KR20120123659A - 트리아졸로［4,5-ｄ］피리미딘 혈소판 응집 억제제의 공결정 - Google Patents

트리아졸로［4,5-ｄ］피리미딘 혈소판 응집 억제제의 공결정 Download PDF

Info

Publication number
KR20120123659A
KR20120123659A KR1020127017184A KR20127017184A KR20120123659A KR 20120123659 A KR20120123659 A KR 20120123659A KR 1020127017184 A KR1020127017184 A KR 1020127017184A KR 20127017184 A KR20127017184 A KR 20127017184A KR 20120123659 A KR20120123659 A KR 20120123659A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
compound
crystalline form
formula
crystal
Prior art date
Application number
KR1020127017184A
Other languages
English (en)
Inventor
스티븐 데이빗 코스그로브
매튜 조나단 존스
안나 폴야코바-아쿠스
발레리야 니콜라예브나 스몰렌스카야
브렌튼 스카일러 울프
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20120123659A publication Critical patent/KR20120123659A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 신규의 공결정 형태:
Figure pct00021

상기 식에서 코포머 분자는 글리콜산, 살리실산, 데카노(카프르)산, 젠티식산(2,5-디히드록시벤조산), 글루타르산, 바닐산(4-히드록시-3-메톡시벤조산), 숙신산, 말론산 또는 말톨(3-히드록시-2-메틸-4-피론)로부터 선택되는 것인 공결정; 및 이의 제조 방법, 이러한 공결정을 함유하는 약학 조성물, 관상동맥 질환, 뇌혈관 질환 또는 말초혈관 질환을 가진 환자에게서 동맥혈전성 합병증의 예방에 사용하기 위한 약제의 제조시 이러한 공결정의 용도, 및 화학식 (I)의 화합물의 공결정을 치료적 유효량으로 투여함으로써 인간 또는 동물에서 상기의 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

트리아졸로［4,5-Ｄ］피리미딘 혈소판 응집 억제제의 공결정{CO-CRYSTALS OF A TRIAZOLO[4,5-D]PYRIMIDINE PLATELET AGGREGATION INHIBITOR}
본 발명은 신규의 공결정에 관한 것으로, 보다 구체적으로는, 화학식 (I)의 화합물의 신규의 공결정 형태에 관한 것이다:
Figure pct00001
화학식 (I)의 화합물은 통상적으로 {1S-[1α, 2α, 3β (1S *,2R *),5β]}-3-(7-{[2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노}-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-5-(2-히드록시에톡시)시클로펜탄-1,2-디올로 명명되며, 이하에서는 편의상 화합물 A로 명명한다.
보다 구체적으로는, 본 발명은 화합물 A의 다수의 공결정, 이의 제조 방법, 화합물 A의 공결정을 함유하는 약학 조성물, 관상동맥 질환, 뇌혈관 질환 또는 말초혈관 질환을 가진 환자에게서 동맥혈전성 합병증의 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서 화합물 A의 공결정의 용도, 및 인간 또는 동물에서 화합물 A의 공결정을 치료적 유효량으로 투여함으로써 상기의 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
혈소판 부착 및 응집은 동맥혈전(arterial thrombosis)의 초기 현상이다. 부수적인 내피세포 표면으로의 혈소판 부착 과정이 손상된 혈관벽의 회복에 중요한 역할을 담당할 수 있지만, 이것이 개시되는 혈소판 응집은 생체 혈관상(vascular bed)의 급성 혈전성 폐색을 침전시킬 수 있고, 이에 심근경색증 및 불안정 협심증과 같은 높은 사망률을 보이는 질환이 야기된다. 이러한 증상을 예방하거나 완화시키기 위해 사용된 중재시술(intervention), 예컨대 혈전용해술 및 혈관형성술의 성공이 또한 혈소판-매개 폐색 또는 재폐색에 의해 감소된다.
아데노신 5'-디포스페이트(ADP)가 혈전증의 주된 매개자 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. ADP-유도 혈소판 응집은 혈소판막에 위치한 P 2T 수용체 아형(subtype)에 의해 매개된다. P 2T 수용체 (P2YADP 또는 P2TAC로도 알려짐)는 주로 혈소판 응집/활성화를 매개하는 데 관련되며 지금까지 클로닝되지 않은 G-단백질 커플링된 수용체이다. 이러한 수용체의 약리학적 특성은 예를 들어 문헌[참조: Humphries et al., Br. J. Pharmacology (1994), 113, 1057-1063, 및 Fagura et al., Br . J. Pharmacology (1998) 124, 157-164]에 기재되어 있다. 이러한 수용체에서 길항제는 다른 항혈전제에 비해 상당한 개선을 제공하는 것으로 나타나 있다(문헌[참조:J. Med . Chem . (1999) 42, 213]).
PCT 국제특허출원공보 제99/05143호는 일반적으로 P 2T (P2YADP 또는 P2TAC) 길항제로서 활성을 갖는 일련의 트리아졸로[4,5-d]피리미딘 화합물을 개시하고 있다. 화합물 A는 PCT 국제특허출원공보 제99/05143호의 일반적인 범위에 포함되지만 본문 중에 구체적으로 개시되어 있지 않다.
화합물 A는 P 2T (P2YADP 또는 P2TAC) 길항제로서 높은 효능을 나타내며 놀랍게도 높은 대사 안정성 및 생체이용률을 가진다. 화합물 A는 국제특허출원공보 제00/34283호에 구체적으로 예시되어 있으며, PCT 국제출원공보 제01/92262호에 기재된 바와 같이 이하에서 다형(Polymorph) I, 다형 II, 다형 III 및 다형 IV로 지칭되는 실질적으로 다수의 상이한 결정형으로 존재할 수 있다.
공결정 형태의 화합물의 대안적인 형태는 예를 들어 정제(tablet) 형태의 제조 및 가공을 촉진하는 데 유용할 수 있고, 유리 형태(free form)에 비해 용해도, 용해율, 흡수율, 생체이용률 및/또는 흡습도(hygroscopicity)와 같은 성질들을 조절하기 위한 잠재성을 가질 수 있다.
화합물 A는 다수의 특정 코포머(co-former) 분자와 공결정 형태를 형성할 수 있음이 확인되었다. 또한, 이들 공결정은 결정학적으로 구별되는 2 이상의 형태, 예컨대 다형, 용매화물(solvate), 수화물로 존재할 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 {1S-[1α, 2α, 3β (1S *,2R *),5β]}-3-(7-{[2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노}-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-5-(2-히드록시에톡시)시클로펜탄-1,2-디올 및 코포머 분자의 공결정을 제공한다:
Figure pct00002
상기 식에서 코포머 분자는 글리콜산, 살리실산, 데카노(카프르)산, 젠티식산(gentisic acid)(2,5-디히드록시벤조산), 글루타르산, 바닐산(vanillic acid)(4-히드록시-3-메톡시벤조산), 숙신산, 말론산 또는 말톨(3-히드록시-2-메틸-4-피론(pyrone))으로부터 선택된다.
명확성을 기하기 위해, 용어 공결정(co-crystal 또는 cocrystal)은 호스트 API (활성 약학 성분) 분자 또는 분자들 및 게스트 (또는 코포머) 분자 또는 분자들이 존재하는 다성분 시스템을 지칭한다. 공결정에서, API 분자 및 게스트 (또는 코포머) 분자는 모두 (용매화물 또는 수화물로부터 공결정을 구별하기 위해) 순수한 형태로 단독으로 존재할 때 실온에서 고체로서 존재한다. API 분자 및 게스트 분자 간에 상당한 또는 충분한 프로톤 교환이 일어나는 염은 이러한 특정 정의로부터 배제된다. 공결정에서, API 및 코포머 분자는 수소 결합 및 가능하게는 다른 비공유 상호작용에 의해 상호작용한다. 공결정이 그 자체로 수화물을 포함한 용매화물을 형성할 수 있음을 주지할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 코포머 분자와 화학식 (I)의 화합물의 공결정은 말론산 공결정 형태 A, 숙신산 공결정 형태 A, 숙신산 공결정 형태 B, 숙신산 공결정 형태 C, 숙신산 공결정 형태 D, 데카노산 공결정 형태 A, 살리실산 공결정 형태 A, 살리실산 공결정 형태 B, 살리실산 공결정 형태 C, 젠티식산 공결정 형태 A, 젠티식산 공결정 형태 B, 젠티식산 공결정 형태 C, 젠티식산 공결정 형태 D, 글루타르산 공결정 형태 A, 바닐산 공결정 형태 A, 말톨 공결정 형태 A 또는 글리콜산 공결정 형태 A로부터 선택된 결정형(crystalline form)이다. 이러한 특정 공결정 형태 중 임의의 하나 이상은 본원에서 언급된 실시양태 중 임의의 실시양태로부터 권리포기될 수 있음을 주지해야 한다.
본 발명의 추가 측면에서, 상기 화학식 (I)의 화합물의 공결정은 첨부된 도면 중 임의의 도면에서 도시한 바와 같은 XRPD 패턴을 실질적으로 가진 결정형이다.
본 발명에 따르면 표 1-A에서 보여진 약 2θ (또는 d-간격(spacing))의 특정 피크를 가진 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물 A의 공결정이 제공된다.
표 1-A: 유리 형태의 순수한 화합물 A 또는 고체 형태의 순수한 코포머로부 터 신규 형태를 구별짓는 1차 회절상( Reflections )
Figure pct00003

