CN104230936A - 三唑并[4,5-d]嘧啶血小板聚集抑制剂的共晶体 - Google Patents

三唑并[4,5-d]嘧啶血小板聚集抑制剂的共晶体 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物的新颖共晶体形式：

Description

三唑并[4,5-D]嘧啶血小板聚集抑制剂的共晶体
本申请是申请号为201080063050.4(国际申请号为PCT/GB2010/002222)、申请日为2010年12月3日、发明名称为“三唑并[4，5-D]嘧啶血小板聚集抑制剂的共晶体”的中国专利申请的分案申请。 
技术领域
本发明涉及新颖共晶体，更尤其涉及式(I)化合物的新颖共晶体形式： 
式(I)化合物的惯用名称为：{1S-[1α，2α，3β(1S＊，2R＊)，5β]}-3-(7-{[2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇，为了方便在下文中称为化合物A。 
更具体地，本发明涉及若干化合物A的共晶体；它们的制备方法；含有化合物A的共晶体的药物组合物；化合物A的共晶体在制造用于预防患有冠状动脉疾病、脑血管疾病或外周血管疾病的患者中的动脉血栓性并发症的药物中的用途；以及涉及通过给予治疗有效量的化合物A的共晶体来治疗人体或动物体中的此类疾病的方法。 
背景技术
血小板粘附和血小板聚集是动脉血栓形成中的引发事件。尽管血小板粘附到内皮下表面的过程可能在受损血管壁的修复中发挥重要作用，但是这样所引发的血小板聚集可促使重要血管床的急性血栓性闭塞，导致具有高发病率的事 件，例如心肌梗死和不稳定型心绞痛。用于预防或缓解这些病症的介入(例如溶栓和血管成形术)的成功也会受到血小板介导的闭塞或再闭塞的损害。 
已发现腺苷5’-二磷酸(ADP)充当血栓形成的关键介质。ADP诱导的血小板聚集由位于血小板膜上的P2T受体亚型所介导。P2T受体(也称为P2YADP或P2TAC)主要涉及介导血小板聚集/活化，并且是尚未被克隆的G-蛋白偶联受体。此受体的药理学特征已描述于例如Humphries等人的Br.J.Pharmacology(1994)，113，1057-1063以及Fagura等人的Br.J.Pharmacology(1998)124，157-164的参考文献中。已显示此受体的拮抗剂提供超过其它抗血栓剂的显著改善(参见J.Med.Chem.(1999)42，213)。 
PCT国际专利申请WO 99/05143一般性地公开了具有作为P2T(P2YADP或P2TAC)拮抗剂的活性的一系列三唑并[4，5-d]嘧啶化合物。化合物A包含在PCT国际专利申请WO 99/05143的一般性范围内，但未在该申请中被具体公开。 
化合物A展示作为P2T(P2YADP或P2TAC)拮抗剂的高效力并且具有惊人高的代谢稳定性和生物利用度。化合物A具体地示例于国际专利申请WO 00/34283中，并且可以若干实质上不同的结晶形式(在下文中称为多晶型物I、多晶型物II、多晶型物III和多晶型物IV)存在，如PCT国际公开No.WO 01/92262中所公开的。 
共晶体形式的化合物的备选形式(alternative forms)可有用于促进制造和加工(例如片剂形式的制造和加工)，并且还有可能相对于游离形式调整性质，例如溶解度、溶出度、吸收、生物利用度和/或吸湿性。 
发明内容
现已发现化合物A可以与若干具体的共形成物分子形成共晶体形式。另外，这些共晶体可以多于一种的在晶体学上截然不同的形式存在，例如多晶型物、溶剂合物、水合物。 
因此，本发明提供式(I)化合物{1S-[1α，2α，3β(1S＊，2R＊)，5β]}-3-(7-{[2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇与共形成物(co-former)分子的共晶体 
其中所述共形成物分子选自羟基乙酸、水杨酸、癸酸(羊蜡酸)、龙胆酸(2，5-二羟基苯甲酸)、戊二酸、香草酸(4-羟基-3-甲氧基苯甲酸)、琥珀酸、丙二酸或麦芽酚(3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮)。 
为避免疑义，术语共晶体指其中存在一种或更多种主体(host)API(活性药物成分)分子和一种或更多种客体(或共形成物)分子的多成分体系。在共晶体中，当API分子和客体(或共形成物)分子单独以它们的纯形式(以便将共晶体与溶剂合物或水合物区分)存在时，其在室温下均作为固体存在。从该特定定义中排除其中API分子与客体分子之间发生显著的或完全的质子交换的盐类。在共晶体中，通过氢键合以及可能通过其它的非共价相互作用使API与共形成物分子发生相互作用。可注意的是，共晶体本身可形成溶剂合物，包括水合物。 
在本发明的特定实施方式中，式(I)化合物与共形成物分子的所述共晶体为选自以下的结晶形式：丙二酸共晶体A型、琥珀酸共晶体A型、琥珀酸共晶体B型、琥珀酸共晶体C型、琥珀酸共晶体D型、癸酸共晶体A型、水杨酸共晶体A型、水杨酸共晶体B型、水杨酸共晶体C型、龙胆酸共晶体A型、龙胆酸共晶体B型、龙胆酸共晶体C型、龙胆酸共晶体D型、戊二酸共晶体A型、香草酸共晶体A型、麦芽酚共晶体A型或羟基乙酸共晶体A型。应注意，这些特定的共晶体形式中的任意一种或更多种可从本文中提及的本发明实施方式中的任意种中放弃要求保护。 
在本发明的又一方面中，所述式(I)化合物的共晶体为具有基本如任意附图中所示的X射线粉末衍射图的结晶形式。 
根据本发明，提供化合物A的共晶体，其中所述共晶体的特征在于其X射线粉末衍射图在如表1-A中所示的约2θ(或d-间距)处具有特征峰。 
