un solvente adecuado como diclorometano.

6. Un método para preparar un co-cristal del compuesto de fórmula (I) y ácido acetilsalicílico como se define en la reivindicación 5, en donde se usa el polimorfo III del compuesto de fórmula (I).

7. Una composición farmacéutica que comprende co- cristal A del compuesto de fórmula (I) y ácido acetilsalicílico, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Un co-cristal del compuesto de fórmula (I) y un ácido acetilsalicílico como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en terapia.

9. Un co-cristal del compuesto de fórmula (I) y ácido acetilsalicílico como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en la prevención de complicaciones trombóticas arteriales en pacientes con arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular o enfermedad vascular periférica.

10. El uso de un co-cristal del compuesto de fórmula (I) y ácido acetilsalicílico como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la producción de un medicamento para uso en la prevención de complicaciones trombóticas arteriales en pacientes con arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular o enfermedad vascular periférica.

11. Un método para tratar complicaciones trombóticas arteriales en pacientes con arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular o enfermedad vascular periférica mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un co-cristal del compuesto de fórmula (I) y ácido acetilsalicílico como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.