본 발명의 또 다른 측면에 따르면 (표 1-A에서 보여진 피크 이외에) 표 2-A에서 보여진 약 2θ (또는 d-간격)의 특정 피크를 가진 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물 A의 공결정이 제공된다.
표 2-A: 유리 형태의 순수한 화합물 A 또는 고체 형태의 순수한 코포머로부 터 신규 형태를 구별짓는 2차 회절상
Figure pct00004

표 1-A 및 2-A에서, 5Å 이하의 d-간격 값은 소수 둘째 자리(오차 마진 전형적으로 +/- 0.05Å)까지 인용되고, 5Å 이상의 값은 소수 첫째 자리(오차 마진 전형적으로 +/- 0.5Å)까지 어림될 수 있고, 여기서 2θ 값은 +/- 0.2°이다.
또 다른 측면에서는, 상기 공결정 각각이 표 1-B에서 보여진 피크를 가진 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 공결정의 결정형이 제공된다.
표 1-B
Figure pct00005
상기에서 2θ 값은 +/- 0.2°이다.
또 다른 측면에서는, 상기 공결정 각각이 표 1-B의 피크 이외에 하기 표 2-B에서 보여진 피크를 가진 X선 분말 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 공결정의 결정형이 제공된다.
표 2-B
Figure pct00006
상기에서 2θ 값은 +/- 0.2°이다.
본 발명의 특정 공결정은 화합물 A와 말론산 (형태 A) 및 젠티식산 (형태 D) 코포머 분자의 공결정이며, 이는 유리 형태의 화합물 A 다형 II (국제특허공보 제01/92262호 참조)에 비해 개선된 용해도 프로필을 가지고 (본원에서 실시예 4 참조), 화합물 A의 보다 빠른 흡수 및/또는 대안적인 제제 선택을 가능하게 한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 순수한 공결정의 상이한 화학량론이 가능하며, 예를 들면 1:1, 1:2 등 또는 1:1, 1:2 등(화합물 A API:코포머 또는 코포머:화합물 A API)이 가능하다.
본 발명의 공결정은 무정형으로 존재하거나 결정형의 일 범위로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 공결정이 본원에서 (실질적으로) 결정질인 것으로 지칭되면, 이는 예를 들어 약 60% 초과의 결정질, 예컨대 약 80% 초과, 특히 약 90% 초과, 더욱 특히 약 95% 초과의 결정질이며, 여기서 % 결정도는 결정질인 공결정의 전체 시료 질량의 중량%를 지칭한다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 결정형의 화학식 (I)의 화합물의 공결정은 실질적으로 결정형이며, 예를 들어 본원에서 정의된 공결정의 80%, 90% 또는, 좀더 특히, 95%가 결정형이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 결정형의 화학식 (I)의 화합물의 공결정은 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태가 실질적으로 배제되고/되거나 과량의 코포머 분자가 실질적으로 배제된 형태; 예를 들어, 과량의 코포머 및/또는 화합물 A API 분자를 10 중량% 미만, 5 중량% 미만, 3 중량% 미만, 좀더 구체적으로 1 중량% 미만을 포함하는 형태이다.
본원에서 정의된 코포머 분자와 화합물 A의 공결정의 제조에서, API:코포머 몰비/화학량론 범위는, 예를 들어 화합물 A API:코포머 공결정의 혼합물 및 0.1 몰과량의 코포머 분자를 반영하여 전체 API:코포머 몰비가 1 : 1.1 이도록 달성될 수 있다. 본원에서 정의된 화합물 A:코포머 공결정을 함유하는 임의의 몰비/화학량론은 본 발명의 범위에 속한다.
유리 코포머 분자 및/또는 유리 화합물 API 분자와 본원에서 정의된 화합물 A:코포머 공결정을 포함하는 혼합물은 본 발명의 범위에 속하며; 예를 들어, 혼합물은 화합물 A:코포머 공결정이 50 내지 90 중량% 범위이고, 나머지가 유리 형태의 코포머 분자 및/또는 유리 형태의 화합물 A이다.
이에, 일 측면에서, 본 발명은:
a) 화학식 (I)의 화합물 및 글리콜산, 살리실산, 데카노(카프르)산, 젠티식산(2,5-디히드록시벤조산), 글루타르산, 바닐산(4-히드록시-3-메톡시벤조산), 숙신산, 말론산 또는 말톨(3-히드록시-2-메틸-4-피론)로부터 선택된 코포머 분자의 공결정, 및
b) 상기 코포머 분자
의 혼합물을 포함하는 고체에 관한 것이다.
상기 고체는 예를 들어 (a) 80-90 중량%의 본원에서 정의된 상기 화학식 (I)의 화합물의 공결정, 및 (b) 10-20 중량%의 상기 코포머 분자를 포함할 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물의 고체에 관한 것으로, 상기 고체는:
a) 화학식 (I)의 화합물 및 글리콜산, 살리실산, 데카노(카프르)산, 젠티식산(2,5-디히드록시벤조산), 글루타르산, 바닐산(4-히드록시-3-메톡시벤조산), 숙신산, 말론산 또는 말톨(3-히드록시-2-메틸-4-피론)로부터 선택된 코포머 분자의 공결정, 특히 결정질 공결정, 및
b) 화학식 (I)의 화합물의 다형 I 및/또는 다형 II 및/또는 다형 III 및/또는 다형 IV
의 혼합물을 포함한다.
추가 측면에서, (a) 본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물의 공결정과 (b) 화학식 (I)의 화합물의 다형 I 및/또는 다형 II 및/또는 다형 III 및/또는 다형 IV의 혼합물은 80%-90%의 공결정과 10%-20%의 화학식 (I)의 화합물의 다형 I 및/또는 다형 II 및/또는 다형 III 및/또는 다형 IV의 (중량%) 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 측면에서, 본원에서 언급된 임의의 공정 또는 실시예에 의해 얻어질 수 있는 공결정이 제공된다.
본원에서 정의된 화합물 A의 공결정은 P 2T (P2YADP 또는 P2TAC) 수용체 길항제로 작용하는 화합물 (A)를 (생체내에서) 방출하는 것으로 여겨진다. 따라서, 본원에서 정의된 화합물 A의 공결정은 1종 이상의 다른 약리학적 활성제의 동시, 순차적 또는 개별 투여와 함께 병용 치료를 포함한 치료에 유용하다. 특히, 본원에서 정의된 화합물 A의 공결정은 관상동맥 질환, 뇌혈관 질환 또는 말초혈관 질환을 가진 환자에게서 동맥혈전성 합병증의 치료 또는 예방에 사용된다. 동맥혈전성 합병증은 불안정 협심증, 동맥경화증의 1차 동맥혈전성 합병증, 예컨대 혈전성 또는 색전성 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작, 말초 혈관 질환, 혈전용해의 존재 또는 부재하의 심근경색증, 동맥경화 질환에서의 중재시술, 예컨대 혈관형성술(관상동맥형성술(PTCA)포함), 동맥내막 박리술(endarterectomy), 스텐트 삽입술, 관상동맥 및 기타 혈관 이식술로 인한 동맥 합병증, 수술적 또는 기계적 손상, 예컨대 우발적 또는 수술적 창상 이후 조직 재건, 피부 및 근육판(flap)을 포함한 재건 수술(reconstructive surgery)의 혈전 합병증, 확산 혈전/혈소판 소비 성분을 갖는 증상 예컨대 파종성 혈관내 응고(disseminated intravascular coagulation), 혈전성혈소판감소성자반증, 용혈성 요독성 증후군, 패혈증의 혈전성 합병증, 성인 호흡 곤란 증후군, 항인지질 증후군, 헤파린에 의한 저혈소판증 및 자간 전증(pre-eclampsia)/자간증(eclampsia), 또는 정맥 혈전증 예컨대 심부정맥혈전증, 정맥폐색병(venoocclusive disease), 혈액학적 증상 예컨대 골수증식 질환(고혈소판증 포함), 겸상적혈구 질환을 포함하거나; 생체내 기계적으로 유도된 혈소판 활성화, 예컨대 심폐바이패스(cardio-pulmonary bypass) 및 체외막산소공급의 예방 (미세혈전색전증의 예방), 시험관내에서 기계적으로 유도된 혈소판 활성화의 예방에서, 예컨대 혈액 생성물, 예컨대 혈소판 농축물의 보존시 사용, 또는 우회로 폐색(shunt occlusion), 예컨대 신장 투석 및 혈장분리반출술(plasmapheresis)에서, 혈관 손상/염증 예컨대 혈관염, 동맥염, 사구체신염, 염증성 장 질환 및 기관 이식 거부에 대한 2차적인 혈전증, 편두통과 같은 증상, 레이노현상, 혈관벽에서 혈소판이 하부 염증 질환 프로세스에 기여할 수 있는 증상, 예컨대 죽상 플라크 형성/진행, 협착증/재협착증, 및 혈소판 및 혈소판 유래 인자가 면역학적 질환 프로세스에 관여하는 다른 염증성 증상 예컨대 천식을 포함할 수 있다. 추가 적응증은 CNS 장애의 치료 및 종양의 성장 및 확산의 예방을 포함한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면 인간 또는 동물의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에서 정의된 화합물 A의 공결정이 제공된다.
본 발명의 부가적인 특징에 따르면, 약제로서 사용하기 위한 본원에서 정의된 화합물 A의 공결정이 제공된다. 특히, 본원에서 정의된 화합물 A의 공결정은 인간과 같은 온혈 동물에서 P 2T (P2YADP 또는 P2TAC) 수용체를 중화시키는 약제로서 사용된다. 보다 구체적으로, 본원에서 정의된 화합물 A의 공결정은 인간과 같은 온혈 동물에서 관상동맥 질환, 뇌혈관 질환 또는 말초혈관 질환을 가진 환자에게서 동맥혈전성 합병증을 치료 또는 예방하기 위한 약제로서 사용된다.