表1-A：将新颖形式与纯化合物A游离形式或纯的共形成物固体形式区分的一次反射(primary reflections)
根据本发明的另一个方面，提供化合物A的共晶体，其中所述共晶体的特征是其X射线粉末衍射图在如表2-A中所示的约2θ(或d-间距)处具有特征峰(除了表1-A中的那些特征峰以外)。 
表2-A：将新颖形式与纯化合物A游离形式或纯的共形成物固体形式区分的二次反射(secondary reflections)
在表1-A和表2-A中，低于的d-间距值表示到小数点后二位(误差限度通常为)，高于的值可舍入到(rounded to)小数点后一位(误差限 度通常为)并且其中2θ值为+/-0.2°。 
在另一方面中，提供式(I)化合物的共晶体的结晶形式，其中所述共晶体中的每一种的特征在于其X射线粉末衍射图具有如表1-B中所示的峰。 
表1-B
其中2θ值为+/-0.2°。 
在另一方面中，提供式(I)化合物的共晶体的结晶形式，其中所述共晶体中的每一种的特征在于其X射线粉末衍射图除了表1-B中的那些峰以外，还具有如以下表2-B中所示的峰。 
表2-B
其中2θ值为+/-0.2°。 
本发明的特定共晶体是化合物A与丙二酸(A型)和龙胆酸(D型)共形成物分子的那些共晶体，它们与游离形式化合物A多晶型物II(见WO 01/92262)相比具有改善的溶解度特性(profile)(参见本文中的实施例4)，而且它们可使化合物A和/或备选(alternative)的配制物选择被较快吸收。 
附图说明
图1为化合物A：龙胆酸的共晶体A型的XRPD图，注意到此物质的衍射图证明了化合物A多晶型物II物理杂质、以及共晶体的存在。 
图2为化合物A：龙胆酸的共晶体B型的XRPD图。 
图3为化合物A：戊二酸的共晶体A型的XRPD图，注意到此物质的衍射图证明戊二酸物理杂质、以及共晶体的存在。 
图4为化合物A：戊二酸的共晶体B型的XRPD图，注意到此物质的衍射图证明戊二酸物理杂质、以及共晶体的存在。 
图5为化合物A：羟基乙酸的共晶体A型的XRPD图，注意此物质的衍射图证明化合物A多晶型物II和羟基乙酸物理杂质、以及共晶体的存在。 
图6为化合物A：水杨酸的共晶体A型的XRPD图，注意此物质的衍射图证明化合物A多晶型物II物理杂质、以及共晶体的存在。 
图7为化合物A：水杨酸的共晶体B型的XRPD图。 
图8为化合物A：水杨酸的共晶体C型的XRPD图。 
图9为化合物A：丙二酸的共晶体A型的XRPD图。 
图10为化合物A：麦芽酚酸的共晶体A型的XRPD图，注意此物质的衍射图证明化合物A多晶型物II物理杂质、以及共晶体的存在。 
图11为化合物A：琥珀酸的共晶体A型的XRPD图，注意此物质的衍射图证明琥珀酸物理杂质、以及共晶体的存在。 
图12为化合物A：琥珀酸的共晶体B型的XRPD图，注意此物质的衍射图证明琥珀酸物理杂质、以及共晶体的存在。 
图13为化合物A：香草酸的共晶体A型的XRPD图，注意该物质含有共晶体、以及化合物A多晶型物II物理杂质。 
图14为化合物A II型的红外光谱。 
图15为化合物A：丙二酸的共晶体A型的XRPD图，注意该物质含有共晶体、以及化合物A多晶型物II物理杂质。 
图16为化合物A：丙二酸的共晶体的红外光谱。 
图17为化合物A：琥珀酸的C型共晶体的XRPD图，注意此物质的衍射图证明琥珀酸物理杂质、以及共晶体的存在。 
图18为化合物A：琥珀酸的共晶体的红外光谱，此样品中存在少量游离琥珀酸。 
图19为化合物A：癸酸的共晶体A型的XRPD图。 
图20为化合物A：癸酸的共晶体的红外光谱。 
图21为化合物A：水杨酸的共晶体B型的XRPD图，注意该物质含有共晶体、以及水杨酸物理杂质。 
图22为化合物A：水杨酸的共晶体B型的红外光谱。 
图23为化合物A：龙胆酸的共晶体C型的XRPD图。 
图24为化合物A：龙胆酸的共晶体C型的红外光谱。 
图25为化合物A：龙胆酸的共晶体D型的XRPD图。 
在所有上述附图的图例中，化合物A是 
{1S-[1α，2α，3β(1S＊，2R＊)，5β]}-3-(7-{[2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇。 
具体实施方式
在本发明的一个具体的实施方式中，本发明的纯共晶体的不同化学计量是可能的，例如1∶1、1∶2等、或者1∶1、1∶2等(化合物A API∶共形成物、或者共形成物∶化合物A API)。 
本发明的共晶体可以无定形或者一系列结晶形式存在。 
当根据本发明的共晶体在本文中被称为(基本上)结晶时，这表示例如大于约60％结晶，例如大于约80％、尤其大于约90％、更尤其大于约95％，其中％结晶度指结晶态共晶体的总样品质量的重量％。 
在本发明的另一具体的实施方式中，本文中所公开的任意种结晶形式的式(I)化合物的共晶体基本上是结晶形式，例如如本文中定义的共晶体，其中80％、90％或更尤其95％的共晶体为结晶形式。 
在本发明的另一具体的实施方式中，本文中定义的任意种结晶形式的式(I)化合物的共晶体是基本上不含其它形式的式(I)化合物和/或基本上不含过量的共形成物分子的形式；例如，包含小于10重量％、5重量％、3重量％或更尤其小于1重量％的过量共形成物和/或化合物A API分子的形式。 
在制备本文中定义的化合物A与共形成物分子的共晶体中，可以实现一系列的API∶共形成物的摩尔比率/化学计量，例如1∶1.1的总API∶共形成物摩尔比率，其反映化合物A API∶共形成物共晶体与0.1摩尔过量的共形成物分子的混合物。含有如本文中定义的化合物A∶共形成物共晶体的任意摩尔比率/化学计 量在本发明的范围内。 
包含如本文中定义的化合物A：共形成物共晶体与游离共形成物分子和/或游离化合物API分子的混合物在本发明的范围内；例如，50重量％至90重量％的化合物A∶共形成物共晶体，且其余物是游离形式的共形成物分子和/或游离形式的化合物A的混合物。 