본 발명에 따르면 P 2T (P2YADP 또는 P2TAC) 수용체의 길항제로서 사용하기 위한 약제의 제조시 본원에서 정의된 화합물 A의 공결정의 용도가 추가로 제공된다. 특히, 관상동맥 질환, 뇌혈관 질환 또는 말초혈관 질환을 가진 환자에게서 동맥혈전성 합병증의 치료 또는 예방에 사용되는 약제의 제조시 본원에서 정의된 화합물 A의 공결정의 용도가 추가로 제공된다.
본 발명은 또한 관상동맥 질환, 뇌혈관 질환 또는 말초혈관 질환을 가진 환자에게서 동맥혈전성 합병증의 치료 또는 예방 방법으로서, 본원에서 정의된 화합물 A의 공결정의 치료적 유효량을 이러한 질환을 앓고 있거나 이러한 질환에 민감한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본원에서 정의된 화합물 A의 공결정은 국소적으로, 예를 들어 폐 및/또는 기도로, 용액, 현탁액, HFA 에어로졸 및 건조 분말 제제 형태로 투여되거나; 전신에, 예를 들어 정제, 알약, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립 형태로 경구 투여되거나, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여되거나, 피하 투여되거나, 좌약 형태로 직장 투여되거나 경피 투여될 수 있다.
본원에서 정의된 화합물 A의 공결정은 그 자체로 또는 본원에서 정의된 화합물 A의 공결정을 약학적으로 허용가능한 희석제, 아쥬번트 및/또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 따라서 본 발명의 추가 특징으로서 본원에서 정의된 화합물 A의 공결정을 약학적으로 허용가능한 희석제, 아쥬번트 및/또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 역반응, 예컨대 악성 알레르기 반응을 야기할 수 있는 물질을 함유하지 않은 조성물이 특히 바람직하다.
본원에서 정의된 화합물 A의 공결정의 건조 분말 제제 및 가압된 HFA 에어로졸은 경구 또는 비강 흡입에 의해 투여될 수 있다. 흡입을 위해, 본원에서 정의된 화합물 A의 공결정은 바람직하게는 미분되어진다. 본원에서 정의된 화합물 A의 공결정은 또한 건조 분말 흡입기에 의해 투여될 수 있다. 흡입기는 단일 투여량 흡입기 또는 복수 투여량 흡입기일 수 있으며, 호흡을 통해 작동하는 건조 분말 흡입기일 수 있다.
일 실시양태는 본원에서 정의된 화합물 A의 미분된 공결정을 담체 물질, 예컨대 단당류, 이당류 또는 다당류, 당 알콜 또는 또다른 폴리올과 혼합하는 것이다. 적합한 담체는 당 및 전분을 포함한다. 대안으로 본원에서 정의된 화합물 A의 미분된 공결정은 또다른 물질에 의해 코팅될 수 있다. 분말 혼합물은 또한 경질 젤라틴 캡슐에 분산될 수 있으며, 이러한 각각의 캡슐은 본원에서 정의된 화합물 A의 공결정을 원하는 투여량으로 함유한다.
또다른 실시양태는 미분된 분말을 구형(sphere)으로 가공하는 것이며, 이러한 구형은 흡입 과정 동안 파괴되어진다. 이러한 구형화된 분말은 투약 유닛이 원하는 투여량을 정량하여 환자에 의해 흡입되도록 하는 복수투여량 흡입기 (예, 터부헬러(Turbuhaler)®로 알려짐)의 약물 저장소에 충전될 수 있다. 이러한 시스템의 경우 본원에서 정의된 화합물 A의 공결정은 담체 물질의 존재 또는 부재하에 환자에게 전달된다.
본원에서 정의된 화합물 A의 공결정을 포함하는 약학 조성물은 편의상 경구 투여용 정제, 알약, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립; 비경구 투여용 멸균 비경구 또는 피하 용액, 현탁액 또는 직장 투여를 위한 좌약일 수 있다.
경구 투여의 경우 본원에서 정의된 화합물 A의 공결정은 아쥬번트 또는 담체, 예를 들면 락토스, 사카로스, 솔비톨, 만니톨, 전분 예컨대 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체, 결합제 예컨대 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 및 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합된 다음 정제로 압축될 수 있다. 코팅된 정제가 필요하면, 앞서 기재한 바와 같이 제조된 코어가, 예를 들어 아라빅 검, 젤라틴, 탈컴(talcum), 이산화티타늄 등을 함유할 수 있는 당 농축액으로 코팅될 수 있다. 대안으로, 정제는 쉽게 휘발가능한 유기 용매 또는 수용매에 용해된 적합한 중합체로 코팅될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 본원에서 정의된 화합물 A의 공결정은 예를 들어 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 앞서 언급된 정제용 부형제, 예를 들어 락토스, 사카로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴을 사용하여 상기 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한 약물의 액체 또는 반고체 제제가 경질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다.
경구 적용을 위한 액체 조제물은 시럽 또는 현탁액의 형태, 예를 들어 본원에서 정의된 화합물 A의 공결정을 함유한 용액의 형태일 수 있으며, 나머지는 당과, 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 임의적으로 이러한 액체 조제물은 착색제, 향미제, 농후제로서 사카린 및 카르복시메틸셀룰로스, 또는 당업계에 공지된 다른 부형제를 함유할 수 있다.
본원에서 정의된 화합물 A의 공결정은 국제특허출원공개 제00/34283호에 기재된 바와 같이 P 2T (P2YADP 또는 P2TAC) 수용체 길항제로서 작용하는 화합물 A를 방출하는 것으로 생각된다. 본원에 기재된 화합물 A 및 이의 공결정의 약리학적 성질은 예를 들어 국제특허출원공개 제00/34283호에 기재된 과정 중 하나 이상을 사용하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 세척된 인간 혈소판에서 P 2T (P2YADP 또는 P2TAC) 수용체 작용제/길항제 활성 평가를 위한 조제물이 국제특허출원공개 제00/34283호에 기재되어 있으며, 여기서 길항제 효능은 대조군 ADP 반응의 %억제로 평가되어 IC50을 얻는다. 국제특허출원공개 제00/34283호에서는, 본원에서 예시된 화합물이 5.0 초과의 pIC50 값을 가지는 것으로 보고된다.
실시예
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에 의해 설명되며, 달리 언급이 없는 한 데이터 및 도면에서
(i) 수율은 단지 설명을 위해 제공된 것이며 수득가능한 최대값을 의미하지 않고;
(ii) 시딩(seeding)을 위해 사용된 생성물은 기존에 공지되거나 개시된 과정에 의해 얻어질 수 있다.
사용가능한 표준 분석 기법은 XRPD, H-결합을 특징짓기 위한 FTIR, 고체 상태 NMR, 용액 상태 NMR, DSC 및 TGA를 포함한다.
X-선 분말 회절
측정 조건(예, 장비, 시료 제조 또는 사용된 기계)에 따라 하나 이상의 측정 오차를 가지는 X-선 분말 회절 패턴을 얻을 수 있음은 당업계에 공지되어 있다. 특히, X-선 분말 회절 패턴에서 세기는 측정 조건 및 시료 제조에 따라 변동할 수 있음이 일반적으로 알려져 있다. 예를 들어, X-선 분말 회절 분야의 당업자는 피크의 상대적인 세기가 시험 시료의 배향 및 사용된 장비의 종류 및 설정값에 따라 달라질 수 있어 본원에 포함된 XRPD 트레이스의 세기는 설명적이며 절대 비교를 위해 사용되는 의도가 아님을 인지할 수 있다.
당업자는 또한 상(reflection)의 위치가 시료가 회절분석기에 놓인 정확한 높이와 회절분석기의 영점 조정에 의해 영향을 받을 수 있음을 인지할 것이다. 시료의 표면 평탄도 또한 약간의 영향을 받을 수 있다. 이에 당업자는 본원에서 제시한 회절 패턴 데이터가 절대적인 것으로 해석되지 않음을 인지할 것이다(추가 정보를 위해 문헌[Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons, 1996]참조).
또한 앞서 언급한 바와 같이 일반적으로 X-선 분말 회절분석도에서 회절각의 측정 오차가 약 2-쎄타(θ)=0.5° 이하 (또는, 보다 적합하게는, 2-θ=0.2°이하)이고 이러한 정도의 측정 오차는, X-선 회절 패턴을 고려할 때, 그리고 상기 기재 및 본원의 표에서 언급된 피크 위치를 해석할 때 고려될 수 있다. 5Å 이하의 D-간격(spacing) 값은 소수 둘째 자리(오차 마진 전형적으로 +/- 0.05Å)까지 인용되고, 5Å 이상의 값은 소수 첫째 자리(오차 마진 전형적으로 +/- 0.5Å)까지 어림잡을 수 있고, 여기서 2θ 값은 +/- 0.2°이다.
실시예 1: 화합물 A 공결정 형성
쉽게 입수가능한 물질인 하기 코포머를 (본원에서 언급된 PCT 출원(이의 관련 내용은 본원에서 참고로 인용됨)에서 기술한 바와 같이 제조될 수 있는) 화합물 A를 이용한 실험에 사용하였다.