因此，在一个方面中，本发明涉及包含以下物质的混合物的固体： 
a)式(I)化合物与选自以下的共形成物分子的共晶体：羟基乙酸、水杨酸、癸酸(羊蜡酸)、龙胆酸(2，5-二羟基苯甲酸)、戊二酸、香草酸(4-羟基-3-甲氧基苯甲酸)、琥珀酸、丙二酸或麦芽酚(3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮)，和 
b)所述共形成物分子。 
所述固体可包含例如(a)80-90重量％的如本文中定义的式(I)化合物的所述共晶体、和(b)10-20重量％所述共形成物分子。 
在另一个方面中，本发明涉及如本文中定义的式(I)化合物的固体，所述固体包含以下物质的混合物： 
a)式(I)化合物与选自以下的共形成物分子的共晶体，尤其结晶共晶体：羟基乙酸、水杨酸、癸酸(羊蜡酸)、龙胆酸(2，5-二羟基苯甲酸)、戊二酸、香草酸(4-羟基-3-甲氧基苯甲酸)、琥珀酸、丙二酸或麦芽酚(3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮)，和 
b)式(I)化合物的多晶型物I和/或多晶型物II和/或多晶型物III和/或多晶型物IV。 
在另一个方面中，(a)如本文中定义的式(I)化合物的共晶体与(b)式(I)化合物的多晶型物I和/或多晶型物II和/或多晶型物III和/或多晶型物IV的混合物包含80％-90重量％共晶体与10％-20重量％的式(I)化合物的多晶型物I和/或多晶型物II和/或多晶型物III和/或多晶型物IV的混合物。 
在本发明的另一个方面中，提供可通过本文中所提及的方法或实施例中的任意种获得的共晶体。 
相信如本文中所定义的化合物A的共晶体释放出(在体内)充当P2T(P2YADP或P2TAC)受体拮抗剂的化合物A。因此，如本文中定义的化合物A的共晶体有用于治疗，包括与同时地、按序地或单独地给予的至少一种其它药理学活性剂的联合治疗。尤其，如本文中所定义的化合物A的共晶体显示用于治疗或预防 患有冠状动脉疾病、脑血管疾病或外周血管疾病的患者中的动脉血栓性并发症。动脉血栓性并发症可包括不稳定型心绞痛、动脉粥样硬化的原发性动脉血栓性并发症(例如血栓性中风或栓塞性中风)、短暂性脑缺血发作、外周血管疾病、存在或不存在溶栓的心肌梗死、由于动脉粥样硬化疾病中的介入(例如血管成形术，包括冠状动脉血管成形术(PTCA)、动脉内膜切除术、支架放置、冠状动脉和其它血管移植手术)所导致的动脉并发症、手术损伤或机械损伤(例如意外创伤或手术创伤后的组织抢救、包括皮瓣和肌瓣的再造手术)的血栓性并发症、具有扩散的血栓性/血小板消耗成分的病症(例如弥散性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒症综合征、败血症的血栓性并发症、成人呼吸窘迫综合征、抗磷脂综合征、肝素诱导性血小板减少症和先兆子痫/子痫)、或者静脉血栓形成(例如深静脉血栓形成、静脉阻塞性疾病)、血液学病症(例如骨髓增殖性疾病(包括凝血细胞增多症(thrombocythaemia)、镰状细胞疾病)；或者用于预防机械诱导的体内血小板活化(例如心肺旁路和体外膜式氧合(微血栓栓塞的预防))；机械诱导的体外血小板活化(例如用于血液制品(例如血小板浓缩物)的保存，或者分流性栓塞例如在肾透析和血浆去除术中)；由以下病症所继发的血栓形成：血管损伤/炎症(例如血管炎、动脉炎、肾小球性肾炎、炎症性肠病及器官移植排斥；病症例如偏头痛、雷诺现象；其中血小板可促成血管壁中的潜在炎性疾病过程(例如粥样斑块形成/进展、狭窄/再狭窄)以及其它炎性病症例如哮喘中的潜在炎性疾病过程的病症，其中血小板和血小板衍生因子牵涉到免疫疾病过程)。其它指出包括对中枢神经系统疾病的治疗以及对肿瘤生长和传播的预防。 
根据本发明的另一个方面，提供如本文中定义的化合物A的共晶体，其用于通过疗法来治疗人体或动物体的方法中。 
根据本发明的一个另外特征，提供如本文中定义的化合物A的共晶体，其用作药物。尤其，如本文中定义的化合物A的共晶体用作拮抗温血动物(例如人类)中的P2T(P2YADP或P2TAC)受体的药物。更尤其，如本文中定义的化合物A的共晶体用作药物，所述药物用于治疗或预防温血动物例(如人类)中患有冠状动脉疾病、脑血管疾病或外周血管疾病的患者中的动脉血栓性并发症。 
根据本发明，还提供如本文中定义的化合物A的共晶体在制造用作P2T(P2YADP或P2TAC)受体的拮抗剂的药物中的用途。尤其，还提供如本文中定 义的化合物A的共晶体在制造用于治疗或预防患有冠状动脉疾病、脑血管疾病或外周血管疾病的患者中的动脉血栓性并发症的药物中的用途。 
本发明还提供治疗或预防患有冠状动脉疾病、脑血管疾病或外周血管疾病的患者中的动脉血栓性并发症的方法，该方法包括向遭受此类病症或对此类病症敏感的人给予治疗有效量的如本文中定义的化合物A的共晶体。 
如本文中定义的化合物A的共晶体可以以溶液、混悬剂、HFA气雾剂和干粉制剂的形式对例如肺和/或气道进行局部给药；或者进行全身给药，例如通过以片剂、丸剂、胶囊、糖浆、散剂或颗粒剂的形式口服给药；或者通过以无菌胃肠外溶液或混悬剂的形式胃肠外给药；通过皮下给药；或者通过以栓剂的形式直肠给药或者透皮给药。 
如本文中定义的化合物A的共晶体可以其本身给药或者作为包含与药学上可接受的稀释剂、佐剂和/或载体组合的如本文中定义的化合物A的共晶体的药物组合物来给药。因此，提供作为本发明的另一个特征的包含与药学上可接受的稀释剂、佐剂和/或载体结合的如本文中定义的化合物A的共晶体的药物组合物。特别优选不含有能够引起不良反应(例如不良变态反应)的物质的组合物。 
可以通过口腔吸入或鼻腔吸入给予如本文中定义的化合物A的共晶体的干粉制剂和加压HFA气雾剂。对于吸入，理想地将如本文中定义的化合物A的共晶体精细粉碎。也可通过干粉吸入器给予如本文中定义的化合物A的共晶体。吸入器可以是单剂量吸入器或多剂量吸入器，并且可以是呼吸驱动的干粉吸入器。 
一种可能性是将细碎的如本文中定义的化合物A的共晶体与载体物质(例如单糖、二糖或多糖、糖醇或另一种多元醇)混合。合适的载体包括糖和淀粉。或者，可用另一种物质对细碎的如本文中定义的化合物A的共晶体进行包衣。也可将该粉末混合物分配到硬明胶胶囊中，各胶囊含有所需剂量的如本文中定义的化合物A的共晶体。 
另一种可能性是将细碎的粉末加工成球体，该球体在吸入操作的过程中发生破裂。可将此球形化粉末填充入多剂量吸入器(例如称为的多剂量吸入器)的药物储库中，其中剂量单元计量随后被患者吸入的所需剂量。使用此系统，将含有或没有载体物质的如本文中定义的化合物A的共晶体递送至患者。 
包含如本文中定义的化合物A的共晶体的药物组合物可方便地是用于口服给药的片剂、丸剂、胶囊、糖浆、散剂或颗粒剂；用于胃肠外给药的无菌胃肠外或皮下溶液、混悬剂；或用于直肠给药的栓剂。 
对于口服给药，可将如本文中定义的化合物A的共晶体与佐剂或载体(例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉(例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物)、粘合剂(例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、和润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡)等混合，然后压制成片剂。如果需要包衣片剂，则可用可以含有例如阿拉伯胶、明胶、滑石、二氧化钛等的浓缩糖溶液对片芯(如上所述制备)进行包衣。或者，可用溶解于容易挥发的有机溶剂或者水性溶剂中的合适的聚合物对片剂进行包衣。 
对于软明胶胶囊的制备，可将如本文中定义的化合物A的共晶体与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可含有使用上述用于片剂的赋形剂(例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、纤维素衍生物或明胶)的化合物颗粒。也可将药物的液体或半固体制剂填充入硬明胶胶囊中。 
用于口服施用的液体制剂可以是糖浆或混悬剂的形式，例如含有如本文中定义的化合物A的共晶体的溶液，且余量为糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任选地，此类液体制剂可含有着色剂、矫味剂、糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素、或者本领域技术人员已知的其它赋形剂。 
相信如本文中定义的化合物A的共晶体释放出充当P2T(P2YADP或P2TAC)受体拮抗剂的化合物A，如国际专利申请No.WO 00/34283中所公开的。可以例如使用国际专利申请No.WO 00/34283中所描述的一个或更多个程序来评价本文中所述的化合物A及其共晶体的药理学性质。例如，用于分析洗涤过的人血小板中P2T(P2YADP或P2TAC)受体激动剂/拮抗剂活性的制剂描述于国际专利申请No.WO 00/34283中，其中作为对照ADP响应的抑制％来估计拮抗剂效力，以获得IC50。在WO 00/34283中报道其中所例示的化合物具有大于5.0的pIC50值。 
实施例 
除非另外说明，本文中通过以下的非限制性实施例、数据和附图来说明本发明，其中： 
(i)给出产率仅用于举例说明，不必定是可获得的最大值； 
(ii)当使用产物作为晶种时，其可通过先前已知的或公开的方法而获得。 
可使用的标准分析技术包括X射线粉末衍射(XRPD)、用于帮助表征氢键合的傅立叶变换红外线光谱(FTIR)、固态核磁共振、溶液态核磁共振、差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)。 
X射线粉末衍射 
在本领域中已知可获得X射线粉末衍射图，该衍射图根据测量条件(例如设备、样品制备或者使用的机器)具有一种或更多种测量误差尤其，众所周知，根据测量条件和样品制备，X射线粉末衍射图中的强度可波动。例如，X射线粉末衍射领域的技术人员将认识到，峰的相对强度可根据测试样品的取向以及所使用的仪器的类型和设置而变化，从而本文中包括的X射线粉末衍射图中的强度是说明性的且不意欲用于绝对(值)比较。 
本领域技术人员也将认识到，反射的位置可以受到样品位于衍射仪中的精确高度和衍射仪的零校准的影响。样品的表面平面性也可具有小的影响。因此，本领域技术人员将理解，本文中给出的衍射图数据不应解释为是绝对(值)(关于进一步的信息，参见Jenkins，R & Snyder，R.L.，X射线粉末衍射法导论(‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’)，John Wiley & Sons，1996)。 
以上也指出，一般来说X射线粉末衍射图中的衍射角的测量误差为约2θ＝0.5°或更小(或者更合适地，为约2θ＝0.2°或更小)，当考虑X射线粉末衍射图时以及当解释上文中以及本文中的表中提到的峰位置时，应考虑这种程度的测量误差。低于的d-间距值表示到小数点后两位(误差限度通常为)，高于的值可舍入到小数点后一位(误差限度通常为)并且其中2θ值为+/-0.2°。 
实施例1：化合物A共晶体形成
将以下共形成物(其是容易获得的物质)用于使用化合物A(其可以按本文中提及的PCT申请中所描述的(方法)来制备，通过引用将所述PCT申请的相关内容并入本文)的实验中。 