글리콜산:
Figure pct00007
살리실산:
Figure pct00008
데카노 (카프르) 산:
Figure pct00009
젠티식산 (2,5-디히드록시벤조산):
Figure pct00010
글루타르산:
Figure pct00011
바닐산 (4-히드록시-3-메톡시벤조산):
Figure pct00012
숙신산:
Figure pct00013
말론산:
Figure pct00014
말톨 (3-히드록시-2-메틸-4-피론):
Figure pct00015
X-선 분말 회절 (XRPD) 분석은 2θ 범위가 120°인 CPS(곡선의 위치 감지) 검출기가 장착된 Inel XRG-3000 회절분석기를 사용하여 수행되었다. 0.03°2θ의 분해(resolution)에서 Cu-Kα 조사 (X-선 1.5418Å의 파장)을 이용하여 실시간 데이터를 수집하였다. 튜브 전압 및 전류를 각각 40 kV 및 30 mA으로 설정하였다. 모노크로마터(monochromator) 슬릿을 5 mm x 160 ㎛로 설정하였다. 패턴을 2.5-40°2θ로부터 디스플레이한다. 시료를 얇은-벽 유리 모세관에 패킹하여 분석용 시료를 준비하였다. 각 모세관을 배광측정기(goniometer) 헤드에 실장하며, 이 헤드는 작동하여 데이터 수득 동안 모세관을 회전시킨다. 시료를 5분간 분석하였다. 기준 표준인 규소를 사용하여 장비 보정(calibration)을 수행하였다.
실시예 1-A: 화합물 A: 데카노산 공결정 형태 A
500 μL의 메탄올 중 10.3 mg의 데카노산을 교반하면서 아세톤 중 화합물 A(15mg/mL)의 여과 용액 2 mL에 첨가하였다. 바이알(vial)을 캡핑하고 파라필름으로 감쌌다.
생성된 공결정 물질은 실시예 2-C에 기재된 피크와 일치하는 회절분석도를 나타내었다 (도 19 참조).
실시예 1-B: 화합물 A: 젠티식산 공결정 A 및 B
500 μL의 아세톤 중 8.7 mg의 젠티식산을 교반하면서 아세톤 중 화합물 A(15mg/mL)의 여과 용액 2 mL에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고 파라필름으로 감쌌다.
생성된 물질을 형태 A로 명명하였다 (도 1에 도시된 회절분석도). 이러한 물질의 회절분석도는 화합물 A 다형 II를 물리적 불순물 및 공결정으로서의 존재를 입증함을 주목하기 바란다.
300 μL의 메탄올 중 7.2 mg의 젠티식산을 교반하면서 디클로로메탄 중 화합물 A(8 mg/mL)의 여과 용액 3 mL에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고 파라필름으로 감쌌다.
생성된 공결정 물질을 형태 B로 명명하였다 (도 2에 도시된 회절분석도).
실시예 1-C: 화합물 A: 글루타르산 공결정 형태 A 및 B
80.6mg의 화합물 A를 70 mL의 아세토니트릴의 존재하에 19.8mg의 글루타르산과 함께 2분간 분쇄하였다.
생성된 공결정 물질을 형태 A로 명명하였다 (도 3에 도시된 회절분석도). 이러한 물질의 회절분석도는 글루타르산을 물리적 불순물 및 공결정으로서의 존재를 입증함을 주목하기 바란다.
30mg의 화합물 A를 교반하면서 디에틸 에테르 중 글루타르산(30mg/mL)의 여과 용액 2 mL에 첨가하고 8일간 교반하였다. 바이알을 캡핑하고 파라필름으로 감쌌다.
생성된 공결정 물질을 형태 B로 명명하였다 (도 4에 도시된 회절분석도). 이러한 물질의 회절분석도는 글루타르산을 물리적 불순물 및 공결정으로서의 존재를 입증함을 주목하기 바란다.
실시예 1-D: 화합물 A: 글리콜산 공결정 형태 A
86.4mg의 화합물 A를 70 mL의 아세토니트릴의 존재하에 13mg의 글리콜산과 함께 2분간 분쇄하였다.
생성된 공결정 물질을 형태 A로 명명하였다 (도 5에 도시된 회절분석도). 이러한 물질의 회절분석도는 화합물 A 다형 II 및 글리콜산을 물리적 불순물 및 공결정으로서의 존재를 입증함을 주목하기 바란다.
실시예 1-E: 화합물 A: 살리실산 공결정 형태 A, B 및 C
103 mg의 화합물 A를 70 μL의 아세토니트릴의 존재하에 26mg의 살리실산과 함께 2분간 분쇄하였다. 시료를 분쇄하면서 건조하고, 부가적인 50 μL의 아세토니트릴과 함께 투명한 바이알로 옮겨담았다.
생성된 공결정 물질을 형태 A로 명명하였다 (도 6에 도시된 회절분석도). 이러한 물질의 회절분석도는 화합물 A 다형 II을 물리적 불순물 및 공결정으로서의 존재를 입증함을 주목하기 바란다.
500mL 아세톤 중 8mg의 살리실산의 용액을 교반하면서 아세톤 중 화합물 A(15 mg/mL)의 여과 용액 2 mL에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고 파라필름으로 감쌌다.
생성된 공결정 물질을 형태 B로 명명하였으며, 도 7에 도시된 회절분석도는 실시예 2-D에 기재된 피크와 일치하였다.
300 μL 메탄올 중 6.5mg의 살리실산을 교반하면서 디클로로메탄 중 화합물 A(8 mg/mL)의 여과 용액 3 mL에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고 파라필름으로 감쌌다.
생성된 공결정 물질을 형태 C로 명명하였다 (도 8에 도시된 회절분석도).
실시예 1-F: 화합물 A: 말론산 공결정 형태 A
72mg의 화합물 A를 70mL의 아세토니트릴의 존재하에 15mg의 글루타르산과 함께 2분간 분쇄하였다.
생성된 공결정 물질은 도 2-A(도 15 참조)에 기재된 피크와 일치하는 도 9의 회절분석도를 나타내었지만, 임의 화합물 A 다형 II의 물리적 불순물로서의 존재에 대한 증거는 없었다.
추가의 방법에서, 500 μL의 아세톤 중 6mg의 말론산을 교반하면서 아세톤 중 화합물 A(15mg/mL)의 여과 용액 2 mL에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고 파라필름으로 감쌌다.
생성된 공결정 물질은 실시예 2-A(도 15 참조)에 기재된 피크와 일치하는 회절분석도를 나타내었다. 이러한 물질의 회절분석도는 화합물 A 다형 II를 물리적 불순물 및 공결정으로서의 존재를 입증함을 주목하기 바란다.
추가 방법에서, 300 μL 메탄올 중 4.8mg의 말론산을 교반하면서 디클로로메탄 중 화합물 A(8 mg/mL)의 여과 용액 3 mL에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고 파라필름으로 감쌌다.
생성된 공결정 물질은 실시예 2-A(도 15 참조)에 기재된 피크와 일치하는 회절분석도를 나타내었다. 이러한 물질의 회절분석도는 화합물 A 다형 II를 물리적 불순물 및 공결정으로서의 존재를 입증함을 주목하기 바란다.
실시예 1-G: 화합물 A: 말톨산 공결정 형태 A
500 μL의 메탄올 중 7.3mg의 말톨산을 교반하면서 아세톤 중 화합물 A(15 mg/mL)의 여과 용액 2 mL에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고 파라필름으로 감쌌다.
생성된 공결정 물질을 형태 A로서 명명하였다 (도 10에 도시된 회절분석도). 이러한 물질의 회절분석도는 화합물 A 다형 II를 물리적 불순물 및 공결정으로서의 존재를 입증함을 주목하기 바란다.
실시예 1-H: 화합물 A: 숙신산 공결정 형태 A 및 B
13.6 mg의 숙신산을 15mL 에틸 아세테이트 중의 301 mg의 화합물 A로 제조된 여과 용액 1.5mL에 첨가하였다. 생성된 용액을 증발시켜 고체를 얻었다 (건조 전에 증발을 종료하였다).
생성된 공결정 물질을 형태 A로 명명하였다 (도 11에 도시된 회절분석도). 이러한 물질의 회절분석도는 숙신산을 물리적 불순물 및 공결정으로서의 존재를 입증함을 주목하기 바란다.
72mg의 화합물 A를 70 μL 아세토니트릴의 존재하에 16mg의 숙신산과 함께 2분간 분쇄하였다. 생성된 물질을 투명한 바이알에 옮겨담고 70 μL의 아세토니트릴을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고 파라필름으로 봉인하였다.
생성된 공결정 물질을 형태 B로 명명하였다 (도 12에 도시된 회절분석도). 이러한 물질의 회절분석도는 숙신산을 물리적 불순물 및 공결정으로서의 존재를 입증함을 주목하기 바란다.
실시예 1-I: 화합물 A: 바닐산 공결정 형태 A
500 μL 메탄올 중 9.9mg의 바닐산을 교반하면서 아세톤 중 화합물 A(15mg/mL)의 여과 용액 2 mL에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고 파라필름으로 감쌌다.
생성된 공결정 물질을 형태 A로 명명하였다 (도 13에 도시된 회절분석도). 이러한 물질은 화합물 A 다형 II 물리적 불순물 뿐만 아니라 공결정을 함유함을 주목하기 바란다.
실시예 2: 화합물 A 공결정 형성의 추가 평가
화합물 A 공결정을 사용하여 하기 실험을 수행하였다.
하기 조건하에 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 수집하였다:
분말 X-선 회절을 θ-θ 필립스 X'PertPRO (X-선 파장 1.5418Å Cu 소스, 전압 45kV, 필라멘트 방출 40 mA)를 사용하여 기록하였다. X' celerator 검출기 (유효 길이 2.13°2θ)를 사용하여 0.033°스텝 폭 및 200 제2 카운트 타임을 이용하여 2-40°2θ로부터 시료를 스캐닝하였다.