羟基乙酸：
水杨酸：
癸酸(羊蜡酸)：
龙胆酸(2，5-二羟基苯甲酸)：
戊二酸：
香草酸(4-羟基-3-甲氧基苯甲酸)
琥珀酸：
丙二酸：
麦芽酚(3-羟基-2-甲基-4-比喃酮)：
使用配备有2θ范围为120°的CPS(弯曲位置敏感)检测器的Inel XRG-3000衍射仪来实施X射线粉末衍射(XRPD)分析。使用Cu-Kα辐射(X射线的波长为 )，以0.03°2θ的分辨率来收集实时数据。将管电压和电流量(amperage)分别设定为40kV和30mA。将单色器狭缝设定为5mm X160μm。显示2.5-40°2θ的图。通过将样品填充入薄壁玻璃毛细管中来制备样品，用于分析。将各毛细管安装在测角器头上，测角器头是机动化的以便在数据获得期间使毛细管旋转。对各样品进行分析，持续5分钟。使用硅参考标准实施仪器校准。 
实施例l-A：化合物A：癸酸共晶体A型
在搅拌下将在500μL甲醇中的10.3mg癸酸加入到2mL经过滤的化合物A的丙酮溶液(15mg/mL)中。将小瓶加盖并用parafilm包裹。 
所得共晶体物质给出与实施例2-C中列出的峰(见图19)一致的衍射图。 
实施例1-B：化合物A：龙胆酸共晶体A型和B型
在搅拌下将在500μL丙酮中的8.7mg龙胆酸加入到2mL经过滤的化合物A的丙酮溶液(15mg/mL)中。将小瓶加盖并用parafilm包裹。 
将所得物质标记为A型，衍射图显示于图1中。注意到此物质的衍射图证明作为物理杂质的化合物A多晶型物II以及共晶体的存在。 
在搅拌下将于300μL甲醇中的7.2mg龙胆酸加入到3mL经过滤的化合物A的二氯甲烷溶液(8mg/mL)中。将小瓶加盖并用parafilm包裹。 
将所得共晶体物质标记为B型，衍射图显示于图2中。 
实施例1-C：化合物A：戊二酸共晶体A型和B型
在70mL乙腈的存在下，将80.6mg化合物A与19.8mg戊二酸研磨2分钟。 
将所得共晶体物质标记为A型，衍射图显示于图3中。注意到此物质的衍射图证明作为物理杂质的戊二酸、以及共晶体的存在。 
搅拌下，将30mg化合物A加入到2mL经过滤的戊二酸的乙醚溶液(30mg/mL)中并摇动8天。将小瓶加盖并用parafilm包裹。 
将所得共晶体物质标记为B型，衍射图显示于图4中。注意到此物质的衍射图证明作为物理杂质的戊二酸、以及共晶体的存在。 
实施例1-D：化合物A：羟基乙酸共晶体A型
在70mL乙腈的存在下，将86.4mg化合物A与13mg羟基乙酸研磨2分钟。 
将所得共晶体物质标记为A型，衍射图显示于图5中。注意到此物质的衍射图证明作为物理杂质的化合物A多晶型物II和羟基乙酸、以及共晶体的存在。 
实施例1-E：化合物A：水杨酸共晶体A型、B型和C型
在70μL乙腈的存在下，将103mg化合物A与26mg水杨酸研磨2分钟。在研磨中使样品干燥，将样品与另外50μL的乙腈一起转移到清洁的小瓶中。 
将所得共晶体物质标记为A型，衍射图显示于图6中。注意到此物质的衍射图证明作为物理杂质的化合物A多晶型物II、以及共晶体的存在。 
搅拌下，将在500mL丙酮中的8mg水杨酸加入到2mL经过滤的化合物A的丙酮溶液(15mg/mL)中。将小瓶加盖并用parafilm包裹。 
将所得共晶体物质标记为B型，图7中所显示的衍射图与实施例2-D中列出的峰一致。 
在搅拌下，将在300μL甲醇中的6.5mg水杨酸加入到3mL经过滤的化合物A的二氯甲烷溶液(8mg/mL)中。将小瓶加盖并用parafilm包裹。 
将所得共晶体物质标记为C型，衍射图显示于图8中。 
实施例1-F：化合物A：丙二酸共晶体A型
在70mL乙腈的存在下，将72mg化合物A与15mg戊二酸研磨2分钟。 
所得共晶体物质给出与实施例2-A中列出的峰(见图15)一致但未证明存在作为物理杂质的任意化合物A多晶型物II的衍射图图9。 
在另一种方法中，在搅拌下，将在500μL丙酮中的6mg丙二酸加入到2mL经过滤的化合物A的丙酮溶液(15mg/mL)中。将小瓶加盖并用parafilm包裹。 
所得共晶体物质给出与实施例2-A中所列出的峰(参见图15)一致的衍射图。注意到此物质的衍射图证明作为物理杂质的化合物A多晶型物II、以及共晶体的存在。 
在另一种方法中，在搅拌下，将在300μL甲醇中的4.8mg丙二酸加入到3mL经过滤的化合物A的二氯甲烷溶液(8mg/mL)中。将小瓶加盖并用parafilm包裹。 
所得共晶体物质给出与实施例2-A中列出的峰(见图15)一致的衍射图。注意到此物质的衍射图证明作为物理杂质的化合物A多晶型物II、以及共晶体的存在。 
实施例1-G：化合物A：麦芽酚酸共晶体A型
在搅拌下，将在500μL甲醇中的7.3mg麦芽酚酸加入到2mL经过滤的化合物A的丙酮溶液(15mg/mL)中。将小瓶加盖并用parafilm包裹。 
将所得共晶体物质表示为A型，衍射图显示于图10中。注意到此物质的 衍射图证明作为物理杂质的化合物A多晶型物II、以及共晶的存在。 
实施例1-H：化合物A：琥珀酸共晶体A型和B型
将13.6mg琥珀酸加入到1.5mL的由301mg化合物A在15mL乙酸乙酯中制成的经过滤的溶液中。将所得溶液蒸发，以获得固体(在干燥前终止蒸发)。 
将所得共晶体物质标记为A型，衍射图显示于图11中。注意到此物质的衍射图证明作为物理杂质的琥珀酸、以及共晶体的存在。 
在70μL乙腈的存在下，将72mg化合物A与16mg琥珀酸研磨2分钟。将所得物质转移到清洁的小瓶中并加入70μL乙腈。将小瓶加盖并用parafilm密封。 
将所得共晶体物质表示为B型，衍射图显示于图12中。注意到此物质的衍射图证明作为物理杂质的琥珀酸、以及共晶体的存在。 
实施例1-I：化合物A：香草酸共晶体A型