실시예 2-D의 경우, 분말 X-선 회절을 θ-2θ 필립스 X'PertPRO (X-선 파장 1.5406Å Cu 소스, 전압 45kV, 필라멘트 방출 40 mA)를 사용하여 기록하였다. X' celerator 검출기 (유효 길이 2.13°2θ)를 사용하여 0.033°스텝 폭 및 200 제2 카운트 타임을 이용하여 2-40°2θ로부터 시료를 스캐닝하였다.
실시예 2-E의 경우, 분말 X-선 회절을 θ-θ PANalytical CUBIX (X-선 파장 1.5418Å Cu 소스, 전압 45kV, 필라멘트 방출 40 mA)를 사용하여 기록하였다. X' celerator 검출기 (유효 길이 2.55°2θ)를 사용하여 0.02°스텝 폭 및 100 제2 카운트 타임을 이용하여 2-40°2θ로부터 시료를 스캐닝하였다.
Nicolet 6700 적외선 분광분석기에 부착된 금제 게이트 ATR 상에 적외석 스펙트럼을 모았다. 2 cm-1의 분해(resolution)를 사용하여 20cNm의 토크 압력하에 32 스캔으로 데이터를 수집하였다.
적외선 피크의 상대적 세기는 수행된 샘플링 기법에 따라 달라질 수 있음을 이해할 수 있다.
참고로, 화합물 A 제조 및 XRPD 패턴은 PCT 국제특허출원 제PCT/SE01/01239호 (공개 번호 제01/92262호)에 이미 개시되어 있다.
참고로, 화합물 A 다형 II의 적외선 분광분석은 3373, 3289, 3248, 3177, 2962, 2924, 2907, 2871,1624, 1604, 1583 및 1517 cm-1 (도 14 참조)에서 구별되는 피크를 나타내었다.
실시예 2-A: 화합물 A: 말론산 공결정 형태 A
50 mg의 화합물 A 다형 II를 대략 30 마이크로리터의 아세토니트릴의 존재하에 1:1 몰당량의 말론산(11mg)과 함께 2-3분간 분쇄하였다. 생성된 고체를 XRPD 및 적외선 분광분석법에 의해 분석하였다.
시료의 XRPD는 도 9와 일치하는 회절 패턴을 나타내었으며, 이는 14.43, 9.19, 7.22, 6.13 및 4.88, 및 보다 구체적으로는, 14.43, 9.19, 7.22, 6.13, 4.88, 4.21, 4.13 및 3.46Å에서 공결정으로 인해 강한 상(reflection)을 가졌다.
도 15는 화합물 A:말론산 공결정의 형태 A의 XRPD 패턴을 보여준다. 이 물질은 불순물로서의 화합물 A 다형 II 뿐만 아니라 공결정을 함유함을 주목하기 바란다.
적외선 분광분석 데이터는 화합물 A 및 공결정 둘다의 형성으로 인한 밴드의 존재를 보여주지만, 시프트되어져 있다(도 16). 피크의 위치에서, 특히 수소 결합의 영역에서 시프트는 상기 형태가 단순한 물리적 혼합물이 아니라 공결정 형성에 대한 강한 표시임을 보여준다. 모든 피크가 시프트된 것이 아니고 단지 공결정 형성 결과 상호작용에 있어 변화에 의해 영향을 받은 피크만이 시프트된 점을 주목해야 한다. 공결정에 특이적인 피크는 3268 (a), 3196 (a), 1730 (m), 1596 (a) cm-1 를 포함하고 보다 바람직하게는 또한 1401, 1375, 1337, 1322, 1254, 1232, 1212, 1204, 1173, 1161, 1144, 1114, 1099, 1080, 1061, 1043, 1010 cm- 1를 포함한다 (여기서 (m) 및 (a) 피크는 시프트되지 않으며, m = 말론산 피크 및 a = 화합물 A 피크).
실시예 2-B: 화합물 A: 숙신산 공결정 형태 C
메탄올을 숙신산으로 포화하고 여과하여 숙신산의 포화 용액을 제조하였다. 화합물 A를 상기 포화 용액 1 mL에 첨가하여 옅은 현탁액을 형성하였다. 현탁액을 주위 온도에서 7일에 걸쳐 교반하고, 용해가 일어났다면 더 많은 화합물 A를 첨가하였다. 7일 후, 교반을 종료하였다. 두가지 고체 물질이 상이한 출현으로 확인되었다. 일 물질은 적외선 분광분석에 따르면 주로 숙신산으로 확인되었다. 나머지 물질은 XRPD 및 적외선 분광분석법으로 분석하였다.
시료의 XRPD는 12.75, 11.43, 10.10, 6.29, 4.22Å 및 더욱 바람직하게는, 12.75, 11.43, 10.10, 9.57, 7.67, 7.26, 6.97, 6.29, 4.68 및 4.22Å에서 공결정으로 인해 강한 상과 함께 회절 패턴을 보여주었다.
도 17은 화합물 A:숙신산 공결정의 형태 A의 XRPD 패턴을 보여준다. 이러한 물질의 회절분석도는 숙신산을 물리적 불순물 및 공결정으로서의 존재를 입증함을 주목하기 바란다.
적외선 분광분석 데이터는 화합물 A 및 공결정 둘다의 형성으로 인한 밴드의 존재를 나타내지만 시프트되어 있다(도 18; 이 시료에는 유리 숙신산이 거의 존재하지 않는다). 피크의 위치에서, 특히 수소 결합의 영역에서 시프트는 이러한 형태가 단순한 물리적 혼합물이 아니고 공결정 형성의 강한 표시임을 보여준다. 모든 피크가 시프트된 것은 아니며, 단지 공결정 형성 결과 상호 작용에 있어 변화에 의해 영향을 받은 피크만이 시프트된 점을 주목해야 한다. 공결정 형태 A에 특이적인 피크는 3263 (a), 3191 (a), 3091, 1722 (s), 1700 (s), 1591(a), 1520(a) cm-1 및 보다 구체적으로는 또한 1436, 1404, 1324, 1297, 1200, 1162, 1143, 1112, 1061, 1043 cm-1 를 포함한다(여기서 (s) 및 (a) 피크는 쉬프트되지 않으며 s = 숙신산 피크 및 a = 화합물 A 피크).
실시예 2-C: 화합물 A: 데카노산 공결정 형태 A
50 mg의 화합물 A 다형 II를 대략 15 마이크로리터의 아세토니트릴의 존재하에 1:1 몰당량의 데카노산(16mg)과 함께 2-3분간 분쇄하였다. 고체는 페이스트화되어 경질화되었다. 생성된 고체를 XRPD 및 적외선 분광분석법으로 분석하였다.
시료의 XRPD는 14.27, 9.53, 8.65, 5.38, 4.31Å 및 보다 구체적으로, 14.27, 10.81, 10.15, 9.53, 8.65, 8.26, 6.16, 5.95, 5.38, 5.07 및 4.31Å에서 공결정으로 인해 강한 상을 가진 회절 패턴을 나타내었다.
도 19는 화합물 A:데카노산 공결정의 형태 A의 XRPD 패턴을 보여준다.
적외선 분광분석 데이터는 화합물 A 및 공결정 모두의 형성으로 인한 밴드의 존재를 나타내지만 밴드가 시프트되어있다(도 20). 피크의 위치에서, 특히 수소 결합의 영역에서 시프트는 이러한 형태가 단순한 물리적 혼합물이 아니고 공결정 형성의 강한 표시임을 보여준다. 모든 피크가 시프트된 것은 아니며, 오직 공결정의 형성 결과 상호작용에 있어 변화에 의해 영향을 받은 피크만이 시프트된 점을 주목하기 바란다. 공결정 A에 특이적인 피크는 3465, 3381 (a), 3262 (a), 3190 (a), 2919, 2851, 2530, 1702 (d), 1588 (d), 1520 (d) cm-1 및 보다 바람직하게는 또한 1455, 1429, 1384, 1324, 1275, 1212, 1200, 1127, 1103, 1064 cm-1을 포함한다 (여기서 (d) 및 (a) 피크는 쉬프트되지 않으며 d = 데카노산 피크 및 a = 화합물 A 피크).
화합물 2-D: 화합물 A: 살리실산 공결정 형태 B
메탄올을 살리실산으로 포화하고 여과하여 살리실산의 포화 용액을 제조하였다. 화합물 A를 상기 포화 용액 1 mL에 첨가하여 옅은 현탁액을 형성하였다. 현탁액을 주위 온도에서 7일에 걸쳐 교반하고, 용해가 일어났다면 더 많은 화합물 A를 첨가하였다. 7일 후, 교반을 종료하였다. 생성된 물질을 XRPD 및 적외선 분광분석법으로 분석하였다.
시료의 XRPD는 14.55, 11.00, 4.71 및 4.33Å 및 더욱 바람직하게는, 21.09, 17.46, 14.55, 11.00, 6.31, 4.71 및 4.33Å에서 공결정으로 인해 강한 상을 보여주었다.
도 21은 화합물 A:살리실산 공결정의 형태 B의 XRPD 패턴을 보여준다. 이러한 물질은 살리실산을 물리적 분순물로서 뿐만 아니라 공결정을 함유함을 주목하기 바란다.
적외선 분광분석 데이터는 화합물 A 및 공결정 둘다의 형성으로 인한 밴드의 존재를 나타내지만 시프트되어 있다(도 22). 피크의 위치에서, 특히 수소 결합의 영역에서의 시프트는 이러한 형태가 단순한 물리적 혼합물이 아니고 공결정 형성의 강한 표시임을 보여준다. 모든 피크가 시프트된 것은 아니며, 단지 공결정 형성 결과 상호 작용에 있어 변화에 의해 영향을 받은 피크만이 시프트된 점을 주목해야 한다. 공결정 형태 B에 특이적인 피크는 1633 (s), 1590, 1522 (a) cm- 1 를 포함한다 (여기서 (s) 및 (a) 피크는 시프트되지 않으며, s = 살리실산 피크 및 a = 화합물 A 피크).
화합물 2-E: 화합물 A: 젠티식산 공결정 형태 C
메탄올을 젠티식산으로 포화시키고 여과하여 젠티식산의 포화 용액을 제조하고 이러한 포화 용액 1 mL에 화합물 A를 첨가하여 옅은 현탁액을 얻고 이는 후에 용해된다. 용액을 방치하여 증발시켰다 (바이알의 뚜껑을 느슨하게 조임). 11일 후, 고체가 형성되었으며 XRPD 및 적외선 분광분석을 수행하였다.
시료의 XRPD는 25.52, 18.24, 15.77, 8.70, 7.49 및 4.23Å 및 보다 바람직하게는, 25.52, 18.24, 15.77, 12.96, 8.70, 7.49, 6.51, 5.06, 4.56, 4.36 및 4.23Å에서 공결정으로 인해 강한 상을 나타내었다. 도 23은 화합물 A: 젠티식산 공결정의 형태 C의 XRPD 패턴을 보여준다.