在搅拌下，将在500μL甲醇中的9.9mg香草酸加入到2mL经过滤的化合物A的丙酮溶液(15mg/mL)中。将小瓶加盖并用parafilm包裹。 
将所得共晶体物质标记为A型，衍射图显示于图13中。注意到该物质含有共晶体、以及化合物A多晶型物II物理杂质。 
实施例2：化合物A共晶体形成的进一步评价
对化合物A共晶体实施以下实验。 
在以下条件下收集X射线粉末衍射(XRPD)图： 
用θ-θPhilips X’Pert PRO(X射线的波长为Cu来源，电压45kV，灯丝发射40mA)记录粉末X射线衍射。使用X′celerator检测器(有效长度为2.13°2θ)并使用0.033°的步宽和200秒的计数时间在2-40°2θ范围内对样品进行扫描。 
在实施例2-D的情况下，用θ-2θPhilips X’Pert PRO(X射线的波长为 Cu来源，电压45kV，灯丝发射40mA)记录粉末X射线衍射。使用X′celerator检测器(有效长度为2.13°2θ)并使用0.033°的步宽和200秒的计数时间在2-40°2θ范围内对样品进行扫描。 
在实施例2-E的情况下，用θ-θPANalytical CUBIX(X射线的波长为 Cu来源，电压45kV，灯丝发射40mA)记录粉末X射线衍射。使用X′celerator检测器(有效长度为2.55°2θ)并使用0.02°的步宽和100秒的计数时 间在2-40°2θ范围内对样品进行扫描。 
在附接到Nicolet6700红外分光计上的金门ATR上收集红外光谱。在20cNm的扭矩压力下，使用2cm-1的分辨率以32次扫描来收集数据。 
应当理解的是，红外峰的相对强度可根据所执行的取样技术而变化。 
作为参考，先前在PCT国际专利申请No.PCT/SE01/01239(公开号WO01/92262)中已公开了化合物A配制物和X射线粉末衍射图。 
作为参考，化合物A多晶型物II的红外光谱展示在3373，3289，3248，3177，2962，2924，2907，2871，1624，1604，1583和1517cm-1处有区别峰(见图14)。 
实施例2-A：化合物A：丙二酸共晶体A型
在大约30mL乙腈的存在下，将50mg化合物A多晶型物II与1∶1摩尔当量的丙二酸(11mg)研磨2～3分钟。通过X射线粉末衍射和红外光谱对所得固体进行分析。 
样品的X射线粉末衍射产生与图9一致的衍射图，该衍射图由于共晶体而在14.43，9.19，7.22，6.13和4.88处(更具体地在14.43，9.19，7.22，6.13，4.88，4.21，4.13和处)具有强烈反射。 
图15显示化合物A：丙二酸共晶体A型的X射线粉末衍射图。注意该物质含有共晶体、以及作为物理杂质的化合物A多晶型物II。 
红外光谱数据表明，存在由化合物A和共晶体形成物两者产生的谱带(band)，但发生了位移(图16)。峰位置(尤其在氢键合区域内的峰位置)的位移表明，该形式不是简单的物理混合物，且高度显示共晶体形成。应当注意，并非所有的峰都发生位移，仅有受因共晶体形成所导致的相互作用变化的影响的那些峰才发生位移。该共晶体所特有的峰包括3268(a)，3196(a)，1730(m)，1596(a)cm-1，更优选还包括1401，1375，1337，1322，1254，1232，1212，1204，1173，1161，1144，1114，1099，1080，1061，1043，1010cm-1(其中(m)和(a)峰相对于m＝丙二酸和a＝化合物A的峰未发生位移)。 
实施例2-B：化合物A：琥珀酸共晶体C型
通过用琥珀酸使甲醇饱和并过滤来产生琥珀酸的饱和溶液。将化合物A加入到1mL此饱和溶液中，以形成浅色的悬浮液。将该悬浮液在环境温度下搅拌7天，如果已发生溶解，则加入更多的化合物A。7天后终止搅拌。鉴定了具有 不同外观的两种固体物质。通过红外光谱学鉴定一种物质主要为琥珀酸。通过X射线粉末衍射和红外光谱学分析另一种物质。 
该样品的X射线粉末衍射获得由于该共晶体而在12.75，11.43，10.10，6.29， 处(更优选在12.75，11.43，10.10，9.57，7.67，7.26，6.97，6.29，4.68和处)具有强烈反射的衍射图。 
图17显示化合物A：琥珀酸共晶体A型的X射线粉末衍射图。注意到此物质的衍射图证明作为物理杂质的琥珀酸、以及共晶体的存在。 
红外光谱学数据表明，存在由化合物A和共晶体形成物产生的谱带，但发生了位移(图18；在此样品中存在少量游离的琥珀酸)。峰位置(尤其在氢键合区域内的峰位置)的位移表明，该形式不是简单的物理混合物，且高度显示共晶体形成。应当注意，并非所有的峰都发生位移，仅有受因共晶体形成所导致的相互作用变化的影响的那些峰才发生位移。A型共晶体所特有的峰包括3263(a)，3191(a)，3091，1722(s)，1700(s)，1591(a)，1520(a)cm-1，更具体还包括1436，1404，1324，1297，1200，1162，1143，1112，1061，1043cm-1(其中(s)和(a)峰相对于s＝琥珀酸峰和a＝化合物A峰未发生位移)。 
实施例2-C：化合物A：癸酸共晶体A型
在约15mL乙腈的存在下，将50mg化合物A多晶型物II与1∶1摩尔当量的癸酸(16mg)研磨2～3分钟。固体变为糊状物然后变硬。通过X射线粉末衍射和红外光谱学对所得固体进行分析。 
样品的X射线粉末衍射获得由于共晶体而在14.27，9.53，8.65，5.38，(更具体在14.27，10.81，10.15，9.53，8.65，8.26，6.16，5.95，5.38，5.07和处)具有强烈反射的衍射图。 
图19显示化合物A：癸酸共晶体A型的X射线粉末衍射图。 