적외선 분광분석 데이터는 화합물 A 및 공결정 둘다의 형성으로 인한 밴드의 존재를 나타내지만 시프트되어 있다(도 24). 피크의 위치에서, 특히 수소 결합의 영역에서 시프트는 이러한 형태가 단순한 물리적 혼합물이 아니고 공결정 형성의 강한 표시임을 보여준다. 모든 피크가 시프트된 것은 아니며, 단지 공결정 형성 결과 상호 작용에 있어 변화에 의해 영향을 받은 피크만이 시프트된 점을 주목해야 한다. 공결정 형태 C에 특이적인 피크는 3255 (g), 2969, 1521 (a) cm- 1 를 포함한다 (여기서 (g) 및 (a) 피크는 시프트되지 않았으며, g = 젠티식산 피크 및 a = 화합물 A 피크).
실시예 3: 대규모 시험( Scale - up work )
API = 화합물 A (화학식 (I)의 화합물)
분말 X-선 회절을 θ-θ PANalytical CUBIX (X-선 파장 1.5418Å Cu 소스, 전압 45kV, 필라멘트 방출 40 mA)를 사용하여 기록하였다. X' celerator 검출기 (유효 길이 2.55°2θ)를 사용하여 0.02°스텝 폭 및 100 제2 카운트 타임을 이용하여 2-40°2θ로부터 시료를 스캐닝하였다.
용액 상태 NMR을 하기와 같이 수행하였다:
공결정 시료(1-20mg)를 대략 0.75ml의 헥사중수소화 디메틸술폭사이드 (DMSO-d6)에 용해시켰으며, 다만 말론산 시료의 경우 대략 20 ㎕의 트리플루오로아세트산 (TFA)을 또한 해당 시료에 첨가하였다. 시료를 5mm NMR 튜브로 옮겼다. 프로톤 (1H) NMR 스펙트럼을 브루커 아반스(Bruker Avance) 500 MHz 분광분석기를 사용하여 300K에서 기록하였다. 공결정 시료 내 API의 존재는 API의 대조 스펙트럼과 비교하여 확인되었다. 화학량론적 측정을 위해, API (전형적으로 7.3 ppm에서 방향족 공명) 및 코포머 모두로부터의 공명에 대해 정확한 적분(integral)을 얻고, 프로톤의 수에 대해 공칭화(normalised)한 다음 비율을 계산하였다.
실시예 3-A: 화합물 A: 말론산 공결정 형태 A
API 질량 22.95 g
코포머 질량 11.1 g
몰 분율 0.29 (API)/0.71 (코포머)
용매 아세톤
용매 부피 50 mL
상대 부피 1.67 mL/g(고체)
초기 온도 25℃
최종 온도 0℃
세척액 헵탄
세척액 부피 15 mL
상대 부피 wl 0.5 mL/g (고체)
고체를 구동 교반기가 장착된 적당한 온도 제어 반응기에 충전하였다. 용매를 첨가하고 온도를 25℃로 설정하였다. 용해가 일어난 후 냉각 속도를 제어함이 없이 온도를 15℃로 감소시키고 용액을 밤새 방치하였으며, 이 시간 동안 공결정이 형성되었다. 이후 슬러리를 0℃로 냉각하고 6½ 시간 동안 방치하였다. 이후 고체를 진공하에 여과하고, 헵탄으로 세척한 다음 진공하에 40℃에서 건조시켰다.
용액 상태 핵자기 공명에 의한 상기 시료의 특징분석 결과, 시료내에 0.5 몰 과량의 말론산이 존재하였다. 2.0 g의 말론산 공결정 시료를 4mL 아세톤에서 2시간 동안 슬러리화하였다. 이후 이 현탁액에 1660mg API 및 348mg 말론산의 물리적 혼합물을 첨가하고 2-3일에 걸쳐 교반시켰다. 이후 시료를 진공 여과하고 진공에서 밤새 주위 온도에서 건조하였다. 생성된 건조 시료를 가볍게 분쇄하였다. 용액 상태 NMR은 전체 API:코포머의 몰비가 1:1.1임을 보여주었으며, 이는 0.1 몰 과량의 말론산으로의 감소를 보여준다.
XRPD는 말론산 공결정의 형태 A와 일치하였다.
고체 상태 NMR은 말론산 공결정 구조가 결정구조학적으로(crystallographically) 독립적인 오직 하나의 화합물 A 분자로 구성됨을 보여준다.
이러한 데이터는 공결정에서 API:코포머의 1:1 화학량론을 의미한다.
이렇게 제조된 말론산 공결정은 100℃까지 열적으로 안정하였다.
실시예 3-B: 화합물 A: 데카노산 공결정 형태 A
API 질량 12.35 g
코포머 질량 7.6 g
몰 분율 0.33 (API)/0.66 (코포머)
용매 1 아세톤
용매 1 부피 40 mL (+10 mL)
상대 부피 s1 2 mL/g(고체) (2.5 mL/g(고체))
용매 2 시클로헥산
용매 2 부피 60 mL
상대 부피 s2 3 mL/g(고체)
초기 온도 20℃
최종 온도 20℃
세척액 아세톤/시클로헥산 (1:1 (vol) 혼합)
세척액 부피 25 mL
상대 부피 wl 1.25 mL/g(고체)
고체를 구동 교반기가 장착된 적당한 온도 제어 반응기에 충전하였다. 용매를 첨가하고 온도를 20℃로 설정하였다. 서모스탯(thermostat) 이상으로 인해 온도는 초기에 27℃로 증가되었으며 고체의 용해가 일어났다. 온도를 10℃로 감소시켰으며 결정화가 일어났다. 슬러리는 이 온도에서 정적(static)이었으며 온도를 30℃로 증가시켰다. 출발 물질의 거동과 달리, 고체는 이 온도에서 완전히 용해되지 않았으며, 슬러리는 이동성(mobile)이 되었다. 이후 온도를 20℃로 감소시켰다. 슬러리는 22℃에서 이미 정적이었다. 시클로헥산(항용매) 3 상대 부피 및 아세톤 1/2 상대 부피를 첨가하여 두껍지만 교반가능한 슬러리를 얻었다. 슬러리를 밤새 20℃에서 방치하였다. 이후 슬러리를 여과하고, 아세톤과 시클로헥산의 1:1 혼합물로 세척하고 진공하에 20℃에서 건조하였다.
용액 상태 NMR은 API:코포머 몰비가 0.3임을 보여주었다.
XRPD는 과량의 화합물 A 다형 III (국제특허공개 제01/92262호 참조)과 데카노산 공결정의 형태 A와 일치하였다.
당업자는, 실시예 3A에서 수행한 바와 같이, 상태도(phase diagram)를 조작하여 임의의 과량의 물리적 불순물을 감소시키고 화학량론을 개선시킬 수 있을 것이다. 예를 들어 문헌[Phase Solubility Diagrams of Cocrystals Are Explained by Solubility Product and Solution Complexation, Sarah J. Nehm, Barbara Rodriguez-Spong, and Nair Rodriguez-Hornedo Crystal Growth & Design, 2006, 6, 592-600]을 참조하기 바란다.
실시예 3-C: 화합물 A: 숙신산 공결정
API 질량 8.17 g
코포머 질량 1.91 g
몰 분율 0.49 (API)/0.51 (코포머)
용매 1 2-프로판올
용매 1 부피 100 mL
상대 부피 s1 9.9 mL/g(고체)
용매 2 시클로헥산
용매 2 부피 75 mL
상대 부피 s2 7.4 mL/g(고체)
초기 온도 55℃
최종 온도 15℃
세척액 2-프로판올/시클로헥산 (1:0.75 (vol) 혼합물)
세척액 부피 20 mL
상대 부피 wl 2 mL/g(고체)
고체를 구동 교반기가 장착된 적당한 온도 제어 반응기에 충전하였다. 용매를 첨가하고 온도를 55℃로 설정하였다.
온도를 15℃까지 감소시키고 10시간 동안 유지하였다. 이후 슬러리를 여과하고, 2-프로판올과 시클로헥산의 혼합물로 세척하고 진공하에 40℃에서 건조하였다.
용액 상태 NMR은 전체 API:코포머 몰비가 0.6임을 보여주었다.
XRPD는 이 물질이 불량한 결정임을 보여주었다.
당업자는 상태도의 조작을 통해 화학량론을 개선할 수 있을 것이며, 이는 말론산 공결정의 경우에서와 같이 수행되었다.
실시예 3-D: 화합물 A: 젠티식산 공결정 형태 D
API 질량 14.74 g
코포머 질량 5.38 g
몰 분율 0.45 (API)/0.55 (코포머)
용매 아세톤
용매 부피 50 mL
상대 부피 2.5 mL/g(고체)
초기 온도 25℃
최종 온도 0℃
세척액 시클로헥산
세척액 부피 20 mL
상대 부피 wl 1 mL/g(고체)
고체를 구동 교반기가 장착된 적당한 온도 제어 반응기에 충전하였다. 용매를 첨가하고 온도를 25℃로 설정하였다. 온도를 6시간에 걸쳐 10℃로 감소시키고 용액을 밤새 이 온도에서 방치하였으며 이 시간 동안 결정화가 일어났다. 온도를 0℃로 감소시키고, 상기 온도에 이르면 고체를 분리하였다. 이후 슬러리를 여과하고, 시클로헥산으로 세척하였으며 진공하에 40℃에서 건조하였다. 이러한 배치(batch)의 XRPD 및 용액 상태 NMR은 API:코포머 몰비가 1:1.1인 불량한 결정성을 나타내었다.
젠티식산 시료(2.2 mg)를 우선 가볍게 분쇄한 다음 2-3일에 걸쳐 5mL 톨루엔에서 슬러리화하여 결정도를 개선하였다. 이 시간 동안 슬러리는 부동성(immobile)이 되었으며, 이를 분리하고 주위 온도에서 진공하에 건조하였다. 건조된 물질을 부드럽게 분쇄하였다. XRPD는 이전에 공지된 형태와 불일치했으며, 이에 화합물:젠티식산 공결정 형태 D로 명명하였다 (도 25 참조). 용액 NMR은 API:코포머 몰비가 1:1.1임을 보여주었다.
도 25는 화합물 A:젠티식산 공결정의 형태 D의 XRPD 패턴을 보여준다.
표 3-D-1
Figure pct00016
표 3-D-2: 2차 피크
Figure pct00017
이렇게 제조된 젠티식산 공결정은 137℃까지 열적으로 안정하였다.
실시예 4: 용해 시험
공결정 시료 9 mg을, (i) 마이셀 형성 성분없이 공복시 장액(Fasted intestinal fluid, Fassif) 25 ml 및 인공 위액(SGF) 25 ml에 용해시켜 미세-용해 시험을 수행하였다.
이 실험은 화합물 A: 말론산 공결정 형태 A 및 화합물 A: 젠티식산 공결정 형태 D에 대한 용해도가 화합물 A의 다형 II에 비해 2-3배 증가함을 보여주었다.