红外光谱学数据表明，存在由化合物A和共晶体形成物所产生的谱带，但发生了位移(图20)。峰位置(尤其在氢键合区域内的峰位置)的位移表明该形式不是简单的物理混合物，且高度显示共晶体形成。应当注意，并非所有的峰都发生了位移，仅有受因共晶体形成所导致的相互作用变化的影响的那些峰才发生位移。A型共晶体所特有的峰包括3465，3381(a)，3262(a)，3190(a)，2919，2851，2530，1702(d)，1588(d)，1520(d)cm-1，更优选还包括1455，1429，1384，1324，1275，1212，1200，1127，1103，1064cm-1(其中(d)和(a)峰相对于d＝癸酸峰和a＝化 合物A峰未发生位移)。 
实施例2-D：化合物A：水杨酸共晶体B型
通过用水杨酸使甲醇饱和并过滤来产生水杨酸饱和溶液。将化合物A加入到1mL此饱和溶液中，以形成浅色的悬浮液。将该悬浮液在环境温度下搅拌7天，如果已发生溶解，则加入更多的化合物A。7天后终止搅拌。通过X射线粉末衍射和红外光谱学对所得物质进行分析。 
该样品的X射线粉末衍射由于该共晶体而在14.55，11.00，4.71和处(更优选在21.09，17.46，14.55，11.00，6.31，4.71和处)获得强烈反射。 
图21显示化合物A：水杨酸共晶体B型的X射线粉末衍射图。注意到该物质含有共晶体、以及作为物理杂质的水杨酸。 
红外光谱学数据表明存在由化合物A和共晶体形成物而产生的谱带，但发生了位移(图22)。峰的位置(尤其在氢键合区域内的峰位置)的位移表明该形式不是简单的物理混合物，且高度显示共晶体形成。应当注意，并非所有的峰都发生了位移，仅有受因共晶体形成所导致的相互作用变化的影响的那些峰才发生了位移。B型共晶体所特有的峰包括1633(s)，1590，1522(a)cm-1(其中(s)和(a)峰相对于s＝水杨酸峰和a＝化合物A峰未发生位移)。 
实施例2-E：化合物A：龙胆酸共晶体C型
通过用龙胆酸使甲醇饱和并过滤来产生龙胆酸饱和溶液。将化合物A加入到1mL此饱和溶液中，以形成浅色的悬浮液，然后使该悬浮液溶解。放置该溶液而使其蒸发(小瓶盖子宽松匹配(loosely fitted))。11天后形成固体，对该固体实施X射线粉末衍射和红外光谱学分析。 
样品的X射线粉末衍射由于该共晶体而在25.52，18.24，15.77，8.70，7.49和 处(更优选在25.52，18.24，15.77，12.96，8.70，7.49，6.51，5.06，4.56，4.36和 处)获得强烈反射。图23显示化合物A：龙胆酸共晶体C型的X射线粉末衍射图。 
红外光谱学数据表明存在由化合物A和共晶体形成物而产生的谱带，但发生了位移(图24)。峰位置(尤其在氢键合区域内的峰位置)的位移表明该形式不是简单的物理混合物，且高度显示共晶体形成。应当注意，并非所有的峰都发生位移，仅有受因共晶体形成所导致的相互作用变化的影响的那些峰才发生 位移。C型共晶体所特有的峰包括3255(g)，2969，1521(a)cm-1(其中(g)和(a)峰相对于g＝龙胆酸峰和a＝化合物A峰未发生位移)。 
实施例3：按比例放大研究
API＝化合物A(式(I)化合物) 
用θ-θPANalytical CUBIX(X射线的波长为Cu来源，电压45kV，灯丝发射40mA)记录粉末X射线衍射。使用X′celerator检测器(有效长度为2.55°2θ)并使用0.02°的步宽和100秒的计数时间在2-40°2θ的范围内对样品进行扫描。 
按如下方式实施溶液态NMR： 
将共晶体样品(1-20mg)溶解于约0.75ml六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)中，但是在丙二酸样品的情况下还将约20μl三氟乙酸(TFA)加入到样品中。将样品转移到5mm的NMR管中。使用BrukerAvance500MHz分光计在300K下记录质子(1H)核磁共振波谱。通过与API的参考光谱进行比较来证实共晶体样品中的活性药物成分的特性(identity)。关于化学计量测量，获得来自API(通常是在7.3ppm处的芳香族共振)和共形成物的共振的准确积分，关于质子数进行归一化并计算比值。 
实施例3-A：化合物A：丙二酸共晶体A型
将固体加入到合适的配备有机动搅拌器的控温反应器中。加入溶剂并将温度设定为25℃。在溶解发生后，在对冷却速率不加以任意控制条件下，将温度 降低到15℃并使溶液放置过夜，在此时间期间形成共晶体。此时间后，使该浆料(slurry)冷却到0℃并放置6.5小时。其后，在真空下过滤固体，用庚烷洗涤并于40℃进行真空干燥。 
通过溶液态核磁共振对样品的表征显示，该样品中存在0.5摩尔过量的丙二酸。将2.0g丙二酸共晶体的样品在4mL丙酮中制浆2小时。然后，向此悬浮液中加入1660mgAPI和348mg丙二酸的物理混合物，并将之搅拌2～3天。然后对样品进行真空过滤并在环境温度下真空干燥过夜。将所得干燥样品轻微研磨。溶液态NMR显示，总的API∶共形成物的摩尔比为1∶1.1，显示丙二酸的过量降低到0.1摩尔。 
X射线粉末衍射与丙二酸共晶体A型一致。 
固态核磁共振显示，该丙二酸共晶体结构仅由化合物A的一种结晶学上独立的分子组成。 
这些数据显示共晶体中API∶共形成物的化学计量是1∶1。 
如此制备的丙二酸共晶体在高达110℃下热稳定。 
实施例3-B：化合物A：癸酸共晶体A型
将固体加入到合适的配备有机动搅拌器的控温反应器中。加入溶剂并将温 度设定在20℃。由于恒温器故障，温度最初升高到27℃并发生固体溶解。将温度降低到10℃并发生结晶。在此温度下浆料是静止的，将该温度升高到30℃。与原料的行为相反，固体在此温度下并不充分溶解，且浆料变为可流动的。然后将温度降低到20℃。浆料在22℃下已经为静止的。加入3个相对体积的环己烷(抗溶剂)和1/2相对体积的丙酮，导致稠厚但可以搅拌的浆料。使该浆料于20℃下放置过夜。然后将该浆料过滤，用丙酮与环己烷的1∶1混合物洗涤并于20℃下进行真空干燥。 