Claims (12)

  1. 화학식 (I)의 화합물 {1S-[1α, 2α, 3β (1S *,2R *),5β]}-3-(7-{[2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노}-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-5-(2-히드록시에톡시)시클로펜탄-1,2-디올 및 코포머(co-former) 분자의 공결정(co-crystal):
    Figure pct00018

    상기 식에서 코포머 분자는 글리콜산, 살리실산, 데카노(카프르)산, 젠티식산(gentisic acid)(2,5-디히드록시벤조산), 글루타르산, 바닐산(vanillic acid)(4-히드록시-3-메톡시벤조산), 숙신산, 말론산 또는 말톨(3-히드록시-2-메틸-4-피론)로부터 선택되는 것인 공결정.
  2. 제1항에 있어서, 말론산 공결정 형태 A, 숙신산 공결정 형태 A, 숙신산 공결정 형태 B, 숙신산 공결정 형태 C, 숙신산 공결정 형태 D, 데카노산 공결정 형태 A, 살리실산 공결정 형태 A, 살리실산 공결정 형태 B, 살리실산 공결정 형태 C, 젠티식산 공결정 형태 A, 젠티식산 공결정 형태 B, 젠티식산 공결정 형태 C, 젠티식산 공결정 형태 D, 글루타르산 공결정 형태 A, 바닐산 공결정 형태 A, 말톨 공결정 형태 A 또는 글리콜산 공결정 형태 A로부터 선택된 결정형인 화학식 (I)의 화합물의 공결정.
  3. 제2항에 있어서, 상기 결정형 각각은 하기 표에서 보여진 피크를 가진 X선 분말 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 공결정:
    Figure pct00019