溶液态核磁共振显示，API∶共形成物的摩尔比为0.3。 
X射线粉末衍射与含有过量的化合物A多晶型物III的A型癸酸共晶体(参见WO 01/92262)一致。 
本领域技术人员将能够操作相图来减少任意过量的物理杂质并改善化学计量，如实施例3A中所实施。参见例如Phase Solubility Diagrams of Cocrystals Are Explained by Solubility Product and Solution Complexation，Sarah J.Nehm，Barbara Rodríguez-Spong和Naír Rodríguez-Hornedo Crystal Growth & Design，2006，6，592-600。 
实施例3-C：化合物A：琥珀酸共晶体
将固体加入到合适的配备有机动搅拌器的控温反应器中。加入溶剂并将温度设定为55℃。 
将温度降低到15℃并维持10小时。然后将浆料过滤，用2-丙醇与环己烷的混合物洗涤，于40℃下进行真空干燥。 
溶液态核磁共振显示总的API∶共形成物的摩尔比为0.6。 
X射线粉末衍射显示该物质的结晶性差。 
本领域技术人员将能够通过操作相图来改善化学计量，如对于丙二酸共晶体所实施的。 
实施例3-D：化合物A：龙胆酸共晶体D型
将固体加入到合适的配备有机动搅拌器的控温反应器中。加入溶剂并将温度设定为25℃。经6小时时期将温度降低到10℃，使该溶液在此温度下放置过夜，在此时间期间发生结晶。将温度降低到0℃，一旦达到此温度就分离固体。然后将浆料过滤，用环己烷洗涤并于40℃下进行真空干燥。此批次的X射线粉末衍射和溶液态核磁共振分别显示结晶性差和API∶共形成物的摩尔比为1∶1.1。 
首先将龙胆酸样品(2.2mg)轻微研磨，然后经2-3天，在5mL甲苯中将其制浆以改善结晶性。在此时间期间浆料变得不能流动，将其分离并于环境温度下进行真空干燥。对干燥的物质进行温和研磨。X射线粉末衍射与先前已知的形式一致，因此将其标记为化合物A：龙胆酸共晶体D型(见图25)。溶液核磁共振证实API∶共形成物的摩尔比保持1∶1.1。 
图25显示化合物A：龙胆酸共晶体D型的X射线粉末衍射图。 
表3-D-1
表3-D-2：二次峰(secondary peaks)
如此制备的龙胆酸共晶体在高达137℃下热稳定。 
实施例4：溶出度研究
通过将9mg共晶体样品溶解于25ml的(i)不含胶束形成成分的禁食的肠液(Fassif)和(ii)模拟胃液(SGF)中，来实施微量溶出度(micro-dissolution)调查。 
实验证明，与化合物A的多晶型物II相比，对于化合物A：丙二酸共晶体A型以及化合物A：龙胆酸共晶体D型，溶解度增加2～3倍。 

Claims (12)

1.式(I)化合物{1S-[1α，2α，3β(1S＊，2R＊)，5β]}-3-(7-{[2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇与共形成物分子的共晶体， 
其中所述共形成物分子选自羟基乙酸、水杨酸、癸酸(羊蜡酸)、龙胆酸(2，5-二羟基苯甲酸)、戊二酸、香草酸(4-羟基-3-甲氧基苯甲酸)、琥珀酸、丙二酸或麦芽酚(3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮)。 
2.根据权利要求1的式(I)化合物的共晶体，所述共晶体为选自以下的结晶形式：丙二酸共晶体A型、琥珀酸共晶体A型、琥珀酸共晶体B型、琥珀酸共晶体C型、琥珀酸共晶体D型、癸酸共晶体A型、水杨酸共晶体A型、水杨酸共晶体B型、水杨酸共晶体C型、龙胆酸共晶体A型、龙胆酸共晶体B型、龙胆酸共晶体C型、龙胆酸共晶体D型、戊二酸共晶体A型、香草酸共晶体A型、麦芽酚共晶体A型或羟基乙酸共晶体A型。 
3.根据权利要求2的式(I)化合物的共晶体，其中所述结晶形式中的每一种的特征在于其X射线粉末衍射图具有如下表中所示的峰 
其中2θ值为+/-0.2°。 
4.根据权利要求3的式(I)化合物的共晶体，其中所述结晶形式中的每一种的特征在于其X射线粉末衍射图除了权利要求3中的那些峰以外，还具有如下表中所示的峰 
其中2θ值为+/-0.2°。 
5.根据权利要求2的结晶形式的式(I)化合物的共晶体，其中所述共形成物分子是丙二酸或龙胆酸。 
6.根据权利要求2至5中任一项的结晶形式的式(I)化合物的共晶体，其中所述共晶体是丙二酸共晶体(A型)或龙胆酸共晶体(D型)。 
7.制备如权利要求1中定义的式(I)化合物的共晶体的方法，所述方法包括将游离形式的式(I)化合物的溶液与适当的共形成物抗衡分子在合适的溶剂例如甲醇中混合的步骤。 
8.药物组合物，其包含权利要求1至6中任一项中定义的式(I)化合物的共晶体以及药学上可接受的稀释剂或载体。 
9.如权利要求1至6中任一项中定义的式(I)化合物的共晶体，其用于治疗。 
10.如权利要求1至6中任一项中定义的式(I)化合物的共晶体，其用于预防患有冠状动脉疾病、脑血管疾病或外周血管疾病的患者中的动脉血栓性并发症。 
11.如权利要求1至6中任一项中定义的式(I)化合物的共晶体在制造用于预防患有冠状动脉疾病、脑血管疾病或外周血管疾病的患者中的动脉血栓性并发症的药物中的用途。 
12.通过给予治疗有效量的如权利要求1至6中任一项中定义的式(I)化合物的共晶体来治疗患有冠状动脉疾病、脑血管疾病或外周血管疾病的患者中的动脉血栓性并发症的方法。 
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