    상기에서 2θ 값은 +/- 0.2°이다.
  4. 제3항에 있어서, 상기 결정형 각각은 제3항의 피크 이외에 하기 표에서 보여진 피크를 가진 X선 분말 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 공결정:
    Figure pct00020

    상기에서 2θ 값은 +/- 0.2°이다.
  5. 제2항에 있어서, 코포머 분자가 말론산 또는 젠티식산인 것인 결정형의 화학식 (I)의 화합물의 공결정.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 공결정이 말론산 공결정 (형태 A) 또는 젠티식산 공결정 (형태 D)인 것인 결정형의 화학식 (I)의 화합물의 공결정.
  7. 제1항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물의 공결정의 제조 방법으로서, 유리 형태(free form)의 화학식 (I)의 화합물의 용액을 적합한 용매, 예컨대 메탄올에서 적절한 코포머 반대(counter) 분자와 혼합하는 단계를 포함하는 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물의 공결정 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  9. 치료시 사용을 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물의 공결정.
  10. 관상동맥 질환, 뇌혈관 질환 또는 말초혈관 질환을 가진 환자에게서 동맥혈전성 합병증의 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물의 공결정.
  11. 관상동맥 질환, 뇌혈관 질환 또는 말초혈관 질환을 가진 환자에게서 동맥혈전성 합병증의 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물의 공결정의 용도.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물의 공결정을 치료적 유효량으로 투여함으로써 관상동맥 질환, 뇌혈관 질환 또는 말초혈관 질환을 가진 환자에게서 동맥혈전성 합병증을 치료하는 방법.
KR1020127017184A 2009-12-03 2010-12-03 트리아졸로［4,5-ｄ］피리미딘 혈소판 응집 억제제의 공결정 KR20120123659A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26630709P 2009-12-03 2009-12-03
US61/266,307 2009-12-03
PCT/GB2010/002222 WO2011067571A1 (en) 2009-12-03 2010-12-03 Co - crystals of a triazolo [4,5 - d] pyrimidine platelet aggregation inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20120123659A true KR20120123659A (ko) 2012-11-09

Family

ID=43535876

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127017184A KR20120123659A (ko) 2009-12-03 2010-12-03 트리아졸로［4,5-ｄ］피리미딘 혈소판 응집 억제제의 공결정

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8883802B2 (ko)
EP (1) EP2507242A1 (ko)
JP (1) JP2013512886A (ko)
KR (1) KR20120123659A (ko)
CN (2) CN102770434A (ko)
AU (1) AU2010326361A1 (ko)
BR (1) BR112012013365A2 (ko)
CA (1) CA2781182A1 (ko)
MX (1) MX2012006375A (ko)
RU (1) RU2012126029A (ko)
WO (1) WO2011067571A1 (ko)
ZA (1) ZA201204940B (ko)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2836394A1 (en) * 2011-06-01 2012-12-06 Astrazeneca Ab Novel ticagrelor co - crystal
EP2834247A4 (en) 2012-04-05 2016-03-30 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF TICAGRELOR
KR20150020683A (ko) * 2012-06-15 2015-02-26 바스프 에스이 다사티닙 및 선택된 공-결정 형성제를 포함하는 다성분 결정
WO2014000719A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Zentiva, K.S. Novel pharmaceutical solid forms of (1s,2s,3r,5s)-3-[7-[(1r,2s)-2-(3,4difluorophenyl)cyclopropylamino]-5-(propylthio)-3h-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentane-l,2-diol
CN104640864B (zh) 2012-07-04 2016-11-16 力奇制药公司 替格瑞洛与二价金属盐的加合物
CZ2012705A3 (cs) 2012-10-16 2014-04-23 Zentiva, K.S. Pevná orální farmaceutická formulace obsahující ticagrelor
US9745296B2 (en) * 2013-03-15 2017-08-29 Bionomics Limited Salts, co-crystals, and polymorphs of an anxiolytic compound
WO2014170026A1 (en) 2013-04-18 2014-10-23 Zentiva, K.S. Stabilized amorphous ticagrelor
EP2813216A1 (en) 2013-06-10 2014-12-17 Zentiva, a.s. Stabilized amorphous ticagrelor
CN104341423B (zh) * 2013-08-02 2017-03-01 上海京新生物医药有限公司 替格瑞洛的一水合物及其制备方法与在制药中的应用
CZ2013866A3 (cs) 2013-11-08 2015-05-20 Zentiva, K.S. Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru
CN103601726B (zh) * 2013-12-02 2016-09-28 浙江大学 两种替格瑞洛药物共晶及其制备方法
WO2015183801A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 R. J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
US9896429B2 (en) 2014-05-27 2018-02-20 R.J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
US10508096B2 (en) 2014-05-27 2019-12-17 R.J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
WO2016116942A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Anlon Chemical Research Organization Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin
EP4338735A3 (en) 2015-11-25 2024-06-19 R. J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
SG11201805331QA (en) 2015-12-24 2018-07-30 Takeda Pharmaceuticals Co Cocrystal, production method thereof, and medicament containing cocrystal
US10905691B2 (en) 2016-09-09 2021-02-02 Université de Liège Use of triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives for prevention and treatment of bacterial infection
EP3292867B1 (en) * 2016-09-09 2019-05-15 Université de Liège Triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives for use in the prevention and treatment of bacterial infection
WO2019049049A1 (en) 2017-09-05 2019-03-14 R. J. Reynolds Tobacco Company SALTS, CO-CRYSTALS, AND CO-CRYSTAL COMPLEXES OF NICOTINE SALTS

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR017014A1 (es) 1997-07-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
GB0013407D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
SE0101932D0 (sv) * 2001-05-31 2001-05-31 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations

Also Published As

Publication number Publication date
BR112012013365A2 (pt) 2016-03-01
JP2013512886A (ja) 2013-04-18
RU2012126029A (ru) 2014-01-10
ZA201204940B (en) 2013-03-27
MX2012006375A (es) 2013-03-21
US8883802B2 (en) 2014-11-11
CN104230936A (zh) 2014-12-24
US20130040970A1 (en) 2013-02-14
EP2507242A1 (en) 2012-10-10
CA2781182A1 (en) 2011-06-09
AU2010326361A1 (en) 2012-06-07
WO2011067571A1 (en) 2011-06-09
CN102770434A (zh) 2012-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20120123659A (ko) 트리아졸로［4,5-ｄ］피리미딘 혈소판 응집 억제제의 공결정
US9101642B2 (en) Ticagrelor co-crystal
JP5684192B2 (ja) トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物の新規な結晶形及び非晶形
JP2022519906A (ja) Ｆｘｒアゴニストの固体形態
RU2643807C1 (ru) Кристаллы производных 6,7-ненасыщенного-7-карбамоилморфинана и способ их получения
TW200530225A (en) Crystalline polymorph of a bisulfate salt of a thrombin receptor antagonist
JP2007302658A (ja) イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法
EA032092B1 (ru) Кристаллические формы ингибитора фактора xia
ES2814499T3 (es) Formas en estado sólido de sales de Nilotinib
CN102245606B (zh) 新化合物
EP3216791B1 (en) Polymorphic substance of yonkenafil hydrochloride, preparation method therefor, and composition and use thereof
AU2014347065B2 (en) 4-{4-[(1 E)-4-(2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-yl)but-1 -en-1 -yl]-2-methylbenzyl}-5-(propan-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl beta-D- glucopyranoside acetate
KR20190090729A (ko) 토파시티닙의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2013010502A1 (zh) 一种普拉格雷的酸加成盐及其制备方法和用途
WO2019070698A1 (en) NEW FORMS OF IBRUTINIB

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid